Postmenopozal Osteoporozda Stronsiyum Ranelat ile
Raloksifen'in Kemik Mineral Yo¤unlu¤u Üzerindeki
Etkinli¤inin Karfl›laflt›r›lmas›
Comparison of the Effects of Strontium Ranelate and Raloxiphene on
Bone Mineral Density in Postmenopausal Osteoporosis
Amaç: Postmenopozal osteoporotik kad›nlarda bir y›l süreyle kullan›lan stronsiyum ranelat (SR) veya raloksifen (R) tedavilerinin kemik mineral yo¤unlu¤u (KMY) üzerindeki etkilerini karfl›laflt›rmak.
Gereç ve Yöntem: Postmenopozal osteoporoz tan›s› konulan ve bir y›l süreyle SR 2 gr/gün (Grup 1) veya R 60 mg/gün (Grup 2) te-davisi alan kad›n hastalar retrospektif olarak incelendi. Tüm hastalar ayr›ca kalsiyum 1000 mg/gün, D vitamini 880 IU/gün supleman-tasyonu kullanm›flt›. Hastalara tedavi öncesi ve sonras›nda Lunar-DXA ile KMY ölçümü (L2-4, femur boyun ve femur total bölgele-rinden) yap›ld›. Gruplar›n kendi içlerindeki 1 y›ll›k KMY ve t de¤erlerindeki de¤iflimler hesapland› ve birbirleriyle karfl›laflt›r›ld›. Bulgular: Her iki grupta da 22’fler hasta olup gruplar aras›nda yafl, menarfl yafl›, menopoz süresi, kilo, boy, vücut kitle indeksi, bafl-lang›ç KMY ve t de¤erleri aç›s›ndan anlaml› fark yoktu (p>0,05). Bir y›ll›k tedavi sonras›nda Grup 1’in L2-4 KMY de¤erinde an-laml› iyileflme saptand› (p<0,0001). Ayn› grubun t de¤erlerinde de tedavi sonras›nda her üç bölgede anan-laml› iyileflme görüldü (p<0,05). Grup 2’de bir y›ll›k tedavi sonras›nda KMY ve t de¤erleri aç›s›ndan hiçbir bölgede anlaml› iyileflme saptanmad›. Sonuç: Bir y›ll›k tedavi sonras›nda stronsiyum ranelat›n L2-4 KMY de¤erinde ve L2-4, femur boyun, femur total t de¤erlerinde anlam-l› iyileflme gösterdi¤i saptanm›flt›r. Femur boyun ve femur total KMY de¤erlerinde tedavi öncesine göre art›fl görülmüfl ancak bu an-laml› boyuta ulaflmam›flt›r. Raloksifen’in ise üç bölgenin KMY ve t de¤erlerinde anan-laml› iyileflmeye yol açmad›¤› saptanm›flt›r. Stronsi-yum ranelat bir y›ll›k tedavide, KMY aç›s›ndan raloksifenden daha etkin bulunmufltur. (Osteoporoz Dünyas›ndan 2009;15:16-20)
Anahtar kelimeler: Osteoporoz tedavisi, stronsiyum ranelat, raloksifen
Y
Yaazz››flflmmaa AAddrreessii//AAddddrreessss ffoorr CCoorrrreessppoonnddeennccee:: Dr. Figen Y›lmaz, fiiflli Etfal E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi, Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon Klini¤i, ‹stanbul, Türkiye Tel.: +90 0212 231 22 09/1424 Gsm: +90 0532 300 71 40 E-posta: figenyilmaz@yahoo.com GGeelliiflfl TTaarriihhii//RReecceeiivveedd:: 27.08.2008 KKaabbuull TTaarriihhii//AAcccceepptteedd:: 25.11.2008
Figen Y›lmaz, Beril Do¤u, Tülay fiahin, Füsun fiahin, Banu Kuran
fiiflli Etfal E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi, Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon Klini¤i, ‹stanbul, Türkiye
Summary
Özet
Aim: To compare the effects of one year- long strontium ranelate (SR) and raloxiphene ( R) therapies on bone mineral densities (BMDs) in postmenopausal osteoporotic women.
Material and Methods: Female patients diagnosed as postmenopausal osteoporosis who received SR 2 gr/d (Group 1) or R 60 mg/d (Group 2) were analysed retrospectively.. All the patients also received calcium 1000 mg/d, vitamin D 880 IU/d supplemen-tations. Patients also underwent BMD measurements from L2-4, femoral neck and femur total with Lunar-DXA before and af-ter the treatment. Intragroup changes in yearly BMD and t values were calculated and compared with each other.
Results: Both groups contained 22 patients without any significant inter-group differences between age, menarche age, dura-tion of postmenopausal period, weight, height, body mass indexes, baseline BMDs and t values (p>0.05). After a year-long tre-atment, a significant improvement in BMD of L2-4 in Group 1 was detected (p<0.0001). In posttreatment t values of the same group a significant improvement was seen for all three regions examined (p<0.05). In Group 1, none of these regions showed significant improvements as for BMD and t values.
Conclusion: After a year-long treatment, strontium ranelate demonstrated significant improvements as for BMDs of L2-4, and t values in L2-4, femoral neck, and femur total. An increase in BMDs of femoral neck and femur total was seen which didn’t at-tain significance. However raloxiphene didn’t lead to significant improvement in BMDs and t values of the three regions exami-ned. After a year-long treatment strontium ranelate was found to be more effective than raloxiphene in terms of improvements in BMDs. (From the World of Osteoporosis 2009;15:16-20)
Key words: Osteoporosis treatment, raloxiphene, strontium ranelate
Girifl
Tüm dünyada ortalama yaflam süresinin uzamas›yla bir-likte insanlar›n ileri yaflta sahip olduklar› kronik hasta-l›klar önem kazanmaya bafllam›flt›r. Dolay›s›yla bu has-tal›klar›n tedavi seçenekleri konusundaki araflt›rmalar gittikçe artmaktad›r. Osteoporoz da bu hastal›klardan biridir. Postmenopozal osteoporozun önlem ve tedavi-sinde amaç; morbidite ve indirek olarak mortaliteye ne-den olan k›r›k s›kl›¤›n›n azalt›lmas›d›r.
Postmenopozal osteoporotik k›r›klar s›kl›kla 65 yafl üze-rinde oluflmakta olup, bu yaflta verilen tedaviler etkili olmaktad›r. Bununla birlikte 50 yafl civar›nda tedavilere baflland›¤›nda, kemik kayb› önlenmekte, yavafllat›lmak-ta veya geriye döndürülmektedir. Bu nedenle bu yaflyavafllat›lmak-ta osteoporozu olan veya geliflme riski olan hastalar›n ay-r›lmaya bafllanmas› uygundur (1).
Günümüzde osteoporoz tedavisinde kullan›lan farma-sötik ajanlar›n ço¤u (bifosfonatlar, hormon replasman tedavisi, selektif östrojen-reseptör modülatörleri (SERM), kalsitonin gibi) kemik rezorbsiyonunu inhibe ederek etki göstermektedir (2).
Kemik rezorbsiyonunu inhibe eden raloksifen (R), kemi-¤i östrojen agonisti gibi etkilerken, meme ve uterusta antagonistik etkileri olan selektif östrojen reseptör mo-dülatörüdür (3).
Stronsiyum Ranelat (SR) tedavisi ise postmenopozal ka-d›nlarda çift etki mekanizmas›yla kemik yap›m›n› uyar›r ve kemik y›k›m›n› azalt›r. ‹n vitro çal›flmalar stronsiyum ranelat›n osteoblast hücre replikasyonu ve aktivitesini artt›rd›¤›n› göstermifltir (4). Ayr›ca doza ba¤l› olarak os-teoklast aktivitesini inhibe etti¤i de gösterilmifltir (5,6). Bizim bu çal›flmadaki amac›m›z osteoporoz tedavisinde kullan›lan ve farkl› mekanizmalara sahip iki ilaç olan SR ve R’in postmenopozal osteoporotik kad›nlarda bir y›l süreyle kullan›m›n›n kemik mineral yo¤unlu¤u (KMY) üzerindeki etkilerini karfl›laflt›rmakt›r.
Gereç ve Yöntem
fiiflli Etfal E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi, Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon Klini¤i’ndeki Osteoporoz Poliklini¤i’nde postmenopozal osteoporoz tan›s› konulan ve bir y›l sü-reyle stronsiyum ranelat (SR) 2 gr/gün (Grup 1) veya ra-loksifen (R) 60 mg/gün (Grup 2) tedavisi alan kad›n has-talar retrospektif olarak incelendi. Daha önce osteopo-roz tedavisi almam›fl olan, sekonder osteopoosteopo-roza neden olabilecek hastal›¤› olmayan (diabet, kronik böbrek yet-mezli¤i, hiperparatiroidi gibi), L2-4 ve/veya femur bo-yun bölgesi T skoru ≤-2,5 olan hastalar çal›flmaya dahil edildi. Tüm hastalar ayr›ca kalsiyum 1000 mg/gün, D vi-tamini 880 IU/gün suplemantasyonu kullanm›flt›. Hasta-lara tedavi öncesi ve sonras›nda Lunar-DXA ile KMY öl-çümü (L2-4, femur boyun ve femur total bölgelerinden) yap›ld›. Gruplar›n kendi içlerindeki 1 y›ll›k KMY ve T
skorlar›ndaki de¤iflimler hesapland› ve birbirleriyle kar-fl›laflt›r›ld›. Bu çal›flmada istatistiksel analizler NCSS 2007 paket program› ile yap›lm›flt›r.
Verilerin de¤erlendirilmesinde tan›mlay›c› istatistiksel metotlar›n (ortalama, standart sapma) yan› s›ra grupla-r›n tekrarlayan ölçümlerinde parametrik testler olan efl-lendirilmifl t testi, ikili gruplar›n karfl›laflt›rmas›nda ba-¤›ms›z t testi kullan›lm›flt›r. t testi s›ras›nda yapt›¤›m›z Levene testi ile, de¤erlerimizin homojenli¤i tespit edil-mifltir. Bu yüzden parametrik testlerin kullan›m› uygun görülmüfltür. Sonuçlar, anlaml›l›k p<0,05 düzeyinde de-¤erlendirilmifltir.
Bulgular
Her iki grupta da 22’fler hasta olup gruplar aras›nda yafl, menarfl yafl›, menopoz süresi, kilo, boy, vücut kitle in-deksi, bafllang›ç KMY ve T skorlar› aç›s›ndan anlaml› fark yoktu (p>0,05) (Tablo 1). Grup 1’in tedavi öncesi L2-4, femur boyun ve femur total KMY de¤erleri s›ras›y-la 0,83±0,08, 0,76±0,11 ve 0,82±0,10 iken, Grup 2’nin ayn› ölçümleri yine s›ras›yla 0,84±0,05, 0,81±0,08 ve 0,82±0,07 idi. Grup 1’in tedavi öncesi L2-4, femur boyun ve femur total T skorlar› s›ras›yla -3,04±0,66, -1,71±0,66 ve 1,68±1,02 iken Grup 2’nin ayn› ölçümleri s›ras›yla -2,88±0,33, -1,36±0,65 ve -1,46±0,57 idi. Bir y›ll›k tedavi sonras›nda Grup 1’in KMY de¤erleri s›ras›yla 0,90±0,11, 0,79±0,08 ve 0,84±0,10’a ilerledi. Grup 1’in L2-4 KMY de¤erinde anlaml› iyileflme saptand› (p<0,0001). Grup 1’deki hastalar›n 1 y›l sonundaki lomber KMY’si %7,07, femur boyun KMY’si %3,84 oran›nda art›fl gösterdi (Tablo 2). Ayn› grubun T skorlar› da tedavi sonras›nda s›-ras›yla -2,49±0,88, -1,54±0,63 ve -1,46±0,92’e geriledi.
T
Taabblloo 11.. Hastalar›n demografik özellikleri
SR Grubu Rlx Grubu (n=22) (n=22) p Yafl (y›l) 58,59±9,31 56,82±5,73 0,451 Menopoz Yafl› (y›l) 42,45±5,33 44,68±6,54 0,223 Menopoz Süresi (y›l) 15,5±8,96 11,95±8,47 0,185 Menarfl yafl› 13,27±1,83 13,41±1,59 0,793 Kilo (kg) 65,73±10,06 67,45±10,39 0,578 Boy (cm) 155,45±7,77 154,77±5,41 0,737 VK‹ (kg/m2) 27,07±3,01 28,18±4,23 0,323
SR: Stronsiyum Ranelat, Rlx: Raloksifen, VK‹: Vücut Kitle ‹ndeksi
T
Taabblloo 22.. Gruplar›n % de¤iflimleri
SR Grubu Rlx Grubu Düzelme % (n=22) (n=22) p L2-4 KMY 7,07±6,53 -0,18±11,66 0,007 Femur boyun KMY 3,84±11,3 -1,62±8,3 0,275 Total KMY 1,62±4,67 1,58±5,33 0,846
Grup 1’in T skorlar›nda her üç bölgede de anlaml› iyilefl-me görüldü (p<0,05). Grup 2’nin tedavi sonras› KMY de-¤erleri ise s›ras›yla 0,85±0,09, 0,80±0,07 ve 0,84±0,08 oldu. Ayn› grubun T skorlar› da yine s›ras›yla 2,77±0,61, -1,48±0,59 ve -1,32±0,70 fleklindeydi (Tablo 3). Grup 2’de bir y›ll›k tedavi sonras›nda KMY ve T skorlar› aç›s›ndan L2-4 ve femur total bölgelerinde minimal düzelme gö-rülse de bu düzelme anlaml›l›¤a ulaflmam›flt›r.
Tart›flma
Osteoporoz tedavisinin primer amac› kemik gücünü art-t›rmak ve böylece k›r›k riskini azaltmakt›r. Osteoporoz ilaçlar›n›n etkinli¤i, daha çok k›r›k oluflumunu azaltma gücüne ba¤lan›r. Bir osteoporoz ilac›, olas› k›r›k insidan-s›n› ne kadar azalt›rsa o kadar etkindir. Ancak k›r›¤›n, yaln›z azalm›fl KMY veya mikromimari yap›daki bozuk-luk ile ilgili olmay›p ayn› zamanda düflmeler, balans kay-b› ve kas güçsüzlü¤ü ile de ilgili olabilece¤i unutulma-mal›d›r (7). Ayr›ca k›r›k insidans›n›n araflt›r›laca¤› çal›fl-malar için de çok fazla hasta say›s›n›n gerekli oldu¤u bir gerçektir. Alendronat, risedronat, raloksifen ve kalsito-nin ile 3-5 y›l süren tedaviyi takiben %30-50 aras›nda k›-r›k azalmas› bildiren çal›flmalarda, bu ajanlardan daha fazla spinal KMY art›fl›na neden olanlar›n en fazla k›r›k azalmas› sa¤lad›¤› ortaya ç›km›flt›r (8). Ayr›ca postme-nopozal kad›nlarda vertebral ve vertebra d›fl› k›r›klar ile KMY aras›ndaki ters iliflki gösterilmifltir. Liberman, ver-tebra KMY’daki her bir standart deviasyon azalma için yeni vertebral k›r›k riskinin yaklafl›k 2 kat artt›¤›n›
be-lirtmifltir (9). Bu yüzden biz de çal›flmam›zda, denek sa-y›m›z›n az olmas› nedeniyle k›r›k araflt›rmas› yapamam›fl olmakla birlikte farkl› etki mekanizmalar›na sahip iki farkl› osteoporoz ilac›n›n KMY’na etkisini araflt›rmak is-tedik.
SR’›n kemik formasyonunda art›fl ve rezorbsiyonunda azalmay› birlikte gerçeklefltirmesi uygun kemik formas-yonu için gereken kemik döngüsünü sa¤lamaktad›r. Bu yegane model kemik gücü ve bileflenlerinde pozitif et-kilere öncülük eder ve SR’›n klinik etkisini aç›klar (10). SR’›n kemik formasyonuna etkileri SR’›n gelifltirdi¤i pre-osteoblastik hücre replikasyonu ile onaylanm›flt›r. Oste-oprogenitör hücre ve kollajenin replikasyonunun SR ta-raf›ndan stimülasyonu yan›nda osteoblastlarda nonkol-lajenik protein sentezi SR’›n kemik oluflturucu ajan ola-rak kategorize edilmesine geçerli bir kan›t sa¤lamakta-d›r (11). Kemik y›k›m›n› inhibe edici etkisini de doza ba¤l› olarak, direk ve/veya matriks arac›l›¤›yla osteok-last aktivasyonunun ve osteokosteok-last differansiyasyonunun inhibisyonu ile yapmaktad›r (12). SR ile yap›lan iki adet faz 3 çal›flmas›nda (SOTI ve TROPOS), 2 gr/gün dozunda verilen SR’›n 3 y›l kullan›lmas›yla vertebral ve nonver-tebral k›r›¤›n relative riskinde anlaml› azalma oldu¤u saptanm›flt›r. SOTI çal›flmas›nda (50 yafl üzeri ort. yafl 69 olan postmenopozal kad›nlarda) 2 gr/gün SR verilmifl, 3 y›l sonunda plasebo ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda lomber KMY’de %14,4, femur boynu KMY’ de %8,6 oran›nda art›fl oldu¤u, bafllang›ç KMY de¤erlerine göre bu art›fl›n s›ras›yla %12,7 ve %7,2 oldu¤u belirtilmifltir (10). TRO-POS çal›flmas›nda 74 yafl üzerindeki postmenopozal
ka-T
Taabblloo 33.. Gruplar›n tedavi öncesi ve sonras› karfl›laflt›r›lmalar›
SR Grubu Rlx Grubu
(n=22) (n=22) p L2-4 KMY Tedavi Öncesi 0,83±0,08 0,84±0,05 0,747
Tedavi Sonras› 0,90±0,11 0,85±0,09 0,08
p 0,0001 0,673
L2-4 t Tedavi Öncesi -3,04±0,66 -2,88±0,33 0,32 Tedavi Sonras› -2,49±0,88 -2,77±0,61 0,216
p 0,0001 0,375
Femur boyun KMY Tedavi Öncesi 0,76±0,11 0,81±0,08 0,102 Tedavi Sonras› 0,79±0,08 0,80±0,07 0,713
p 0,101 0,423
Femur boyun t Tedavi Öncesi -1,71±0,66 -1,36±0.65 0,089 Tedavi Sonras› -1,54±0,63 -1,48±0,59 0,731
p 0,050 0,326
Femur Total KMY Tedavi Öncesi 0,82±0,10 0,82±0,07 0,89 Tedavi Sonras› 0,84±0,10 0,84±0,08 0,91
p 0,079 0,107
Femur Total t Tedavi Öncesi -1,68±1,02 -1,46±0,57 0,38 Tedavi Sonras› -1,46±0,92 -1,32±0,70 0,57
p 0,014 0,093
d›nlara 2 gr/gün SR verilmifl, 3. y›l sonunda bafllang›ca göre femur boynu KMY’de % 5,7, total kalça KMY’de %7,1 oran›nda art›fl saptanm›flt›r (13). O’Donnell ve ar-kadafllar›, SR’›n postmenopozal osteoporotik kad›nlar-da vertebral fraktür azalt›lmas› ve KMY art›fl›nkad›nlar-da etkin-li¤i konusunda gümüfl düzeyde kan›tlar elde edildi¤ini belirtmifltir (14). Bizim çal›flmam›zda denek say›m›z›n azl›¤› nedeniyle k›r›k irdelemesi yapmad›k. KMY’deki de¤ifliklikler irdelendi¤inde SR verdi¤imiz hasta gru-bunda özellikle lomber bölge KMY’sinde anlaml› düzel-me saptand›. Bu gruptaki hastalar›n T skorlar› da hem lomber hem de femur bölgesinde anlaml› düzelme gös-terdi.
Raloksifen ile yap›lan çal›flmalarda ise farkl› farkl› so-nuçlar karfl›m›za ç›kabilmektedir. Postmenopozal 34 ka-d›n üzerinde yap›lan bir çal›flmada 12 ayl›k R tedavisi sonras›nda hem lomber hem de femur KMY’ sinde an-laml› art›fl oldu¤u gösterilmifltir (15). Yine Raloksifen ile yap›lan baz› çal›flmalarda Raloksifen’in vertebral k›r›k riskini azaltt›¤› da gösterilmifltir (16,17). Ancak bir bafl-ka çal›flmada Raloksifenin, di¤er osteoporoz tedavi se-çeneklerine göre KMY üzerinde daha az etkili oldu¤u, vertebral k›r›klar› önlemede benzer etkili oldu¤u, non-vertebral k›r›klarda ise etkili olmad›¤› belirtilmifltir (18). Bizim çal›flmam›zda da raloksifen grubunda KMY de-¤erleri lomber ve femur total bölgelerinde minimal art-m›fl, ancak bu art›fl anlaml›l›¤a ulaflmam›flt›r. Dolay›s›yla bir y›ll›k raloksifen kullan›m›nda, stronsiyum ranelat te-davisine göre KMY art›fl› daha az olmufltur. Ancak k›r›k irdelemesi yapmad›¤›m›z için, k›r›k önlemede ne kadar etkin oldu¤u çal›flmam›zda tespit edilememifltir. Günümüzde kalsitonin ve raloksifenin kalça ve di¤er nonvertebral k›r›k riskini anlaml› olarak azaltmad›¤›, stronsiyum ranelat›n kemik yap›m›n› uyar›c›, y›k›m›n› azalt›c› etki gösterip, postmenopozal osteoporotik ka-d›nlarda vertebral ve nonvertebral k›r›klar› orta derece-de azaltt›¤› kabul edilmektedir (19). Bununla birlikte Delmas ve arkadafllar›n›n yapt›¤› plasebo kontrollü bir çal›flmada, raloksifenin 2 y›ll›k tedavi sonras›nda kalça ve lomber KMY’de anlaml› düzelme oldu¤u belirtilmifl-tir (20). Yine Ettinger ve arkadafllar›n›n yapt›¤› plasebo kontrollü bir çal›flmada da 3 y›ll›k Raloksifen tedavisinin lomber ve kalça KMY’sini s›ras›yla %2,6 ve %2,1 artt›r-d›¤› saptanm›flt›r (21).
Bizim çal›flmam›z›n; retrospektif olmas›, sadece bir y›l-l›k tedavi süresini kapsamas› ve k›r›k irdelemesini içer-memesi gibi eksiklikleri vard›r. Çal›flmam›zda, postme-nopozal osteoporotik kad›nlar›n stronsiyum ranelat veya raloksifenle 1 y›ll›k tedavi sonras›nda lomber ve femur KMY de¤erlerinin nas›l etkilendi¤i araflt›r›lm›fl-t›r. Stronsiyum ranelat’›n lomber KMY de¤erlerini 1 y›l sonunda anlaml› artt›rd›¤›, femur boyun KMY de¤erle-rinde art›fl yapmakla birlikte bunun anlaml›l›¤a ulafl-mad›¤›, raloksifenin ise lomber ve femur total KMY de¤erlerini artt›rmakla birlikte bunun anlaml›l›¤a
ulafl-mad›¤›, femur boyun KMY de¤erini artt›rmad›¤› sap-tanm›flt›r. Bu sonuçlarla postmenopozal dönemde dü-flünmemiz gerekenin sadece kemik rezorbsiyonunu önlemek veya durdurmak olmamas› gerekti¤i, yap›la-biliyorsa kemik rezorbsiyonunu önlerken ayn› zaman-da kemik formasyonunu zaman-da uyarmay› ihmal etmeme-miz gerekti¤i sonucuna varabiliriz. Daha uzun dönem-deki etkileri içinse uzun süreli çal›flmalara ihtiyaç oldu-¤u bir gerçektir.
Sonuç olarak stronsiyum ranelat›n raloksifene göre bir y›ll›k tedavi süresinde lomber KMY’de daha belirgin ve anlaml› art›fl yapt›¤›n› söyleyebiliriz. Ancak etkinli¤inin daha iyi belirlenebilmesi için; k›r›k irdelemesinin yap›l-d›¤›, daha uzun takip süreli, prospektif çal›flmalara ihti-yac›m›z vard›r.
Kaynaklar
1. Simin Hepgüler. Medikal Tedaviler. Yeflim Gökçe Kutsal (ed) Osteoporoz Cep Kitab›. Günefl Kitabevi, Ankara 2005;159-80.
2. Parfitt AM, Mundy GR, Roodman GD, Hughes DE,
Boyce BH. A new model fort he regulation of bone resorption, with particular reference to the effects of bisphosphonates. J Bone Miner Res 1996;11:150-9.
3. Cummings SR, Eckert S, Krueger KA, Grady D, Powles
TJ, Cauley JA et al. The effect of raloxifene on risk of breast cancer in postmenopausal women: Results from the MORE randomized trial. Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation. JAMA 1999;281:2189-97. 4. Canalis E, Hott M, Deloffre P, Tsouderos Y, Marie PJ.
The divalent strontium salt S12911 enhances bone cell replication and bone formation in vitro. Bone 1996;18:517-23.
5. Baron R, Tsouderos Y. In vitro effects of S12911-2 on osteoclast function and bone marrow macrophage differentiation. Eur J Pharmacol 2002;16:11-7.
6. Takahashi N, Sasaki T, Tsouderos Y, Suda T. S12911-2 inhibits osteoclastic bone resorption in vitro. J Bone Miner Res 2003;18:1082-7.
7. Bonjour JP, Amman P, Rizzoli R. Importance of
preclinical studies in the development of drugs for treatment of osteoporosis: a review related to the 1998 WHO guidelines. Osteoporos Int 1999;9:379-93.
8. Faulkner KG. Bone matters: are density increases
necessary to reduce fracture risk. J Bone Miner Res 2000;15:183-7.
9. Libermen UA, Weiss SR, Broll J, Minne HW, Quan H,
Bell NH, et al. Effect of oral alendronate on bone mi-neral density and the incidence of fractures in postme-nopausal women. (The Alendronate Phase III Osteopo-rosis Treatment Study Group). N Engl J Med 1995;333:1437-43.
10. Meunier PJ, Roux C, Seman E, Ortolani S, Badurski JE, Spector TD, et al. The effects of strontium ranelate on the risk of vertebral fracture in women with postme-nopausal osteoporosis. N Engl J Med 2004;350:459-68. 11. Reginster JY, Deroisy R, Jupsin I. Strontium ranelate:
a new paradigm in the treatment of osteoporosis. Drugs Today (Barc) 2003;39:89-101.
12. Reginster JY, Sarlet N, Lejeune E, Leonori L. Strontium ranelate: a new treatment for postmenopausal osteoporosis with a dual mode of action. Curr Osteoporos Rep 2005;3:30-4.
13. Reginster JY, Seeman E, De Vernejoul MC, Adami S, Compston J, Phenekos C, et al. Strontium ranelate reduces the risk of nonvertebral fractures in postmenopausal women with osteoporosis: treatment of peripheral osteoporosis (TROPOS) study. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:2816-22.
14. O’Donnell S, Cranney A, Wells GA, Adachi JD, Regins-ter JY. Strontium ranelate for preventing and treating postmenopausal osteoporosis.
15. Song EK, Yeom JH, Shin HT, Kim SH, Shin WG, Oh JM. Effectiveness of raloxifene on bone mineral density and serum lipid levels in post-menopausal women with low BMD after discontinuation of hormone rep-lacement therapy. J Clin Pharm Ther 2006;31:421-7. 16. Nakamura T, Liu JL, Morii H, Huang QR, Zhu HM, Qu Y,
et al. Effect of raloxifene on clinical fractures in Asian women with postmenopausal osteoporosis. J Bone Miner Metab 2006;24:414-8.
17. Seeman E, Crans GG, Diez-Perez A, Pinette KV, Delmas PD. Anti-vertebral fracture efficacy of raloxifene: a meta-analysis. Osteoporosis Int 2006;17:313-6. Epub 2005 Oct 11. 18. Cranney A, Adachi JD. Benefit-risk assessment of raloxi-fene in postmenopausal osteoporosis. Drug Saf 2005;28:721-30.
19. Yodfat Y. What’s new in postmenopausal osteoporosis. Harefuah. 2007;146:134-9.
20. Delmas PD, Bjarnason NH, Mitlak BH, Ravoux AC, Shah AS, Huster WJ, et al. Effects of raloxifene on bone mineral density, serum cholesterol concentrations, and uterine endometrium in postmenopausal women. N Engl J Med 1997;337:1641-7.
21. Ettinger B, Black DM, Mitlak BH, et al. Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifene: Results from a 3-year randomized clinical trial. Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) investigators. JAMA 1999;18:637-45.
