Nöropatik a¤r›: Mekanizmalar, tan› ve tedavi
Ayflen Yücel*, Ali Çimen**
SUMMARYNeuropathic pain: Mechanisms, diagnosis and treatment
Neuropathic pain, resulting from the disturbances of central or peripheral nervous system with mechanisms that we cannot explain yet exactly, is really a troublesome situation both for the patient and the physician. Our knowledge about this difficult to diagnose and treat pain condition has improved a lot with the aid of recent experimental and clinical studies. This review summarizes the underlying mechanisms, common conditions, diagnosis and treatment of neuropathic pain.
Key words: Neuropathic pain, pathophysiology, diagnosis, treatment
ÖZET
Patofizyolojisi henüz tam olarak ayd›nlat›lamam›fl olmakla birlikte santral ya da periferik sinir sisteminin hasarlanmas› sonucunda ortaya ç›kan nöropatik a¤r›, hem hasta, hem de hekim için s›k›nt›l› bir hastal›kt›r. Tan›s› zor ve tedavisi baz› durumlarda yüz güldürücü olmayan bu a¤r› konusundaki bilgilerimiz özellikle son y›llarda yap›lan deneysel ve klinik çal›flmalarla artm›flt›r. Bu derlemede nöropatik a¤r› gelifliminde rol oynayan mekanizmalar, s›k görülen nöropatik a¤r› durumlar›, tan› ve tedavi konusundaki bilgiler gözden geçirilmektedir.
Anahtar kelimeler: Nöropatik a¤r›, patofizyoloji, tan›, tedavi
REVIEW
DERLEME
(*) Anadolu Sa¤l›k Merkezi, Prof. Dr.
(**) Elaz›¤ Asker Hatanesi, Anesteziyoloji ve Yo¤un Bak›m Servisi, Uzm. Tbp. T¤m.
(*) Anadolu Medical Center, Prof., M. D.
(**) Elazig Military Hospital, Department of Anesthesiology, M. D.
Baflvuru adresi:
Prof. Dr. Ayflen Yücel, Anadolu Sa¤l›k Merkezi, Anadolu Cad., No: 1, Gebze, 41400 Kocaeli Tel: (0262) 678 50 00, Faks: (0262) 654 00 55, e-posta: aysen.yucel@anadolusaglik.org
Correspondence to:
Ayflen Yücel, Prof., M. D., Anadolu Medical Center, Anadolu Cad., No:1, Gebze, 41400 Kocaeli, TURKEY Tel: (+90 262) 678 50 00, Fax: (+90 262) 654 00 55, e-mail: aysen.yucel@anadolusaglik.org
Girifl
N
öropatik a¤r›, periferik veya santral sinirsisteminin bir k›sm›n›n zedelenmesi, fonksiyonunun bozulmas› veya uyar›labi-lirli¤inin de¤iflmesi ile ilgili bir a¤r›d›r. Nöropatik a¤r›n›n patofizyolojisi henüz net olarak tan›mlana-mam›flt›r. Günümüze de¤in konu ile ilgili olarak birçok insan ve hayvan çal›flmas› yap›lm›fl; pato-genez aç›klanmaya çal›fl›lm›fl, tedavi seçenekleri gelifltirilmifltir. Fakat nöropatik a¤r›, hala tedavisi güç a¤r› sendromlar› aras›nda bulunmaya devam etmekte ve baz› durumlarda yeterli analjezi sa¤la-namamaktad›r. Bu nedenlerden dolay› nöropatik a¤r› gerek patofizyolojisi, gerekse tedavisi ile son y›llarda klinisyenler ve araflt›rmac›lar aç›s›ndan il-gi oda¤› olmufltur.Nöropatik a¤r›, periferik veya santral sinir siste-minden kaynaklanan ve ilgili nöral yap›lar›n in-nerve etti¤i bölgelerde hissedilen a¤r›lara verilen genel isimdir. Normalde a¤r›, oluflan doku hasar› ile ilgili olarak organizma için uyar›c› bir fonksiyo-na sahiptir. Somatosensoryal sistemin hasara u¤ra-mas› durumunda normalde beklenen sonuç, etki-lenen bölgede his kayb› ve analjezidir. Ancak na-diren bu his kayb› bir paradoks ile kendini göste-rir: hipoestezik alanda a¤r› (Woolf ve Salter 2000, Jensen 1996, Bennett 1994a, Bennett 1994b). Nöropatik a¤r›n›n nosiseptif a¤r›dan en belirgin fark›, sürekli bir nosiseptif uyaran›n bulunmama-s›d›r. Sorunu bafllatan bir malfonksiyondur ve bu durum diyabet, immün yetmezlikler, enflamatuar süreçler, malign, travmatik ve iskemik durumlar gibi, periferik ya da santral nedenlerden de köken alabilir. Nöropatik a¤r› hasardan veya oluflan ha-sar›n fliddetinden ba¤›ms›z olarak devam edebilir ve hatta haftalar, aylar, y›llar içinde fliddetlenebi-lir. A¤r›n›n yanl›fl tan›mlanmas›, yanl›fl lokalize edilmesi, alg›laman›n gecikmesi ve yay›lma söz konusudur (Jensen ve Gottrup 2003).
Patofizyoloji
Nöropatik a¤r› mekanizmalar›n›n nosiseptif a¤r›-dan en önemli fark› santral ve periferik mekaniz-malar›n rolüdür. Nöropatik a¤r› uyarandan ba¤›m-s›z, spontan bir a¤r› olarak ortaya ç›kabildi¤i gibi (uyaran-ba¤›ms›z a¤r›), hipersensitivite sonras› ya da sensoryal nöronlar›n de¤iflikli¤i sonras›nda uyarana ba¤l› olarak da oluflabilir (uyaran-ba¤›m-l› a¤r›) (Jensen ve Gottrup 2003). Sinir hasar›n› ta-kip eden dönemde bir tak›m moleküler olaylar kaskat› gerçekleflmektedir. Yap›lan çal›flmalarda, sürekli a¤r›l› uyarana maruz kalma sonucunda
si-nir sisteminde, a¤r›l› uyaran›n alg›lanmas› ile ilgi-li, normalden sapmalar›n ortaya ç›kt›¤› gösteril-mifltir. Sinir sistemindeki bu plastisite periferik no-siseptörlerden spinal korda, hatta beynin korteksi-ne kadar gösterilmifltir (Woolf ve Salter 2000, Da-vis ve ark. 1998, Flor ve ark. 1998, Knecht ve ark. 1998, Woolf ve ark. 1998). Bu de¤iflikliklerin anla-m› ve önemi konusunda araflt›rmalar devam et-mektedir; bu dinamik sürece ait bilgilerimizin art-mas› nöropatik a¤r›n›n daha iyi anlafl›lart-mas› ve te-davi yollar›n›n netleflmesi aç›s›ndan anahtar öne-me sahiptir.
Sinir sisteminde oluflan herhangi bir hasar perife-rik ve santral süreçlere yol açmaktad›r. Sinir hasa-r› sonucu ortaya ç›kan kimyasal maddeler perifer-de nosisepsiyona karfl› a¤r› eflik perifer-de¤erini düflür-mekte ve spontan deflarjlar›n oluflmas›na yol aç-maktad›r. ‹skemi demiyelinizasyona yol açarak ektopik impulslar oluflturur. Hasar görmüfl sinir ile innerve olan vücut alan›nda çeflitli de¤ifliklikler ortaya ç›kabilir. Benzer de¤ifliklikler afferent lifler-de, arka kök gangliyonlar›nda da oluflup ektopik uyar› alanlar› meydana getirebilirler. Bu ektopik uyar› alanlar› komflu dokular› etkileyerek a¤r› olu-flumunu art›r›p, a¤r›l› uyar› alan›n› geniflletebilir-ler.
Cerrahi giriflim veya travmadan sonra harap olan hücrelerden bir tak›m intrasellüler maddeler sal›-n›r. Makrofaj, lenfosit ve mast hücreleri de olaya kat›l›r. Travma veya cerrahi giriflim sonucu tahrip olan hücrelerdeki potasyum hücre d›fl›na ç›kar. Mast hücresi, lenfosit ve makrofajlardan bradiki-nin ve serotobradiki-nin salg›lan›r. Serotobradiki-nin vazodilatas-yon ve ödeme neden olurken, bradikinin C lifleri-ni aktive eder. Bradikilifleri-nin ayn› zamanda araflido-nik asit metabolizmas›ndaki fosfolipaz A2’yi ve siklooksijenaz› aktive eder. Sonuçta prostaglan-dinler ve lökotrienlerin yap›m› artar. Prostaglan-dinler sensitize olmufl sinir uçlar›ndan P maddesi-nin salg›lanmas›na neden olur. Prostaglandinler ve serotonin birlikte vasküler permabiliteyi daha fazla art›r›r. Bu da daha fazla bradikinin salg›lan-mas›na neden olur. Artan bradikinin prostaglan-din yap›m›n›, dolay›s›yla P maddesi yap›m›n› art›-r›r. Bu da hasara komflu bölgelerdeki nosiseptör-leri sensitize eder, sonuçta hiperaljezi meydana gelir. Yani düflük fliddetteki mekanik uyaran daha a¤r›l› olarak alg›lan›r. Buna periferik sensitizasyon ve sonuçta ortaya ç›kan fenomene de primer hi-peraljezi denir (Devor 1991).
Periferik de¤iflikliklere ek olarak, periferik sinir hasar› sonras›nda, spinal korddaki santral nöron-lar›n da uyar›labilirliklerinin artt›¤›na dair deliller
bulunmaktad›r (Galer 1995). Bu fenomen santral sensitizasyon olarak adland›r›l›r. Deafferentasyo-nu takiben arka boyDeafferentasyo-nuzda baz› nörotransmitterler sal›n›r: nörokininler, P maddesi ve glutamat, as-partat gibi eksitatör nörotransmitterler. Bu nörot-ransmitterler N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptör-leri üzerine etkiyerek hücre içine kalsiyum girifli-ne girifli-neden olurlar. Hücre içigirifli-ne giren kalsiyum ikin-cil haberci olarak görev yapar ve nitrik oksit sen-taz› aktive eder, C-fos, C-jun gibi acele erken gen-lerin ekspresyonuna yol açar ve dorsal boynuz hücrelerindeki çeflitli reseptörleri fosforile eden fosforilazlar› aktive eder. Bu mekanizma depolari-zasyon eflik de¤erinin düflmesine ve spontan de-flarjlar›n ortaya ç›kmas›na neden olur (Ollat ve Ce-saro 1995). Sonuç olarak, kal›n miyelinli liflerle ta-fl›nan ve daha önce a¤r›l› olmayan uyaranlar a¤r›-l› olarak alg›lan›r; bu fenomene sekonder hiperal-jezi ad› verilir.
Santral sensitizasyon ile ilgili olas› bir baflka me-kanizma da, NMDA reseptörlerinin tekrarlayan a¤-r›l› uyaranlarla aktive olmas›d›r. “Wind-up” feno-meni olarak adland›r›lan bu durum sonucunda NMDA reseptörleri, a¤r›l› uyaran olarak iletilen uzam›fl postsinaptik aksiyon potansiyelleri olufltu-rurlar. Bu durum da santral sensitizasyon geliflimi-ne katk›da bulunur.
Sinir hasar› ayn› zamanda sempatik sinir sistemini de kapsayabilir. Sempatik sinir sisteminin olaya kat›lmas› farkl› mekanizmalardan kaynaklanan çe-flitli de¤iflikliklere yol açar.
Nöropatik a¤r›n›n patofizyolojisi henüz net olarak ortaya konamam›fl olmakla birlikte olas›l›kla yuka-r›da sözü edilen periferik ve santral mekanizmalar birçok vakada birlikte rol almaktad›r.
Tan›
Nöropatik a¤r›n›n do¤ru tan›s›, do¤ru tedaviyi sa¤lamaktad›r. Tan›da ilk basamak a¤r›n›n yerini, fliddetini, niteli¤ini, süresini, yaratt›¤› fiziksel ve psikolojik maluliyeti, a¤r›y› art›ran ve azaltan fak-törleri belirlemektedir. Tan›da a¤r›n›n nöroanato-mik da¤›l›m› da önemli rol oynar.
Nöropatik a¤r›ya efllik eden bafll›ca semptomlar flunlard›r:
Hiperaljezi: Normalde a¤r›l› olan uyarana karfl›
verilen yan›t›n artmas›d›r.
Allodini: Normalde a¤r›l› olmayan bir uyaran›n
a¤r›ya neden olmas›d›r.
Hiperestezi: Özel duyular haricinde herhangi bir
uyarana karfl› duyarl›l›¤›n artmas›d›r.
Hipoestezi: Özel duyular haricinde herhangi bir
uyarana karfl› duyarl›l›¤›n azalmas›d›r.
Dizestezi: Kendili¤inden veya uyar› ile ortaya
ç›-kan anormal bir duyudur.
Parestezi: Kendili¤inden veya uyar› ile ortaya
ç›-kan hofl olmayan bir duyudur.
Hiperpati: Tekrarlanan uyaranlara karfl› efli¤in
dü-flerek cevab›n artmas›d›r.
Nöropatik kökenli a¤r›s› olan hastan›n muayene-sinde tüm somatosensoryal yap›lar›n detayl› ince-lenmesi gerekmektedir. Yüzeysel dokularda sade-ce yüzeysel sinir muayenesi yap›labilir. Sinir hasa-r› daha derin dokulara ait ise sinir muayenesi ya-p›lamadan indirekt yollar ile tan› konabilir. Duyu testinde konvansiyonel klinik muayene, pa-muk, iplik ya da f›rça ile uygulanan dokunma (light touch), pinprick ile yap›lan mekanik uyar› ve s›cak-so¤uk testidir. Muayene s›ras›nda cilt ›s›-s› mutlaka ölçülmelidir. Cilt ››s›-s››s›-s›ndaki de¤ifliklikler a¤r›ya ba¤l› disotonomiyi gösterebilir. Ödem, renk de¤iflikli¤i, terleme bozuklu¤u, deri atrofisi, t›r-naklardaki de¤ifliklikler sempatik kaynakl› a¤r› de-¤erlendirmesinde mutlaka muayene edilmelidir. Disotonomi bulgular› sempatik kökenli ve sempa-tik kökenli olmayan a¤r›larda gözlenebilir. LANSS (Leeds Assesment of Neuropathic Symptoms and Signs; Leeds Nöropatik Belirti ve Bulgu De¤erlen-dirmesi) a¤r› ölçe¤i, nöropatik a¤r› ile nosiseptif a¤r›n›n ay›r›c› tan›s›nda, yatak bafl›nda uygulana-bilecek basit ancak yararl› bir testtir (Yucel ve ark. 2004, Bennett 2001). Taktil ve vibratör duyu, ter-mal duyu, nosiseptif/non-nosiseptif duyu, bas›nç duyusu eflik de¤erlerini kantitatif olarak belirle-mek üzere yeni metotlar gelifltirilmifltir. Yatak ba-fl›nda uygulanan de¤erlendirme yöntemleri yeter-siz kald›¤›nda QST (Quantitative Sensory Testing; kantitatif duysal test) uygulanmal›d›r. Dikkatli bir muayene ile sensoryal bozukluklar›n da¤›l›m› tes-pit edilebilir. ‹stirahat halindeyken sinir veya kök hasar›na ba¤l› a¤r› her zaman ortaya ç›kmayabile-ce¤inden a¤r›y› tetikleyici manevralar yap›lmal›-d›r.
Özel testler aras›nda, motor sinir ileti incelemeleri (sinir ileti h›zlar›n›n ölçümü, BKAP -Birleflik Kas Aksiyon Potansiyeli- amplitüdlerinin ölçümü) ve daha klasik bir yöntem olan elektromiyografi (EMG) say›labilir. Kal›n miyelinli sensoryal liflerin sinir ileti h›z› ve aksiyon potansiyel amplitüdünün ölçülmesi ve son y›llarda gelifltirilen tek duysal lif-lerden do¤an ektopik impulslar›n varl›¤›n› sapta-yan mikronörografi çok önemli tan› yöntemleridir. Son y›llarda yap›lan çal›flmalarda deri biyopsisinin
önemi vurgulanmakta ve özel boyama ifllemleriy-le, miyelinsiz ve ince miyelinli periferik sinir lifle-rinin tetkiki önerilmektedir.
Nöropatik A¤r› Sendromlar›
Nöropatik a¤r› sendromlar›n›n en s›k görülenleri, periferik nöropatiler, diyabetik nöropati, posther-petik nevralji ve CRPS (Complex Regional Pain Syndrome; Kompleks Rejyonal A¤r› Sendromu) olarak s›ralanabilir. Nöropatik a¤r› nedenleri Tab-lo 1’de özetlenmifltir.
Periferik nöropatiler
A¤r›l› periferik nöropatiler aras›nda en s›k romato-id artrite ba¤l› nöropatiler, diyabetik nöropatiler ve meraljia parestetika gibi tuzak sendromlar› bu-lunmaktad›r. A¤r›; ac›ma, yanma, zonklama flek-linde yüzeyel veya derin olabilir.
Mononöropatiler
S›kl›kla travmaya ba¤l› nöropatiler ve tuzak nöro-patileri görülmektedir. Travmatik nöropatilerde a¤r› hem ilgili alan›n artm›fl lokal hassasiyetinden, hem de sinir da¤›l›m alan›ndaki duyu bozuklukla-r›ndan kaynaklanmaktad›r.
Tuzak nöropatilerinde ço¤u kez neden tekrarla-yan mikrotravmalard›r. Kesin tan› elektrodiyag-nostik testler ile konabilmektedir. Çok daha sey-rek olarak brakial ve lomber pleksitis, romatoid artrit, poliarteritis nodosa, sistemik lupus eritema-tozus, skleroderma gibi hastal›klarda iskemik nö-ropatiler görülmektedir.
Diyabetik nöropati
Nöropatik a¤r› sendromlar› aras›nda en önemli grubu oluflturan diyabetik nöropati, periferik nö-ropatiler aras›nda tan›s› daha kolay ancak tedavisi oldukça zor bir grubu oluflturmaktad›r. Diyabetik nöropatinin genel olarak diyabetli hastalar›n % 50’sinde görüldü¤ü kabul edilmektedir (Tho-mas ve Tomlinson 1993). Diyabetik nöropati kli-nikte, mononöropati veya polinöropati olarak kar-fl›m›za ç›kmaktad›r. Diyabetik hastalarda en s›k olarak distal simetrik sensorimotor polinöropati görülmektedir. Ac›ma, yanma fleklindeki a¤r› flika-yetine uyuflukluk, parestezi ve otonomik disfonk-siyon da efllik edebilmektedir.
Diyabette nöropati mekanizmalar› ile ilgili çok çe-flitli görüfller ileri sürülmesine karfl›n, di¤er nöro-patik a¤r› sendromlar›nda oldu¤u gibi mekanizma
kesin olarak aç›klanamamaktad›r. Bu konuda bafl-l›ca iki hipotez öne sürülmektedir; mikrovasküler ve metabolik hipotezler. Mikrovasküler hipoteze göre, vasa nervorumlar›n arteriosklerozu ve mik-roanjiopatisi nöropati gelifliminde önemlidir. Me-tabolik hipotezlerden bir tanesi, vücut proteinleri-nin non-enzimatik glikozilasyonunu, bunun sonu-cunda dokularda ve olas›l›kla periferik sinirlerde afl›r› glikoprotein birikimini vurgulamaktad›r. Peri-ferik sinir proteinlerinin afl›r› glikolizasyonunun aksoplazmik transpotta ve mikrovasküler fonksi-yonda anormalli¤e neden oldu¤u öne sürülmekte-dir (Cerami ve ark. 1988). Bir baflka metabolik hi-poteze göre ise yüksek plazma glukoz düzeyleri, glikozun aldoz redüktaz arac›l›¤›yla sorbitole çev-rildi¤i poliol yola¤›n›n afl›r› aktivasyonuna neden olmaktad›r. Bu sorbitolün dokularda afl›r› birikimi-ne ve miyo-inozitolde azalmaya birikimi-neden olmakta-d›r. Miyo-inozitolün tükenmesi Na+/K+-ATPaz ak-tivitesinde azalmaya ve sinir iletisinde yavafllama-ya yol açmaktad›r (Gabbay 1973). Daha yeni ça-l›flmalarda ise, diyabetik nöropatinin gelifliminde sinir büyüme faktöründe azalma veya immünolo-jik mekanizmalar vurgulanmaktad›r (Vinik 1999). Bu hipotezlerin geliflimi, diyabetik nöropati gelifli-mini geri döndürmek ya da durdurmay› amaçla-yan çeflitli klinik çal›flmalara öncülük etmifltir. Ya-p›lan bir çal›flmada, rekombinant insan sinir büyü-me faktörünün subkütan uygulanmas›, diyabetik nöropatisi bulunan hastalarda bir miktar yarar sa¤-lam›flt›r (Apfel ve ark. 1998).
Bu hasta grubunda oluflan sinir hasar›n›n hastal›k-la birlikte süreklilik göstermesi ve farkl› mekaniz-malar›n klinik tabloda rol almas›, tedavide yafla-nan zorluklar› da aç›klamaktad›r. Diyabetik nöro-pati farkl› klinik tablolar fleklinde karfl›m›za ç›ka-bilmektedir: akut diyabetik mononöropati, asimet-rik nöropati ve radikülopati, distal simetasimet-rik
senso-Tablo 1: Nöropatik a¤r› nedenleri. Periferik nedenler
Travma/cerrahi/bas›nca sekonder hasar Metabolik bozukluklar Enfeksiyonlar Malignite Toksin/ilaç/alkole sekonder Vasküler hastal›klar Beslenme yetersizlikleri Santral nedenler ‹nme
Spinal kord lezyonlar› Multipl skleroz Tümörler
rimotor polinöropati, küçük-lif nöropatisi. Özellik-le mononöropatinin di¤er nöropatik a¤r› send-romlar›ndan ay›r›c› tan›s› zorluk göstermektedir. Farkl› klinik tablolar aras›nda en s›k görüleni dis-tal simetrik sensorimotor polinöropatiler olup has-tada diyabet varl›¤› biliniyorsa tan› aç›s›ndan en kolay olan›d›r. Klinik tablonun a¤›rl›¤› hastadan hastaya çok farkl›l›k göstermekle birlikte bu grup hastalarda bafllang›çta uygulanan koruyucu tedavi yöntemlerinin nöropatinin fliddetini azaltt›¤› bilin-mektedir (Shembalkar ve Anand 2003).
Kompleks rejyonal a¤r› sendromlar›
Yak›n bir zamana kadar sempatik kaynakl› nöro-patik a¤r›lar refleks semnöro-patik distrofi bafll›¤› alt›n-da incelenmekteydi. Fakat art›k sempatik kaynak-l› a¤r›lar Kompleks Rejyonal A¤r› Sendromlar› I, II (CRPS I, II) olarak incelenmektedir. Kronik nöro-patik a¤r› sendromlar›ndan hiç biri hastalar›, kli-nisyenleri, araflt›rmac›lar› CRPS kadar flafl›rtmam›fl ve zorlamam›flt›r. CRPS olan hastalarda semptom-lar çok çeflitlilik göstermektedir. Hastasemptom-larda tarif edilen semptomlardan en s›k rastlanan› spontan yanma ve i¤nelenme tarz›nda a¤r›d›r. Yanma tar-z›nda a¤r› yeni CRPS kriterlerine dahil olmamas›-na ra¤men bu semptom CRPS kriterlerini karfl›la-yan hastalar›n % 81’inde bulunmufltur. Hastalar›n yar›s›ndan fazlas›nda ise hafif mekanik hiperalje-zi/allodini tespit edilebilmektedir. Hastalar ayr›ca çevre ›s› de¤iflikliklerine ileri derecede hassast›r-lar. Klinik olarak CRPS Tip II’de (majör sinir zede-lenmesiyle iliflkili olan CRPS) hastalar›n ço¤unda semptomlar nöropatiye uygundur (elektriklenme hissi, keskin ve bat›c› nitelikte a¤r›). Bu gruptaki hastalarda ayr›ca zedelenmifl sinirin innerve etti¤i bölgede allodini ile birlikte hipoestezi de gözlene-bilir. Vazomotor otonom bozuklu¤a ba¤l›, etkile-nen ekstremitede renk ve ›s› de¤ifliklikleri sapta-nabilir. Bu hasta grubunda cilt terlemesindeki asi-metri gibi sudomotor de¤ifliklikler olabilir, ciltte, t›rnaklarda, k›llanmada trofik de¤ifliklikler sapta-nabilir. Hastalar›n bir ço¤u etkilenen ekstremite-nin hastal›¤›n›n belli bir döneminde ödemlendi¤i-ni, hareketinde k›s›tlanma oldu¤unu, ekstremitede zay›fl›k, kuvvet kayb› oldu¤unu bildirmektedir. Ayr›ca hastalar›n yaklafl›k % 20’si etkilenen bölge-de tremor ya da miyoklonik aktivebölge-den flikayet et-mektedir (Niv ve ark. 2002).
Amputasyon sonras› a¤r›: fantom ve güdük a¤r›s›
Cerrahi veya travmatik amputasyon sonras› geli-flen a¤r› olarak tan›mlanmaktad›r. A¤r› ampute
ekstremitelerde (fantom a¤r›s›) ya da amputasyon kökünde (güdük a¤r›s›) duyulabilir. A¤r›ya duysal bozukluklar parestezi, dizestezi, hiperpati efllik edebilir. Fantom a¤r›s› % 50-75 oran›nda amputas-yon sonras› ilk hafta içinde ortaya ç›kabilece¤i gi-bi kimi vakalarda gi-birkaç ay veya y›l sonra ortaya ç›kabilir. Fantom ekstremite a¤r›s›n›n temelinde preamputasyon a¤r›s›n›n rolü oldu¤u ileri sürül-müfltür. Ancak bu iliflki aç›k de¤ildir. Amputasyon sonras› faktörlerin de fantom ekstremite a¤r›s›nda-ki rolü büyüktür. A¤r›n›n fliddeti hastadan hastaya çok farkl›l›k gösterir. Baz› olgularda günlük yafla-m› etkilemezken baz›lar›nda istirahat, uyku ve sosyal iliflkileri etkileyecek düzeyde olabilir. fiid-detli a¤r› genellikle parestezi ile birliktedir. De-vaml› veya intermittant olabilir. A¤r› kalitesi de çok de¤iflir. Yan›c›, kramp tarz›nda, s›zlay›c›, pat-lay›c›, keskin a¤r› fleklinde adland›r›l›r. Hastalar›n 1/4’ünde yan›c›, s›zlay›c› ve zonklay›c› a¤r› vard›r. A¤r› fantom (mevcut olmayan) ekstremitenin dis-talinde (el ve ayaklarda) lokalizedir. Kesi bölge-sinde geliflen a¤r› ile birlikte olabilir. Güdük a¤r›-s›nda genellikle kesi bölgesinde palpe edilebilen bir nöroma vard›r. Fantom a¤r›s›, ekstremiteye do-kunma ve bas›nç, emosyonel gerilim, hava de¤i-flikli¤i, otonomik ve refleks hareketler, di¤er vücut bölümlerinin uyar›lmas› ve bir protez uygulanma-s› ile artabilir. ‹stirahat, so¤uk veya uygulanma-s›cak uygulan-mas› a¤r›y› ortadan kald›rabilir (Sherman ve ark. 1997, 1984).
Herpes zoster ve postherpetik nevralji
Bir DNA virüsü olan Varicella zoster, immün du-rumu düflük olan kiflilerde yayg›n deri döküntüle-ri oluflturur. Herpes zoster (HZ) çocuklarda nadi-ren görülür. Antikor titrasyonu yafl ilerledikçe azald›¤›ndan daha çok ileri yafllarda görülür (Ber-ger ve ark. 1981). Kanserli ve iyatrojenik immüno-supresyonlu hastalarda HZ insidans› oldukça yük-sektir (Johnson ve Dworkin 2003). Mevsimsel de-¤ifliklik yoktur. Her iki cinsiyette eflit olarak görü-lür. Etnik ve ›rksal farkl›l›klar tan›mlanmam›flt›r. ‹mmün mekanizmalar bozuldu¤u zaman latent vi-rüs reaktive olur. Dorsal kök gangliyonu ve dor-sal boynuzda nekrotizan bir reaksiyon geliflir. Bu s›rada virüsün derideki duysal aksonlar taraf›ndan tafl›nd›¤› düflünülmektedir. Lezyonlar sekonder olarak enfekte olabilirler. Nekroz ve hemoraji olu-flabilir. Döküntüler daha sonra kabuklan›r ve yer-lerini hipopigmente ve skarl› bölgelere b›rak›r. Dorsal boynuz ve dorsal kök gangliyonunda enf-lamasyon, hemoraji ve nekroz vard›r. Etkilenen gangliyonun periferik sinirinde de
demyelinizas-yon, fibrozis ve sellüler infiltrasyon olur (Head ve ark. 1997, Watson ve ark. 1988). Daha sonraki ay-larda periferik sinirde rejenerasyon ve dejeneras-yon görülebilir. HZ, veziküler döküntüyü izleyen birkaç gün içinde etkilenen dermatomda a¤r›, pa-restezi ve dizestezi ile karakterizedir. Preveziküler ve veziküler fazda a¤r›n›n yo¤unlu¤u de¤ifliktir. Fakat ço¤u hastada çok fliddetlidir. Yafll› hastalar-da a¤r› hastalar-daha fliddetlidir. Veziküller 1 hafta ile 1 ay içerisinde kabuklan›r. Segmental a¤r›l› hastal›k seyrek olarak deri döküntüleri olmaks›z›n da ola-bilir. Buna “zoster sine herpete” ad› verilir (Lewis 1958). Antikor titrasyonunda akut yükselme tan› koydurur.
HZ da¤›l›m› iyi tan›mlanmam›flt›r. Hastalar›n % 50’den fazlas›nda torakal bölgededir. Trigemi-nal sinirin birinci dal›ndaki HZ özellikle nazosilier siniri tuttu¤u zaman vizyonu tehlikeye sokabilir. Konjunktivit, keratit ve iridosiklite neden olabilir. Trigeminal sinirin oftalmik dal› yafll›larda en s›k etkilenen sinirdir (Mazur ve Dolin 1978, Brown 1976). HZ’nin tekrarlayan ataklar› s›k de¤ildir. Ol-gular›n yaln›zca % 1-5’inde ve genellikle immuno-susepressif tedavi alanlarda ve malignitelerde gö-rülür.
HZ’li olgular›n yaklafl›k % 10’unda postherpetik nevralji (PHN) geliflir. Yafll›larda daha s›kt›r. Diya-betes mellitus herpes zoster için predispozan bir faktördür ve postherpetik nevralji geliflme olas›l›¤› yüksektir. A¤r› dermatomal veziküllerin iyileflme-sinden sonra da devam ediyorsa (4-6 hafta) bu ta-n›y› al›r.
PHN a¤r›s› sürekli, yan›c›, s›zlay›c› bir a¤r› olup ki-mi zaman b›çak saplan›r tarzda a¤r›lar eklenebilir. Spontan olabilir veya cildin hafifçe uyar›lmas› ile tetiklenebilir. Deri genellikle hiperestezik ve hipe-raljeziktir fakat analjezik de olabilir. S›kl›kla dizes-tezi ve paresdizes-tezi bulunur. Özellikle 60 yafl üstün-deki hastalarda PHN çok uzayabilir.
Santral a¤r›
Santral a¤r› medulla spinalisten serebral kortekse kadar uzanan santral sinir sisteminden kaynakla-nan a¤r›d›r. Santral a¤r›n›n oluflmas›n› santral sinir sisteminin duysal yollar›n›n inhibisyonu, sempatik sistem disfonksiyonu, hipotalamik bozukluklar, nosiseptif götürücü sistemin inhibisyon bozuklu-¤u, sekonder ileti yollar›n oluflmas›, paleospinota-lamik sistemle ilgili polisinaptik yollar›n aktivasyo-nu, deafferente santral duysal nükleuslar›n anor-mal paterni, deafferente talamik yollar›n hiperak-tivitesi sa¤layabilir.
A¤r›, hastalar›n ço¤unlu¤unda sabittir. S›kl›kla unilateral yanma, çakma, batma, saplanma fleklin-de tan›mlan›r. Dokunma ve so¤uk allodinisi, hipe-raljezi, hiperpati ve hiperestezi bulunabilir. Me-dulla spinalis arka boynuz hücrelerinin harabiye-tine ba¤l› ortaya ç›kan santral a¤r› lezyon taraf›n-da ve segmentaldir. Medulla spinalis anterolateral funikulusun harabiyetine ba¤l› a¤r›lar lezyonun alt›nda ve kontralateral taraftad›r. Mezensefalo-pontin lezyonlarda a¤r› kontralateral taraftad›r. Ta-lamik lezyonlarda ortaya ç›kan ve dizestezi a¤›r-l›kl› a¤r›lar kontralateral hemiplejik da¤›l›ma sa-hiptir. Kortikal ve subkortikal lezyonlarda a¤r› kontralateral tarafta ve yüz, el, ayak gibi distal alanlardad›r (Gonzales ve Casey 2003).
Tedavi
Nöropatik kaynakl› a¤r›n›n tedavisi oldukça zor-dur. Patofizyolojiyi daha iyi anlamak ve yeterli bir tedavi sa¤lamak için günümüzde çeflitli hayvan modelleri ile çal›flmalar yap›lm›flt›r. Bu modeller ile yap›lan araflt›rmalar yeni tedavi seçeneklerini gündeme getirmifltir. Ne yaz›k ki mekanizman›n detayl› olarak anlafl›lmas› tedavi baflar›s›n› art›rma-m›flt›r. Nöropatik a¤r›n›n tedavisinde antikonvül-zanlar, trisiklik antidepresanlar, lokal anestezikler, opioidler gibi çeflitli ilaçlar›n yan› s›ra TENS ve spinal kord stimülasyonu gibi çeflitli giriflimsel yöntemler de kullan›lmaktad›r (Woolf ve Mannion 1999).
Uygun tedavi, seçenekler denenerek bulunmakta-d›r. Bu tür hastalarda “deneme-yan›lma yöntemi” uygulanmaktad›r.
Tarihsel yaklafl›ma bak›ld›¤›nda hastal›¤›n duru-muna göre nonspesifik tedaviler yap›ld›¤› ve ge-nel olarak;
- Diyabetik nöropati: antikonvülzanlar, antidep-resanlar;
- Postherpetik nevralji: antikonvülzanlar, antidep-resanlar, kapsaisin, topikal lidokain, opioidler; - Trigeminal nevralji: antikonvülzanlar;
- Nöropatik kanser a¤r›s›: antikonvülzanlar, anti-depresanlar, opioidler;
fleklinde bir s›ra izlendi¤i görülmektedir.
Antidepresanlar
Antidepresanlar; trisiklik antidepresanlar (TCA) ve selektif serotonin geri-al›m inhibitörleri (SSRI), nö-ropatik a¤r› tedavisinde kullan›lmakta olan ajan-lard›r.
Trisiklik antidepresanlar: TCA’lar sekonder ve
ter-siyer amin bileflikleri olmak üzere iki grupta ince-lenebilir. Sekonder amin bileflikleri olan nortripti-lin, desipramin ve maprotilin göreceli olarak se-lektif bir flekilde noradrenalin geri-al›m›n› bloke ederler. Tersiyer amin bileflikleri olan amitriptilin, imipramin ve klomipramin hem serotonin hem de noradrenalin geri-al›m›n› bloke ederler (Gram 1983). TCA’lar›n antinevraljik özelliklerinin anti-depresan özelliklerinden ba¤›ms›z oldu¤u göste-rilmifltir (Max ve ark. 1987). TCA’lar›n nöropatik a¤r›daki etkinli¤i birçok çal›flmada gösterilmifltir (Vrethem ve ark. 1997, Max 1994, Watson ve ark. 1992, Sindrup ve ark. 1990b, Max ve ark. 1987). TCA’lar›n en s›k rastlanan yan etkileri sedasyon, ortostatik hipotansiyon, bafl dönmesi, a¤›z kurulu-¤u, konstipasyon ve kilo al›m›d›r (Vrethem ve ark. 1997, Watson ve ark. 1992, Max ve ark. 1988). Özellikle yafll›larda ve kardiyovasküler hastal›¤› bulunanlarda kullan›m s›ras›nda dikkatli olunmas› gereklidir.
Selektif serotonin geri-al›m inhibitörleri:
Genellik-le daha iyi toGenellik-lere edilmeGenellik-lerine ra¤men SSRI’lar nö-ropatik a¤r› tedavisinde TCA’lardan daha az etkin-dir. Yap›lan çal›flmalarda, SSRI’lar›n depresyonu bulunan hastalarda kullan›mlar› durumunda yarar sa¤lad›¤› ancak depresyonu bulunmayan hastalar-da etkinliklerinin minimal oldu¤u gösterilmifltir (Max ve ark. 1992, Sindrup ve ark. 1990a). SSRI’la-r›n s›k karfl›lafl›lan yan etkileri asteni, terleme, konstipasyon, somnolans, bafl dönmesi, ejekülas-yon bozukluklar› ve libido azalmas›d›r.
Antikonvülzanlar
Antiepileptik ilaçlar aras›nda karbamazepin ve bir düzeye kadar fenitoin tedavide önemli yer tutar. Özellikle semptomlar›n paroksismal oldu¤u allo-dini ve/veya hiperaljezinin efllik etti¤i a¤r›da anti-konvülzan ilaçlardan karbamazepin ilk seçenektir. Fakat son çal›flmalarda trigeminal nevralji d›fl›nda bu tür durumlarda gabapentin önerilmektedir. An-tinevraljik etki mekanizmalar› tam olarak ortaya konamam›fl olmas›na karfl›n fenitoin, karbamaze-pin ve lamotrigin gibi baz› antikonvülzanlar›n iyon kanallar›n› modüle etti¤i, bu flekilde memb-ran stabilizasyonu oluflturdu¤u ve periferik sensi-tizasyonu takip eden dönemdeki ektopik deflarjla-r› önledi¤i düflünülmektedir. Gabapentin gibi di-¤er antikonvülzanlar ise antinevraljik özelliklerini olas›l›kla santral mekanizmalar üzerinden göster-mektedir. Özellikle yan etkilerinin trisikliklere gö-re daha az olmas› ve ileri yafllarda dahi güvenle kullan›labilmesi, giderek kullan›m›n› art›rm›flt›r. (Backonja ve ark. 1998, Rowbotham ve ark. 1998,
Zakrzewska ve ark. 1997, Saudek ve ark. 1977, Killian ve Fromm 1968).
Opioidler
Opioid tedavisinin genel olarak nöropatik a¤r›l› hastalarda etkili olmad›¤› ve ancak çok yüksek dozlarda kullan›m ile sonuç al›nabilece¤i konu-sunda bir fikir birli¤i bulunmaktad›r (Portenoy ve ark. 1990). Yan etkileri nedeniyle opioidler bu hastalarda genellikle tercih edilmemektedir. An-cak son y›llarda transdermal uygulanan fentanil ile baflar›l› sonuçlar al›nd›¤› bildirilmektedir. Opioid ajanlar aras›nda, zay›f opioid afinitesi olan ve etki mekanizmas›nda serotonerjik sistemin öneminin ortaya konmas›ndan sonra popülarite kazanm›fl olan tramadol hidrokloridin özel bir yeri oldu¤u bilinmekte ve bu ajanla yap›lan klinik çal›flmalar-da yüz güldürücü sonuçlar elde edilmektedir (Bo-ureau et al. 2003, Harati et al. 2000, 1998, Sindrup et al. 1999, Gobel and Stadler 1997). Tramadolün trisiklikler ya da gabapentin ile kombine kullan›-m›, her iki ilac›n da düflük dozda kullan›labilmesi ve etkili sonuçlar al›nabilmesi fikrini do¤urmakla birlikte bu konuda yap›lm›fl kontrollü klinik çal›fl-malara gereksinim vard›r.
Di¤er ajanlar
Yukar›da say›lan ilaçlar›n yetersiz kald›¤› ya da hastalar›n tolere edemedi¤i durumlarda, “memb-ran stabilizanlar›”, lokal anestezik ve antiaritmik ilaçlar aksiyon potansiyelini inhibe ederek nöron-lar›n eksitabilitesini azaltmak amac›yla önerilmek-tedir. Ne yaz›k ki bu ilaçlar ile yap›lan kontrollü çal›flma say›s› oldukça azd›r. Oral antiaritmik, lido-kain analo¤u meksiletin ile yap›lan çal›flmalar so-nucu bu ajan›n periferik ve santral a¤r›da etkili ol-du¤u saptanm›flt›r. Meksiletinin etkili olabilece¤i, a¤r›l› nöropatilerde sistemik lidokain kullan›m› s›-ras›nda fark edilmifltir.
Son y›llarda a¤r› mekanizmalar› ile ilgili çal›flma-larda kullan›lan kapsaisinin düflük konsantrasyon-lar›n›n desensitizasyon yap›c› etkisi ortaya kon-mufl ve bu ajan özellikle postherpetik nevralji te-davisinde topikal olarak kullan›lmaya bafllanm›fl-t›r. Ayr›ca son y›llarda NMDA antagonistleri ve özellikle bu ajanlardan ketaminin yan› s›ra, L-do-pa ve klonidin gibi ajanlar da denenmektedir.
Sonuç
Günümüzde yap›lan deneysel çal›flmalarla nöro-patik a¤r› mekanizmalar› daha anlafl›labilir bir noktaya gelmifl olmas›na karfl›n, nöropatik a¤r›
sendromlar›; tan›s› ve tedavisi en zor ve karmafl›k a¤r› sendromlar› olarak görülmektedir. Gelecekte mekanizmaya yönelik çal›flmalar artt›kça ve klinis-yenler bu çal›flma sonuçlar›ndan yararland›kça rek tan›, gerekse tedavi aç›s›ndan çok önemli ge-liflmeler sa¤lanabilir.
Kaynaklar
Backonja M., Beydoun A., Edwards K. R., Schwartz S. L., Fonseca V., Hes M., LaMoreaux L., Garofalo E.: Gabapentin for the symptomatic treatment of painful neuropathy in patients with diabetes mellitus. A randomized controlled trial. JAMA 1998; 280: 1831-1836.
Bennett G. J.: Neropathic pain. In: Wall P. D., Melzack R., editors. Textbook of Pain, 3rd ed. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1994a: pp. 201-222.
Bennett G. J.: Animal models of neuropathic pain. In: Gebhart G. B., Hammond D. L., Jensen T. S., editors. Progress in Pain Research and Management, Vol. 2. Seattle, WA: IASP Press, 1994b: pp. 495-510.
Bennett M.: The LANSS Pain Scale: The Leeds Assesment of Neuropathic Symptoms and Signs. Pain 2001; 92: 147-157. Berger R., Florent G., Just M.: Decrease of the lymphoproliferative
response to varicella-zoster virus antigen in the aged. Infect Immun 1981; 32 (1): 24-27.
Boureau F., Legallicier P., Kabir-Ahmadi M.: Tramadol in post-herpetic neuralgia: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Pain 2003; 104 (1-2): 323-331.
Brown G. R.: Herpes zoster: correlation of age, sex, distribution, neuralgia, and associated disorders. South Med J 1976; 69: 576-578.
Davis K. D., Kiss Z. H., Luo L., Tasker R. R., Lozano A. M., Dostrovsky J. O.: Phantom sensations generated by thalamic microstimulation. Nature 1998; 391 (6665): 385-387.
Devor M.: Neuropathic pain and injured nerve: peripheral mechanisms. Br Med Bull 1991; 47: 619-630.
Flor H., Elbert T., Mühlnickel W.: Cortical reorganization and phantom phenomena in congenital and traumatic upper-extremity amputees. Exp Brain Res 1998; 119 (2): 205-212. Galer B. S.: Neuropathic pain of peripheral origin: advances in
pharmacologic treatment. Neurology 1995; 45 (suppl 9): S17-S25. Gonzales G. R., Casey K. L.: Central pain syndromes. In: Jensen T. S., Wilson P. R., Rice A. S., editors. Clinical Pain Management; Chronic Pain. London: Arnold, 2003: pp. 403-416.
Gram L. F.: Antidepressants: receptors, pharmacokinetics and clinical effects: In: Burrows G. D., Norman T., Davies B., editors. Antidepressants. Amsterdam: Elsevier Science, 1983: pp. 81-95. Harati Y., Gooch C., Swenson M., Edelman S. V., Greene D., Raskin
P., Donofrio P., Cornblath D., Olson W. H., Kamin M.: Maintenance of the long-term effectiveness of tramadol in treatment of the pain of diabetic neuropathy. J Diabetes Complications 2000; 14 (2): 65-70.
Harati Y., Gooch C., Swenson M., Edelman S., Greene D., Raskin P., Donofrio P., Cornblath D., Sachdeo R., Siu C. O., Kamin M.: Double-blind randomized trial of tramadol for the treatment of the pain of diabetic neuropathy. Neurology 1998; 50 (6): 1842-1846.
Head H., Campbell A. W., Kennedy P. G. E.: The pathology of herpes zoster and its bearing on sensory localisation. Rev Med Virol 1997; 7: 131-143.
Jensen T. S.: Mechanisms of neuropathic pain. In: Campbell J. N., editor. Pain 1996: an updated review. Seattle, WA: IASP Press, 1996: pp. 77-86.
Jensen T. S., Gottrup H.: Assesment of neuropathic pain. In: Jensen T. S., Wilson P. R., Rice A. S., editors. Clinical Pain Management; Chronic Pain. London: Arnold, 2003: pp. 113-124.
Johnson R. W., Dworkin R. H.: Treatment of herpes zoster and postherpetic neuralgia. BMJ 2003; 326 (7392): 748-750.
Knecht S., Henningsen H., Hohling C., Elbert T., Flor H., Pantev C., Taub E.: Plasticity of plasticity? Changes in the pattern of perceptual correlates of reorganization after amputation. Brain 1998; 121 (4): 717-724.
Killian J. M., Fromm G. H.: Carbamazepine in the treatment of neuralgia. Use and side effects. Arch Neurol 1968; 19: 129-136. Lewis G. W.: Zoster sine herpete. Br Med J 1958; 34 (5093): 418-421. Max M. B.: Treatment of post-herpetic neuralgia: antidepressants.
Ann Neurol 1994; 35: S50-S53.
Max M. B., Culnane M., Schafer S. C., Gracely R. H., Walther D. J., Smoller B., Dubner R.: Amitriptyline relieves diabetic neuropathy pain in patients with normal and depressed mood. Neurology 1987; 37: 589-596.
Max M. B., Lynch S. A., Muir J., Shoaf S. E., Smoller B., Dubner R.: Effects of desipramine, amitriptyline, and fluoxetine on pain in diabetic neuropathy. N Engl J Med 1992; 326: 1250- 1256. Max M. B., Schafer S. C., Culnane M., Smoller B., Dubner R., Gracely
R. H.: Amitriptyline, but not lorazepam, relieves postherpetic neuralgia. Neurology 1988; 38: 1427-1432.
Mazur M. H., Dolin R.: Herpes zoster at the NIH: a 20-year experience. Am J Med 1978; 65: 738-744.
Niv D., Lang E., Rudick V.: Kompleks bölgesel a¤r› sendromlar›. In: Erdine S. editor. A¤r›, ‹kinci Bask›. ‹stanbul: Nobel T›p Kitabevleri, 2002: pp. 362-367.
Ollat H., Cesaro C.: Pharmacology of neuropathic pain. Clin Neuropharmacol 1995; 18: 391-404.
Portenoy R. K., Foley K. M., Inturrisi C. E.: The nature of opioid responsiveness and its implications for neuropathic pain: new hypotheses derived from studies of opioid infusions. Pain 1990; 43: 273-286.
Rowbotham M., Harden N., Stacey B., Bernstein P., Magnus-Miller L.: Gabapentin for the treatment of postherpetic neuralgia. A randomized controlled trial. JAMA 1998; 280: 1837-1842. Saudek C. D., Werns S., Reidenberg M. M.: Phenytoin in the
treatment of diabetic symmetrical polyneuropathy. Clin Pharmacol Ther 1977; 22: 196-199.
Shembalkar P., Anand P.: Peripheral neuropathies. In: Jensen T. S., Wilson P. R., Rice A. S., editors. Clinical Pain Management; Chronic Pain. London: Arnold, 2003: pp. 367-381.
Sherman R. A., Devor M., Jones C., Katz J., Marbach J. J.: Phantom pain. New York, NY: Plenum Pres, 1997.
Sherman R., Sherman C., Parker L.: Chronic phantom and stump pain among American veterans: results of a survey. Pain 1984; 18: 83-95.
Sindrup S. H., Andersen G., Madsen C., Smith T., Brosen K., Jensen T. S.: Tramadol relieves pain and allodynia in polyneuropathy: a randomised, double-blind, controlled trial. Pain 1999; 83 (1): 85-90.
Sindrup S. H., Gram L. F., Brosen K., Eshoj O., Mogensen E. F.: The selective serotonin reuptake inhibitor paroxetine is effective in the treatment of diabetic neuropathy symptoms. Pain 1990a; 42: 135-144.
Sindrup S. H., Gram L. F., Skjold T., Grodum E., Brosen K., Beck-Nielsen H.: Clomipramine vs desipramine vs placebo in the treatment of diabetic neuropathy symptoms. A double-blind cross-over study. Br J Clin Pharmacol 1990b; 30: 683-691. Thomas P. K., Tomlinson D. R.: Diabetic and hypoglycemic
neuropathy. In: Dyck P. J., Thomas P. K., editors. Peripheral neuropathy. Philadelphia, PA: W. B. Saunders, 1993: pp. 1219-1250.
Vinik A. L.: Diabetic neuropathy: patogenesis and therapy. Am J Med 1999; 107: 17-18.
Vrethem M., Bovie J., Arnqvist H., Holmgren H., Lindström T., Throrell L. H.: A comparison of amitriptyline and maprotiline in the treatment of painful polyneuropathy in diabetics and nondiabetics. Clin J Pain 1997; 13: 313-323.
Watson C. P. N., Chipman M., Reed K., Merskey H., Goldsmith L., Warsh J.: Amitriptyline versus maprotiline in postherpetic neuralgia: a randomized, double-blind, crossover trial. Pain 1992; 48: 29-36.
Watson C. P. N., Morshead C., Van der Kooy D., Deck J., Evans R. J.: Post-herpetic neuralgia: post-mortem analysis of a case. Pain 1988; 34: 129-138.
Woolf C. J., Bennett G. J., Doherty M., Dubner R., Kidd B., Koltzenburg M., Lipton R., Loeser J. D., Payne R., Torebjork E.: Towards a mechanism-based classification of pain? Pain 1998; 77 (3): 227-229.
Woolf C. J., Mannion R. J.: Neuropathic pain: aetiology, symptoms, mecanisms, and management. Lancet 1999; 353: 1959-1964 Woolf C. J., Salter M. V.: Neuronal plasticity: increasing the gain in
pain. Science 2000; 288: 1765-1768.
Yucel A., Senocak M., Kocasoy Orhan E., Cimen A., Ertas M.: Results ot the Leeds Assesment of Neuropathic Symptoms and Signs Pain Scale in Turkey: A validation study. J Pain 2004; 5 (8): 427-432. Zakrzewska J. M., Chaudhry Z., Nurmikko T. J., Patton D. W.,
Mullens E. L.: Lamotrigine (Lamictal) in refractory trigeminal neuralgia: results from a double-blind placebo controlled crossover trial. Pain 1997; 73: 223-230.
