G‹R‹fi
‹nsan vücudu normal koflullarda mantar infeksiyon-lar›na karfl› dirençli bir konuma sahiptir. ‹flte bu
ne-denledir ki bilinen 250.000 civar›ndaki mantar›n an-cak 100-150 kadar› insan ve hayvanlarda primer mi-koz oluflturabilir. Ancak konak savunmas› yetersiz kald›¤›nda artan duyarl›l›¤a ba¤l› olarak genifl bir yelpazede yer alan çeflitli infeksiyonlar geliflir. Kemoterapötik ilaçlar, kortikosteroidler, genifl etki
‹mmun Sistem Yetmezlikli Hastalarda Mantar
‹nfeksiyon-lar› (Dört olgu nedeniyle)
Y›ld›z YE⁄ENO⁄LU(*), Dilek fiATANA(*), Zayre ERTURAN(*), Muammer K‹RAZ(*), Meltem UZUN(*), Özdem AN⁄(*)
ÖZET
‹kisi akut myeloid lösemi (AML), ikisi böbrek transplantl› (BT) olan immün sistem yetmezlikli dört hastada f›rsatç› mantarlar›n neden oldu¤u infeksiyon görülmüfltür. AML’li hastalar›n balgam, burun salg›lar›, BT’li hastalar›n cera-hat, deri kaz›nt›s› ve t›rnak örnekleri bekletilmeden miko-lojik olarak incelenmifl, do¤rudan mikroskopi sonucunda örneklerin tümünde de mantar elemanlar› (hif ve/veya spor) belirlenmifltir. Bir no’lu hasta örne¤i üç kez, iki ve üç no’lu örnekler iki kez, dört no’lu örnek bir kez (deri ka-z›nt›s› ve t›rnak) incelenmifltir.
Örnekler; Sabouraud dekstroz agar, patates dekstroz agar, kufl tohumu agar› ve beyin kalp infüzyon agar besiyerleri-ne ekilerek 26°C ve 37°C’lerde dört-alt› hafta süreyle in-kübe edilmifl, inkübasyon sonucunda hastalar›n tümünden de f›rsatç› mantarlar izole edilmifltir. Bir no’lu hasta örne-¤inin ilk kültüründe üreme görülmezken, ikinci kültüründe Aspergillus fumigatus ve Candida albicans, üçüncü örne-¤inde de sadece Candida albicans üremifltir. ‹ki no'lu has-ta örne¤inin ilk kültüründen Aspergillus fumigatus, ikinci-sinden Aspergillus fumigatus, Candida albicans ve Candi-da cinsinden mayalar izole edilmifl, üç no’lu hasta örne¤i-nin ise gerek ilk, gerekse ikinci kültürlerinden Scedospori-um cinsinden küf mantarlar› üretilmifltir. Dört no’lu has-taya ait ve sadece bir kez al›nabilen t›rnak ve deri kaz›nt›-s› örneklerinden Alternaria cinsinden küf mantar› izole edilmifltir. Bir ve üç no’lu hastalar flifa bularak taburcu edilirken, iki ve dört no’lu hastalar tedavi devam ederken kaybedilmifllerdir.
Sonuç olarak, erken laboratuvar ve buna ba¤l› olarak kli-nik tan›n›n hastan›n tedavisi aç›s›ndan ne denli hayati önem tafl›d›¤›; mikolog, patolog ve klinisyen iflbirli¤inin önemi bir kez daha anlafl›lm›flt›r.
Anahtar kelimeler: Candida,Aspergillus, Scedosporium, Alternaria, f›rsatç› mantar, immün yetmezlik.
SUMMARY
Fungal Infections in Immunsupressed Patients Opportunistic fungal infections were detected in four im-munocompromised patients (two with acute myeloid leuke-mia (AML) and two kidney transplant recipients). Sputum and nasal secretions were taken from AML patients; push, skin and nail scarpings from transplant recipients. All spe-cimens were examined direct and cultures were made wit-hout delay. Specimens were taken three times; two times, two times and once from patients number One, two, three, and four respectively. Fungal hyphae and/or spores were detected microscopically in all specimens. The specimens were cultured on Sabouraud dextrose Agar (SDA), potato dextrose agar (PDA), bird seed agar, brain heart infusion agar (BHIA) and incubated at 26°C and 37°C along four-six weeks.Opportunistic fungi were obtained from all pati-ents. The first culture from patient number one was nega-tive, the second (Aspergillus fumigatus + Candida albi-cans) and third cultures (only Candida albialbi-cans) were po-sitive.
All cultures from the second patient were positive 1. As-pergillus fumigatus, 2. AsAs-pergillus fumigatus + Candida albicans + Candida spp Scedosporium species were detec-ted in both cultures from the third patient. The skin and nail scarping cultures from the fourth patient were both positive for Alternaria spp Patients number one and three were completely recovered after treatment, whereas the two others died.
According to this data we concluded that early laboratory dependent (clinical) definition treatment and communica-tion between mycolog, patholog and clinician is very im-portant for the patients live.
Key words: Candida, Aspergillus, Scedosporium, Alterna-ria, opportunistic fungus, immundeficiency.
(*)‹stanbul Üniversitesi, ‹stanbul T›p Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›
alanl› antibiyotikler ve parenteral beslenmenin yo-¤un bir flekilde kullan›lmas›, infeksiyon riskini art›-r›r. Ayr›ca son 20 y›lda t›bbi teknolojideki geliflmele-re ba¤l› olarak invaziv tedavi yöntemlerinin ve buna paralel olarak da hasta yaflam sürecinin uzat›lm›fl ol-mas›, AIDS, kanser, diabetes mellitus gibi hastal›k-lar, damar içi kateter uygulanmas›, önemli ameliyat-lar sonras› malnütrisyon ve organ nakilleri, ço¤u im-mun yetmezlikli olan hasta grubunda f›rsatç› mantar infeksiyonlar›n›n ortaya ç›k›fl›n› kolaylaflt›r›r. Böyle hastalar›n infeksiyonlar› s›kl›kla, h›zl› ilerleyen, ya-flam› tehdit edici ve bazen de mevcut antifungallere dirençli olma özelli¤ini de tafl›rlar.
‹mmün sistemin sa¤l›kl› ifllevi (a) kifliyi d›fl ortam-dan koruyan “deri ve mukoz membran bütünlü¤ü”, (b) potansiyel patojen organizma ve toksinlere karfl› oluflan “hümöral ve hücresel yan›t” mekanizmas› ile s›k› s›k›ya iliflkilidir. Bunlardan birisinin bile yeter-siz konumda oluflu mantarlarla infeksiyonu kolaylafl-t›r›r (Tablo 1).(1-4)
Nötrofil say›s› 100 hücre/ml veya daha alt›nda olan
nötropenik hastalar mantar infeksiyonlar› aç›s›ndan en riskli grubu olufltururlar. Akut lösemi, kemotera-pi, radyoterakemotera-pi, kronik granulomatöz hastal›k ve di-abetes mellitus’da nötrofil veya di¤er fagositlerdeki fonksiyon yetersizli¤i ve say›lar›ndaki azalma; Can-dida, Aspergillus, Fusarium cinsinden mantarlar›n Trichosporon beigeli-ive Mucoraceae içinde yer alan bölmesiz küf man-tarlar›n›n etken konuma geçmelerini sa¤lar. Yeni ve
yeniden önem kazanan mantarlardan baz›lar› da nöt-ropenik ve di¤er immün yetmezlikli hasta gruplar›n-da infeksiyon oluflturabilirler (Tablo 2). (1,5,6,7,8)
Viral infeksiyonlar, hodgkin lenfomas› AIDS gibi hastal›klar, kemoterapi ve kortikosteroidler; Tlenfo-sitleri veya mononükleer fagositlerde fonksiyonel yetersizli¤e ve say›lar›n›n azalmas›na neden olurlar. Bu koflullarda s›kl›kla etken konumda olan mantar-lar; dermatofitler (özellikle Trichophyton rubrum) Malassezia furfur, Trichosporon beigelii, Candida cinsi, Cryptococcus neoformans, Histoplasma cap-sulatum, Coccidioides immitis, Paracoccidioides brasiliensis, Penicillium marneffei’dir (2, 6-15). Bu bildirimizde, bu ön bilgilerden yola ç›k›larak dört immün yetmezlikli hastan›n mantar infeksiyonlar›n-dan söz edilmesi amaçlanm›flt›r.
GEREÇ VE YÖNTEM
‹stanbul T›p Fakültesi, ‹ç Hastal›klar› Anabilim Dal› Hematoloji Bölümü’nde yatarak tedavi gören iki akut myeloid lösemi (AML)’li hastaya ait balgam ve burun salg›lar›; Dermatoloji Anabilim Dal›’ndan la-boratuvar›m›za gönderilen iki böbrek transplantl› (BT) hastadan al›nan cerahat, deri kaz›nt›s› ve t›rnak örnekleri mikolojik olarak incelenmifltir (5). Hastalar›n üçü kad›n, biri erkektir. Erkek hasta 15 yafl›nda olup, kad›nlardaki yafl ortalamas› 41 olarak belirlenmifltir.
Koflullara uygun olarak al›nan örnekler bekletilme-den do¤rudan mikroskopik yöntemlerle incelenmifl ve mantar elemanlar› (hif ve/veya spor) aranm›flt›r.
Tablo 2. Yeni ve yeniden önem kazanan mantarlar. Maya Trichosporon beigelii Blastoschizomyces capitatus Malassezia furfur Hansenula anomala Phaeoannelomyces elegans Hiyalohifomiçes Fusarium cinsi A c r e m o n i u m c i n s i Scedosporium inflatum Feohifomiçes Alternaria altarnata Bipolaris spicifera Curvularia lunata Exerohilum cinsi
Tablo 1. Deri ve mukoz membran geçirgenli¤ini bozan nedenler ve etkenleri.
Nedenler Etkenler Primer
Atopik dermatit
Kronik obstruktif akci¤er hastal›¤› Konjenital anomali Kateter Travma Yan›k Cerrahi ifllemler Trakeostomi Intubasyon Endoskopi Gastrointestinal ve Jinekolojik cerrahi ‹nfüzyon infeksiyonlar› Kan ürünleri ‹ntravenöz s›v›lar Beslenme Candida cinsi Trichosporon beigelii Dermatofitler Candida cinsi Candida cinsi Trichosporon beigelii
Daha sonra Sabouraud dekstroz agar (SDA) (aktidi-onlu ve aktidionsuz), kufl tohumu agar›, patates deks-troz agar (PDA) ve beyin kalp infüzyon (BHI) agar-lar›na ekim yap›lan örnekler 26°C ve 37°C’de dört-alt› hafta süre ile bekletilmifllerdir. Tüm örneklerde ilk hafta içerisinde üreme görülmüfl, izole edilen f›r-satç› mantarlar›n kesin infeksiyon etkeni olarak be-lirlenmesi amac› ile tekrar örnek istenerek; bir no’lu örnek üç kez, iki no’lu örnek iki kez, üç no’lu örnek iki kez, dört no’lu örnek, t›rnak ve deri kaz›nt›s› ayr› ayr› olmak üzere bir kez incelenmiflitr.
BULGULAR
Hastalara iliflkin veriler tablo üçte belirtilmifltir. AML’li bir olgunun farkl› zamanlarda üç kez al›nan balgam örne¤inde mantar elemanlar› görülmüfl, ilk
örnekte üreme olmazken, ikinci örne¤inde A.fumiga-tus ve C.albicans, üçüncüde ise C.albicans izole edilmifltir. Uygulanan spesifik tedavi flifa ile sonlan-m›flt›r.
‹kinci AML’li olgunun her iki burun salg›s› örne¤in-de örne¤in-de mantar elemanlar› görülmüfl, ilk örnekte A.fu-migatus, ikinci örnekte A.fuA.fu-migatus, C.albicans ve Candidacinsiden mayalar izole edilmifltir. Tedavi devam ederken hasta kaybedilmifltir.
Üç no’lu hastaya bir y›l önce böbrek transplantasyo-nu yap›lm›fl olup, sol dizinde oluflan lezyondan fark-l› zamanlarda afark-l›nan iki cerahat örne¤inde de mantar elemanlar› görülmüfltür. Her iki örne¤in ekim yap›l-d›¤› besiyerlerinde ayn› makroskopik ve mikrosko-pik morfolojiyi (bej, aç›k kahverengi, hafif tüylü, k›-sa ve uzun konidyoforlu, tek hücreli, PDA’da
klays-totesiyum oluflumu) gösteren küf mantar› üremifl, izole edilen mantar Scedosporium cinsi olarak ta-n›mlanm›flt›r. Hasta; spesifik tedavisine ek olarak cerrahi yöntemler ile flifa bulmufltur.
Dördüncü olgu da yine böbrek transplantl› olup, im-münsupressif tedavi görürken sa¤ elin dorsumunda oluflan bir lezyon nedeniyle Dermatoloji Anabilim Dal›’na baflvurmufltur. Do¤rudan mikroskopi ile deri kaz›nt›s› ve t›rnak örneklerinde koyu renkli miçeller saptanm›fl, her iki örnekte de Alternaria cinsinden küf mantar› üremifltir. Bir ayl›k itrakonazol tedavisi s›ras›nda iyileflme gözlenmemifl, lezyonlar ilerlemifl ve tedavi devam ederken hasta sistemik bir neden ile kaybedilmifltir.
TARTIfiMA
Do¤ada yayg›n olarak bulunan f›rsatç› mantarlar›n etkeni oldu¤u infeksiyon say›s› immün sistem yet-mezlikli hastalarda daha önce de¤inilen nedenlerden dolay› gün geçtikçe artmaktad›r. Bu mantarlar s›kl›k-la sistemik ve invaziv özellik göstermekte, yaflam› tehdit edici özellik tafl›maktad›rlar. Ayr›ca eskiden beri bilinen mantarlar›n neden oldu¤u primer kuta-nöz aspergilloz, sistemik kandidiyaz ve mukorales infeksiyonlar› gibi yeni infeksiyonlar da günümüzde önem kazanm›fllard›r. Di¤er taraftan nozokomiyal mantar infeksiyonlar›n›n insidans› son y›llarda gide-rek artm›fl ve nozokomiyal mikroorganizmalar ara-s›nda ikinci s›rada yer alm›flt›r (1,3,4,9,10,11,12,13,16,17). Olgu no 1 2 3 4 Klinik tan› AML AML BT BT Cinsiyet K K E K Yafl 27 45 15 42 Örnek Balgam Burun salg›s› Cerahat Deri kaz›nt›s› T›rnak Mikolojik inceleme + + + + + + + -+ -A.fumigatus Scedosporium cinsi Alternaria cinsi Alternaria cinsi Do¤rudan mikroskopi Aspergillus fumigatus Candida albicans A.fumigatus C.albicans Candida cinsi Scedosporium cinsi Yap›lamad› C.albicans Yap›lamad› Yap›lamad› Yap›lamad› Klinik sonuç fiifa Kay›p fiifa* Kay›p Kültür
Tablo 3. ‹mmün yetmezlikli hastalar›n mikolojik ve klinik inceleme sonuçlar›.
F›rsatç› mantarlar›n laboratuvar tan›lar›n›n yoru-munda güçlükler yaflan›r. ‹zole edilen bir f›rsatç› mantar›n etken olarak de¤erlendirilmesi, ayn› manta-r›n çeflitli klinik örneklerden tekrarlanan kültürlerin-den izolasyonu ve histopatolojik bulgularla birlikte de¤erlendirilmesi ile olas›d›r. Bu mantarlardan bir ço¤unun mevcut antifungallere giderek direnç ka-zand›¤› da bilinmektedir. Örne¤in C.kruse-ive C.glabrata’n›n flukonazol direnci yo¤un bak›m ünitelerindeki hastalar için çok önemlidir. Scedospo-rium apiospermum, amfoterisin B’ye dirençli iken; Scedosporium prolificans tüm antifungallere direnç-li bulunmufltur.
Feohifomikoz olgular›nda; amfoterisin B’nin etkinli-¤i s›n›rl›d›r ve itrakonazol’ün rolü araflt›r›lmaktad›r, tedavide lokalize lezyonun rezeksiyonu zorunludur. Aspergillozda ise cerrahi drenaj ve rezeksiyon gibi yöntemlerin antifungal tedaviye efllik etmesi gereke-bilir ve amfoterisin B’nin tek bafl›na kullan›lmas› ye-rine baz› antifungallerle (flusitozin, itrakonazol) kombine uygulanmas› önerilir (3,5,12,13,16,17). ‹ki AML’l› hastan›n birisi amfoterisin B +itrakonazol tedavisi ile flifa bulurken, di¤eri kaybedilmifltir. Üç no’lu olguda; izole edilen Scedosporium cinsin-den filamentöz küf mantar›n›n bilinen antifungal di-rençlili¤inden dolay› cerrahi yöntemlere baflvurul-mufl, lezyonun ç›kar›lmas› sonucunda hasta flifa bul-mufltur.
Dört no’lu hastan›n t›rnak ve deri kaz›nt›s› örnekle-rinden üretilen Alternaria cinsinden dematiyöz küf mantar›n›n neden oldu¤u feohifomikozda prognozun kötü oldu¤u, amfoterisin B’nin tedavideki rolünün s›n›rl› ve cerrahi uygulamalar›n zorunlu oldu¤u bi-linmektedir. Zaten, hasta da tedavisi devam ederken sistemik bir nedenle kaybedilmifltir. Bu hastadan sa-dece bir kez örnek al›nmakla birlikte; ayn› anda al›-nan iki farkl› örnekte de bolca siyah miçel görülme-si ve her ikigörülme-sinde de Alternaria cingörülme-sinden mantar›n izolasyonu, etkenin bu mantar olabilece¤ini düflün-dürmektedir.
Bütün bu veriler, immun sistem yetmezlikli hastalar-daki mantar infeksiyonlar›n›n ne denli yaflamsal öne-mi oldu¤unu çarp›c› bir biçimde vurgulamaktad›r. Bu nedenle, laboratuvar tetkikleri hiç zaman
kaybet-meden uygun flekilde yap›lmal›, mikolog, patolog ve klinisyen iflbirli¤i sa¤lanarak do¤ru ve çabuk tan› ile bir an önce hastan›n tedavisi sa¤lanmal›d›r.
KAYNAKLAR
1.Fridkin SK, Jarvis WR:Epidemiology of nosocomial fungal infections. Clin Microbiol Rev 9:499 (1996). 2.Patel R, Paya CV:Infections in solid organ transplant recipients. Clin Microbiol Rev 10: 86 (1997).
3.Voss A, le Noble JLML, Verduyn Lunel FM, Foudrai-ne NA, Meis JFGM:Candidemia in intensive care unit patients: Risk factors for mortality. Infection 25:8 (1997). 4.Samonis G, Maraki S, Georgiladakis A: Emerging fungal pathogens. Med Microbiol Lett 5: 310 (1996). 5.Crissey JT, Lang H, Parish LC (eds:Manual of Medi-cal Mycology. Pp 11, 83,176, 226, Cambridge, Oxford, London, Blackwell Scientific (1995).
6.Prentice G, Sugar AM:Candidiasis and aspergillosis. Mycology Newsletter 1: 18 (1998).
7.Ruchel R, Kern W:Chronic systemic aspergillosis (let-ter to the editor). Mycosis 40:1 (1997).
8.Khan ZU, Sanyal SC, Mokaddas E, Vislocky L, Anim JT: Endocarditis due to Aspergillus flavus. Mycosis 40: 213 (1997).
9.Ye¤eno¤lu Y, fiatana D, Küçükbasmac› Ö, Erturan Z: AIDS’li bir hastan›n biyopsi materyalinden siyah maya izolasyonu. Türk Mikrobiyol Cem Derg 26: 138 (1996). 10.Schell WA, Perfect JR:Fatal, disseminated Acremoni-um strictAcremoni-um infection in a neutropenic host. J Clin Micro-biol 34:1333 (1996).
11.Marriott DJE, Wong KH, Aznar E, Markness JL, Cooper DA, Muir D:Scytalidium dimidiatum and Lecy-thophora hoffmannii: Unusual causes of fungal infections in a patient with AIDS. J Clin Microbiol 35: 2949 (1997). 12.Warren NG, Hazen KC: Candida cryptococcus and other yeasts of medical importance. In: PR Murray, EJ Ba-ron, MA Pfaller, FC Tenover, RH Yolken (eds). Manual of Clinical Microbiology. p 723. 6th ed. Washington, ASM Press (2000).
13.Kennedey MJ, Sigler L:Aspergillus, Fusarium and ot-her opportunistic moniliaceous fungi. In: PR Murray, EJ Baron, MA Pfaller, FC Tenover RH Yolken (eds). Manual of Clinical Microbiology. p. 765, 6th ed. Washington, ASM Press (2000).
14.Rimek D, Zimmermann T, Hartmann M, Prariyac-hatigul C, Kappe R:Disseminated Penicillium marneffei infection in an HIV-positive female from Thailand in Ger-many. Mycoses 42: 25 (1999).
15.Groll AH, Kurz M, Schneider W, Witt V, Schmidt H, Schneider M, Schwabe O:Five-year-survey of invasive aspergillosis in a pediatric cancer center long-term survi-val. Epidemiology, management. Mycosis 42: 431 (1999). 16.Oleinik EM, Phyllis Della-Latta BA, Rinaldi MG, Saiman L:Candida lusitaniae osteomyelitis in a prematu-re infant. Am J Perinatol 10: 313 (1993).
Incidence and nature of endemic and epidemic nosocomi-al infections. In: JV Bennett, PS Brachman (eds). Hospitnosocomi-al Infections, p 481, 4th ed. Philadelphia, New York, Lippin-cott-Raven Publishers (1998).
