New/Yeni Symposium Journal • www.yenisymposium.net 188 Ekim 2008 | Cilt 46 | Say› 4
Kad›n Cinsel ‹fllev Bozukluklar›nda Farmakolojik
Tedavilerin Yeri
Sultan Do¤an*, Vesile Alt›nyazar**, Engin Eker***
* Yrd. Doç. Dr., Nam›k Kemal Üniversitesi T›p Fakültesi, Psikiyatri Anabilim Dal›, Tekirda¤. ** Yrd. Doç. Dr., Adnan Menderes Üniversitesi,T›p Fakültesi, Psikiyatri Anabilim Dal›, Ayd›n.
*** Prof. Dr., Cerrahpafla T›p Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dal›, Geropsikiyatri Bilim Dal› Baflkan›, ‹stanbul. Tel: +902822603628
Faks: +902822602195
E-mail: sultandogan@yahoo.com
ÖZET
Pek çok çal›flma cinsel ifllev bozuklu¤unun kad›nlarda erkeklerden daha yayg›n oldu¤unu düflün-dürtmekle birlikte, kad›n cinsel ifllev bozukluklar› (KC‹B) tedavisinde kullan›labilecek onaylanm›fl bir ilâç henüz mevcut de¤ildir. Bununla birlikte, KC‹B tedavisiyle iliflkili birkaç ana farmakolojik yo-lak mevcuttur. Bunlar dopaminerjik agonistler, melanokortin stimüle edici hormon, adrenerjik ago-nistler, nitrik oksit sistemi, prostaglandinler ve androjenleri içerir. Bu yaz› KC‹B tedavisinde yararl› olmas› beklenen ilâç gruplar›n› gözden geçirmektedir.
Anahtar Kelimeler: kad›n cinsel ifllev bozuklu¤u, farmakolojik tedavi, kad›n cinselli¤i ABSTRACT
The Role of Pharmacotherapy in Female Sexual Dysfunctions.
Although most studies suggest that sexual dysfunctions are more prevalent in women than in men, there are currently no approved drugs for the treatment of female sexual dysfunction. However, there are several major pharmacological paths of interest related to female sexual dysfunction. These include dopaminergic agonists and related substances, melanocortin-stimulating hormones, adrenoreceptor antagonists, nitric oxide delivery systems, prostaglandins and androgens. This paper reviews the drug classes which expected to be beneficial in female sexual dysfunction. Keywords: female sexual dysfunction, pharmacotherapy, women’s sexuality
G‹R‹fi
Kad›n cinselli¤i biyolojik ve psikoseksüel bileflenler-den oluflan multifaktöriyel bir süreçtir. Fizyolojik cinsel cevap için ise hormon, sinir, ba¤ dokusu, damar ve ba¤›-fl›kl›k sisteminin bütünlü¤ü gereklidir. Kad›n cinsel ifllev bozukluklar› (KC‹B) geleneksel olarak istek/libido, uya-r›lma, cinsel iliflki s›ras›nda a¤r›/iliflkiye girmede zorlan-ma ve orgazm ile ilgili problemleri içerir ve yaflla ilintili olarak artan, yüksek prevalansa sâhip hastal›klard›r. Üre-me ça¤›ndaki kad›nlarda %20–43 ve cinsel olarak aktif geç menopozdaki kad›nlarda %46–81 oran›nda görüle-bildi¤i ve belirgin kiflisel ve kiflileraras› s›k›nt›ya yol açt›-¤› bildirilmektedir (Laumann ve ark. 1994, Laumann ve ark. 1999, Graziottin ve ark. 2003, Çayan ve ark. 2004, Shokrollahi ve ark. 1999, Nobre ve ark. 2006, Greenstein ve ark. 2006). Ayr›ca s›k›nt›n›n fliddetinin yaflla ters oran-t›l› oldu¤u ve daha genç kad›nlarda cinsel sorunlar›n
da-ha fazla s›k›nt›ya yol açt›¤› tesbit edilmifltir (Graziottin ve ark. 2003).
Hipoaktif cinsel istek premenopozal kad›nlarda %15–25, postmenopozal kad›nlarda %40–50 s›kl›kla rast-lanan ve en s›k bildirilen cinsel problemdir. Lubrikasyon problemleri premenopozal kad›nlarda %10–15 olarak bil-dirilmekteyken, postmenopozal kad›nlarda bu oran %25–30’a yükselmektedir. Orgazm ile iliflkili problemler bütün yafl gruplar›nda yaklafl›k %20 olarak bildirilmekle beraber, daha genç kad›nlar aras›nda daha yüksek s›kl›k-ta rastlanma e¤ilimi mevcuttur. Disparoni genç kad›nlar aras›nda nâdirdir (yaklafl›k %5), fakat postpmenopozal kad›nlar aras›nda s›kl›¤› de¤iflmekle beraber yaflla birlik-te büyük oranda artmaktad›r (%12–45) (Laumann ve ark.1999, Castelo-Branco ve ark.2003, Addis ve ark.2006). KC‹B’n›n tedavisinde hasta ve eflinin e¤itimi, gele-neksel cinsel terapi uygulamalar›, fizyoterapi, klitorise
do¤rudan uygulanan araçlar›n kullan›lmas› (EROS Te-rapi) yan› s›ra cinsel etkili ilâçlar›n kullan›lmas› da söz konusu olabilir (Billups ve ark. 2001, Basson 2002, Uc-kert ve ark. 2006, Rosenbaum 2005, Praharaj ve ark. 2006). Son y›llarda, özellikle fosfodiesteraz–5 (PDE–5) inhibitörlerinin erkekte ereksiyon bozuklu¤unda çok baflar›l› bir flekilde kullan›lmaya bafllanmas›ndan sonra, KC‹B’›nda ilâç kullan›lmas› ile ilgili araflt›rmalar›n say›-s› artmaya bafllam›flt›r (Billups ve ark. 2001, Basson 2002, Fourcroy 2003). Bu yaz›da KC‹B tedavisinde far-makolojik ajanlar›n kullan›m›n›n günümüzdeki duru-mu ve gelecekteki potansiyel önemi gözden geçirilmeye çal›fl›lacakt›r.
Günümüzde FDA onay› alm›fl KC‹B tedavisinde kul-lan›labilecek bir ilâç henüz mevcut de¤ildir. Gelifltirme araflt›rma aflamas›nda olan ise pek çok ilâç grubu söz ko-nusudur. Bunlar aras›nda dopamin reseptör agonistleri, seçici olmayan a1 ve a2 agonistleri, nitrik oksit sistemiy-le iliflkili ilâçlar, alfa melanosit stimüsistemiy-le edici hormon (aMSH) analoglar›, prostoglandinler ve androjenler (tes-tosteron, östrojen-androjen kombinasyonlar› ve androje-nik etkili diyet ürünleri) say›labilir.
PER‹FER‹K ETK‹L‹ ‹LÂÇLAR l. Vazoaktif ‹lâçlar
Kad›nda genital uyar›lman›n patofizyolojisinde ka-vernöz ve vajinal dokuda en önemli nörotransmitterler olan nitrik oksit ve vazoaktif intestinal peptit’in rolüne gi-derek artan bir ilgi vard›r.
la. Fosfodiesteraz inhibitörleri
‹lk PDE–5 inhibitörü olan sildenafil’in, 1998 y›l›nda erkeklerde ereksiyon bozuklu¤unun tedavisinde kul-lan›lmas›n›n sa¤lad›¤› baflar›n›n akabinde kad›n cinsel ifllev bozukluklar›nda ayn› baflar›y› gösterip gösterme-yece¤i yönünde araflt›rmalar bafllam›flt›r (D’Amati ve ark. 2002). Klitoris ve penis ayn› embriyonik kök hüc-relerden geliflmektedir. Klitoris de penis gibi kaverno-zal yap›lar içermekte ve peniste oldu¤u gibi klitoris ve vajina dokusunda da PDE–5 bulunmaktad›r. Siklik gu-anazin monofosfat (cGMP) taraf›ndan üretilen nitrik oksit, erkek penisinde düz kaslarda relaksasyon ve kan damarlar›nda konjesyon yaparak ereksiyona ne-den olmaktad›r. cGMP’nin etki süresi fosfodiesterazlar (PDE) taraf›ndan kontrol edilmektedir ve peniste özel-likle PDE–5 en büyük rolü oynamaktad›r (Ballard ve ark. 1998). Bu bulgulardan yola ç›k›larak yap›lan arafl-t›rmada, sildenafil’in insan vajinal düz kas fleridinde relaksasyona, köpek vajina ve klitorisinde kan ak›m›n-da art›fla neden oldu¤u gösterilmifltir (Uckert ve ark. 2005).
Sildenafil’in vajinal kan ak›m›n› artt›rarak lubri-kasyonun artmas›na neden olmas› ile teorik olarak lubrikasyon problemleri olan kad›nlarda cinsel haz ve doyumu art›raca¤› beklenmifltir. Berman ve arkadafl-lar› (2001) uyar›lma bozuklu¤u olan kad›nlarda silde-nafil’in (25–100 mg) etkilerini de¤erlendirdikleri çift-kör plasebo kontrollü bir çal›flma yay›nlam›flt›r. Çal›fl-maya histerektomili veya do¤al menopozdaki kad›n-lar al›nm›flt›r. Sildenafil verilen grup plaseboya göre anlaml› olarak daha fazla doyum ve duyum art›fl› bil-dirmifltir (Berman ve ark. 2001). Do¤al menopozdaki, herhangi bir hormon replasman tedavisi görmeyen, cinsel problemleri bulunan 204 hasta ile yap›lan ran-domize plasebo kontrollü bir di¤er çal›flmada ise sil-deneafil tedavisinin lubrikasyon, genital duyarl›l›k, cinsel haz veya doyuma iliflkin cinsel ifllevlerde düzel-me ile sonuçlanmad›¤› gösterilmifltir (Basson ve ark. 2002). Cerrahi veya do¤al menopozda, östrojen-pro-gesteron hormon replasman tedavisi alan ve ek olarak düflük plazma testosteron düzeyine sâhip olanlar›n testosteron tedavisi ald›¤› 192 hasta üzerinde yap›lan bir çal›flmada, cinsel uyar›lma problemleri olan fakat cinsel istek problemleri olmayan hastalarda sildena-fil’in genital duyarl›l›¤›, lubrikasyonu, sübjektif uya-r›lmay›, orgazm› ve cinsel doyumu iyilefltirdi¤i, fakat cinsel istek problemleri olan hastalar üzerinde etkisi-nin olmad›¤› gözlendi. Ayn› çal›flmada disparoni üze-rinde de etkisi olmad›¤› tesbit edildi (Berman ve ark. 2003). Uyar›lma ve orgazm problemleri için östrojen-progesteron tedavisi gören do¤al menopozdaki kad›n-lar üzerinde yap›lan bir çal›flmada, sildenafil ile cinsel stimülasyon s›ras›nda vajinaya kan ak›m›nda art›fl›n objektif olarak ölçüldü¤ü durumlarda bile sübjektif cinsel uyar›lma ve orgazm üzerine sildenafil’in iyilefl-tirici etkisi olmad›¤›n› göstermifltir (Basson ve Brotto 2003).
Sonuç olarak, flimdiye kadar yap›lan çal›flmalar silde-nafil’in sâdece kad›nlar›n belli bir grubunda, özellikle uyar›lma problemleri olan ancak efl zamanl› istek prob-lemleri olmayanlar üzerinde etkisinin olabilece¤ini dü-flündürmektedir (Gregerson ve ark. 2006).
Medulla spinalis yaralanmas›, multipl skleroz gibi nörojenik hasara ba¤l› olarak cinsel ifllev bozuklu¤u geli-flen kad›nlarda cinsel istek veya uyar›lma üzerine silde-nafil’in doza ba¤›ml› olarak yararl› etkileri oldu¤unu gösteren çal›flma ve bâz› vak’a sunumlar› bulunmakla birlikte, çeflitli çal›flmalar ancak k›s›tl› oranda fayda sa¤-lad›¤›n› desteklemektedir (Sipski ve ark. 2000; Dasgupta ve ark. 2004, Ferrara ve Zaslau 2007).
Sildenafil’in yan etki profili kad›n ve erkeklerde ayn›-d›r: Bafl a¤r›s›, yüzde k›zar›kl›k, bafl dönmesi, rinit,
dis-pepsi ve görme bozuklu¤u. Yap›lan çal›flmalarda yan et-kilerin hafif ve geçici oldu¤u belirtilmektedir (Basson ve ark. 2003).
lb. Nöronal endopeptitaz inhibitörleri
Vazoaktif intestinal peptit (V‹P), vajina vasküler ya-p›s›nda bulunan majör vazoaktif nörotransmitterlerden biridir. Vajinal kan ak›m›n›n kontrolünde rolü olan po-tent bir vazodilatatör oldu¤u kabûl edilmektedir (Hoy-le ve ark. 1996). V‹P 28 aminoasitli bir peptittir ve pek çok peptit gibi, oral biyoyararlan›m› düflük ve klerensi yüksek olmas› nedeniyle kad›n cinsel uyar›lma bozuk-lu¤unda oral tedaviye uygun de¤ildir. V‹P’i parçalayan bafll›ca enzim, vajina ve klitoris dokular›nda da bulu-nan nötral endoptidazd›r (NEP). NEP ayn› zamanda kalb yetmezli¤i dâhil kardiyovasküler hastal›klar›n te-davisinde potansiyel bir hedeftir (McDowell ve ark. 2000). NEP inhibitörlerinin, dolafl›mdaki V‹P düzeyleri-ni art›rarak cinsel stimülasyonun varl›¤›nda vajina ve klitorise kan ak›m› art›fl›n› kolaylaflt›raca¤› hipotezin-den hareketle, potent, seçici ve oral biyoyararlan›m› ye-terli NEP inhibitörleri, kad›n cinsel uyar›lma bozuklu-¤unda potansiyel bir tedavi olarak araflt›r›lmaktad›r. Henüz, NEP inhibitörlerinin kad›n cinsel uyar›lma bo-zuklu¤unda veya vajina/klitoris kan ak›m›nda etkisini gösteren klinik çal›flmalar bildirilmemifltir (Brown ve ark. 2007).
ll. PGE1 agonistleri
Prostaglandinler yerel olarak sentezlenen, h›zl› me-tabolize edilen, kan ak›m› ve nöroregülasyonun yerel modülatörleri olarak çal›flan, çeflitli endojen moleküller-den oluflan bir gruptur. PGE1 reseptörü düz kas relak-sasyonundan sorumludur. EP2 reseptörü di¤er pek çok dokunun yan› s›ra vajina, uterus ve penis düz kas hüc-relerinde bulunmaktad›r. EP2 reseptörlerinin aktivasyo-nu cAMP siklusuaktivasyo-nun tetiklenmesine neden olur, bu da düz kas aktivasyonu ve sonucunda vazodilatasyona ne-den olan protein kinaz aktivasyonuna sebep olur (Cole-man ve ark. 1994). Alprostadil PGE1’in sentetik bir ana-lo¤udur. Erektil bozukluklarda da kullan›lan alprostadi-lin kad›nlarda kullan›m için halen Faz III kalprostadi-linik çal›flma-lar› süren 2 topikal formu bulunmaktad›r. Alprostadil’in vulva ve klitorise uygulanmas› sonras›nda vazodilatas-yon ve bunun akabinde kad›nlarda cinsel uyar›lman›n bir sonucu olarak bildirilen vajinal lubrikasyon, ›s›n-ma/yanma hissi oluflumu amaçlanmaktad›r. Çift kör randomize kontrollü çal›flmalarda alprostadilin 400–900 mg dozlar›n›n plasebodan istatistiksel olarak anlaml› oranda daha fazla cinsel doyum sa¤lad›¤› görülmüfltür (Kielbasa ve ark. 2006, Heiman ve ark. 2006). Hem
pre-menopozal hem de postpre-menopozal kad›nlarda etkililik gözlenmifltir. Alprostadil ile görülen en s›k yan etkiler doza ba¤›ml› olarak vajinal yanma, kafl›nma ve a¤r›d›r. Bu yan etkilerin hafif veya orta düzeyde oldu¤u ve ko-layca tahammül edilebildi¤i bildirilmifltir. Sistematik yan etkiler nâdirdir.
lll. Di¤er periferik etkili ajanlar
L-Arjinin potent vazodilatatör NO’in prekürsörüdür ve l-arjinin içeren tedavilerin çift kör plasebo kontrollü çal›flmalar› son zamanlarda yap›lmaktad›r. De¤iflik me-nopozal durumlardaki cinsel olarak aktif kad›nlar› içe-ren bir çal›flmada hastalar l-arjinin veya plasebo ile teda-vi edilmifltir (Ito ve ark. 2006). Perimenopozal kohort ça-l›flmas›nda lubrikasyonda, klitoral sensitivitede, cinsel doyumda ve cinsel iliflki s›kl›¤›nda art›fl gözlenmifltir. Premenopozal kohort çal›flmas›nda ise istek ve doyum düzeyinde art›fl gözlenmifl olmakla birlikte postmeno-pozal çal›flmada de¤ifliklikler göreceli olarak düflük bu-lunmufltur.
Çeflitli çal›flmalar kad›n cinsel genital cevab› üzerine noradrenerjik stimülasyonun inhibitör etkisi oldu¤unu düflündürmüfltür (Giraldi ve ark. 2004). Klitoral ereksi-yonun kontrolünde noradrenalinin rolü endirekttir ve kan›tlar klitoral priapizmin tedavisinde adrenerjik ajan-lar›n kullan›ld›¤› vak’a sunumajan-lar›na dayanmaktad›r (Giraldi ve ark. 2004, Brodie-Meijer ve ark. 1999). KC‹B tedavisi için günümüzde çeflitli alfa reseptör antagonist-leri deneme aflamas›ndad›r. Klinik çal›flmalar› yürütü-len di¤er periferik etkili ajanlar aras›nda bir NO donörü ile a2 antagonisti yohimbin kombinasyonu olan NMI–870, bir a1 reseptör antagonisti olan REC2615 ve non-seçici a reseptör antagonisti olan fentolamin yer al-maktad›r (Brown ve ark. 2007, Pfaus ve ark. 2003). Tab-lo 1’de kad›n cinsel ifllev bozukluklar›n›n tedavisinde kullan›lmak üzere araflt›rma aflamas›nda olan ajanlar yer almaktad›r (Brown ve ark. 2007’den de¤ifltirilerek al›nm›flt›r).
MERKEZ‹ ETK‹L‹ AJANLAR l. Melanokortin agonistleri
Melanosit stimülan hormon (aMSH) 13 amino asid-li bir peptittir. Kad›n ve erkek cinsel davran›fllar› dâhil çeflitli davran›flsal ve fizyolojik cevaplarla iliflkilendiril-mifltir. Befl melanokortin reseptör subtipi (MC1-MC5) tesbit edilmifltir. MC3 ve MC4 reseptörleri bafll›ca be-yinde yer al›r ve özellikle MC4’ün paraventriküler hi-potalamik nükleuslarda ekspresyonu yüksektir. ‹nsan-larda bu iki reseptörden hangisinin cinsel ifllevin dü-zenlenmesinde esas sorumlu oldu¤u henüz bilinme-mektedir. Erkek s›çanlarda seçici bir MC4 agonistinin
New/Yeni Symposium Journal • www.yenisymposium.net 190 Ekim 2008 | Cilt 46 | Say› 4 New/Yeni Symposium Journal • www.yenisymposium.net 190
sistemik uygulamas›n›n ereksiyon yap›c› etkileri göz-lenmifltir (Martin ve ark. 2002). Difli s›çanlarda MC3 ve-ya özellikle MC4 reseptörleri arac›l›¤›yla aMSH etkisi-nin cinsel davran›fl öncüllerine neden oldu¤u ileri sü-rülmüfltür. MC4 reseptörleri yeme davran›fl›, a¤r› ileti-mi (nociception) ve stres cevab›na da arac›l›k etti¤i bil-dirilmifltir (Sun ve ark. 2007). Bremelanotid siklik sente-tik bir aMSH analo¤udur. Özellikle MC4 olmak üzere, MC1 ve MC3 reseptörlerine yüksek ba¤lanma afinitesi gösterir. ‹ntranazal olarak kullan›m tavsiye edilmekte-dir. Kad›n cinsel uyar›lma bozuklu¤u için son zaman-larda Faz II klinik çal›flmalar› bafllam›flt›r. Bremelano-tid’in kad›n cinsel ifllevinin bileflenleri üzerinde olumlu etkileri oldu¤u bildirilmektedir. Sa¤l›kl› gönüllülerde, bu bilefli¤in görsel cinsel uyar›ya cevap olarak vajinal kan ak›m›n› artt›rd›¤› gösterilmifltir. Premenopozal ka-d›nlarda yap›lan Faz IIa pilot çal›flmalar›n›n en son ve-rilerine göre bremelanotid ile cinsel istek düzeyinde ar-t›fl kad›nlar›n %67’sinde görülürken, plaseboda bu oran %22 düzeyinde tesbit edilmifltir. En s›k rastlanan yan etki ise bulant› ve bafl a¤r›s› olmufltur (Diamond ve ark. 2006). Pek çok araflt›rma flirketi taraf›ndan hâlen farkl› MC reseptör agonistleri üzerinde çal›fl›lmaktad›r (Brown ve ark. 2007).
ll. Dopamin agonistleri
Dopamin, cinsel ifllevler de dâhil olmak üzere, pek çok davran›fla arac›l›k eden merkezî anahtar bir rol ile iliflkilendirilmifltir. Dopamin agonistleri olan apomorfin ve bupropion ile KC‹B üzerinde klinik olarak etkilili¤in gösterilmesi, bu alandaki ilgiyi dopaminerjik yolaklara yöneltmifltir (Brown ve ark. 2007).
Apomorfin, anti-Parkinson ajan olarak gelifltirilmifl, seçici olmayan bir pan-dopamin agonistidir. Klinik çal›fl-malarda penil ereksiyonu kolaylaflt›rd›¤› gösterilmifltir (Dula ve ark. 2001). Apomorfin’in, hayvan deneylerinde klitoris ve vajina duvar›na kan ak›m›n› artt›rd›¤› bildiril-mifltir (Tarcan ve ark. 2000). Kad›nlarda 3 mg sublingual apomorfin’le yap›lm›fl çift kör plasebo kontrollü bir çal›fl-mada, klitoral kan ak›m›, uyar›lma ve lubrikasyonda an-laml› de¤ifliklikler gözlenmifl ve orgazm s›kl›¤›ndaki k›s-mî art›fl›n ise istatistiksel olarak anlaml› olmad›¤› bildiril-mifltir (Bechara ve ark. 2004).
Bupropion, dopamin agonisti olmas›n›n yan› s›ra ni-kotinik antikolinerjik antagonist ve noradrenalin geri-al›m inhibitörü özelliklerine sâhip bir antidepresand›r. SSG‹ s›n›f› antidepresanlarla k›yasland›¤›nda, azalm›fl cinsel yan etkilerle iliflkilendirilmifltir ve SSG‹ ile tedavi edilen hastalarda görülen cinsel ifllev bozukluklar›n›n bupropion’la düzelme gösterdi¤ini bildiren çal›flmalar mevcuttur (Coleman ve ark. 2001). Bir çal›flmada
bupro-pionun SSG‹lerin neden oldu¤u cinsel ifllev bozukluklar› için bir antidot olarak etkili oldu¤u, bupropion ile tedavi edilen hastalar›n cinsel aktivite s›kl›¤›nda ve cinsel iste-¤inde bir art›fl bulundu¤u sonucu elde edilmifltir (Clay-ton ve ark. 2004). Depresyon veya anksiyetesi olmayan fakat cinsel isteksizli¤i bulunan pre-menopozal 66 kad›n hastan›n al›nd›¤› bir çal›flmada bupropionla, cinsel uya-r›lma, orgazm›n tamamlanmas› ve cinsel doyumda ista-tistiksel anlaml› bir art›fl gösterilmifltir (Segraves ve ark. 2004).
Son zamanlarda çal›flmalar etkilili¤i art›rmak ve doz k›s›tlamas›na neden olan yan etkileri aflmak için dopa-min reseptör alt tipleri üzerine yönelmifltir. Dopadopa-min D4 reseptör genindeki polimorfizmlerin, kad›nlarda ve er-keklerde cinsel davran›flta farkl›l›klara katk›da bulundu-¤unun gösterilmesi, seçici D4 reseptörlerine olan ilgiyi art›rm›flt›r (Brown ve ark. 2007). Oldukça yeni olarak bu-lant› ve kardiyovasküler cevab›n preklinik modelleri üze-rine yap›lan çal›flmalarda apomorfin benzeri yan etkileri olmayan yeni bir D3 reseptör agonisti bildirilmifltir (Brown ve ark. 2007). Hâlen D3 seçici veya D4 seçici ago-nistlerin kad›n cinsel ifllev bozuklu¤unda klinik etkinli¤i-ni gösteren veri mevcut de¤ildir.
lll. 5-HT1A agonistleri
Flibanserin bir 5–HT1A agonisti ve 5-HT2A antago-nistidir. ‹lk olarak depresyonun tedavisi için gelifltirilmifl olmakla beraber, bafllang›çtaki çal›flmalar KC‹B tedavi-sinde potansiyel etkilili¤inin kan›tlar›n› vermifltir. Hâlen KC‹B tedavisi için Faz III klinik çal›flmalar› sürmektedir. OPC–14523 güçlü bir 5–HT1A reseptör agonistidir ve hem kad›n ve hem de erkekte cinsel ifllevi anlaml› bir fle-kilde iyilefltirdi¤i bildirilmektedir (Boehringer-Ingelheim Corp. 2004, Brown ve ark. 2007).
lV. Cinsel Etkili Hormonlar
Seks hormonlar› üreme ça¤›ndaki bir kad›n›n cinsel davran›fl› üzerine hem organizasyon hem de aktivasyon etkisi yapar. Hormonlar›n etkisi hem genomik hem de genomik olmayan yolaklarla düzenlenir. Son deliller me-nopozdaki kad›nlar›n ço¤u için cinsel ifllev bozukluklar›-n›n farmakolojik hormonlarla tedavisinin özel bir yeri ol-du¤unu göstermektedir.
Cinsel etkili hormonlar oral, transdermal, nazal ve vajinal olmak üzere birçok yolla al›nabilir.
Oral yolla, di¤er yollardan farkl› olarak, serbest tes-tosteronu anlaml› olarak azaltan seks hormonu ba¤layan globülin (SHBG) sentezi endüklenmekte ve SHBG %133 oran›nda artmaktad›r. SHBG düzeyi transdermal, nazal ve vajinal yollarla karaci¤erden ilk geçifl atland›¤› için de-¤iflmemektedir.
lVa. Androjenler
Kad›nlardaki majör androjenler testosteron (T), dihid-rotestosteron (DHT), dehidroepiandrosteron sülfat (DHEAS), dehidroepiandrosteron (DHEA) ve androste-nedion’dur (A). DHEA, DHEAS ve A etkilerini göstere-bilmek için testosterona dönüflmeleri gerekti¤inden pro-androjen olarak kabûl edilirler. T en güçlü pro-androjendir. Plâzma T düzeyleri menstrüel döngünün fazlar›yla iliflki-li olarak 0.2–0.7 ng/ml (0.6–2.5 nmol/L) aras›nda dalga-lan›r. T DHT’ye dönüflür, fakat ayn› zamanda hedef do-kuda östrodial’a (E2) aromatize olabilir. Östrojenler gibi testosteron da steroid yap›s›ndad›r ve hücre membran›n› geçerek dihidrotestosteron’a transforme olduktan sonra intrasellüler reseptörlere ba¤lan›r. Daha sonra reseptör-hormon kompleksi hücre çekirde¤ine penetre olarak pro-tein sentezine neden olur. Östrojen reseptörleri gibi tes-tosteron reseptörleri de periferik dokularda ve merkezî sinir sisteminde bulunur. Androjen replasman› oral, transdermal (depo emplant, bant, jel, krem), nazal yolla yap›labilmektedir ve verilifl yoluyla iliflkili olarak farma-kokinetik özellikleri de¤iflebilmektedir.
Menopoz Öncesi Kad›nlarda T
Hormonlar›n, özellikle de T’nin fertil yafltaki kad›n-larda rolünü gösteren çal›flmalar s›n›rl›d›r. Yafllar› 20–49 olan, sa¤l›kl› ve düzenli menstrüasyon gören 60 kad›n üzerinde yap›lan bir çal›flmada, androjenlerin (T ve DHE-AS) yirmili yafllardan itibâren azalma gösterdi¤i, SHBG düzeyinin ise önemli bir de¤ifliklik göstermedi¤i tesbit edilmifltir (Guay ve ark. 2004a). Cinsel ifllev bozuklu¤u olan premenopozal kad›nlar›n ayn› yafllarda ancak cinsel sorunu olmayan kad›nlarla k›yasland›¤› bir çal›flmada ise sorunlu grupta daha düflük düzeyde adrenal androjen prekürsorleri ve T bildirilmifltir (Guay ve ark. 2004b). Oral kontraseptif alan ve almayan hipoaktif cinsel istek bozuklu¤u olan premenopozal kad›nlarda androjen dü-zeylerinin k›yasland›¤› bir çal›flmada, oral kontraseptif kullanan grupta serbest ve total T düzeylerinin oral kont-raseptif almayan gruptan anlaml› olarak düflük, SHBG düzeyinin ise yüksek oldu¤u bulunmufltur (Warnock ve ark. 2006). Transdermal testosteron jel verilerek hipoaktif cinsel istek bozuklu¤u tedavi edilen premenopozal ka-d›nlarda plasebo grubundan anlaml› olarak daha fazla düzelme tesbit edilmifltir (Chudakov ve ark. 2007). An-cak, premenopozal kad›nlarda düflük androjen düzeyi-nin KC‹B ile iliflkisi henüz aç›k de¤ildir ve daha fazla araflt›rma yap›lmas›na ihtiyaç vard›r.
Menopozdaki Kad›nlarda T
Menopoz do¤al veya iatrojenik olabilir. ‹yatrojenik menopoz cerrahi, kemoterapi veya radyoterapi sonucu
olabilir. Menopozun en s›k cerrahi sebebi olan bilateral ooferektomi, overlerin kad›nlarda testosteronun yakla-fl›k %50’sini üretmeleri nedeniyle, dolafl›mdaki T’nin %50 oran›nda ani azal›fl›na yol açar. Bu kayba libido düflmesi, kal›c› ve aç›klanamayan hâlsizlik, motivasyon azl›¤›, kendini iyi hissetmeme, pubik k›llanmada azal-ma, kas kütlesinde azalma ve yaflam kalitesinde bozul-may› içeren “androjen yetersizlik sendromu” olarak ad-land›r›lan bir klinik durum efllik edebilir. Tan› konula-bilmesi için ayr›ca, plâzma T düzeylerinde dörtte bir oran›nda azalma ve östrojen düzeyinin yeterli olmas› da gereklidir. Androjen yetersizlik sendromuna s›kl›kla yafllanma ve overlerdeki ifllev bozuklu¤u yol açar. Di¤er sebepleri aras›nda hipopituitarizm, adrenal yetmezli¤i, glükokortikoid tedavisi, oral kontraseptif ve oral östro-jen kullan›m› say›labilir (Bachman ve Oza 2006, Jakiel ve Baran 2005, Arlt 2006, Burger ve Papalia 2006). Androjen yetersizlik sendromunun tan› ve tedavisiyle ilgili tart›fl-malar sürmekle beraber, yap›lan pek çok yeni araflt›rma-da postmenopozal kad›nlararaflt›rma-da görülen cinsel isteksizlik, uyar›lma azalmas›, vajinal lubrikasyonda azalma gibi semptomlar›n androjen düzeyinin azalmas›yla iliflkili oldu¤u bildirilmektedir (Bachman ve Oza 2006, Schwenkhagen 2007, Gracia ve ark. 2007, Gallicchio ve ark. 2007).
Bilateral ooferektomi sebebiyle cerrahi menopoza gi-ren kad›nlarla yap›lan önceki çal›flmalarda, hastalar›n yaklafl›k %30 ilâ 50’sinde cinsel istek azalmas› bildiril-mekteyken, son çal›flmalar cinsel istek azalmas›n›n s›kl›-¤›n›n bu kadar fazla olmad›¤›n› göstermifltir (Farquhar ve ark. 2006, Aziz ve ark. 2005a, Aziz ve ark. 2005b). Çe-flitli erken çal›flmalar, bu kad›nlar›n tek bafl›na östrojen yerine testosteron ve östrojen kombinasyonu ile tedavi edildikleri takdirde libidonun devam ettirilebilece¤ini ileri sürmüfltür (Sherwin ve Gelfand 1987). Hâlen meno-poz semptomlar›n›n tedavisi için testosteron veya östro-jen testosteron kombinasyonu fleklinde bir hormon pre-parat› kullan›m için onay almam›flt›r. Buna ra¤men bâz› ülkelerde (örn. ‹ngiltere, Amerika Birleflik Devletleri, Avustralya) östrojen/testosteron kombinasyonlar› birkaç y›ld›r reçetesiz (off-label) olarak kullan›lmaktad›r. Klinik gözlemler östrojen tedavisinin KC‹B üzerindeki bafllan-g›çtaki pozitif etkilerinin zamanla azald›¤›n› düflündür-mektedir. Bu gözlemlere dayanarak KC‹B östrojen ve tes-tosteronu de¤iflik uygulama formlar›nda etkilerini arafl-t›rmak için çeflitli çal›flmalar yürütülmektedir (Gregersen ve ark. 2006).
Östrojen-progesteron replasman tedavisi verilen me-nopozdaki kad›nlarda T kullan›m›n› içeren randomize, kontrollü çal›flmalar›n gözden geçirilmesi sonucunda, ek-sojen T’nin kad›n cinselli¤inin de¤iflik boyutlar› üzerine
genel destekleyici pozitif etkisi oldu¤u bildirilmifltir (Arlt 2006).
Cerrahi menopoz nedeniyle östrojen-progesteron rep-lasman tedavisi alan popülasyonda kad›n cinsel uyar›l-ma bozuklu¤unun tedavisi için ilâç flirketleri T bazl› rep-lasman tedavisi üretmeye çal›flm›fllard›r. Bunlardan en baflar›l› olan› cerrahi menopozda ve östrojen replasman tedavisi alan kad›nlarda kullan›lmak üzere denenmifl olan testosteron bant tedavisi (testosterone patch the-rapy) olmufltur. Haftada iki kez de¤ifltirilen bir bant (patch) arac›l›¤›yla transdermal T sa¤lanmas›n›n etkilili-¤ini ve güvenilirlietkilili-¤ini araflt›ran çeflitli klinik çal›flmalar yap›lm›flt›r (Shifren ve ark. 2000, Braunstein ve ark. 2005, Buster ve ark. 2005, Davis ve ark. 2006). Etkilili¤i ispatla-nan tek doz 300 mg/g olmufltur. Hayvan deneylerinde T’nin intranazal kullan›m›n›n cinsel ifllevlere olumlu et-kisi oldu¤u ve üç günde bir uygulamayla bile bu olumlu etkinin sürdü¤ü gösterilmifltir (Topic ve ark. 2007; Tava-res ve ark. 2007).
Cerrahi olarak menopoza giren ve sürekli bir flekilde östrojen tedavisi alan kad›nlarla yap›lan cross-over çe-flitli çal›flmalarda transdermal T tedavisinin cinsel istek ve uyar›labilme üzerine anlaml› iyilefltirici etkisi olma-makla beraber, cinsel aktivite ve haz/orgazm üzerine anlaml› iyilefltirici etkisi oldu¤u gösterilmifltir (Shifren ve ark. 2000, Flöter ve ark. 2002). Hipoaktif cinsel istek bozuklu¤u bulunan 218 cerrahi veya do¤al menopoza girmifl kad›n hasta ile son zamanlarda yap›lan çift kör randomize bir çal›flmada, östrojen ve metil testosteron tedavisinin kad›nlarda cinsel iste¤in hem s›kl›¤›n› ve hem de düzeyini sâdece östrojen tedavisiyle karfl›laflt›-r›ld›¤›nda istatistiksel anlaml› olarak artt›rd›¤› bulun-mufltur (Lobo ve ark. 2003).
Cerrahi olarak menopoza giren ve hipoaktif cinsel is-tek bozuklu¤u bulunan kad›nlarla yap›lan iki büyük ça-l›flma (bunlardaki hasta say›lar› 562 ve 533), transdermal T bant (300 µg/g) ile beraber eflzamanl› oral östrojen alan kad›nlar›n sâdece östrojen alanlarla k›yasland›¤›nda, cin-sel istekte art›fl›n yan› s›ra doyurucu cincin-sel aktivitenin to-tal s›kl›¤›nda istatistiksel anlaml› bir art›fl yaflad›klar›n› göstermifltir. Bu çal›flmalarda ayr›ca T bant kullanan ka-d›nlarda, uyar›lma, orgazm, haz, cevap verebilirlik, ilgi, kendilik imaj› ve endifle düzeylerinde anlaml› düzelme-ler de görülmüfltür. Androjenik yan etkidüzelme-lerin genel insi-dans› az olmakla beraber, testosteron grubunda hafifçe daha yüksek gözlenmifl ve genel olarak yan etkiler testos-teron ve plasebo gruplar› aras›nda benzer bulunmufltur (Buster ve ark. 2005, Simon ve ark. 2005). Cerrahi olarak menopoza girmifl ve östrojen replasman tedavisi alan ka-d›nlarda yap›lan çift kör plasebo kontrollü çal›flmalardan, Davis çal›flmas›nda istek, uyar›lma ve orgazmda iyileflme
gözlenmifl, fakat doyurucu cinsel olaylar›n s›kl›¤›ndaki art›fl istatistiksel anlaml›l›¤a ulaflamam›flt›r. Fakat Braus-tein çal›flmas›nda doyurucu cinsel olaylar›n s›kl›¤›ndaki art›fl istatistiksel olarak anlaml› bulunmufltur (Vigersky 2005).
Testosteron tedavilerinin ek s›n›rlamalar›ndan biri özellikle uzun süreli kullan›mdan sonra görülen potan-siyel yan etkilerdir. Hirsutizm, akne ve maskülinizas-yon en s›k görülen yan etkilerdir ve çeflitli çal›flmalarda da plasebodan yüksekli¤i saptanm›flt›r. Oral yolla veri-len androjen yüksek dansiteli lipoproteinleri (HDL) azaltabilmektedir. Uzun süreli kullan›mda meme, en-dometrium ve kalb üzerine etkileriyle ilgili yeterli veri olmamakla birlikte, postmenopozal kad›nlarda fizyolo-jik, hafif suprafizyolojik dozlarda testosteron kullan›-m›n›n en az›ndan 2 y›l için güvenli oldu¤u bildirilmek-tedir (Braunstein 2007, Abdallah ve Simon 2007, Kins-berg 2007, Palacios 2007). Bununla beraber testosteron tedavisinin uzun süreli riskleri çok daha ciddi olabilir. Progesteron ve östrojen replasman tedavileriyle görü-len koroner arter hastal›¤›, inme, venöz tromboemboli riskindeki art›fllar›n testosteron tedavisinde ortaya ç›-k›p ç›kmayaca¤› henüz tam olarak anlafl›lmam›flt›r (Rossouw ve ark. 2002, Anderson ve ark. 2004, Rosso-uw ve ark. 2007). Sonuç olarak, kad›nlarda androjenle-rin tedavi amac›yla kullan›lmas› için endikasyonlar›n nas›l belirlenece¤i, doz, kullan›m yolu ve süresi ile ilgi-li üzerinde fikir birilgi-li¤ine var›lm›fl kriterler olmamakla birlikte, östrojen düzeyi yeterli olan cerrahi menopoz-daki kad›nlar›n cinsel ifllev bozukluklar›n›n tedavisin-de k›sa süreli kullan›m› önerilmektedir (Basaria ve Dobs 2006).
lVb. Tibolon
Tibolon hafif östrojenik, progestinik ve androjenik etkisi olan bir 19-nortestosteron derivesi sentetik bir ste-roiddir. SHBG düzeyini düflürerek serbest E2, T ve DHEAS düzeylerini yükseltir. Atefl basmas›, terleme, uykusuzluk ve bafl a¤r›s› gibi menopozal semptomlar›n giderilmesi için genifl bir flekilde kullan›lmaktad›r (Ka-menov ve ark. 2007, Nijland ve ark. 2007). Tibolon ile (2.5 mg/gün) do¤al ve cerrahi menopozdaki kad›nlarda vajinal kuruluk ve disparoninin hafifledi¤i, libido, uya-r›lma ve cinsel doyumu artt›¤› bildirilmektedir. Eksojen östrojenden farkl› olarak, endometriumu ve memeyi ise uyarmad›¤› gösterilmifltir (Verhaul ve Kloosterboer 2006). Otuz sekiz postmenopozal kad›nla yap›lan üç ay süreli randomize çift kör plasebo kontrollü bir çal›flma-da, kad›nlar seks ile ilgili fanteziler kurduklar› zaman ti-bolon’un (2.5 mg/g) plasebodan daha yüksek oranda vajinal kan ak›m›n› artt›rd›¤› gösterilmifltir. Bu
çal›flma-da ayr›ca, tibolon’un vajinal lubrikasyonu ve cinsel iste-¤i de art›rd›¤› tesbit edilmifltir (Laan ve ark. 2001). Nap-pi ve arkadafllar› taraf›ndan yap›lan bir çal›flmada cinsel ifllev bozuklu¤u olan postmenopozal kad›nlarda tibo-lon’un etkilili¤i gösterilmifltir (Nappi ve ark. 2006). Do-¤al menopozdaki kad›nlarda tibolon’un cinsel ifllevler üzerine östrojen-progesteron kombinasyonundan daha etkili oldu¤u da bildirilmektedir (Osmana¤ao¤lu ve ark. 2006). Tibolon iyi tolere edilebilmekle birlikte en s›k yan etkisi kilo al›m›d›r.
lVc. Östrojen ve Progestinler
Östrojenlerin normal kad›n cinsel ifllevlerinin sür-dürülmesinde önemli bir rolü vard›r. Kad›n cinsel ve üreme organlar›n›n geliflimi, vajina ve klitoris gibi or-ganlar›n yap›sal bütünlü¤ünün korunmas› için gerekli-dirler (Uckert ve ark. 2007, Gregersen ve ark. 2006). Do-lafl›mdaki östrojen düzeyinin düflmesi, vajinal dokuda nitrik oksit sentezinde azalmaya, vajinal mukozada in-celmeye ve vajina duvar›nda atrofiye neden olur. Östro-jen düzeyinin düflmesi ayr›ca, vajinal ve üriner enfeksi-yonlar›n artmas›na da yol açar. Östrojen ya¤da eriyen
bir moleküldür ve etkisini intrasellüler reseptörlerde gösterir. Östrojen reseptör kompleksi hücrenin nukle-usuna penetre olarak DNA’ya reversibl bir flekilde ba¤-lan›r ve mRNA sentezini, protein sentezini ve mitozu indükler. Bu östrojenin vajinal müköz membranlar›n proliferasyonunun da bulundu¤u etkilerine neden olur. Ek olarak östrojen reseptörleri merkezî sinir sistemi, pi-tuiter bez ve hipotalamus gibi di¤er dokularda da bulu-nur.
Östrjen/progesteronla kombine östrojen hormon te-davisinin gerçekte KC‹B’n› azalt›c› olup olmad›¤› uzun y›llard›r tart›flmal›d›r (Gregensen ve ark. 2006). Östrojen ve progestinlerin de¤iflik kombinasyonlar›ndan oluflan sistemik hormon replasman tedavileri (HRT) disparoni ve vajinal kurulu¤u azaltarak cinsel performansta bir iyileflme sa¤lamakla birlikte, hipoaktif cinsel istek bo-zuklu¤u üzerinde anlaml› bir düzelme sa¤layamamak-tad›rlar (Oranratanaphan ve Taneepanichskul 2006, Gal-licchio ve ark. 2007; Gracia ve ark. 2007, Schwenkhagen 2007).
Östrojen vajinal olarak krem, tablet, vajina içine yer-lefltirilen âletler (pessaries) veya östradiol salan halka
New/Yeni Symposium Journal • www.yenisymposium.net 194 Ekim 2008 | Cilt 46 | Say› 4
Bileflik Mekanizma Kullan›m
Sildenafil PDE5-inh. Terk edilmifl Sübjektif etki mevcut de¤ildir.
Kandoksatril ve di¤er NEP-inh. Faz–1 Etkinli¤ini gösteren klinik veri
NEP-inh. Bileflikler henüz yoktur.
Topikal alprostadil PGE–1 agonist Faz–3 Doyum sa¤layan cinsel iliflki s›kl›¤›nda anlaml› art›fl bildiril mifltir.
Topikal REC2615 A1 antagonist Faz–1
Bremelanotide Miks MCR agonist Faz–2 Seksüel istekte sübjektif art›fl
bildirilmifltir.
Apomorfin Pan dopamin agonisti Klinik de¤erlendirmede Cinsel istek ve lubrikasyonda art›fl bildirilmifltir.
Bupropion Pan dopamin agonisti Klinik de¤erlendirmede Cinsel istek ve orgazmda sübjektif art›fl bildirilmifltir.
ABT724 Seçici D3 reseptör Faz–I Etkilili¤i gösteren veri
agonisti mevcut de¤il
Flibanserin 5-HT1A agonist/5-HT2A Faz–3 Etkinli¤i gösteren veri
antagonist mevcut de¤il
OPC–14523 5-HT1A agonist Klinik de¤erlendirmede Cinsel ifllevlerde anlaml› düzelme bildirilmifltir.
fleklinde lokal olarak uygulanabilmektedir. Lokal uygu-laman›n oldukça iyi lokal etkileri olmakla birlikte mini-mum sistemik etkiye neden olmaktad›r. Kremler, intra-vajinal âletler (pessaries), tabletler ve östradiol intra-vajinal halkalar›n tümünün vajinal atrofi semptomlar› üzerine eflit derecede etkili oldu¤u gösterilmifltir fakat bir çal›fl-mada halka ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda krem (konjuge equin östrojen) kullan›m›n› takiben endometrial afl›r› stimü-lasyonun istatistiksel anlaml› olarak daha fazla oldu¤u bildirilmifltir. Bir çal›flmada da tabletlerle k›yasland›¤›n-da krem (konjuge equin östrojen) kullan›m›n› müteakip uterin kanama, meme a¤r›s› ve perineal a¤r› gibi yan et-kilerin anlaml› olarak daha s›k oldu¤u bildirilmifltir. Bu çal›flmalarda bir tedavi seçene¤i olarak kad›nlar›n östro-jen salan vajinal halkalar›n kullan›m›n› daha kolay ve daha konforlu buldu¤u bildirilmektedir. Bununla bir-likte bu tedavilerin hiç biri cinsel istek düzeyini de¤ifl-tirmemektedir (Long ve ark. 2006, Suckling ve ark. 2006).
Son y›llarda steroid ve östrojen nükleus reseptörleri için sentetik ligand gelifltirme araflt›rmalar› bafllam›flt›r. Bu bileflikler “seçici nükleer reseptör modülatörleri (SNRM)” olarak adland›r›lmaktad›r. Seçici androjen re-septör modülatörleri (SARM) ve seçici östrojen rere-septör modülatörleri söz konusudur (SERM). ‹deal SNRM, öst-rojen ve andöst-rojenin yararl› etkilerini en üst düzeyde gös-terirken, seçici doku aktivitesi olacak ve çapraz reaktivi-teye ba¤l› istenmeyen yan etkiler olmayacakt›r (Uckert ve ark., 2007). Raloxifen ile yap›lan s›n›rl› say›daki çal›fl-mada, postmenopozal kad›nlarda cinsel ifllevleri iyilefltir-mede raloxifenin HRT veya tibolon’dan üstün olmad›¤› sonucuna var›lm›flt›r (Natale ve ark. 2003, Nijland ve ark. 2007).
SONUÇ VE TEKL‹FLER
Kad›n cinsel cevap›n›n fizyolojik mekanizmalar› ile il-gili araflt›rmalar son zamanlarda kad›n düz genital kasla-r›n›n periferik mekanizmalar›na odaklanm›flt›r ve bu noktada etkili olabilecek farmakolojik ajanlar›n araflt›r›l-mas› da h›z kazanm›flt›r. Kad›n cinsel cevab›n›n biyolojik kontrolünün erkekteki erektil dokudan oldukça karma-fl›k oldu¤u ortaya ç›kan yeni verilerle desteklenmektedir. Kad›n fizyolojik cinsel cevab›nda, santral veya periferik etkili olabilecek biyokimyasal mediyatörlerin endokrin faktörleri de içerecek flekilde araflt›r›lmas›n›n sürdürül-mesi gereklidir.
KC‹B yaklafl›k olarak kad›nlar›n %30’unu etkile-mektedir ve son y›llarda KC‹B farmakolojik tedavisine olan ilgi giderek artm›flt›r. Merkezi sinir sistemindeki dopaminerjik ve serotoninerjik yolaklarla ilgili tedavi aray›fllar›na bir nöropeptit olan melanokortin sistemi
ve periferik etkili ajanlar olan nöronal endopeptitaz in-hibitörleri, prostaglandin E1 agonistleri ve periferik nit-rik oksit donörleri de eklenmifltir. Bunlarla ilgili klinik ve preklinik çal›flmalar halen devam etmektedir. Pre- ve post menopoz s›ras›nda cinsel problemler üzerine öst-rojen, östrojen-progesteron, östrojen–testesteron ve ti-bolon ile sistemik hormon tedavisinin etkilerini araflt›-ran araflt›-randomize kontrollü s›n›rl› say›da çal›flma mevcut-tur ve bu çal›flmalar›n kan›tlar› sistemik hormon teda-vilerinin KC‹B üzerine pozitif etkileri oldu¤unu düflün-dürmektedir. Ayr›ca, lokal östrojen tedavisinin vajinal kuruluk ve disparoni üzerine iyilefltirici etkileri göste-rilmifltir. Hormon tedavisinin yan etkileri konusundaki son bilgilerimiz hormon tedavisi endikasyonu koyma ve hormon tedavisinin süresine karar verme konusun-da dikkatli olma zorunlulu¤u getirmektedir. Testostero-nun uzun süreli yan etkileri tam olarak araflt›r›lmam›fl-t›r. Sildenafilin olumlu etkileri ise uyar›lma (arousal) problemi olan fakat istek (desire) problemi olmayan s›-n›rl› bir grup kad›n üzerinde gözlenmifltir. Bu bulgular, KC‹B farmakolojik tedavisinde henüz bir konsensüs oluflmamas› nedeniyle daha genifl hasta gruplar›nda daha fazla çal›flmaya ihtiyaç duyuldu¤unu düflündür-mektedir.
KC‹B biyolojik mekanizmalar›n› araflt›ran ve etkili ilâçlar›n bulunmas›n› amaçlayan erken çal›flmalar, cinsel cevapta çok önemli olan kiflisel ve kifliler aras› iliflki bo-yutlar›na yeterince önem vermemifltir. Cinselli¤in farma-kolojik tedavisi ile ilgili farkl› görüfller olmakla birlikte, cinsellikte duygular›n, kültürel ve sosyal etkileflimlerin öneminin ortadan kalkmas› mümkün görünmemektedir. Bu araflt›rmalara psikiyatrinin biyopsikososyal anlay›fl›n› entegre etmek ve verileri bir de bu gözle de¤erlendirmek çok önemlidir. Aksi halde, genital cevab› art›ran basit bir tabletle kad›nda cinsel sorunlar›n çözülmesini beklemek gerçekçi olmayacakt›r.
KAYNAKLAR
Abdallah RT, Simon JA (2007) Testosterone therapy in women: its role in the management of hypoactive sexual desire disor-der. Int J Impot Res; 19: 458–463.
Addis IB, Van Den Eeden SK, Wassel-Fyr CL, Vittinghoff E, Brown JS, Thom DH (2006) Reproductive Risk Factors for In-continence Study at Kaiser Study Group. Sexual activity and function in middle-aged and older women. Obstet Gynecol; 107: 755–64.
Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, Bassford T, Beresford SA, Black H, Bonds D, Brunner R, Brzyski R, Caan B, Chlebows-ki R, Curb D, Gass M, Hays J, Heiss G, Hendrix S, Howard BV, Hsia J, Hubbell A, Jackson R, Johnson KC, Judd H, Kotc-hen JM, Kuller L, LaCroix AZ, Lane D, Langer RD, Lasser N,
Lewis CE, Manson J, Margolis K, Ockene J, O'Sullivan MJ, Phillips L, Prentice RL, Ritenbaugh C, Robbins J, Rossouw JE, Sarto G, Stefanick ML, Van Horn L, Wactawski-Wende J, Wallace R, Wassertheil-Smoller S; Women's Health Initiative Steering Committee (2004) Effects of conjugated equine est-rogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JA-MA; 291: 1701–1712.
Arlt W (2006). Androgen therapy in women. Eur J Endocrinol; 154: 1–11.
Aziz A, Brännström M, Bergquist C, Silfverstolpe G (2005a) Pe-rimenopausal androgen decline after oophorectomy does not influence sexuality or psychological well-being. Fertil Steril; 83: 1021–1028.
Aziz A, Bergquist C, Nordholm L, Möller A, Silfverstolpe G (2005b) Prophylactic oophorectomy at elective hysterectomy. Effects on psychological well-being at 1-year follow-up and its correlations to sexuality. Maturitas Aug; 51: 349–57. Bachman G, Oza D (2006) Female androgen insufficiency. Obstet
Gynecol Clin North Am; 33: 589–598.
Ballard, S.A. et al. (1998) Effects of sildenafil on the relaxation of human corpus cavernosum tissue in vitro and on the activi-ties of cyclic nucleotide phosphodiesterase isozymes. J Urol; 159: 2164–2171.
Basaria S, Dobs AS (2006). Clinical review: Controversies regar-ding transdermal androgen therapy in postmenopausal wo-men. J Clin Endocrinol Metab; 9: 4743–4752.
Basson R (2002). The complexities of female sexual arousal disor-der: Potential role of pharmacotherapy. World J Urol, 20: 119–126.
Basson R, McInnes R, Smith MD, Hodgson G, Koppiker N (2002) Efficacy and safety of sildenafil citrate in women with sexu-al dysfunction associated with femsexu-ale sexusexu-al aroussexu-al disor-der. J Women’s Health Gend Based Med; 11: 367-77. Basson R, Brotto LA (2003) Sexual psychophysiology and effects
of sildenafil citrate in oestrogenised women with acquired genital arousal disorder and impaired orgasm: A randomi-sed controlled trial. BJOG; 110: 1014-24.
Bechara A, Bertolino MV, Casabé A, Fredotovich N (2004) A do-uble-blind randomized placebo control study comparing the objective and subjective changes in female sexual response using sublingual apomorphine. J Sex Med; 1: 209-214. Berman JR, Berman LA, Lin H, Flaherty E, Lahey N, Goldstein I,
Cantey-Kiser J (2001) Effect of sildenafil on subjective and physiologic parameters of the female sexual response in wo-men with sexual arousal disorder. J Sex Marital Ther; 27: 411-420.
Berman JR, Berman LA, Toler SM, Gill J, Haughie S (2003) Safety and efficacy of sildenafil citrate for the treatment of female sexual arousal disorder: a double blind, placebo controlled study. J Urol; 170: 2333-2338.
Billups KL, Berman L, Berman J, Metz ME, Glennon ME, Golds-tein I (2001) A new non-pharmacological vacuum therapy
for female sexual dysfunction. J Sex Mar Ther; 27: 435-441. Boehringer-Ingelheim Corp., Annual Report 2004, 1 April 2005. Brodie-Meijer CC, Diemont WL, Buijs PJ (1999) Nefazodone-in-duced clitoral priapizm. Int Clin Psychopharmacol; 14: 257–258.
Braunstein GD, Sundwall DA, Katz M, Shifren JL, Buster JE, Si-mon JA, Bachman G, Aguirre OA, Lucas JD, Rodenberg C, Buch A, Watts NB (2005) Safety and efficacy of a testostero-ne patch for the treatment of hypoactive sexual desire disor-der in surgically menopausal women: a randomized, place-bo-controlled trial. Arch Intern Med; 165, 1582–1589. Braunstein GD (2007) Management of female sexual dysfunction
in postmenopausal women by testosterone administration: safety issues and controversies. J Sex Med; 4: 859-866. Brown AD, Blagg J, Reynolds DS (2007) Designing drugs for the
treatment of female sexual dysfunction. Drug Discov Today; 12: 757-66.
Burger HG, Papalia MA (2006) A clinical update on female and-rogen insufficiency- testosterone testing and treatment in women presenting with low sexual desire. Sex Health; 3: 73-78.
Buster JE, Kingsberg SA, Aguirre O, Brown C, Breaux JG, Buch A, Rodenberg CA, Wekselman K, Casson P (2005) Testoste-rone patch for low sexual desire in surgically menopausal women: a randomized trial. Obstet Gynecol; 105: 944–952. Castelo-Branco C, Blumel JE, Araya H, Riquelme R, Castro G,
Haya J, Gramegna G (2003) Prevalence of sexual dysfuncti-on in a cohort of middle-aged women: influences of meno-pause and hormone replacement therapy. J Obstet Gynaecol; 23: 426-430.
Caruso S, Intelisano G, Lupo L, Agnello C (2001) Premenopausal women affected by sexual arousal disorder treated with sil-denafil: A double-blind, cross-over, placebo-controlled study. BJOG; 108: 623-628.
Chudakov B, Ben Zion IZ, Belmaker RH (2007) Transdermal tes-tosterone gel prn application for hypoactive sexual desire di-sorder in premenopausal women: A controlled pilot study of the effects on the Arizona sexual experiences scale for fema-les and sexual function questonnaire. J Sex Med; 4: 204-208. Clayton AH, Warnock JK, Kornstein SG, Pinkerton R, Sheldon-Keller A, McGarvey EL (2004) A placebo-controlled trial of bupropion SR as an antidote for selective serotonin reuptake inhibitor-induced sexual dysfunction. J Clin Psychiatry; 65: 62-67.
Coleman RA, Smith WL, Narumiya S (1994) International Union of Pharmacology classification of prostanoid receptors: pro-perties, distribution, and structure of the receptors and their subtypes. Pharmacol Rev; 46: 205-229.
Coleman CC, King BR, Bolden-Watson C, Book MJ, Segraves RT, Richard N, Ascher J, Batey S, Jamerson B, Metz A (2001) A placebo-controlled comparison of the effects on sexual func-tioning of bupropion sustained release and fluoxetine. Clin Ther; 23: 1040-1058.
Çayan S, Bozlu M, Canpolat B, Akbay E (2004) The assessment of sexual functioning in women with male partners compla-ining of erectile dysfunction: does treatment of male sexual dysfunction improve female partner’s sexual functions? J Sex Mar Ther; 30: 333-341.
D'Amati G, di Gioia CR, Bologna M, Giordano D, Giorgi M, Dol-ci S, Jannini EA (2002) Type 5 phosphodiesterase expression in the human vagina. Urology; 60: 191-195.
Dasgupta R, Wiseman OJ, Kanabar G, Fowler CJ, Mikol DD (2004) Efficacy of sildenafil in the treatment of female sexual dysfunction due to multiple sclerosis. J Urol; 171: 1189-1193; discussion 1193.
Davis SR, van der Mooren MJ, van Lunsen RH, Lopes P, Ribot C, Rees M, Moufarege A, Rodenberg C, Buch A, Purdie DW (2006) Efficacy and safety of a testosterone patch for the tre-atment of hypoactive sexual desire disorder in surgically menopausal women: a randomized, placebo-controlled trial. Menopause; 13: 387–396.
Diamond LE, Earle DC, Heiman JR, Rosen RC, Perelman MA, Harning R (2006) An effect on the subjective sexual respon-se in premenopausal women with respon-sexual arousal disorder by bremelanotide (PT-141), a melanocortin receptor agonist. J Sex Med; 3: 628-638.
Dula E, Bukofzer S, Perdok R, George M (2001) Apomorphine SL Study Group. Double-blind, crossover comparison of 3 mg apomorphine SL with placebo and with 4 mg apomorphine SL in male erectile dysfunction. Eur Urol; 39(5): 558-563; dis-cussion 564.
El-Hage, Eden JA, Manga RZ (2007) A double-blind, randomi-zed, placebo-controlled trial of the effect of testosterone cre-am on the sexual motivation of menopausal hysterectomi-zed women with hypoactive sexual desire disorder. Climac-teric; 10: 335-343.
Farquhar CM, Harvey SA, Yu Y, Sadler L, Stewart AW (2006) A prospective study of 3 years of outcomes after hysterectomy with and without oophorectomy. Am J Obstet Gynecol; 194: 711–717.
Ferrara D, Zaslau S (2007) Success of sildenafil treatment in ne-urogenic female sexual dysfunction caused by L5-S1 inter-vertebral disk rupture: a case report. Int J Urol; 14: 566-567; discussion 568.
Flöter A, Nathorst-Böös J, Carlström K, von Schoultz B (2002) Addition of testosterone to estrogen replacement therapy in oophorectomized women: effects on sexuality and well-be-ing. Climacteric; 5: 357-365.
Fourcroy JL (2003) Female sexual dysfunction: potential for pharmacotherapy. Drugs; 63: 1445-1446.
Gallicchio L, Schilling C, Tomic D, Miller SR, Zacur H, Flaws JA (2007) Correlates of sexual functioning among mid-life wo-men. Climacteric; 10: 132-142.
Giraldi A, Marson L, Nappi R, Pfaus J, Traish AM, Vardi Y, Goldstein I (2004) Physiology of female sexual function: ani-mal models. J Sex Med; 1: 237-253.
Gracia CR, Freeman EW, Sammel MD, Lin H, Mogul M (2007) Hormones and sexuality during transition to menopause. Obstet Gynecol; 109: 831-840.
Graziottin A, Koochaki P (2003) Distress associated with low se-xual desire in women in four EU countries. Maturitas; 44 (suppl 2): S116.
Greenstein A, Abramov L, Matzkin H, Chen J (2006) Sexual dysfunction in women partners of men with erectile dysfunction. Int J Impot Res; 18: 44-46.
Gregersen N, Jensen PT, Giraldi AE (2006) Sexual dysfunction in the peri- and postmenopause. Status of incidence, pharma-cological treatment and possible risks. A secondary publica-tion. Dan Med Bull; 53: 349-353.
Guay A, Munarriz R, Jacobson J, Talakoub L, Traish A, Quirk F, Goldstein I, Spark R (2004a) Serum androgen levels in he-althy premenopausel women with and without sexual dysfunction: Part A. Serum androgen levels in women aged 20-49 years with no complaints of sexual dysfunction. Int J Impot Res; 16: 112-120.
Guay A, Jacobson J, Munarriz R, Traish A, Talakoub L, Quirk F, Goldstein I, Spark R (2004b) Serum androgen levels in he-althy premenopausel women with and without sexual dysfunction: Part B. Reduced serum androgen levels in he-althy premenopausel women with complaints of sexual dysfunction. Int J Impot Res; 16:121-129.
Heiman JR, Gittelman M, Costabile R, Guay A, Friedman A, He-ard-Davison A, Peterson C, Dietrich J, Stephens D (2006) To-pical alprostadil (PGE1) for the treatment of female sexual arousal disorder: in-clinic evaluation of safety and efficacy. J Psychosom Obstet Gynaecol; 27: 31-41.
Hoyle CH, Stones RW, Robson T, Whitley K, Burnstock G (1996) Innervation of vasculature and microvasculature of the hu-man vagina by NOS and neuropeptite-containing nerves. J Anat; 188: 633-644.
Ito TY, Polan ML, Whipple B, Trant AS (2006) The enhancement of female sexual function with ArginMax, a nutritional supplement, among women differing in menopausal status. J Sex Marital Ther; 32: 369-378.
Jakiel G, Baran A (2005) Androgen deficiency in women. En-dokrynol Pol; 56: 1016-1020.
Kamenov ZA, Todorova MK, Christov VG (2007) Effect of tibo-lone on sexual function in late postmenopausal women. Fo-lia Med (plovdiv); 49: 41-48.
Kielbasa LA, Daniel KL (2006) Topical alprostadil treatment of female sexual arousal disorder. Ann Pharmacother; 40: 1369-1376.
Laan E, van Lunsen RH, Everaerd W (2001) The effects of tibolo-ne on vaginal blood flow, sexual desire and arousability in postmenopausal women. Climacteric; 4: 28-41.
Laumann EO, Paik A, Rosen RC (1999a) Sexual dysfunction in the United States: prevalence and predictors. JAMA; 281: 537-544.
Social Organization of Sexuality: Sexual Practices in the Uni-ted States. Chicago: University of Chicago Press.
Laumann EO, Paik A, Rosen RC (1999) Sexual dysfunction in the United States: prevalence and predictors. JAMA; 281: 537-544. Erratum in: JAMA 1999; 281: 1174.
Lobo RA, Rosen RC, Yang HM, Block B, Van Der Hoop RG (2003) Comparative effects of oral esterified estrogens with and without methyltestosterone on endocrine profiles and di-mensions of sexual function in postmenopausal women with hypoactive sexual desire. Fertil Steril; 79: 1341-1352. Long CY, Liu CM, Hsu SC, Wu CH, Wang CL, Tsai EM (2006) A
randomized comparative study of the effects of oral and to-pical estrogen therapy on the vaginal vascularization and se-xual function in hysterectomized postmenopausal women. Menopause; 13: 737-743.
Martin WJ, McGowan E, Cashen DE, Gantert LT, Drisko JE, Hom GJ, Nargund R, Sebhat I, Howard AD, Van der Ploeg LH, MacIntyre DE (2002) Activation of melanocortin MC(4) re-ceptors increases erectile activity in rats ex copula. Eur J Pharmacol; 454: 71-79.
McDowell, G. and Nicholls, DP (2000) The therapeutic potential of candoxatril, a neutral endopeptitase inhibitor, in humans. Cardiovasc Drug Rev; 18: 259–270.
Nappi RE, Ferdeghini F, Sampaolo P, Vaccaro P, De Leonardis C, Albani F, Salonia A, Polatti F (2006) Clitoral circulation in postmenopausal women with sexual dysfunction: a pilot randomized study with hormone therapy. Maturitas; 55(3): 288-295.
Natale V, Albertazzi P, Missiroli N, Pesrini D, Salgarello M (2004) Effects of raloxifene on mood, sleep, libido, and cognitive function in postmenopausal health women: a pilot study. Maturitas; 48: 59-63.
Nijland EA, Weijmar Schultz WC, Davis SR (2007) Effects of ti-bolone raloxifene on health-related quality of life and sexual function. Maturitas; 58: 164-173.
Nobre PJ, Pinto-Gouveia J, Gomes FA (2006) Prevalence and co-morbidity of sexual dysfunctions in a Portuguese clinical sample. J Sex Mar Ther; 32: 173-182.
Oranratanaphan S, Taneepanichskul S (2006) A double blind ran-domized control trial, comparing effect of drospirenone and gestodene to sexual desire and libido. J Med Assoc Thai; 89(Suppl 4): S17-22.
Osmana¤ao¤lu MA, Atasaral T, Baltac› D, Bozkaya H (2006) Ef-fect of different preparations of hormone therapy on sexual dysfunction in naturally postmenopausal women. Climacte-ric; 9: 464-472.
Palacios S (2007) Androgens and female sexual function. Matu-ritas; 20: 61-65.
Pfaus JG, Kippin TE, Coria-Avila G (2003) What can animal mo-dels tell us about human sexual response? Annu Rev Sex Res; 14: 1-63.
Praharaj SK, Verma P, Arora M (2006) Topical lignocaine for va-ginismus: A case report. Int J Impot Res; 18: 568-569.
Rosenbaum TY (2005) Physiotherapy treatment of sexual pain disorders. J Sex Mar Ther; 31: 630-638.
Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, Kooper-berg C, Stefanick ML, Jackson RD, Beresford SA, Howard BV, Johnson KC, Kotchen JM, Ockene J; Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators (2002) Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopa-usal women: principal results From the Women’s Health Ini-tiative randomized controlled trial. JAMA; 288: 321–333. Rossouw JE, Prentice RL, Manson JE, Wu L, Barad D, Barnabei
VM, Ko M, LaCroix AZ, Margolis KL, Stefanick ML (2007) Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascu-lar disease by age and years since menopause. JAMA; 297: 1465–1477.
Schwenkhagen A (2007) Hormonal changes in menopause and implications on sexual health. J Sex Med; 4(Suppl 3): 220-226. Segraves RT, Clayton A, Croft H, Wolf A, Warnock J (2004) Bup-ropion sustained release for the treatment of hypoactive se-xual desire disorder in premenopausal women. J Clin Psychopharmacol; 24: 339-342.
Sipski MI, Rosen RC, Alexander CJ, Hamer RM (2000) Sildenafil effects on sexual and cardiovasculer responses in women with spinal cord injury. Urology; 55: 812-815.
Simon J, Braunstein G, Nachtigall L, Utian W, Katz M, Miller S, Waldbaum A, Bouchard C, Derzko C, Buch A, Rodenberg C, Lucas J, Davis S. (2005) Testosterone patch increases sexual activity and desire in surgically menopausal women with hypoactive sexual desire disorder. J Clin Endocrinol Metab; 90(9): 5226-5233.
Sherwin BB, Gelfand MM (1987) The role of androgen in the maintenance of sexual functioning in oophorectomized women. Psychosom Med; 49: 397–409.
Shifren JL, Braunstein GD, Simon JA, Casson PR, Buster JE, Red-mond GP, Burki RE, Ginsburg ES, Rosen RC, Leiblum SR, Caramelli KE, Mazer NA (2000) Transdermal testosterone treatment in women with impaired sexual function after oophorectomy. N Engl J Med; 343: 682–688.
Shokrollahi P, Mirmohamadi M, Mehrabi F, Babei G (1999) Prevalence of sexual dysfunction in women seeking services at family planning centers in Tehran. J Sex Mar Ther; 25: 211-215.
Sun H, Fry D (2007) Molecular modeling of melanocortin recep-tors. Curr Top Med Chem; 7: 1042-1051.
Suckling J, Lethaby A, Kennedy R (2006) Local oestrogen for vaginal atrophy in postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev; (4): CD001500.
Tarcan T, Siroky MB, Park K, Goldstein I, Azadzoi KM (2000) Systemic administration of apomorphine improves the hemodynamic mechanism of clitoral and vaginal engor-gement in the rabbit. Int J Impot Res; 12: 235-240.
Tavares MC, Topic B, Abreu C, Waga I, Gomes U, Tomaz C, Mat-tern C (2007) Effects of intra-nasally administered testos-terone on proceptive behavior in female capuchin monkeys
(Cebus apella). Behav Brain Res; 16: 33-42.
Topic B, Tomaz C, Mattern C (2007) Prolonged effects of intra-nasally administered testosterone on proceptive behavior in female capuchin monkeys (Cebus apella). Behav Brain Res; 16: 60-68.
Uckert S, Mayer ME, Jonas U (2006) Potential future options in the pharmacotherapy of female sexual dysfunction. World J Urol; 24: 630-638.
Uckert S, Ehlers V, Nüser V, Oelke M, Kauffels W, Scheller F, Jonas U (2005) In vitro functional responses of isolated human vaginal tissue to selective phosphodiesterase
in-hibitors. World J Urol; 23: 398-404.
Verhaul HA, Kloosterboer HJ (2006) Metabolism of exogenous sex steroids and effect on brain functions with a focus on tibolone. J Steroid Biochem Mol Biol; 102: 195-204.
Vigersky RA (2005) Goldilocks and menopause. Arch Intern Med; 165: 1571–1572.
Warnock JK, Clayton A, Croft H, Segraves R, Biggs FC (2006) Comparison of androgens in women with hypoactive sexu-al desire disorder: those on combined orsexu-al contraceptives (COCs) vs. those not on COCs. J Sex Med; 3: 878-882.
