Dislipidemi ve Koroner Arter Hastalıklarında Chlamydia Pneumoniae
Chlamydia Pneumoniae in Dyslipidemia and Coronary Vascular Dissease
Abdulkerim YILMAZ * , Osman ARIKAN **, Fatma TÜKEN ***, Mahmut KAYARDI **, Birdal YILDIRIM*,
Hakan ALAGÖZLÜ *
ÖZET
Chlamydia pneumoniae enfeksiyonunun, aterogenezde rol oynayan lipid metabolizması ile ilişkili olduğu ve lipid profillerini olumsuz etkileyerek koroner arter hastalıklarına yol açtığı bilinmektedir. Bu çalışmada, dislipemik hasta gruplarında C.pneumoniae sıklığının incelenmesi ve koroner arter hastalıkları ile ilişkisi araştırıldı.
Serum total kolesterol, trigliserid, HDL-kolesterol ve LDL-kolesterol düzeylerine bakılarak, bu değerlerden herhangi birisinin patolojik sınırlarda olması dislipidemi olarak kabul edildi.Dislipidemi tanısı alan yaşları 38-64 yıl arasında değişen 57 erkek ve 43 bayan olmak üzere toplam 100 hasta alındı. Bu hasta grubu akut koroner sendrom tanısı alan ve KAH düşünülmeyen hasta grupları olarak iki gruba ayrıldı. Çalışmaya, yaşları 40-66 yıl arasında değişen 26 erkek ve 24 bayan olmak üzere toplam 50 sağlıklı birey kontrol grubu olarak alındı.
Gruplar C.pneumonia IgG ve IgM seropozitifliği yönünden karşılaştırıldığında, gruplar arasındaki fark önemsiz bulunmuştur (p>0.05). Her 3 grupta trigliserid düzeyi ile IgG ve IgM seropozitifliği arasında anlamlı bir ilişki bulunamamıştır(p>0.05). Koroner arter hastalığı olmayan dislipemik hasta grubunda total kolesterol düzeyinin IgG seropozitifliği arasında, LDL kolesterol düzeyinin ise IgM seropozitifliği arasında ilişki anlamlı bulundu (p<0.05).
Bu çalışmada C.pneumoniae’nın dislipemi ve koroner arter hastalığı ile ilişkisini destekleyecek yeterli veriler elde edilemedi. Çalışmanın uzun süreli ve daha geniş serilerde yapılması bu ilişkinin doğrulanmasına katkı sağlayacaktır.
Anahtar kelimeler: Chlamydia pneumoniae,
dislipidemi, koroner arter hastalığı
SUMMARY
It is known that Chlamydia pneumoniae infection has a relationship with lipid metabolism which has a role in atherogenesis. In this study, incidence of Chlamydia pneumoniae in dyslipidemic patient groups and it’s relationship with coronary vascular disease was investigated.
Serum total cholesterol, triglycerides, HDL cholesterol and LDL cholesterol levels were measured and existense any of these values in pathologic limits were accepted as dyslipidemia. One hundred patients with dyslipidemia diagnosis, age’s ranging from 36 to 64 (57 male and 43 female) were included in to study. They were divided into two groups, patients with acute coronary syndrom and patients group without coronary vascular disease. A group consisted of 50 healthy persons, ages ranging from 40 to 66 (26 male and 34 female) recruited in the study as control group.
When the groups were compared C. pneumoniae IgG and IgM seropositivity the difference was found insignificant. In all groups, no significant relationship was between the total cholesterol and IgM and IgG seropositivity, whereas there was a significant reletionship beween LDL-cholesterol level and IgM seropositivity.
In this study, no sufficient data supporting the correlation of C.pneumoniae with dyslipidemia and coronary vascular disease was obtained. A further study with long term results and large series would provide additional information for this relationship.
Key Words: Chlamydia pneumoniae, dyslipidemia,
coronary vascular disease.
C. Ü. Tıp Fakültesi Dergisi 25 (1): 17 – 21, 2003 GİRİŞ
Enfeksiyon, 19. yüzyılın ilk yarısından beri aterosklerozun nedeni olarak değerlendirilmektedir. Son yıllara kadar birçok araştırma, ateroskleroz ile spesifik bir patojen infeksiyonu arasındaki bağlantıyı kanıtla
* Yrd. Doç. Dr. C. Ü. Tıp Fakültesi Acil Tıp Anabilim Dalı, Sivas
** Arş. Gör. C. Ü. Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Sivas
maya çalışan seroepidemiyolojik çalışmalara veya damar duvarındaki hücrelerin çeşitli patojen etkenlerle enfeksiyonu sonucu ortaya çıkan pro-aterosklerotik etkiler üzerine yoğunlaştı (1). Son çalışmalar, enfeksiyonun endoteliyal hücrelerin ve düz kas hücrelerinin biyolojisinde ateroskleroz için predispoze olabilecek değişikliklere yol açtığını kanıtlayan önemli teknik bilgiler sağlamıştır (2-4 ).
Hayvan modellerinde elde edilen çok sayıda kanıt, enfeksiyonun çeşitli doku tiplerinde lokalize peptidlerin hedef olan oto-immün tip cevabın tetiği çektiğini ve bu tür cevapların immünopatolojiye neden olabileceğini göstermiştir (5,6). Koroner arter hastalığı (KAH) ve ölüm riskinin enfeksiyonlarla ilişkisini gösteren çok sayıda çalışma vardır. Bu çalışmalarda CMV, hepatit A virüsü, HSV1, HSV2, Chlamydia pneumoniae (C.pneumoniae) ve helikobakter pylori gibi patojenlerin aterogenez de ve koroner arter hastalıkları ile ilişkili olduğu belirtilmiştir (7,8).
Chlamydia pneumoniae, Gram negatif, intraselüler bakteri olup solunum yollarında sık rastlanan enfeksiyon nedenidir. Seroepidemiyolojik çalışmalarda, C.pneumoniae enfeksiyonunu atheroskleroz ile ilişkilendirilmiş ve bu organizma atherosklerotik lazyonlar içinde izole edilmiştir. Ayrıca bu enfeksiyonun aterogenezde rol oynayan lipid metabolizması ile ilişkili olduğu ve lipid profillerini olumsuz etkilediği vurgulanmıştır (9,10).
Bu çalışmada, dislipemik hasta gruplarında C.pneumoniae sıklığının incelenmesi ve koroner arter hastalıkları ile ilişkisi araştırıldı.
GEREÇ VE YÖNTEM
Bu çalışma, Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi İç Hastalıkları ve Acil Tıp klinik ve polikliniklerinde yapıldı. Çalışmaya, dislipidemi tanısı alan yaşları 38-64 yıl arasında değişen 57 erkek ve 43 bayan olmak üzere toplam 100 hasta alındı. Bu hasta grubu akut koroner sendrom tanısı alan ve KAH düşünülmeyen hasta grupları olarak iki gruba ayrıldı. Çalışmaya, yaşları 40-66 yıl arasında değişen 26 erkek ve 24 bayan olmak üzere toplam 50 sağlıklı birey kontrol grubu olarak alındı.
Hastaların seçimi ve grupların oluşturulması
Seçilen dislipidemik hastalar koroner arter hastalığı olan ve olmayan şeklinde iki gruba ayrıldı.
Öykü, klinik bulgu, elektrokardiyografi ve kardiyak enzim takiplarine göre akut koroner sendrom tanısı alan 50 hasta 1. grubu, koroner arter hastalığı düşünülmeyen 50 hasta ise 2. grubu oluşturdu. Gönüllü ve sağlıklı hiperlipidemisi olmayan 50 birey ise kontrol grubu olarak 3. grubu oluşturdu.
Dislipidemik hastalar: Çalışmaya alınan hastalarda, total kolesterol düzeyi 200mg/dl, trigliserid düzeyi 200mg/dl, LDL düzeyi 100mg/dl üzerinde ve HDL düzeyi 40mg/dl altında olan kriterlerin birine sahip olan hastalar dislipidemik hasta kabul edildi. Bu kriterlere uymayan, lipid profilleri tamamen normal sınırlarda olan sağlıklı bireyler kontrol grubunu oluşturdu.
Akut koroner sendromlu hastalar: Acil servise göğüs ağrısı şikayeti ile başvuran hastaların standart 12 derivasyonlu EKG’leri ( Nihon Kohden ) kaydedildi, kardiyak enzimleri çalışıldı. Aşağıdaki kriterlerden ikisine sahip hastalar akut koroner sendromlu hasta kabul edildi. 1) nitrogliserine yanıt vermeyen prekordiyal ağrı, 2) prekordiyal derivasyonların en az ikisinde 2mm, ekstremite derivasyonunda 1mm ve üzeri ST segment elevasyonu, 3) serum CK-MB düzeyinde normalin en az iki katı artış, 4) seri EKG kayıtlarında ST segment değişikliği veya T dalga negatifliği gelişen CK-MB düzeylerinde artış yada normal seyir.
Biyokimyasal parametreler: Seçilen hastaların ve kontrol grubunun lipid profilleri biyokimya laboratuarında IL TestTM Cholesterol, IL TestTM
Triglycerides kit , end point bichromatic yöntem ve ILabTM 900/1800 Test Parameters (Italy) cihazı ile
çalışıldı.
Serolojik inceleme: Grupların C. Pneumoniae antikorları mikrobiyoloji laboratuarında Vircell (İspanya) marka kit, TRITURUS cihaz ve ELISA yöntemi ile çalışıldı.
İstatistiksel analiz: Çalışmamızın verileri SPSS (ver 9.05) programına yüklenerek verilerin değerlendirilmesinde, Varyans analizi ve Tukey testi, Khi-kare ve Fisher kesin Kikare(x2) testi kullanılmıştır.
BULGULAR
Birinci grupta, ortalama yaşları 52.02±0.87 olan 25 erkek (%50) ve 25 kadın (%50) yer aldı. İkinci grupta, ortalama yaşları 49.06±0.88 olan 32 erkek (%64) ve 18 kadın (%36), 3. grupta ise ortalama yaşları 51.60±1.00 olan 26 erkek (%52) ve 24 kadın
(%48) yer aldı. Gruplar arası yaş ve cinsiyet yönünden farklılık önemsiz bulunmuştur (p>0.05)
Her 3 gruptaki bireyler trigliserid, kolesterol, HDL ve LDL yönünden karşılaştırıldığında aradaki farklılık önemli bulunmuştur. Gruplara ait değerler ikişerli olarak karşılaştırıldığında, grup 1 ve grup 2; grup 2 ile grup 3 arasındaki fark önemli bulunurken (p<0.05), grup 1 ile grup 2 arasındaki fark önemsiz bulunmuştur (p>0.05) (Tablo 1).
Gruplar C.pneumonia IgG ve IgM seropozitifliği yönünden karşılaştırıldığında, gruplar arasındaki fark önemsiz bulunmuştur (p>0.05) ( Tablo 2,3). Her 3 grupta trigliserid düzeyi ile IgG ve IgM seropozitifliği arasında anlamlı bir ilişki bulunamamıştır (p>0.05). Grup 2’de total kolesterol düzeyinin IgG seropozitifliği arasında, LDL kolesterol düzeyinin IgM seropozitifliği arasında ilişki anlamlı bulundu (p<0.05).
Tablo 2: Grupların IgG seropozitifliği açısından
karşılaştırılması
Gruplar IgG (-) % IgG (+) % Toplam
1.Grup 21 42 29 58 50
2.Grup 23 46 27 54 50
3.Grup 20 40 30 60 50
Toplam 64 86 150
X2=0.38, p>0.05
1.Grup : Akut koroner sendromu olan dislipidemik hastalar 2.Grup: Akut koroner sendromu olmayan dislipidemik hastalar
3.Grup: Sağlıklı bireylerden oluşan kontrol grubu
Tablo 3: Grupların IgM seropozitifliği açısından
karşılaştırılması
Gruplar IgM (-) % IgM (+) % Toplam 1.Grup 13 26 37 74 50 2.Grup 10 20 40 80 50
3.Grup 15 31 35 69 50
Toplam 38 112 150
X2=1.79, p>0.05
1.Grup : Akut koroner sendromu olan dislipidemik hastalar 2.Grup:Akut koroner sendromu olmayan dislipidemik hastalar
3.Grup: Sağlıklı bireylerden oluşan kontrol grubu
TARTIŞMA
Seroepidemiyolojik çalışmalarda ve moleküler biyoloji tekniklerinde viral ve bakteriyel enfeksiyonların ateroskleroz gelişiminde potansiyel rolü olduğu gösterilmiş ve HSV, CMV, H.pylori ve C. pneumonia enfeksiyonlarının bununla ilişkili olduğu gösterilmiştir ( 11-16).
C.pneumoniae toplumdan kazanılmış pnömoni, farenjit, bronşit ve sinüzit gibi enfeksiyonların %5-10’nda görülen önemli bir solunum yolu patojenidir. Aynı zamanda KAH patogenezi ile ilişkilendirilmiş, bu birliktelik başlangıçta seroepidemiyolojik çalışmalarda gösterilmiş, daha sonra aterom plağında immünositokimyasal ve PCR yöntemi ile gösterilmiştir ( 9,17,18).
Gupta ve arkadaşları, C.pneumoniae’nın koroner arter hastalığı ve ateroskleroz ile ilişkili olduğunu hem seroepidemiyolojik hemde organizmayı izole ederek göstermişlerdir (13). Fong ve arkadaşları tavşan modellerinde aortada C.pneumoniae tespit ettiklerini ve aterosklerozun erken değişikliklerini gösterdiler. Ancak aterosklerozun değişik evrelerinde C.pneumoniae tespitine rağmen bu olayda bu ajanın suçsuz da olabileceğini bildirdiler (19). Laurila ve arkadaşları, C.pneumoniae seropozitifliği ile aterojenik lipid profili arasında sıkı bir ilişki bulmuşlardır. Bu çalışmada C.pneumonia’ya spesifik IgG antikorları ile trigliserid düzeyindeki artış ile HDL konsantrastonlarındaki düşüş arasında bağlantı olduğunu göstermişlerdir (20)
Tablo 1: Grupların lipid profilleri yönünden karşılaştırılması
Gruplar Trigliserid Total
kolesterol
HDL-Kol LDL-Kol
x ±Se x ±Se x ±Se x ±Se
1.Grup 221.20±9.93 253.12±6.08 40.54±1.04 166.82±3.88 2.Grup 233.64±13.32 262.52±6.28 41.48±1.26 169.86±4.86 3.Grup 166.66±2.82 166.48±16.42 46.06 ±0.79 79.86±1.51 F:13.39 102.72 7.80 190.87 P<0.05 P<0.05 P<0.05 P<0.05
1.Grup : Akut koroner sendromu olan dislipidemik hastalar 2.Grup: Akut koroner sendromu olmayan dislipidemik hastalar 3.Grup: Sağlıklı bireylerden oluşan kontrol grubu
Mikrobiyal enfeksiyonlarındaki lipid metaboliz-masındaki belirgin değişiklikler, Gr(-) bakterilerin duvar yapısındaki lipopolysakarid (LPS) ve endotoksine bağlanmıştır. LPS sitokinin aktivasyonuna neden olur ve enfeksiyon bulgularını taklit ederek HDL kolesterol düzeyini azaltır. Bu etkiyi lesitin kolesterol acyl-transferaz enzim düzeyini azaltarak yapar.Ayrıca TNF veya IL-1 etkisiyle serum trigliserid ve kolesterol düzeyinin arttığı gösterilmiştir (21,22). Laurila ve arkadaşları enfeksiyon ile lipid metabolizması arasındaki bu ilişkiyi göstermişlerdir(20). Başka çalışmalarda, C.pneumoniae’nın pnömoni sonrası kolaylıkla vasküler sisteme geçtiği, subendotelial düz kas damar yüzeyinde enfeksiyon geliştiği gösterilmiştir. Bu çalışmalarda lokal inflamasyon sonucunda fibrozis geliştiği ve aterom oluşumuna katkıda bulunduğu savunulmuştur (23,24). Murray ve arkadaşları, C.pneumonia’nın seropozitif olduğu hastalarda aterom oluşumuna yol açabilecek bir lipid profili elde etmiş ve C.pneumoniae’nın lipid düzeylerini olumsuz etkileyerek KAH’na yol açabileceğini bildirmişlerdir (25).
Bu bilgiler doğrultusunda, C.pneumoniae seropozitifliğinin dislipidemik hastalarda sıklığını ve bu sıklığın KAH ile ilişkisini araştırdık.Çalışmaların çoğu C.pneumoniae’nın lipid düzeylerini olumsuz etkilediğini ve KAH’na yol açabileceğini bildirmektedir.Kronik enfeksiyonun damar duvarında yaptığı değişiklik ve bazı sitokinlerin etkisi ile aterogenez için bir risk faktörü oluşturduğu bilinmektedir. C.pneumoniae’nın aterom plağında izolasyonu bu konudaki tartışmaları en aza indirmiştir.
Biz bu çalışmada, C.pneumoniae seropozitifliğinin KAH olan ve olmayan dislipemik hasta gruplarında farklı olmadığını bulduk. Sağlıklı bireylerle dislipemik hasta grupları seropozitiflik yönünden karşılaştırıldığında fark anlamlı değildi. Dislipidemik hasta gruplarında C.pneumoniae IgG ve IgM pozitifliğinin trigliserid düzeyleri ile anlamlı bir ilişki bulunamadı. Dislipemik ve KAH olmayan hasta grubunda total kolesterol düzeyinin IgG seropozitifliği arasında, LDL kolesterol düzeyinin IgM seropozitifliği arasında ilişki anlamlı bulundu. Oysa çalışmaların çoğu KAH ile C.pneumoniae seropozitifliği arasında sıkı bir ilişki olduğunu vurgulamaktadır. Bu çalışmada KAH olmayan dislipidemik hasta grubunda anlamlı bir ilişki bulunurken, KAH olan dislipidemik hasta grubunda total kolesterol ve trigliserid düzeyleri ile C.pneumoniae seropozitifliği arasında bir ilişki bulunamadı.Her 3 grup C.pneumoniae IgG ve IgM
seropozitifliğinin karşılaştırılmasında anlamlı bir fark yoktu.( IgG: %58,%54, %60),(IgM:%74,%80;%69).
Hiperlipidemi ve KAH ile C.pneumoniae arasındaki ilişkiyi doğrulayan çalışmalar çok sayıdadır. Bu ilişkiyi kanıtlayıp C.pneumoniae eredikasyon tedavisi verilip verilmeyeceği tartışmaları sürmektedir. Bu çalışmada, bu ilişkiyi destekleyecek yeterli veriler elde edilemedi. Çalışmanın uzun süreli ve daha geniş serilerde yapılması bu ilişkinin doğrulanmasına katkı sağlayacaktır.
KAYNAKLAR
1. Stephen E, Jianhui Z, Mary Susan B, Yi Fu Z, Gregory
V, David H. İnfection and Atherosclerosis. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2000;20:1417.
2. Key NS, Vercellotti GM, Winkelmann JC, Moldow CF,
Goodman JL, Esmon NL, et al. Infection of vascular endothelial cells with herpes simplex virus enhances tissue factor and reduces thrombomodolin expression. Proc Natl Sci USA. 1990;87:7095-99.
3. van Dam-Mieras MCD, Muller AD, van Hinsbergh VWM,
Muller WJ, Bomans PH, Bruggeman CA. The procoagulant response of cytomegalovirus infected endothelial cells. Thromb Haemost. 1992;8:364-70.
4. Zhou YF, Guetta E, Yu ZX, Finkel T, Epstein SE. Human
cytomegalovirus increases modified low density lipoprotein uptake and receptor mRNA expression in vascular smooth muscle cells. J Clin Invest. 1996;98:2129-38.
5. Gauntt CJ, Arizpe HM, Higdon AL, Wood HJ, Bowers DF,
Rozek MM, et al. Molecular mimicry, anti-coxsackievirus B3 neutralizing monoclonal antibodies, and myocarditis. J Immunol. 1995;154:2983-95.
6. Bachmaier K, Neu N, de la Mazza LM, Pal S, Hessel A,
Penninger Jm. Chlamydia infections and heart disease linked through antigenic mimicry. Science. 1999;283:1335-39.
7. Chiu B, Viira E, Tucker W, Fong IW. Chlamydia pneumoniae, cytomogalovirus, and herpes simplex virus in atherosclerosis of the carotid artery. Circulation1997;96:2144-48.
8. Zhu J, Quyyumi AA, Norman JE, Csako G, Waclawiw MA,
Shearer GM, et al. Effects of total pathogen burden on coronary artery disease risk and C-reactive protein levels. Am J Cardiol. 2000;85:140-46.
9. Ward ME. The immunobiology and immunopathology of
chlamydia infections. APMIS 1995;103:769-96.
10. Gallin JI, Kaye D, O’Leary WM. Serum lipids in infection. N Engl J Med 1999;281:1081-6.
11. Cook PJ, Lip GYH. Infections agents and atherosclerotic vascular disease. QJ Med 1996;89:727-35.
12. Ellis RW. Infection and coronary heart disease. J Med Microbiol 1997;46:535-9.
13. Gupta S, Camm AJ. Chlamydia pneumonia and coronary heart disease . BMJ 1997;314:1778-9.
14. Parente F, Maconi G, Imbesi V, Sangaletti O, Poggio M, Rossi E. Helicobacter pylori infection and coagulation in healty people. BMJ 1997;314:1318-9.
15. Grayston CA, Eiden JJ, Oldach D. Evidence that Chlamydia pneumoniae causes pneumoniae and bronchitis. J Infect Dis 1993;168:1231-5.
16. Danesh J, Wong Y, Ward M, Muir J. Risk factors for coronary heart disease and persistent infection with Chlamydia pneumoniae or cytomegalovirus: a population-based study.J Cardiovasc Risk. 1999 Dec;6:387-90.
17. Danesh J, Whincup P, Walker M, Lennon L,Thomson A. Chlamydia pneumoniae IgA titres and coronary heart disease: prospective study and meta-analysis. BMJ. 2000 Jul 22;321(7255):208-13.
18. Danesh J, Wong Y, Ward M, Muir J.Chronic infection with Helicobacter pylori, Chlamydia pneumoniae, or cytomegalovirus: population based study of coronary heart disease.Heart. 1999 Mar;81:245-7.
19. Fong IW, Chiu B, Viira E, Fong MW, Jang D, Mahoney J. Rabbit model for Chlamydia pneumoniae infection. J Clin Microbiol 1997;35:48-52.
20. Laurila A, Bloigu A, Nayha S, Hassi J, Leinonen M, Saikku P. Chronic Chlamydia pneumoniae infection is associated with a serum lipid profile known risk factor for atherosclerosis. Arteriosclerosis, Trombosis, and Vascular Bology 1997;17:2910-13.
21. Francone OL, Fielding CJ, Shiganage JK, Moser AH, Grunfeld C, Feingold KR. Endotoxin and TNF lead to reduced plasma LCAT activity and decresed hepatic LCAT mRNA levels in Syrian hamsters. J Lipid Res 1995;36:1254-63.
22. Feingold KR, Pollock AS, Moser AH, Shiganage JK, Grunfeld C. Discordant regulation of proteins of cholesterol metabolism during the acute phase response. J Lipid Res 1995;36:1474-82.
23. Moazed TC, Kuo C, Grayston JT. Murine models of Chlamydia pneumoniae infections and atherosclerosis . J Infect Dis 1997;175:883-90.
24. Gaydos CA, Summersgill JT, Sahney NN. Re ication
of Chlamydia pneumoniae in vitro in human macrophages endothelial cells and aortic artery smoth muscle cells. Infect Immun 1996;64:1614-20.
25. Murray LJ, O,Reilly DPJ, Ong GML, Naill C, Evans AE,
Bamfordb KB. Chlamydia pneumoniae antibodies are associated with an atherogenic lipid profile. Heart 1999;81:239-44.
Yazışma Adresi :
Dr.Abdulkerim Yılmaz
