T.C.
EGE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI
SGLT-2 İNHİBİTÖRÜ TEDAVİSİ ALAN ve NAFLD TANISI OLAN
TİP 2 DİYABETLİ OLGULARIN METABOLİK PARAMETRELERİ
ve KARACİĞER FİBROZİS SKORLARININ RETROSPEKTİF
OLARAK DEĞERLENDİRİLMESİ
UZMANLIK TEZİ Dr. Nurana ALİYEVA
TEZ DANIŞMANI Prof. Dr. Şevki ÇETİNKALP
İZMİR 2020
ii
TEŞEKKÜR
Uzmanlık eğitimimin tüm süreci boyunca eğitim hayatıma katkıda bulunan, bana yol gösteren; tüm mesleki sorunlarımız ile bizzat yakından ilgilenen İç Hastalıkları Anabilim Dalı
başkanımız Sayın Prof. Dr. Selahattin Fehmi Akçiçek olmak üzere kliniğimizin çok değerli öğretim üyelerine,
Bilgi ve tecrübeleriyle uzmanlık eğitimimde ve tez çalışmamda desteğini esirgemeyen, değerli danışman hocam Sayın Prof. Dr. Şevki Çetinkalp’e,
Hepatoloji poliklinik imkanlarını çalışmamıza sunan ve her zaman destek olan hocam Sayın Prof.Dr. Ulus Salih Akarca’ya
Endokrinoloji servis ve poliklinik yaptığım dönemde çalışma şansım olan, doktorluğu ile örnek aldığım Uzm.Dr. Utku Erdem Soyaltın’a
Birlikte çalışmaktan keyif aldığım arkadaşlarım; Dr. Elvan Seher Taşöz’e, Dr. Şeyma Açık’a ve Uzm.Dr. Cem Balta’ya,
Her zaman sevgi ve destekleri ile yanımda olan aileme, eşim Elmir Aliyev’e Hayatın bana en güzel hediyesi olan kızım Nargiz Aliyeva’ya
Teşekkürlerimle….
Dr. Nurana ALİYEVA İzmir 2020
iii
İÇİNDEKİLER
TABLOLAR LİSTESİ ... v
ŞEKİLLER LİSTESİ ... vi
KISALTMALAR LİSTESİ ... vii
ÖZET ... ix ABSTACT ... xi 1.GİRİŞ ve AMAÇ ... 1 2. GENEL BİLGİLER ... 3 2.1 Tanım ... 3 2.2 Epidemiyoloji ... 4 2.3 Risk Faktörleri ... 6 2.4 Patogenez ... 7 2.5 Tanı ... 12
2.5.1 Anamnez ve Fizik Muayene ... 12
2.5.2 Biyokimyasal Değerlendirme ... 12 2.5.3 Görüntüleme Yöntemleri ... 14 2.5.4 Karaciğer Biyopsisi ... 15 2.5.5 Değerlendirme Skorları ... 17 2.6 Takip ... 18 2.7 Tedavi ... 19
2.8 SGLT-2 İnhibitörlerinin NAFLD Tedavisinde Yeri ... 22
3. GEREÇ ve YÖNTEM ... 26
3.1 Çalışmaya Dahil Edilme Kriterleri ... 26
3.2 Çalışma Dışı Bırakılma Kriterleri ... 26
3.3 Çalışmanın İşleyişi ... 26
iv
4.BULGULAR ... 28
5.TARTIŞMA ... 42
6.SONUÇ ... 48
v
TABLOLAR LİSTESİ
Tablo 1. NASH Etyopatogenezi... 8
Tablo 2. NAFLD değerlendirilmesi ve tanıda kullanılan testler ... 13
Tablo 3. Kleiner Sınıflaması ... 17
Tablo 4. NAFLD Aktivite Skoru ... 17
Tablo 5. Hastaların demografik özellikleri ... 28
Tablo 6. Tüm hastaların özellikleri ... 29
Tablo 7. Normal dağılım gösteren normal ve obez grubun özellikleri ... 33
Tablo 8. Normal dağılım göstermeyen normal ve obez grubun özellikleri ... 34
Tablo 9. Normal dağılım gösteren HbA1c>%1 ve HbA1c<%1 grubun özellikleri ... 35
Tablo 10. Normal dağılım göstermeyen HbA1c>%1 ve HbA1c<%1 grubun özellikleri ... 36
Tablo 11. Normal dağılım gösteren normal ve yüksek ALT grubunun özellikleri... 37
Tablo 12. Normal dağılım göstermeyen normal ve yüksek ALT grubunun özellikleri ... 38
Tablo 13. Normal dağılım gösteren tedavi grubunun özellikleri ... 39
vi
ŞEKİLLER LİSTESİ
Şekil 1. NAFLD’ın klinik spektrumu ... 9 Şekil 2. SGLT-2 inhibitörleri ile tedavi edilen T2DM ve NAFLD’lı bireylerin
hepatositlerinde lipid sentezi ve birikimi ... 23
Şekil 3. Hastaların aldıkları tedavi kombinasyon yüzdeleri ... 30 Şekil 4. Tedavi öncesi ve 6.ay kontrol fibrozis dereceleri ... 31
vii
KISALTMALAR LİSTESİ
AASLD : Amerika Karaciğer Çalışmaları Birliği
ADA : Amerikan Diyabet Derneği
ALP : Alkalen Fosfataz
ALT : Alanin Aminotransferaz
AST : Aspartat Aminotransferaz CAP : Controlled Attention Parameter CPT-1 : Carnitine Palmitoil Transferaz-1 DPP-4 inhibitörü : Dipeptidil Peptidaz-4 İnhibitörü EASL : Avrupa Karaciğer Çalışmaları Birliği FLİ : Yağlı Karaciğer İndeksi
GGT : Gamma Glutamil Transferaz
GLP-1RA : Glucagon Like Peptide 1 Receptor Agonist HbA1c : Glikozillenmiş hemoglobin
HDL : High Density Lipoprotein HTGC : Hepatik Trigliserid İçeriği
kPa : Kilopaskal
LDL : Low Density Lipoprotein
LSM : Liver Stiffness Measurement MRE : Manyetik Resonans Elastografi MRS : Manyetik Resonans Spektroskopi NAFL : Non-alkolik Yağlı Karaciğer
NAFLD : Non-alkolik Yağlı Karaciğer Hastalığı
NAS : NAFLD Aktivite Skoru
NASH : Non-alkolik Steatohepatit
viii NHANES : Ulusal Sağlık ve Beslenme İnceleme Anketi
PNPLA3 : Patatin Like Phospholipaze Domain Containing 3 PPAR : Paroxisome Proliferator-Activated Receptor SGLT-2 inhibitörü : Sodyum-Glukoz Ko-Transporter-2 İnhibitörü SREBP 1c : Sterol Düzenleyen Element Bağlayan Protein 1c
SYA : Serbest Yağ Asidi
TE : Transient Elastografi
TEMD : Türkiye Endokrin ve Metabolizma Derneği TLR-4 : Toll Like Receptor-4
TM6SF2 : Trans Membran 6 Süper Aile Üyesi 2
USG : Ultrasonografi
VKİ : Vücut Kitle İndeksi
ix
ÖZET
Giriş ve Amaç: NAFLD (non-alkolik yağlı karaciğer hastalığı), dünya çapında genel popülasyonun %25'ini etkileyen kronik karaciğer hastalığının en yaygın nedeni haline gelmiştir. NAFLD, basit karaciğer yağlanmasından NASH (non-alkolik steatohepatit) ve siroza uzanan geniş bir tanımlamadır. NAFLD diyabetin yeni bir komplikasyonudur. Diyabetli olgularda, basit bir steatozun erken evrede saptanması, NASH'e ilerlemeyi önlemede atılacak ilk adımdır. SGLT-2 (Sodyum-glukoz ko-transporter 2) inhibitörleri, Tip 2 Diabetes Mellitus (T2DM) tedavisinde kullanılan yeni bir oral ilaç sınıfıdır. SGLT-2 inhibitörlerinin kardiyorenal, kardiyovasküler faydaları ve tüm nedenlere bağlı mortaliteyi, hastaneye yatışı azalttığı bilinmektedir. Bu çalışmada tip 2 diyabete bağlı NAFLD tanılı hastalarda SGLT-2 inhibitörleri ile tedavinin karaciğer fibrozisi üzerine olan etkisi Transient Elastografi (TE) kullanılarak araştırıldı.
Gereç-Yöntem: Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi, İç Hastalıkları Kliniği, Endokrinoloji ve Hepatoloji polikliniğinde 2018-2020 yılları arasında takipli, tip 2 diyabete bağlı NAFLD tanısı alıp, HbA1c≥6,5 ve fibroscande fibrozis ≥ F2 olan ve takip süreçlerinde tedavilerine SGLT-2 inhibitörü eklenen 17’si kadın ve 9’u erkek toplam 26 hastanın dosyası retrospektif olarak incelendi. Hastaların biyokimyasal parametreleri, kilo, VKİ (vücut kitle indeksi), TE, NAFLD fibrozis skoru (NFS) ve FİB-4 skoru tedaviye başlamadan önce ve 6.ay kontrolleri kaydedildi.
Bulgular: SGLT-2 inhibitörleri ile 6 ay tedavi sonrası kilo (Δ=-2 kg; p<0,001), VKİ (Δ=-1,9 kg/m2; p<0,001), HbA1c (glikozillenmiş hemoglobin) (Δ=-%0,7; p<0,001), ALT (alanin aminotransferaz) (Δ=-7 U/L; p=0,005), AST (aspartat aminotransferaz) (Δ=-6,5 U/L; p=0,012) ve TE ile ölçülen karaciğer katılığında (Δ=-3,9 kPa; p=0,006) istatistiksel anlamlı regresyon izlendi. Çalışmada karaciğer fibrozisini değerlendirmek için NFS ve FİB-4 skoru kullanıldı. NFS (Δ=-0,42) ve FİB-4 skorunda (Δ=-0,33) regresyon izlendi, ancak bu istatistiksel anlamlı değildi (p>0,05). HbA1c>%1 değişiklik olan grupta serum ALT, AST, GGT (gama glutamil transferaz) düzeyinde daha fazla azalma olduğu görüldü (p<0,001). Metformin, pioglitazon ve SGLT-2 inhibitörü ile olan tedavi kombinasyonu kilo (Δ=-3,5 kg), VKİ (Δ=-2,4 kg/m2), HbA1c (Δ=-%0,75), serum ALT (Δ=-11,5 U/L), AST (Δ=-11,5 U/L), GGT 13,5 U/L), LDL (düşük yoğunluklu lipoprotein) 30 mg/dl) ve trigliserid
(Δ=-x 30,5 mg/dl) düzeyinde iyileşme sağladı ve TE ile ölçülen karaciğer katılığı Δ=-3,7 kPa geriledi.
Sonuç: SGLT-2 inhibitörleri ile tedavi sonrası kilo, VKİ, HbA1c, ALT, AST ve TE ile değerlendirilen karaciğer fibrozisinde istatistiksel anlamlı regresyon izlendi. Metformin, pioglitazon ve SGLT-2 inhibitörü ile olan tedavi kombinasyonu kilo, VKİ, HbA1c, karaciğer transaminazları, LDL, trigliserid düzeyinde iyileşme sağladı ve en iyi tedavi şekliydi.
xi
ABSTRACT
Background: Recently, NAFLD (non-alcoholic fatty liver disease) has become the most common cause of chronic liver disease affecting 25% of the general population worldwide. NAFLD definiton has a broad spectrum from simple fatty liver to NASH (non-alcoholic steatohepatitis) and cirrhosis. Detection of the simple hepatosteatosis at early stage is the first step for preventing progression to NASH in indiviudals with diabetes. SGLT-2 (Sodium-glucose co-transporter 2) inhibitors are a new class of oral drugs used in the treatment of Type 2 Diabetes Mellitus (T2DM). It is known that SGLT-2 inhibitors have cardiovasculer benefits and these drugs reduce all-cause mortality and hospitalization. In this study, the effect of treatment with SGLT-2 inhibitors on liver fibrosis in patients diagnosed with NAFLD due to type 2 diabetes was evauleated by using Transient Elastography (TE).
Methods: The files of 26 patients, 17 female and 9 male who were followed up with the diagnosis of NAFLD due to type 2 diabetes between 2018-2020 in Ege University Faculty of Medicine, Internal Diseases Clinic, Endocrinology and Hepatology outpatient clinic, were retrospectively analyzed. All of these patients had HbA1c≥6,5, TE ≥ F2. SGLT2 inhibitors had been started to these patients during follow-up. Biochemical parameters, weight, BMI (body mass index), TE, NAFLD fibrosis score and FIB-4 score were recorded in all patients before starting treatment and at the 6th month follow-up.
Results: After 6 months of treatment with SGLT-2 inhibitors, a significant regression was observed in liver stiffness (Δ=-3,9 kPa; p=0,006) measured by weight (Δ=-2 kg; p<0,001), BMI (Δ=-1,9 kg/m2; p<0,001), HbA1c (glycated hemoglobin) (Δ=-%0,7; p<0,001), ALT (alanine aminotransferase) (Δ=-7 U/L; p=0,005), AST (aspartate aminotransferase) (Δ=-6,5 U/L; p=0,012) and TE. NFS and FIB-4 score were used to evaluate liver fibrosis in the study. Regression was observed in NFS (Δ=-0,42) and FİB-4 score (Δ=-0,33), but this was not statistically significant (p>0.05). A greater decrease in ALT, AST, GGT (gamma glutamyl transferase) was observed in the group with more than 1% change in HbA1c (p<0,001). The best improvement of weight (Δ=-3,5 kg), BMI (Δ=-2,4 kg/m2), HbA1c (Δ=-%0,75), serum ALT (Δ=-11,5 U/L), AST (Δ=-11,5 U/L), GGT (Δ=-13,5 U/L), LDL (low-density lipoprotein) (Δ=-30 mg/dl) and triglyceride levels (Δ=-30,5 mg/dl) was observed in the
xii combination group of metformin, pioglitazone and SGLT-2 inhibitor and liver stiffness that was measured by TE decreased as Δ=-3,7 kPa.
Conclusion: After 6 months of treatment with SGLT-2 inhibitors, a significant regression was observed in liver stiffness measured by weight, BMI, HbA1c, ALT, AST and TE. The best improvement of weight, BMI, HbA1c, liver enzymes, LDL and triglyceride levels was observed in the combination group of metformin, pioglitazone and SGLT-2 inhibitor.
1
1.GİRİŞ ve AMAÇ
NAFLD dünya çapında yaygın görülen bir hastalıktır. Abdominal obezite, T2DM, dislipidemi ve metabolik sendrom (MetS) için risk faktörlerinin yaygın olduğu batı ülkelerinde siroz ve karaciğer naklinin en önemli nedenidir (1-4). NAFLD, non-alkolik yağlı karaciğer (NAFL) ve non-alkolik steatohepatit (NASH) olarak sınıflandırılır. NAFL’da, hepatik steatoz anlamlı inflamasyon kanıtı olmadan bulunurken, NASH’de hepatik steatoz, alkolik steatohepatitten histolojik olarak ayırt edilemeyen hepatik inflamasyon ile ilişkilidir (5-6). NAFLD’ın patogenezi tam olarak aydınlatılamamıştır, ancak en çok desteklenen teori insülin direnci (İR)’nin hepatik steatoza ve steatohepatite yol açtığı görüşüdür. Diğer bir teori steatohepatitin nekroinflamatuar bileşenini ortaya çıkarmak için bir ‘ikinci vuruş’ veya ek oksidatif hasarın gerekli olduğudur. Hepatik demir yükü, leptin, antioksidan eksiklikleri ve bağırsak bakterilerinin fazlalığı gibi faktörler, potansiyel oksidatif stres kaynakları olarak tanımlanmıştır.
NAFLD olan olguların çoğu asemptomatiktir, ancak NASH olan bazı hastalarda yorgunluk, halsizlik ve belirsiz sağ üst karın ağrısı gibi semptomlar olabilir (7). NAFLD hastalarında serum AST ve ALT düzeylerinde hafif ve orta derecede yükselme olabilir, ancak normal aminotransferaz seviyeleri NAFLD’ı dışlamaz (8-10). NAFLD’lı hastalar arasında anormal transaminazların gerçek prevalansı belirsizdir, çünkü NAFLD’lı birçok hastaya anormal aminotransferazlar saptandığında teşhis konur. AST ve ALT yüksekliği tipik olarak normal düzeyin 2-5 katı kadar yüksek saptanır ve AST/ALT oranı alkolik yağlı karaciğer hastalığının aksine, 1’den azdır (11-14). Aminotransferazların yükselme derecesi, hepatik inflamasyon veya fibrozisin derecesini öngörmez ayrıca normal ALT düzeyleri histolojik hasar yokluğu anlamına gelmemektedir (7-8,15).
Mevcut kılavuzlarda NAFLD tanısı için, kimlerin taranması gerektiği konusunda tam anlamıyla bir fikir yoktur. Obezite/MetS veya T2DM gibi yüksek riskli hastalarda ‘taramayı düşünmeyi’ önerirken, bu yaklaşımın maliyeti hakkındaki belirsizlik nedeniyle sistematik taramayı sınırlamaktadır. Amerikan Diyabet Derneği (ADA) tarafından 2019’da standart olarak T2DM hastalarını, karaciğer transaminaz düzeyleri yüksek olan hastaları ve ultrasanografide yağlı karaciğer saptanan hastaları NAFL ve NASH açısından değerlendirilmesini önermektedir (16-17).
Karaciğer biyopsisi, hepatik fibrozisin değerlendirilmesinde altın standart tanı yöntemidir. Ancak yüksek maliyetli ve kanama gibi ciddi komplikasyonları olan bir işlemdir. İnvaziv işlem olması nedeniyle hastalar tarafından da tercih edilmemektedir. Noninvaziv
2 biyokimyasal belirteçlerin ise ileri fibrozis skorunu belirlemede spesifitesi ve pozitif prediktif değerleri yüksektir (18). Noninvaziv görüntüleme testi olan fibroscan, ultrason bazlı TE metodu olup NASH’de ileri evre fibrozis skorunu belirlemede yüksek sensivite ve yüksek negatif prediktif değere sahiptir. Bu yüzden güncel kılavuzlar, FİB-4 ve NAFLD skoru ile belirlenmiş ileri evre fibrozis skoru olan hastaların fibroscan ile doğrulanmasını önermektedir (19-20).
Diyabet polikliniklerine başvuran hastalarda saptanan karaciğer ileri evre fibrozis (F3-4) prevalansı %7-10’dur. NASH tedavisinde kilo verilmesi ve egzersiz her zaman yönetimin temel taşıdır (21). Günümüzde ileri evre karaciğer fibrozisi olan hastalarda E vitamin takviyesi, %10’dan fazla kilo kaybı sağlanması ve pioglitazon tedavisi karaciğer fibrozis skorunu gerilettiği gösterilen tedavi yaklaşımlarıdır (22).
SGLT-2 inhibitörleri göstermiş oldukları kardiyovasküler ve renal faydaları nedeniyle tip 2 diyabet tedavisinde ilgi çeken tedavi ajanları olup; kullanım endikasyonları giderek genişlemektedir. SGLT-2 inhibitörlerinin NASH tedavisinde kullanımıyla ilgili yapılan çalışmalarda F2 fibrozisi olan hastalarda fibrozis skorunda gerileme saptanırken, F3-F4 fibrozis skoru olan hastalarda skorda gerileme saptanmamıştır (23-24).
SGLT-2 inhibitörlerinin NASH tedavisinde etkili olmasında, glukagon artışına bağlı hepatik lipolizin artması, yağ asidi sentaz ve Asetil-CoA karboksilaz 1 gen ekspresyonunun azalmasına bağlı karaciğerde de novo lipogenezin azalması ön görülen mekanizmalardır.
Literatür incelendiğinde, SGLT-2 inhibitör tedavisi ile diyabeti ve NASH’i olan hastaların ALT, AST değerinde ve NAFLD skorlarında gerileme sağlandığı tespit edilmiştir. Dapagliflozinin diyabetik hastalarda NASH tedavisindeki etkinliğini inceleyen TE çalışmasında, 6 aylık tedavi ile hastaların karaciğer fibrozis skorlarında gerileme saptanmıştır (23).
Çalışmamıza 2018-2020 yılları arasında Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Endokrinoloji ve Hepatoloji polikliniklerinde takipli T2DM’ye bağlı NAFLD tanılı, fibroscan görüntüleme ile F2≥fibrozis saptanmış, HbA1c>%6,5 olup, mevcut medikal tedavisine SGLT-2 inhibitörleri eklenen hastalar alındı. Hastaların tedavi öncesi ve tedavinin 6.ayındaki kontrol metabolik parametreleri ve fibrozis skorları dosyalar üzerinden incelendi. Yaş, cinsiyet, T2DM yaşı, yandaş hastalıklar (hipertansiyon, dislipidemi, iskemik kalp hastalıkları), vücüt ağırlığı, VKİ, HbA1c, trigliserid, total kolesterol, HDL, LDL, ALT, AST, GGT, trombosit, albumin düzeyleri, fibroscan sonuçları ve aldıkları tedavi ajanları gibi bilgilere ulaşıldı.
3
2. GENEL BİLGİLER
2.1 Tanım
NAFLD, alkol dışı nedenlere bağlı olarak meydana gelen karaciğer yağlanmalarını tanımlar. NAFL, karaciğer ağırlığının en az %5’inin yağ olduğu ve bu duruma neden olacak alkol (erkeklerde <30g/gün, kadınlarda <20g/gün) ve alkol dışı sekonder nedenlerin saptanmadığı klinik tabloyu tarifler (25). NAFLD tanısı düşünülen hastada ayrıcı tanıda alkole bağlı karaciğer hastalığı dışında, genotip 3 kronik hepatit C, otoimmun hepatit, Wilson hastalığı, hemokromatozis, alfa-1 anti tripsin eksikliği, çölyak hastalığı, parenteral beslenme tedavisi, kortikosteroid, amiodaron, metotreksat, diltizem, tamoxifen, valproat ile antiretroviral ilaçlar da düşünülmelidir.
NAFLD, basit yağlanma (NAFL), steatohepatit (NASH) ve NASH’in komplike hali olan siroz ve hepatosellüler kanser (HCC) olarak karşımıza çıkmaktadır (26). NAFLD histopatolojik olarak kabaca iki alt tipe ayrılır.
Basit yağlanma: Hepatosellüler hasar ve fibrozisin olmadığı karaciğer yağlanması
NASH: Hepatosellüler balonlaşma ve inflamasyonun olduğu, fibrozisin de görülebileceği NAFLD’in bir alt grubudur. NAFLD’in %90-95’i basit yağlanmadır.
Steatozun patoloji sınıflaması makroveziküler ve mikroveziküler olmak üzere ikiye ayrılır:
Makroveziküler yağlanma: Hepatositlerin sitoplazmasında büyük yağ damlacıkları olur. Total parenteral beslenme, uzun süreli ciddi açlık, metotreksat, amiodoron, alkol kullanımı, hepatit C, Wilson hastalığı, çölyak hastalığı, otoimmün hepatit başlıca sebeplerdir.
Mikroveziküler yağlanma: Sitoplazmada küçük yağ agregatları retiküler bir görünüm ile karakterizedir ve daha nadir görülür. Reye sendromu, gebeliğin akut yağlı karaciğeri, ilaç toksisitesi (sodyum valproat, tetrasiklin, vb.) gibi durumlarda görülmektedir.
4 2.2 Epidemiyoloji
NAFLD dünya çapında yaygın olarak görülmektedir. T2DM, dislipidemi, santral obezite ve MetS gibi ana risk faktörlerinin yaygın olduğu batı ülkelerinde en sık görülen karaciğer hastalığıdır (17). En yüksek prevalans Ortadoğu ve Güney Amerika'da, en düşük prevalans Afrika'dadır (18,27-28).
NAFLD'li bireylerin yaklaşık dörtte biri 3-7 yıl içinde NASH’e ilerler ve bazı hastalarda ise bu HCC’ye kadar ilerlemektedir. Obezite ve T2DM yaygınlığı nedeniyle, NAFLD dünya çapında karaciğer hastalığının en yaygın nedeni haline gelmiştir (28).
T2DM prevelansı NAFLD hastalarında %22,5 ve NASH hastalarında %43,6 olarak bildirilmiştir (18,29). Karaciğerde sürekli olan inflamasyon ilerleyen dönemde siroza neden olmakta ve sonuçta HCC riski artmaktadır (30). Bu, obez bireylerde HCC gelişme riskinde bildirilen iki kat artışı açıklayabilmektedir (31). Yağlı karaciğer, yüksek duyarlılıkta görüntüleme yöntemleri (ultrasonografi, bilgisayarlı tomografi taramaları ve manyetik rezonans görüntüleme) ile tanımlanabilir, ancak steatohepatit ve fibrozis ayırt edilemez. Bu nedenle, NAFLD'ın epidemiyolojisini belirlemedeki dezavantaj, tanı için kesin laboratuvar testlerinin olmamasıdır. NAFLD prevalansı çalışmaya alınan hasta grubu ve kullanılan tanımlanmaya göre değişkenlik göstermektedir.
ABD’de yapılan çalışmalarda NAFLD prevalansı %10-46 arasında bildirilirken, biyopsi ile yapılan çalışmaların çoğu NASH prevalansını %3-5 olduğunu bildirmektedir (32-34). Dünya genelinde NAFLD prevalansı %6-35’dir (ortalama %20). ABD’de ortalama yaşı 55 olan 400 askeri personel ve aileleri üzerinde yapılan prospektif bir çalışmada NAFLD'ın ultrasonografi ile tanımlanma prevalansı %46 saptanmıştır (32).
NAFLD ile erkek cinsiyet, ileri yaş ve sistemik hipertansiyon, obezite ve T2DM arasında ilişkisi olduğu belirtilmiştir. Son yirmi yıl boyunca, NAFLD Kuzey Amerika ve Avrupa'da en yaygın kronik karaciğer hastalığı haline geldi, ancak yakın zamana kadar Asya'da çalışma eksikliğinden dolayı bu hastalığın Asya ülkelerinde nadir olduğu düşünülmekteydi. Asya-Pasifik bölgede risk faktörlerinin artmasından dolayı NASH prevalansı da artmaktadır. NAFLD prevalansı görüntüleme ile %16-42 iken karaciğer biyopsisi ile %15-39 oranında saptanmaktadır. Mevcut yaygınlık tahminleri, çalışma yapılan popülasyona göre %5-30 arasında değişmektedir (35).
ABD’de 64 milyondan fazla insanın NAFLD tanılı olduğu ve bu hastaların yıllık maliyetinin 103 milyar dolar olduğu tahmin edilmektedir. Bu da hasta başına 1.613 dolara tekabül etmektedir. Almanya, İngiltere, Fransa ve İtalya’da NAFLD tanılı hasta sayısı 52
5 milyon olup, yıllık 35 milyon euro maliyeti olduğu bildirilmiştir. Kişi başı maliyet ise 354-1.163 euro arasında değişmektedir. Hastalığa bağlı komplikasyon dahil edildiğinde 45-65 yaş arasında maliyetler daha da yükselmektedir.
ABD’de 1988 ve 2008 yılları arasında yürütülen Ulusal Sağlık ve Beslenme İnceleme Anketi'nin (NHANES) kronik karaciğer hastalıklarının farklı tiplerinin yaygınlığı ve öngörücülerindeki değişiklikleri tahmin etmek için yapılan çalışmada, 1988-1994 yılları arasında NAFLD prevalansı %5,5, 1999-2004 arasında %9,8 ve 2005-2008 arasında %11, bu dönemlerde kronik karaciğer hastalığının sırayla %47, %63 ve %75 olarak sonuçlanmıştır. NHANES çalışmasında NAFLD tanımı için yüksek serum aminotransferaz seviyeleri olan hastalar alınmış olmasından dolayı ve NAFLD hastalarının normal serum aminotransferazlarına da sahip olabileceğinden gerçek NAFLD prevalansını muhtemelen yansıtmıyordu (17).
Yağlı karaciğer indeksi (FLİ) kullanılarak 2011-2012 yılları arasında yapılan başka bir çalışmada, NAFLD prevalansının %30 olduğunu belirtilmiştir. Bu çalışmada FLİ, karaciğer ultrasonografisi, vücut kitle indeksi, cinsiyet ve açlık insülin, trigliserid ve gama-glutamiltransferaz düzeyi ile değerlendirilmiştir (36).
Hastalar NAFLD tanısını genelde 40-50 yaş arasında almaktadır. Yapılan çalışmalarda NAFLD cinsiyet dağılımı değişkenlik göstermektedir. Bazı çalışmalarda kadınlarda, bazı çalışmalarda ise erkeklerde daha fazla görülmüştür. NASH prevalansı etnik gruplar arasında da farklılık göstermektedir (11).
ABD’de kentsel nüfusta hepatik steatoz prevalansına etnik farklılığın etkisini göstermek için manyetik rezonans spektroskopi (MRS) kullanılarak çok ırklı, popülasyon temelli 2287 hastayı içeren çalışmada (%32,1 beyaz, %48,3 siyah ve %17,5 İspanyol) hepatik trigliserid içeriğinin (HTGC) dağılımı incelenmiştir. Bu çalışmada nüfusun yaklaşık üçte birinde hepatik steatoz olduğu ve hepatik steatozu olan olguların çoğunda (%79) serum ALT’nin normal düzeylere sahip olduğu belirtilmiştir. Hepatik steatoz sıklığı etnik köken (Hispaniklerde %45; beyazlarda %33; siyahlarda %24) ve cinsiyet (beyaz erkeklerde %42, beyaz kadınlarda %24) arasında farklı oranlarda görüldüğü gösterilmiştir. Hispaniklerde hepatik steatoz prevalansının yüksek olması, bu etnik grupta obezite ve İR’nin yüksek olmasından kaynaklanmaktadır. Bununla birlikte, siyahlarda hepatik steatozun daha az oranda görülmesi, VKİ, İR, etanol veya ilaç kullanımındaki etnik farklılıklar ile açıklanamamıştı. Hepatosteatoz sıklığı beyaz ırkta erkeklerde kadınlardan daha fazla bulundu, siyahlarda veya hispaniklerde cinsiyete göre fark görülmedi. Sonuç olarak, bu çalışmada hepatik steatoz sıklığının etnik köken ve cinsiyete göre dağılım farklılığı gösterilmiştir (37).
6 Türkiye’de NAFLD sıklığına ilişkin yapılan geniş çaplı epidemiolojik bir çalışma yoktur. Belirli gruplarda yapılan çalışmalara göre yetişkinlerde sıklığı %19,8-42, genç erişkinlerde %10,6-23,2, çocuklarda %6-11,8 bulunmuştur. Belirli gruplar üzerinde yapılan çalışmalarda daha yüksek yüzde bulunmuştur. Diyabetli hastalarda bu oran %58, MetS tanılı hasta grubunda %70 oranında NAFLD bildirilmiştir. Tüm toplum için tahmini sıklığı %20 civarlarındadır (38).
2.3 Risk Faktörleri
NAFLD’ın santral obezite, dislipidemi, sistemik hipertansiyon, İR ve T2DM ile birlikteliği fazladır. MetS; diyabet ve kardiyovasküler hastalık gelişim riskini artıran, birden fazla bileşenin bir arada bulunduğu metabolik bir disfonksiyondur.
NASH ve MetS birlikteliğini saptamak için ABD’de yapılan bir çalışmada diyabeti olmayan 304 NAFLD hastasında MetS prevalansı (bel çevresi, glukoz, HDL, kolesterol, trigliserid ve arteriyel basınç ölçülerek) değerlendirilmiştir. MetS sıklığı, normal kilolu kişilerde %18 iken obezitesi olan bireylerde %67 olarak saptanmıştır. İR ile MetS arasında önemli ilişki saptanmıştır. Bu hastalardan 163 (%54)’ünün karaciğer biyopsisi mevcuttu. Biyopsi yapılmayan hastaların %53'ünde, NAFL olanların %67'sinde ve biyopside NASH (toplam 120 hasta %73,6) tanısı alan hastaların ise %88'inde MetS görülmüştür. Yapılan bu analizde MetS varlığının, cinsiyet, yaş ve vücut kütlesi ile doğru orantılı olan NAFLD hastaları arasında yüksek bir NASH varlığı gösterildi. Özellikle, MetS yüksek fibrozis riski ile ilişkili bulunmuştur. Sonuç olarak, çoklu metabolik bozuklukların varlığı, potansiyel olarak ilerleyici ve ciddi bir karaciğer hastalığı ile ilişkilidir (39). Tüm dünyada obezite sıklığının artması ile birlikte diyabet, dislipidemi, hipertansiyon ve nihayetinde MetS varığında, önümüzdeki yıllarda karaciğer yetmezliği riski daha çok artacaktır.
Kardiyovasküler hastalıklar (KVH) için MetS bilinen bir risk faktörüdür ve NAFLD hastalarında MetS prevalansının yüksek olması göz önüne alındığında NAFLD ile KVH birlikteliği de fazla görülmektedir. NHANES verileri kullanılarak yapılan bir çalışmada, NAFLD ile bağımsız KVH ve kardiyovasküler mortalite (ileri yaş, erkek cinsiyet, T2DM, obezite, sigara içimi ve ailede erken miyokard enfarktüsü öyküsü) ile arasında ilişki bulunmuştur. Hiperlipidemi hem NAFLD hem de kardiyovasküler hastalık ile ilişkili olduğundan, bu hastalarda dislipidemi ve hipertansiyon kriter gibi çalışmaya alınmamıştı. 171 aylık takip döneminde, çalışmaya alınan hastaların %12,21'i ölmüş olup; kardiyovasküler
7 mortalite oranı %3,76 olarak saptanmıştır. NAFLD'nin kardiyovasküler mortalite ile bağımsız ilişkisi istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır (40).
NAFLD ile polikistik over sendromu (PCOS), hipogonadizm, hipopituitarizm, hipotiroidizm, obstrüktif uyku apnesi arasında ilişki bulunmaktadır (41). Androjen fazlalığı, T2DM, hipertansiyon ile ilişkili ve yaşam boyu metabolik bir bozukluk olan PCOS kadınların %10’unu etkilemektedir ve artmış KVH riski taşımaktadır. Yapılan çalışmalar PCOS'lu kadınlarda NAFLD riskinin arttığını ve bununda androjen fazlalığından olduğu gösterilmiştir. Birleşik Krallık'ta yapılan çalışmada iki bağımsız grupta, serum testosteronu ve seks hormon bağlayıcı globülin (SHBG) ölçümü yapılmış kadınlarda NAFLD oranını araştırılmış. PCOS'lu kadınların daha yüksek NAFLD oranına sahip oldukları görülmüştür. Serum testosteron> 3.0 nmol/L olan kadınlarda, NAFLD'da artış görüldü. Bu bulguyu yansıtan SHBG <30 nmol/L, artmış NAFLD tehlikesi ile ilişkili bulunmuştu. Sonuç olarak artmış VKI ve disglisemiye ek olarak, androjen fazlalığı PCOS'lu kadınlarda NAFLD gelişimine katkıda bulunur (41).
Toplum içinde NAFLD taraması doğrudan ve dolaylı test maliyetleri göz önüne alındığında sorgulanması gerekmekte, noninvaziv testlerin düşük prediktif değeri, karaciğer biyopsi riskleri ve etkili tedavi eksikliği mevcuttur. Bununla birlikte, NAFLD'in ileri formu olan NASH için özellikle yüksek risk grubundaki hastalar (yaş>50, T2DM veya MetS) taranmalıdır. Aile taraması ise genelde tanımlanmış vakalar (örn. lizozomal asit lipaz eksikliği) dışında tavsiye edilmez.
2.4 Patogenez
NAFLD, alkol kaynaklı karaciğer hasarına histolojik özelliklerine göre benzemekte olan bir klinik-histopatolojik durumdur.
8 Tablo 1: NASH Etyopatogenezi
Hiperkolesterolemi
Doymuş yağdan zengin beslenme Artmış serbest yağ asidi
Şilomikron fazlalığı ve KC’de ApoB100 ile VLDL’nin taşınmasında olan bozukluk Artmış fruktoz alımı
Obezite İnsulin direnci Genetik nedenler
Farnesoid X Reseptöründe azalma
Transmembran G protein bağlı reseptör 5 (TGR-5)’de azalma Sterol-düzenleyici element-bağlayıcı protein 1c (SREBP 1c) artışı PPAR-alfa ve PPAR-gamma fonksiyon bozukluğu
Karaciğerde de novo lipogenez artışı Adipoz dokuda lipoliz artışı
Mitokondrial disfonksiyon Karaciğerde artmış demir miktarı Oksidatif stres
Bakteriyel endotoksinler
NAFLD’ın patogenezi tam olarak bilinmemektedir. Patogenezi en çok destekleyen teori, İR’nin hepatik steatoza ve belki de steatohepatite yol açan anahtar mekanizma olmasıdır. Bununla birlikte steatohepatitin nekroinflamatuar duruma kadar ilerlemesi için bir "ikinci vuruş" veya ek oksidatif hasarın gerekli olduğu ileri sürülmüştür. Hepatik demir, antioksidan eksiklikleri, leptin ve bağırsak bakterileri potansiyel oksidatif stres faktörleri olarak görülmüştür.
9 Şekil 1: NAFLD’ın klinik spektrumu (42).
NAFLD patogenezinde hem çevresel hem de genetik faktörler rol almaktadır. İkizler üzerinde yapılan bir çalışmada hepatik steatoz ve fibrozis oranları monozigotik ikizler arasında korelasyon gösterirken, dizigotik ikizler arasında bu ilişki görülmemiştir (43).
Yapılan bir çalışmada karaciğerde lipit metabolizmasını düzenleyici proteinleri kodlamaktan sorumlu olan dört farklı gende en az dört genetik varyant ile NAFLD'in gelişimi ve ilerlemesi arasında olan ilişki araştırılmıştır (44). Son zamanlarda, genom çapında yapılan çalışmalar, hepatik yağ birikiminin başlıca kalıtsal belirleyicilerinin tanımlanmasına yol açtı; lipitte yer alan patatin benzeri fosfolipaz alanı içeren 3 (PNPLA3) I148M geni ve transmembran 6 süper aile üyesi 2 (TM6SF2) E167K gen varyantları damlacıkların yeniden şekillenmesi ve çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) salgısı, karaciğer steatozunda bireyler arası farklılıkların ve progresif NASH'a yatkınlığın ana belirleyicisi olduğunu gösterdi.
İnsülin reseptör aktivitesini etkileyen ENPP1, 121Gln ve IRS-1972 Arg polimorfizmleri, NAFLD hastalarında karaciğer hasarına yatkınlığı artırır ve hepatik insülin sinyalini azaltır. İnsulin etki mekanizmasında olan bozukluklar, NAFLD'da karaciğer hasarının ilerlemesinde nedensel bir rol oynayabilmektedir (45).
10 İlerlemiş NAFLD’ın potansiyel sonuçları siroz ve karaciğer kanseridir. Hastalarda klinik sekeller ortaya çıkmadan önce noninvaziv tanı yöntemleri ile bu hastalığın seyri için önceden bir şey söylenmesi zor ve ileri ya da hafif NAFLD’ı hangi faktörlerin belirlediği de belli değildi. DNA metilasyon profillerinin hafif hastalığı olan hastaları ileri NAFLD hastalarından ayırt edip edemeyeceğini ve bu modellerin fonksiyonel olarak hepatik gen ekspresyonu ile nasıl ilişkili olduğu araştırılmıştır. Metilasyonda fonksiyonel olarak anlamlı farklılıklar, ilerlemiş ve hafif NAFLD hastalarını ayırt etmeye yardımcı olmuştur. Steatohepatit, fibroz ve karsinogenez gibi süreçleri düzenleyen genlerin metilasyonu, NAFLD'ın ilerlemesinde DNA metilasyonunun rolü olduğunu gösterdi. NAFLD’da DNA metilasyon analizi, bariatrik cerrahiden sonra hastalığa özgür olarak geri dönüşümlü olabileceğine dair veriler mevcuttur. Yapılan bir çalışmada bariatrik cerrahi öncesi ve sonrası karaciğer biyopsisi yapılan bireylerin karşılaştırması, NAFLD ile ilişkili metilasyon değişikliklerinin kısmen geri dönüşümlü olduğunu göstermiştir (46).
VKİ Avrupalılara göre daha düşük olan Asyalılarda PNPLA3 genotipi ile alakalı olarak daha fazla intrahepatik yağlanma görülmektedir. Bu da İR’nin ırksal/genetik VKİ’den bağımsız intrahepatik yağlanma ile ilişkili olduğunu göstermektedir.
Steatohepatitin MetS’li obez bireylerde ve T2DM'li hastalarda yaygın bir bulgu olduğu ve yağlı karaciğeri olan kişilerin T2DM yokluğunda bile artmış İR sergilediği iyi bilinmektedir. İR’nin NAFLD’da kritik patofizyolojik mekanizma olduğu düşünülmektedir; bu anlayış, artmış enflamatuar durum, hücre hasarının remodelinginde olan azalma ve hepatik yağ birikimi dahil yapılan çalışmaların sonuçlarına dayanmaktadır. İR olanlarda hormon sensitif lipaz aktivite artışına bağlı adipoz dokuda artmış lipoliz sonucu oluşan serbest yağ asitleri (SYA) KC’de birikir. Artmış glukoz alımı sterol-düzenleyen element-bağlayan protein 1c (SREBP 1c) ile alınıp KC’de de novo lipogeneze uğrar. SREBP 1c asetil Co-A’dan malonil Co-A oluşumunu artırır, bu da SYA düzeyinde artışa yol açar ve hepatik trigliserid oluşumunu artırır. Artan lipoliz ve hepatik trigliserid oluşumu ile inflamasyon markırları olan IL-1 (interlökin-1), IL-6 (interlökin-6) ve TNF-alfa (tümör nekrotizan faktör-alfa) artar ve KC’deki inflamasyon NASH oluşumuna katkıda bulunur (47). İR’ye yol açan moleküler yollar karmaşıktır ve tamamen açıklığa kavuşturulmamıştır.
Lipofilik safra asitlerinin insülin duyarlılığını artırdığı ve farnesoid X nükleer reseptörüne bağlanarak hepatik glukoneogenezi ve trigliseridemiyi azalttığı gösterilmiştir. Farnesoid X reseptörünün hayvan deneylerinde yağlı karaciğer hasarını engellediği, hiperlipidemi ve glukoz intoleransını düzeltdiği gösterilmiştir. Reseptör düzeyinde azalmanın
11 karaciğer yağlanmasına neden olduğu ve NAFLD’da farnesoid X reseptörü düzeylerinin düşük olduğu görülmüştür (48).
PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor) agonistik etki ile insülin duyarlılığını artırarak glukoz intoleransını ve lipid metabolizmasında olan bozukluğu düzenler. PPAR-gamma, SREBP-1 düzeyini azaltarak karaciğere yağların girişini azaltır ve oluşan fonksiyon bozukluğu NASH’e neden olmaktadır.
SYA’lar hepatotoksik serbest oksijen radikali türlerini üretebilen birkaç sitokrom p450 mikrozomal lipooksijenazın indükleyicisidir. Mitokondriyal oksidatif fosforilasyonda önceden var olan bozukluklar SYA’nın artmasına akabinde beta-oksidasyon ile serbest radikal oluşumuna, hepatosellüler hasarın ve fibrozun artmasına neden olmaktadır (49). Eğer yağ asidi çok fazla olursa ve mitokondriyal disfonksiyon gelişirse seramidler oluşmaya başlar ve bu seramidler toksiktir, buda inflamasyon, nekroz, apoptozisi artırır. Yağ asidlerinin mitokondri içine girişi CPT-1 (Carnitine palmitoil transferaz-1) ile düzenlenir. CPT-1 aktivitesi hücre içi malonil CoA konsantrasyonu ile belirlenir ve karbohidrat ağırlıklı beslenme ile artar. Yüksek malonil CoA düzeyi CPT-1 aktivitesini inhibe eder, sonuç olarak yağ asidi oksidasyonu azalır. Mitokondriyal disfonksiyonda yağ asidleri oksidasyona uğrayıp kullanılmaz ve trigliserid birikimi artar. Yapılan çalışmalar bu mitokondriyal kusurların yokluğunda periferik İR’nin sadece basit yağlı karaciğerin gelişmesine yol açacağını düşündürmektedir. Son zamanlarda yapılan bir çalışmada mitokondriyal fonksiyon için önemli olan birkaç genin NASH hastalarında anlamlı olarak düşük oranda eksprese edildiği gözlenmiştir, bu da bozulmuş mitokondriyal fonksiyon için transkripsiyonel bir temel olduğunu düşündürmektedir (50). Diğer taraftan mitokondriyal yapısal anormalliklerin artmış lipit peroksidasyonunun bir sonucu olması da mümkündür, çünkü lipit peroksidasyon ürünleri hem mitokondriyal DNA'yı hem de mitokondriyal solunumu değiştirir (51).
NAFLD hastalarında karaciğer parankim ve non-parankim hücrelerinde demir depolanır. Hepatik demir birikimi ile İR arasında ilişki olduğu (52) ve glisemik kontrolün sağlanması serum ferritin ve hepatik demir konsantrasyonlarında iyileşme sağladığı gösterilmiştir (53). Hepatik demirin nekroinflamasyon yaptığına dair net bir mekanizma bilinmemektedir, ancak Fe3+’in Fe2+'ya indirgenmesi sürecinde ortaya çıkan serbest oksijen radikali türlerinin üretimi ile ilişkili olabileceği düşünülmektedir ve artmış oksidatif stres NAFLD gelişimine neden olmaktadır (54).
Leptin, yağ dokusunda üretilen bir peptittir, yokluğu obeziteye neden olmaktadır. Leptin, insülin-reseptör substratı 1'in fosforilasyonunu indükleyerek hepatositleri insüline
12 daha dirençli hale getirir (55) ve NASH patogenezinde rol alır. Kandaki leptin düzeyi ile kronik hepatit C'li hastalarda fibrozis derecesi arasında ilişkisi bulunmuştur (56).
Adiponektin yağ dokusu tarafından salgılanan bir hormondur, plazmada lipid klirensini ve kastaki yağ asitlerinin beta oksidasyonunu artırır. Karaciğerde TNF-alfa üretimini baskılayarak anti-inflamatuar etki gösterir. Serum adiponektin düzeyinin azalmasının NAFLD varlığı, hepatik fibrozis ve metabolik sendromun şiddeti arasında korelasyon yapılan bir çalışmada gösterilmiştir (57).
Gram negatif bağırsak bakterilerinin salgıladıkları ara metabolitler ve lipopolisakkarit yapısındakı hücre membranları KC’de stellat ve Kupffer hücrelerinden TLR-4 (Toll-like receptor-4) aktive ederek inflamasyonun artmasına ve bu yolla da NASH oluşumuna neden olmaktadır.
2.5 Tanı
2.5.1 Anamnez ve Fizik Müayene
NAFLD’lı hastaların çoğu asemptomatiktir, ancak NASH olan bazı hastalar yorgunluk, halsizlik ve belirsiz sağ üst karın ağrısından şikayet edebilirler. Hastalar genelde rutin kontrollerde veya abdominal görüntülemede tesadüfen yüksek karaciğer aminotransferazları veya hepatik steatoz saptanması ile tanı alıyorlar. Böyle bir hastayla karşılaşıldığında detaylı anamnezin alınması önemlidir. NAFLD’dan şüphelenilen kişilerde mutlak alkol tüketimi, otoimmun karaciğer hastalığı, kronik hepatit C, Wilson ve hemokromatozisin varlığı, kullandığı ilaçlar sorgulanmalıdır. MetS’le birlikte NAFLD’a neden olabilecek hipotiroidi, hipogonadizim, hipopitüitarizim, PCOS olasılığı, MetS’nin kompanenti olan hipertansiyon ve obezite de araştırılmalıdır. Hastaların ortalama %25 de fizik müayenede hepatomegali saptanmaktadır (7).
2.5.2 Biyokimyasal Değerlendirme
Steatohepatiti ve fibrozisi gösterebilecek özgül, güvenilir tek bir test yoktur. Şüphenilen olguda yapılması gereken ilk laboratuvar testler serum AST ve ALT düzeyine bakılmasıdır. NAFLD hastalarında AST, ALT oranında hafif veya orta derecede yükselme olabilir, ancak normal aminotransferaz seviyeleri NAFLD'ı dışlamaz (7). Aminotransferaz yükselme derecesi, hepatik inflamasyon veya fibrozisin derecesini öngörmez ve normal bir alanin aminotransferaz değeri, klinik olarak histolojik hasarı dışlayamaz (15). Tanıya
13 yardımcı olabilecek biyokimyasal testlerden ALP (alkalen fosfataz), GGT, plazma glukozu, albumin, trombosit sayı, protrombin zamanıdır. NAFLD’da ALT genellikle 2-5 kat, ALP ve GGT 2-3 kat artar, AST/ALT oranı <1’dır (14). Ayrıcı tanıda ise TSH, serum elektrolitler, otoimmun karaciğer hastalığı açısından otoantikorlar bakılmalıdır. Serum albumin ve bilirubin seviyeleri tipik olarak normal aralıktadır, ancak siroz gelişen hastalarda bu değerler bozulmuş olabilir. Siroz gelişen hastalarda görülebilen diğer laboratuvar anormallikler arasında uzun süreli protrombin zamanı, trombositopeni ve nötropeni olmasıdır. NAFLD hastalarında yüksek serum ferritin konsantrasyonu veya transferrin doygunluğu olabilir. NAFLD'li hastalarda serum ferritinin normalin üst sınırının 1.5 katından daha fazla olduğuna dair kanıtlar daha yüksek non-alkolik yağlı karaciğer hastalığı aktivite skoru ve ileri hepatik fibroz ile ilişkilidir (58).
Hastalarda ayırıcı tanı için hepatit C virüs antikoru, hepatit A IgG, hepatit B yüzey antijeni, yüzey antikoru ve çekirdek antikor, plazma demiri, ferritin ve toplam demir bağlama kapasitesi, serum gammaglobulin düzeyi, antinükleer antikor, antismooth kas antikoru ve anti-karaciğer/böbrek mikrozomal antikoru-1 bakılmalıdır. Hastanın öz geçmişine ve aile öyküsüne bağlı olarak düşünülmesi gereken hastalıklar arasında Wilson hastalığı, tiroid bozuklukları, çölyak hastalığı, alfa-1 antitripsin eksikliği, HELLP ve Budd-Chiari sendromu açısından ayrıntılı tetkikler yapılmalıdır.
Tablo 2: NAFLD değerlendirilmesi ve tanıda kullanılan testler Başlangıç
DM, HT, KVH özgeçmiş ve soygeçmiş hikayesi
BKİ, bel çevresi, ağırlık Hepatit B ve C enfeksiyonu Steatoz yapabilecek ilaç öyküsü AST, ALT, GGT
AKŞ, HbA1c, OGTT, HOMO-İR Hemogram
Lipid paneli USG
Genişletilmiş
Ferritin, transferrin
Tiroid hormonu, çölyak antikorları, gerekirse PCOS açısından araştırılır Nadir görülen karaciğer hastalıkları için
testler
(Wilson, otoimmun, alfa-1 antitripsin eksikliği) istenir
14 NAFLD tanısı görüntüleme veya biyopsi ile hepatik steatozun gösterilmesi, alkol tüketiminin ve hepatik steatozun diğer nedenlerinin dışlanması ve birlikte diğer kronik karaciğer hastalıklarının olmaması ile konulur. Hastaların çoğu için endike olmasada, tanı net değilse, karaciğer hasarının derecesini değerlendirmek için karaciğer biyopsisi gerekebilir. Ek olarak, karaciğer biyopsisi şu anda NAFL’ı NASH’den ayırmak için mevcut olan tek yöntemdir. Karaciğer biyopsisinin morbidite ve nadir de olsa mortalite riski nedeniyle öncelikli olarak noninvaziv yöntemlerle fibrozis riski yüksek olan hastalar belirlenmeli ve biyopsi gerekliliği olmayan hastalar ayırt edilmelidir.
2.5.3 Görüntüleme Yöntemleri
Ultrasonografi (USG), NAFLD taramasında ilk kullanılması gereken yöntemdir. USG’de yaygın yağ infiltrasyonu nedeniyle sıklıkla hiperekoik bir doku veya parlak bir karaciğer görülür. Ucuz, hızlı ve noninvaziv olması avantaj sağlar. Ultrasonografi yapan radyoloğun subjektif değerlendirmesine esasen üç dereceye ayrılır:
Grade 1: Hafif diffüz eko artışı vardır. Diyafram ve intrahepatik damar duvarları normal görünümdedir.
Grade 2: Orta derecede ekojenite artışı vardır. Diyafram ve intrahepatik damar duvarları görüntüsünde hafif silinme mevcuttur.
Grade 3: İleri derecede ekojenite artışı mevcuttur. Diyafram ve intrahepatik damar duvarlarında belirgin silinme, karaciğer sağ lob posteriorunun görüntüsünde silinme izlenir.
Yapılan bir meta-analizde altın standart olarak karaciğer biyopsisi kullanılmış, ultrasonun duyarlılığının %85 ve özgürlüğünün %94 olduğunu bulmuştur (59). Bununla birlikte, morbid obez olan hastalarda duyarlılık azalmış gibi görünmektedir. Bariatrik cerrahi geçiren morbid obez hastaların olduğu bir çalışmada, hepatik steatoz %95 hastada histolojik olarak mevcutken, sadece %49’unda ultrason ile tespit edilmişti (60).
Transient Elastografi (TE), NAFLD hastalarında hem yağlanma hem de fibrozis düzeyinin saptanmasında kullanılmaktadır. Fibroscan probundaki ultrasonik dönüştürücü, karaciğer dokusuna düşük frekanslı (50MHz) ve amplitüdlü titreşimler gönderir, oluşan elastik dalga doku içerisinde çoğalarak yayılır. Dalganın iletim hızı, içinden geçtiği dokunun esnekliği ile ilişkilidir. Sertlik arttıkça dalganın yayılım hızı da artar, bu hız probdakı dedektör ile saptanır, kilopaskal (kPa) cinsinden ifade edilir ve karaciğerdeki fibrozis miktarını yansıtır. Fibroscan ile sertliği ölçülen karaciğer hacmi 3cm³’dir. Bu, karaciğer biyopsisi ile alınabilen
15 dokunun en az 100 katı büyüklüğünde ve bundan dolayı bu yöntemin karaciğer parankimini daha iyi yansıttığı ileri sürülmektedir (61). Fibroscan hızlı, ucuz, tekrarlanabilen ve ağrısız bir yöntem olmakla birlikte bazı kısıtlamalara sahiptir. Karında sıvı olması elastik dalgaların yayılımını değiştireceğinden asitli hastalarda kullanılmamaktadır. Daha sık karşılaşılan diğer bir kısıtlayıcı faktör obezitedir. Bu kişilerdeki cilt altı yağ dokusu ses dalgalarını yavaşlattığından ölçümün kalitesini etkiler. Transient Elastografi NAFLD’da ilk defa Yoneda ve arkadaşları tarafından 2007 yılında kullanılmıştır. Bu yöntem ile karaciğer sertliği ve karaciğer fibrozisi arasında belirgin pozitif bir ilişki gösterilmiştir (62). Transient Elastografi ölçümlerinin karaciğerdeki yağlanmadan etkilenmediği ve sertlik ölçümünde kullanılabileceği Wong ve arkadaşlarının yaptığı geniş serili çalışmada gösterilmiştir (63).
Son dönemde kullanılan yeni ölçüm tekniği ‘‘Controlled attenuation parameter (CAP™)’’ geriye doğru yayılan radyofrekans dalgalarının yarattığı sinyallerin yağlı karaciğer dokusunda zayıflaması prensibine dayanır. Sinyaldeki zayıflamanın derecesi yağlanmanın derecesi hakkında sayısal bir fikir verir. CAP ve sertlik aynı dokudan eş zamanlı ölçülür. CAP değeri metredeki desibel (dB/m) cinsinden ifade edilir. CAP ultrasondan farklı olarak yağlanmayı çok daha hassas gösterir (64).
Manyetik rezonans spektroskopi (MRS) yağlanmanın ve manyetik rezonans elastrografi (MRE) fibrozisin saptanmasında en güvenilir görüntüleme şeklidir. NASH tanısı için bilgisayar tomografi (BT) ve manyetik rezonans görüntülemenin (MRG) duyarlılığını ve özgüllüğünü belirlemedeki zorluklardan biri, tüm hastaların karaciğer biyopsisi ile onaylanamamasıdır. Histolojiyi altın standart olarak kullanan bir çalışmada, karaciğer steatozunu saptamak için BT taramasının duyarlılığı zayıf, MRG düşük özgüllüğe sahip olduğu görülmüş (65). BT ve MRG'nin aksine, MRS hepatik yağın ölçülmesine izin verir ve az miktarda hepatik steatozu bile olan hastalarda özellikle yardımcı olmaktadır (66). MRS'yi karaciğer biyopsisi ile karşılaştıran bir çalışmada, MRS ile intrahepatoselüler lipid ölçümü ile sirozun histolojik değerlendirmesi arasında yakın bir korelasyon bulunmuştur (67). Bununla birlikte, tüm tarayıcılarda spektroskopik diziler elde etme yeteneği yoktur ve rutin olarak kullanılmamaktadır.
2.5.4 Karaciğer Biyopsisi
Karaciğer biyopsisi NAFLD tanısı için altın standarttır, fakat genelde hastanın öyküsü, laboratuvar testleri ve görüntüleme bulgularına dayanarak ekartasyon tanısıdır. Bununla birlikte, bazı hastaların noninvaziv değerlendirme ile tanı alması zordur. Bu gibi durumlarda,
16 karaciğer biyopsisi gereklidir. Görüntüleme ve laboratuvar testleri ile NAFLD hastalarının NASH hastalarından ayrılması zordur ve yapılan tetkikler karaciğer hastalığının şiddeti ile ilgili yol göstermez. NASH tanısını kesin olarak doğrulamanın veya dışlamanın tek yolu karaciğer biyopsisidir. Bu bilgiler hasta takibinde kullanılır ve hastaları yaşam tarzı değişiklikleri yapmaya motive eder. Biyopsi sonucu siroz ile uyumlu olan hastalar özofagus varisleri ve HCC için taranır, erken fibrozisi olan hastalara ise ilerleme riskini azaltmak için kilo vermesi önerilir. Karaciğer biyopsi ihtiyacı için net bir fikir ya da bir algoritma yoktur. 45 yaş üzerinde obezite veya diyabet ile ilişkili hepatosteatoz durumunda, periferik kronik karaciğer hastalığı stigmalarının varlığında, splenomegali, sitopeni varsa, serum ferritin düzeyi normal sınırın 1,5 katı fazlaysa hastalara biyopsi yapılabilir. AASLD (American Associaton for the Study of Liver Diseases) tarafından tanımlanan ideal karaciğer biyopsisi en az 20 mm uzunluğunda olmalı veya en az 11 portal alan içermelidir. Örneklemelerin %30’u hatalı olmaktadır (68).
Histopatolojik incelemede NASH CRN Network (Kleiner) sınıflaması ve SAF/FLIP algoritması kullanılabilir. Tanı için SAF/FLIP algoritmasının, ilaç etkinlik çalışmalarında Kleiner sınıflamasının kullanılması önerilir. NAFLD'ın histolojik tanısı için karaciğer dokusu kesitinde %5 üzerinde steatotik hepatosit görülmesi yeterlidir. Steatoza ek olarak, hepatik demir birikimi de görülebilir. NAFLD hastalarında histolojik olarak tek başına steatoz, hepatosit balonlaşması olmadan lobüler veya portal inflamasyonlu steatoz, hepatosit balonlu fakat iltihapsız steatoz görülür (69). NASH hastalarında ise histolojik olarak apoptotik (asidofil) cisimler, hafif kronik portal inflamasyon, perisinüzoidal kollajen birikimi, perisinüzoidal veya periküler fibroz içermeyen portal fibrozis, makronodüler veya karışık siroz, Mallory-Denk cisimleri, periportal hepatositlerde glikojenize çekirdekler, lobüler lipogranülomlar, PAS-diastaza dirençli Kupffer hücreleri, periportal hepatositleri veya panacinar retikülo endotelyal hücreleri içeren hepatik siderosisler görülür (70). Fibroz siroza ilerledikçe steatoz ve inflamasyon güvenilir bir şekilde tanımlanmayabilir ve bu da "kriptojenik" siroz tanısı ile sonuçlanır.
NAFLD aktivite skoru (NAS), NAFLD hastalarında hastalık aktivitesini derecelendirmek için kullanılan geçerli bir skordur (69). NAS, biyopsinin steatoz (0-3), lobüler inflamasyon (0-3), hepatosellüler balon (0-2) için bireysel puanlarının toplamıdır. Bu skorlamaya fibrozis dahil değildir. NAS’ın kullanıldığı bir çalışmada NASH tanısı almayan olgular 0'dan 2'ye kadar puan alırken, NASH tanısı düşünülen 12 olgu 5’ten 8’e kadar puan aldılar (70). Fibrozisin aşamaları yerleşimine ve yapısına göre 1a, 1b, 1c, 2, 3 ve 4 olarak adlandırılır. Siroz fibrozisin 4.aşamasıdır.
17 Tablo 3: Kleiner Sınıflaması
Histolojik Özellik Skor Kategori tanımı
Steatoz 0 1 2 3 <%5 %5-33 %34-66 >%66 Hepatositte balonlaşma 0 1 2 Yok Az Çok İnflamasyon 0 1 2 3 Yok
<2 odak/20X, her birinde 2-4 odak/20X, her birinde >4 odak/20X, her birinde
Tablo 4: NAFLD Aktivite Skoru
Fibrozis 0 1A 1B 1C 2 3 4 Fibrozis yok
Zon 3, hafif perisinuzoidal fibrozis Zon 3, orta perisinuzoidal fibrozis
Periportal/ portal fibrozis Zon 3+portal/ periportal fibrozis
Köprüleşen fibrozis Siroz
Total 0-8, Fibrozis skor 0-4
2.5.5 Değerlendirme Skorları
NAFLD olgularında fibrozis riskinin ortaya koyulabilmesi için geliştirilen bazı skorlama sistemleri var. Evre 3-4 fibrozis için en sık kullanılan ve geçerliliği kanıtlanmış NAFLD fibrozis skorlaması ve fibrozis-4(FIB-4)’dür.
NAFLD fibrozis skoru (NFS) hastanın yaşı, vücut kitle indeksi, AST, ALT düzeyleri, trombosit sayısı, albumini ve prediyabet/diyabet varlığı hesaba alınarak hesaplanır. Olgular ileri fibrozis açısından yüksek (>0.676), orta (-1.455-0.676) ve düşük (<-1.455) riskli olarak sınıflandırılır (71). Çalışmalar, yüksek NFS’nin kardiyovasküler hastalıklarda artan mortalite ile ilişkili olabileceğini düşündürmektedir.
FIB-4 skorunda yaş, AST, ALT ve trombosit sayısı kullanılır. FIB-4 skorunun <1.45 olmasının ileri fibrozis açısından negatif prediktif değeri %90’dır, >3.25 olması durumunda
18 ileri fibroz riskinin özgürlüğü %97, pozitif prediktif değeri %65’dir. Her iki testtede fibrozis riski düşük çıkan hastalarda ileri incelenme yapılmasına gerek yoktur (72).
AST/platelet sayısı oranı skoru (APRI); Platelet sayısı mm3 başına 1000'e bölünerek hesaplamaya alınır. APRI testi öncelikle kronik hepatit C virüsü (HCV) ve alkolik karaciğer hastalığı olan hastalarda çalışılmıştır. NAFLD olan hastalarda da çalışmalar yapılmıştır (73).
BARD skoru vücut kitle indeksi, AST, ALT ve diyabet varlığı ile hesaplanır.
FibroTest ve FibroSure, sırasıyla Avrupa ve Amerika'da farklı isimler altında bilinen aynı tescilli testlerdir. Bu testler primer olarak hepatit B ve C olan hastalarda çalışılmıştır. FibroTest alfa-2-makroglobulin, haptoglobin, gama globulin, apolipoprotein A1, GGT ve total bilirubin ile hasta yaşı ve cinsiyetinin değerlendirilmesini içerir.
ActiTest, ALT'yi de içeren hem karaciğer fibrozunu hem de nekroinflamatuar aktiviteyi yansıtan FibroTest'in bir modifikasyonudur (73-74).
Hepascore, bilirubin, GGT, hyaluronik asit, alfa-2-makroglobulin, yaş ve cinsiyet ile hesaplanır (74).
2.6 Takip
NAFLD yavaş seyirli hastalıktır ve hastalığın ortaya çıkışı ile ilişkili olan risk faktörleri hastalığın seyrine etki etmektedir. Hastalığın seyrine dair kanıtlar kontrol biyopsi yapılan çalışmaların azlığı nedeniyle kısıtlıdır. Bu hastalardaki en önemli ölüm nedeni kardiyovasküler hastalıklardır. İleri evre fibrozisin eşlik etdiği sirotik NAFLD hastalarının 10 yıllık surveyi %80’dir. NAFLD’ın doğal seyrinde inflamasyon ve fibrozis önem arz etmektedir.
Yağlı karaciğer tanısı konulduktan sonra atılacak en önemli adım fibrozisin varlığını ve derecesini belirlemektir. Bu aşamada fibroscan bize yardımcı oluyor. Fibroscan cihazının pahalı ve kolay ulaşılabilir olmayışı bu yöntemden yararlanmamızı azaltmaktadır. EASL kılavuzunda fibroscane ulaşımın mümkün olmadığı durumlarda NFS hesaplanmasını önerilmektedir. Bu skorlama sisteminde hastanın yaşı, vücut kitle indeksi, insülin direnci / diyabet varlığı, albümin, trombosit sayısı, AST/ALT oranı kullanılır. Çıkan sonuç -1,45 ve altındaysa fibrozis yok ya da minimaldir. Bu hastaları takipten çıkarmamalı ve prognozu oldukça iyi olduğundan 3 yılda bir kontrole çağırmak ve yeniden NFS’lerini hesaplamak yeterlidir. NFS skoru +0,67 ve üzerinde ise ileri evre fibroz/siroz mevcuttur. Bu hastaları ise 6 ayda bir kontrol edip siroz komplikasyonları için değerlendirmek gerekir. NFS’nin –1,45 ile
19 +0,67 arasında kalan değerlerinde ise fibrozisi belirlemede sensivitesi azalır bundan ötürü bu hasta grubunda karaciğer biyopsisi yapılarak fibrozisin derecesini belirlemek ve ona göre takibe almak gerekir. Fibroscan yapma imkanımız var ise karaciğerin fibrozis derecesi elastografinin kPa değeriyle belirlenir. KPa değeri 7.5 ve altındaysa F0/F1 fibrozis olarak kabul edilir, 2-3 yılda bir kontrol yeterli olmaktadır. Elastografide kPa değeri 10 ve üzerinde olması ileri düzey fibrozis, 14 ve üzerinde olması ise siroz olarak yorumlanır. Bu iki grubuda 6 ayda bir yakın takip ederek siroz komplikasyonları açısından taramak gereklidir. Ancak 7.5 ile 10 kPa arasında kalan hasta grubunu ise karaciğer biyopsisi yaparak fibrozis derecesini tayin etmek önerilir (76).
2.7 Tedavi
NAFL ve NASH tedavisinin ana temeli yaşam tarzı değişikliğidir. Hastalığın evresinden bağımsız olarak kilo verilmesi/bel çevresinin azaltılması fibrozis derecesinde regresyon sağlar. Alkol tüketimi varsa sonlandırılmalı ya da olabildiğince azaltılmalıdır. Sigaranın karaciğer üzerine etkisi bilinmemektedir, ancak metabolik risk faktörleri olan hastalarda kardiyovasküler hastalıklar üzerine etkisinden dolayı yasaklanması uygundur.
Kilolu veya obez olan hastalara diyet ve egzersiz dahil yaşam tarzı değişiklikleri yoluyla hastaları güçsüz bırakmamak ve protein yıkımını engellemek için çok hızlı kilo kaybından kaçınılmalı ve haftalık kilo kaybı 500-1000 gr, vücut ağırlığının %5-7’si olarak belirlenmelidir. Şüpheli veya biyopsi ile kanıtlanmış NASH hastaları için kilo verme hedefi daha yüksek tutulur (vücut ağırlığının %7-10). Kilo kaybı hedefine ulaştıktan sonra serum ALT seviyesi normalleşmez ise (kadınlar için ALT <20 ve erkekler için <30), hastalara ek kilo vermeleri önerilmektedir. 373 hastanın dahil edildiği sekiz çalışmanın meta-analizinde, vücut ağırlığının ≥%5'inin kaybedilmesi hepatik steatozda iyileşme ile sonuçlanırken, vücut ağırlığının ≥%7'sinin kaybedilmesi, kullanılan NAFLD aktivite skorunda iyileşme göstermiştir (20). Yüksek miktarda fruktoz içeren yiyecek ve içecekler sınırlandırılmalı, işlenmiş gidaların tüketiminden kaçınılmalıdır. Akdeniz diyetinin ve kahvenin faydası gösterilmiştir.
Yaşam tarzı değişikliğinin bir diğer komponenti egzersizdir. EASL kılavuzunun önerisi yarım saatte 3,2 km yol gidilecek hızda, haftada 150 dakikalık yürüyüş yapılmasıdır.
Hastalığın patofizyolojisinin daha iyi anlaşılmasına dayanarak, yaşam tarzındaki değişikliklere ek olarak farklı terapötik yöntemler NAFLD tedavisi için araştırılmıştır. Bunlar dört farklı yolu hedefler. İlk grup metabolik stres ve insülin direncinde azalmaya neden olan
20 hepatik yağ birikimini hedefler; pioglitazon bu yöntemin bir örneğidir. İkinci grup oksidatif stres, hepatik inflamasyon ve hasarı önlemeyi amaçlayan ilaçları içerir; bir örnek E vitamini kullanımıdır. Kilo kaybını (örn., Orlistat) ve dışkı mikrobik transplantasyonunu teşvik eden ajanlar dahil olmak üzere üçüncü bir grup gastrointestinal sistemi hedeflemektedir ve son olarak, simtuzumab gibi anti-fibrotik ajanlardır. Yukarıdakilere ek olarak, yeni tanımlanan bir terapötik strateji ise NAFLD'ın gelişiminde pro-fibrotik bir role sahip Notch sinyal yolunu inhibe etmektir. Kesin tanısı konulmamış hastalara farmokolojik tedavi önerilmemektedir.
NAFLD’da temel problem insülin direncidir. Metformin İR’yi azalttığı için NASH tedavisinde olumlu etki göstereceği düşünülmüştür. Metforminin yapılan çalışmalar ile karaciğer histolojisi ve NASH üzerine etkisi gösterilmemiştir, yalnız karaciğer enzim düzeyini azalttığına dair birkaç çalışma vardır. NASH hastalarına spesifik bir tedavi olarak önerilmez, diyabet tedavisinde ilk seçenek olduğundan diyabete bağlı NASH hastalarında kullanılmaktadır. TONİC çalışmasında çocuklarda ve ergen hastalarda vitamin E ve metformin tedavilerinin etkileri karşılaştırılmıştır. Vitamin E’nin aksine, metforminin transaminazlar ve balon dejenerasyonu dışında histopatoloji üzerine olumlu bir etkisi bulunmamıştır (78). Yapılan diğer çalışmada obez ve steatohepatiti olan 67 adolesan çocukta hastalar 3 gruba ayrılmış ve birinci grup metformin günlük 850 mg, ikinci grup Vitamin E günlük 400 IU ve üçüncü grup diyet+egzersiz grubu olarak oluşturulmuştur ve hastalar 6 ay izlenmiştir. Çalışmanın sonunda metformin grubunda, diğer gruplara kıyasla insülin duyarlılığında belirgin düzelme olmuştur. Ancak TNF-alfa ve adiponektin düzeyinde önemli fark olmamıştır (77). Kılavuzlar metformini NAFL/NASH tedavisinde primer ilaç olarak önermez, ancak destek tedavide yer alabilir (79).
Vitamin E bir antioksidandır ve NASH’li hastalarda kullanımının oksidatif stresi azaltma yoluyla faydalı olabileceği düşünülmüştür. Non-diyabetik ve biyopsi ile kanıtlanmış NASH, fibroz evresi ≥2 olan hastalar için genellikle günde 800 İU dozda E vitamini önerilmektedir. Yapılan çalışmalarda yüksek doz E vitamini ile potansiyel güvenlik endişeleri bulunduğundan, E vitamini tedavisinin potansiyel risklerini ve faydalarını tartışır ve kararın hastanın tercihine göre verilmesi önerilir. Vitamin E ve pioglitazon kombinasyonu ile yalnız Vitamin E’nin karşılaştırıldığı çalışmalarının sonucunda her iki grupta ALT düzeylerinde önemli düzelme sağlanırken, kombinasyon grubunda ayrıca önemli histolojik düzelmede tespit edilmiştir (22). Amerikan Karaciğer Hastalıkları Çalışma Derneği (AASLD) T2DM ve dekompanse sirozu olan hastalarda E vitamini kullanılmasını önermez. Günlük E vitamini ihtiyacımız ortalama 30 ünitedir ve uzun süreli yüksek dozlarda (800 İÜ) kullanımı
21 hemorajik inmeye neden olabileceği düşünülmektedir. 50 yaş üstü, kendinde veya ailesinde prostat kanseri öyküsü olan erkek hastalarda kullanmaktan kaçınılması gerekmektedir (16).
Pioglitazon insülin direnci tedavisinde kullanılmaktadır. Tiazolidindionlar ve özellikle pioglitazon, NASH hastalarında karaciğer biyokimyasal ve histolojik parametreleri üzerinde iyileşme sağlamıştır. Boettcher ve arkadaşları NASH’li hastalarda yaptıkları plasebo kontrollü bir çalışmada tiazolidindionların histolojik parametreler üzerindeki etkisini plasebo ile karşılaştırmışlar. Analiz, plasebo ile karşılaştırıldığında, tiazolidindionların balonlaşma dejenerasyonu, lobüler inflamasyon ve steatoz üzerinde iyileşme sağladığı görülmüştür (80).
Gastaldelli ve arkadaşları, yaptıkları bir çalışma ile NASH’li hastalarda pioglitazon tedavisinin adiponektin düzeylerini artırdığını ve bu durumun karaciğerin histolojik düzelmesi ile korele olduğunu göstermişlerdi (81). 2010 yılında yayınlanan PIVENS çalışmasında biyopsi ile tanı almış 247 NASH hastası pioglitazon, E vitamini ve plasebo olmak üzere 3 gruba ayrılmış. 96 hafta tedavi verilen hastalardan tedavi bitiminden 24 hafta sonra kontrol karaciğer biyopsileri alınmıştır. Hem pioglitazon hem de vitamin E kolunda plaseboya göre histolojik düzelme istatistiksel anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur (82). Pioglitazonun NASH’deki kullanımı ile ilgili olarak 2017 yılında biri Diabetes Care, diğeri JAMA’da iki önemli analiz yayınlanmıştır. JAMA’daki yayın tiazolidinedion grubu ilaçların NASH’deki kullanımı ile ilgilidir ve burda, 8 randomize kontrollü çalışmada 6-24 ay izlenen 516 hastanın karaciğer biyopsisi ile verilerinin toplandığı bir meta-analizde pioglitazon ve rosiglitazonun etkileri kıyaslanmıştır. Sonuçta pioglitazonun non-diyabetik NASH hastalarında fibrozisi gerilettiği gösterilmiştir. Diabetes Care’deki yayında ise diyabetli NAFLD hastalarında elafibranor, obetikolik asid, liraglutide, vitamin E ve 30-45 mg pioglitazon kullanılmış ve steatoz, NAFLD aktivite skoru, NASH rezolüsyonu, lobuler inflamasyon, balonlaşma ve fibrozis üzerine olan etkileri kıyaslanmıştı. Fibrozis üzerine yalnız 45 mg pioglitazon etkili bulunmuştur (83-84).
Ömer ve arkadaşlarının yaptıkları bir çalışmada rosiglitazon tedavisi, bozulmuş glukoz metabolizması olan NAFLD hastalarında metabolik kontrol ve histolojik iyileşmede daha etkili olduğu görünmüştü (85).
48 hafta boyunca yapılan prospektif çalışmada liraglutide alan 52 NASH hastası plasebo ile karşılaştırılmış, liraglutide kolundaki 23 hastaya ve plasebo kolundaki 22 hastaya tedavi sonunda biyopsi yapılmış. NASH grubunda liraglutide alan dokuz hastada (%39) ve plasebo grubunda iki hastada (%9) steatoz ve inflamasyon histolojik bulgularında iyileşme görüldü. Fibroz üzerine bir etkisi gösterilemedi (86).
22 NAFLD hastalarında aminotransferaz düzeyleri atorvastatin kullanımı ile regrese olduğu yapılan çalışmalarda gösterilmişti. LDL-kolesterolü azaltarak kardiyovasküler riski azaltmaktadır. Yapılan çalışmalar ile NAFLD üzerine fayda ya da zararı görülmemiştir. NAFLD hastalarında olan transaminaz yüksekliği, dislipidemik hastalarda statin başlanmasında kontraendike durum oluşturmaz. Fibratların da trigliserid yüksekliği olan hastalarda tedaviye yardımcı olabileceği düşünülmektedir.
NAFLD hastalarında omega-3 yağ asitlerinin yararı 355 hastanın katıldığı dokuz çalışmanın meta-analizinde hem hepatosteatozda hemde aminotransferazlarda iyileşme sağladığı gözlemlenmiştir (87).
Kilo kaybı hedeflediğimiz hastalarda orlistat yardımcı ajan olarak kullanılabilir. NASH üzerine kilo kaybından ziyade kanıtlanmış bir etkisi yoktur.
Obetikolik asidin (farnesoid asid X reseptör agonisti, sentetik safra asidi) NASH hastalarında tüm evrelerinde düzelme sağladığı yapılan faz 2 çalışmalarında gösterilmiştir. LDL kolesterolü artırması ve bunun sonucu olarak gelişen kaşıntı istenmeyen yan etkisidir (48).
Altı aylık yaşam tarzı değişikliğinden sonra kilo kaybı hedeflerini karşılamayan NAFLD ve ileri fibrozisli hastalar için bariatrik cerrahi gözden geçirilmelidir. Bariatrik cerrahi, NAFLD'lı obez hastalar için umut verici bir yaklaşımdır. Bununla birlikte, bariatrik cerrahi sonrası bazı hastalarda fibrozisde artış gözlemlenmiştir. Hastalar ameliyat sonucunda ortaya çıkabilecek dekompanse siroz belirtileri için ameliyattan sonraki ilk üç ay yakın takibe alınır. Bariatrik cerrahi yapılan NASH hastalarında 21 çalışma içeren sistematik bir derlemede, 18 çalışmada steatozda iyileşme, 11 çalışmada azalmış inflamasyon ve altı çalışmada fibrozis skorunda düzelme bildirilmiştir (88).
2.8 SGLT-2 İnhibitörlerinin NAFLD Tedavisinde Yeri
Son yapılan çalışmalar SGLT-2 inhibitörlerin NAFLD için bir tedavi yöntemi olarak kullanılmasının potansiyel faydalarına odaklanmıştır. Faydaları arasında tüm vücutta ve viseral yağda azalma ile olan kilo kaybı, hepatik yağ içeriği, transaminaz seviyeleri, kan şekeri, insülin seviyeleri ve insülin direnci üzerine olan etkisi sayılabilir. İlave faydalar arasında metabolik ve enflamatuar parametrelerdeki gelişmeler ve muhtemelen daha düşük karaciğer fibrozu ve HCC oranları yer alır.
23 SGLT-2 böbreğin proksimal tübüler hücrelerinde yüksek oranda eksprese edilir ve filtrelenmiş glukozun yeniden emilmesinde önemli bir rol oynar. SGLT-2 ekspresyonu pankreatik adacıkların alfa hücreleri haricinde, böbreklere sınırlı olduğu görülmektedir. Diğer dokularda ekspresyonu ya çok azdır ya da hiç yoktur.
SGLT-2 inhibitörleri T2DM'li hastalarda glukozüri ve ozmotik diüreze neden olur, vücut ve yağ kütlesini azaltır, kan basıncını düşürür ve glukoz kontrolünü sağlar. Bu sınıfın üyelerinin ayrıca kalp ve böbrek üzerine koruyucu etkisi de gösterilmiştir. Kullanımları ile ilişkili ciddi yan etkiler arasında, yağ asitlerinin oksidasyonunun uyarılması ve karaciğer tarafından ketonların üretilmesi ile sonuçlanan artmış glukagon seviyeleri ile ilişkili olan öglisemik diyabetik ketoasidoz bulunmaktadır (89-90). Ayrıca, bu sınıfın bazı üyelerinin kullanımıyla ilişkili genital enfeksiyonlar, ürosepsis ve amputasyon riski olduğu belirtilmiştir (91-92). Genel olarak, SGLT-2 inhibitörleri ile beklenen kilo kaybı derecesi yaklaşık 3 kilogramdan azdır, tedavinin ilk 4 haftasında net bir vücut suyu ve elektrolit kaybı vardır ve bunu yağ kütlesi kaybı takip eder (93-94). SGLT-2 inhibitörlerin vücut ağırlığını, toplam vücut ve visseral yağ kütlesini, serum AST ve ALT düzeylerini azaltması üzerine olan olumlu etkilerine dayanarak, bu ajanların NAFLD üzerindeki etkinliğini test etmek için çalışmalar başlatılmıştır. SGLT-2 inhibitörlerin NAFLD hastalarında metabolik anormallikler üzerindeki etkisi aşağıda gösterilmektedir.
Şekil 2: SGLT-2 inhibitörleri ile tedavi edilen T2DM ve NAFLD'li bireylerin hepatositlerinde lipid sentezi ve birikimi (95).
