T.C.
DÜZCE ÜNİVERSİTESİ
TIP FAKÜLTESİ
İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI
TİP 2 DİABETİK HASTALARDA SERUM
PROSTAT SPESİFİK ANTİJEN DÜZEYLERİNİN
DEĞERLENDİRİLMESİ
Dr. Gökhan DİNDAR
İÇ HASTALIKLARI UZMANLIK TEZİ
Tez Danışmanı: Yrd. Doç. Dr. Hakan CİNEMRE
DÜZCE 2009
TEŞEKKÜR
Tezimin hazırlanmasında değerli katkılarını esirgemeyen, bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım değerli hocam Yrd. Doç. Dr. Hakan CİNEMRE’ye,
Uzmanlık eğitimime bilgi ve tecrübeleriyle büyük emekleri geçen değerli hocalarım Prof. Dr. Yıldırım ÇINAR, Prof. Dr. Necip AYTUĞ, Doç. Dr. Yusuf AKCAN, Yrd. Doç. Dr. Özcan YILDIZ, Yrd. Doç. Dr. Yusuf AYDIN, Uz. Dr. Tarık ER’e,
İhtisas sürem boyunca devam ettiğim rotasyonlar sırasında birlikte çalışma fırsatını ve şansını bulduğum Doç. Dr. Mehmet YAZICI, Doç. Dr. Hakan ÖZHAN, Doç. Dr. Peri ARBAK, Doç. Dr. Öner BALBAY, Doç. Dr. Ali Nihat ANNAKKAYA, Doç. Dr. Davut ÖZDEMİR, Yrd. Doç. Dr. Mustafa YILDIRM’a
Asistanlığım süresince benden yardımlarını esirgemeyen ve birlikte çalışmaktan büyük mutluluk duyduğum başta Dr. Uğur Korkmaz ve Dr. Aytekin Alçelik olmak üzere tüm asistan arkadaşlarıma, kliniğimiz hemşirelerine ve tüm hastane personeline,
Yardımlarını ve sevgilerini benden esirgemeyen sevgili eşime, oğluma, aile büyüklerime ve kardeşlerime, tüm kalbimle
Teşekkür ve saygılarımı sunarım.
İÇİNDEKİLER
1. Giriş ve Amaç ……… 5
2. Genel Bilğiler ……….... 6
2.1. Diabetus Mellitusun Tanımı ………..6
2.2. Epidemiyoloji ………...6
2.3. Etiyoloji ………..7
2.4. Tanı ……….7
2.5. Tip 2 Diabetus Mellitus ………..8
2.6. Diabet ve Kanserler ……….9
2.7. Prostat Spesifik Antijen ………..11
2.8. Prostat Kanseri ve Diabet İlişkisi ………13
3. Gereç ve Yöntemler ………..18 4. Bulgular ……….20 5. Tartışma ……….24 6. Özet ………27 7. Summary ………28 8. Kaynaklar ………...29 9. Özgeçmiş ………35
KISALTMALAR
DM : Diabetes Mellitus PSA : Prostat Spesifik Antijen OGTT : Oral Glukoz Tolerans Testi MODY : Maturity Onset Diabetes Young A2M : Alfa 2 Makroglobülin
ACT : Anti Kimotripsin
IGF : Insulin Like Growth Factor
IGFBP : Insulin Like Growth Factor Binding Peptide BPH : Benign Prostat Hiperplazisi
DRM : Dijital Rektal Muayene DHT : Dihidrotestesteron
SHBG : Sex Hormon Bağlayıcı Globülin AR : Androjen Reseptörü
TABLOLAR DİZİNİ
Tablo-1 Diabetus Mellitus için tanı kriterleri Tablo-2 Yaşa göre kabul edilen PSA seviyeleri Tablo-3 Grupların yaş dağılımına göre parametreleri
Tablo-4 Diabet tanı sürelerine göre gruplarının parametreleri Tablo-5 Trigliserid düzeyine göre grupların parametreleri
1. GİRİŞ ve AMAÇ
Tip 2 diabet, başlangıcında insülin rezistansı ve hiperinsülinemi olan kompleks metabolik bir hastalıktır. Bununla beraber, hastalığın ilerleyen zamanlarında pankreas, pankreatik β hücrelerinin hasarlanmasından dolayı, insülin sentezleme yeteneğini kaybeder. Prostat kanseri riski dolaşımdaki yüksek insülin seviyesi ve insülin rezistansı ile artış gösterir (1-3). Sonuç olarak, yeni diabet tanısı almış erkeklerde riskin artabileceği ama riskin diabetin seyri sırasında insülin seviyelerinin düşmesiyle azalabileceği hipotezi öne sürülmüştür (4).
Bir çok epidemiyojik çalışmada diabet ve prostat kanseri arasındaki ilişki araştırılmıştır. Beş büyük çalışmanın dördünde yaklaşık olarak %10 ila %40 arasında değişen oranlarda risk azalması görülmüştür (5-9). Küçük boyutlu bazı çalışmalarda ise farklı sonuçlar elde edilmiştir (10,11).
Diabet ve prostat kanseri arasındaki ilişki hipotezi, diabetin tanı süresi açısından farklı sonuçlar ortaya çıkarabilir. Bu konuda yapılan üç çalışmada; Health Professionals Follow-up cohort çalışmasında, prostat kanseri insidansı yeni diabet tanısı almış erkeklerde daha yüksek idi (7). Physicians’ Health çalışmasında diabet tanı süresi, diabet ve prostat kanseri arasındaki ilişki ile anlamsız bulunmuştur (8). Bunun tersine, Cancer Prevention cohort I çalışmasında prostat kanser insidansı, diabet tanısını 5 yıl veya daha uzun süreden beri almış kişilerde anlamlı derecede daha yüksek çıkmıştı (9).
Prostat spesifik antijen (PSA), malign ve nonmalign epitel hücrelerinde üretilen bir serin proteazdır. 50 yaş ve üstündeki erkeklerde prostat kanseri taramasında önerilen yararlı bir belirteçdir. PSA prostat spesifiktir, prostat kanserine spesifik değildir ve radyoimmünoassayler ile ölçülür. Normal değeri 0-4 ng/mL dir. PSA değeri herhangi bir nedene bağlanamayan ve 4 ile 10ng/mL arasında olan erkeklerde %30, PSA değeri 10ng/mL’ nin üzerinde olan erkeklerde ise %50 prostat kanseri gelişme riski olabilir (12). Diabetik erkeklerdeki düşük testesteron ve İnsulin-like growth factor (IGF-1) seviyeleri serum PSA düzeylerini etkileyebilmektedir (13).
Bu çalışmada diabetik ve non diabetik 50 yaş ve üstü erkeklerde ve ayrıca diabet tanı süresi farklılıklarına göre serum PSA düzeylerinin incelenmesi hedeflenmiştir.
2. GENEL BİLGİLER
2.1. Diabetes Mellitus Tanımı
Diabetes mellitus (DM), insülin sekresyonunda, insülin etkisinde veya her ikisinde bozukluk sonucu ortaya çıkan; karbonhidrat, protein ve yağ metabolizmasındaki bozuklukların heterojen bir grubu olup hiperglisemi ile karakterize kronik bir hastalıktır. DM uzun dönemde çeşitli organların, özellikle göz, böbrek, sinir, kalp ve kan damarlarının hasarı, fonksiyon bozukluğu ve yetmezliğine neden olur (14).
Belirgin hiperglisemide semptomlar poliüri, polidipsi, kilo kaybı, polifaji ve görme bulanıklığıdır. Kontrolsüz DM, bazen akut olarak yaşamı tehdit eden ketoasidoz ya da nonketotik hiperozmolarite ile ortaya çıkar.(15) Gelişmiş ülkelerde son dönem böbrek hastalığının, nontravmatik alt ekstremite amputasyonlarının ve erişkin körlüklerinin başta gelen nedeni DM’ dur.(16)
2.2. Epidemiyoloji
Son 20 yılda tüm dünyada DM prevalansı dramatik olarak artmıştır. 2000 yılı içinde yapılan analizde dünyada 141,9 milyon tip 2 DM’li hasta olduğu tahmin edilmiştir. Uluslararası Diyabet Federasyonu tarafından 2025 yılı için DM’lu hasta sayısı tahmini 334 milyondur.(16,17)
Türkiye’de diyabet sıklığını taramak için yapılmış çalışma TURDEP’dir. Bu çalışma sonuçlarına göre ülkemizde diyabet sıklığı %7,2’dir. Bunun %30’unu tarama sırasında yeni tanı alan diyabet hastaları oluşturmuştur. Bu rakamlar ülkemizde de DM’in oldukça yaygın olduğunu göstermektedir. Aynı çalışmada obezite sıklığı %25’dir.(18) Bu bilgiler DM’nin büyüyen bir halk sağlığı sorunu olduğunu göstermektedir.
2.3. Etiyoloji
DM’un tüm tiplerinde temel özellik hiperglisemi olmakla birlikte, hiperglisemiye neden olan fizyopatolojik mekanizma farklıdır. DM’un bazı formlarında mutlak insülin eksikliği veya bozuk yapıda insülin salgılanmasına neden olan genetik bir kusur varken, diğer bazı tiplerinde temel özellik insüline karşı bir direnç olmasıdır. DM etiyolojisi ve patogenezinin daha iyi anlaşılmasıyla, hastalığın sınıflaması da sürekli güncellenmektedir.
Günümüzdeki DM sınıflamasında önceki DM sınıflamalarından birinci önemli fark, insülin bağımlı DM ve insülin bağımlı olmayan DM terimlerinin kullanımı artık önerilmemektedir. İkincisi, hasta yaşı artık sınıflamada bir ölçüt olarak kullanılmamaktadır (16).
2.4. Tanı
Diyabet tanısı, rastgele plazma glukoz tayini ile birlikte diyabet semptom ve işaretleri, açlık plazma glukozu veya uygun koşullarda yapılmış OGTT ile konulabilir. Diyabet için tanı kriterleri Tablo-1’de gösterilmiştir (19).
Tablo-1 Diabetes mellitus için tanı kriterleri (15)
1. Diyabet semptomları ile birlikte rastgele plazma glukoz konsantrasyonu ≥200 mg/dl. Rastgele kelimesi, günün en son alınan yemeği göz önüne alınmadan günün herhangi bir zamanı olarak tanımlanmıştır. Diyabetin klasik semptomları olarak poliüri, polidipsi ve açıklanamayan kilo kaybı anlaşılmalıdır.
Veya
2. Açlık plazma glukozu ≥126 mg/dl. Açlık en az 8 saat süren gıda alınımının olmadığı süreyi belirtmektedir.
Veya
3. OGTT sırasında 2. saat plazma glukozu ≥200 mg/dl. Test Dünya Sağlık Örgütünün belirttiği gibi 3 günlük yeterli karbonhidrat alımından sonra açlık durumunda, su içinde çözdürülmüş 75 gr glukoz eşdeğeri kullanılarak yapılmalıdır.
Akut dekompansasyon ile birlikte anlamlı hipergliseminin olmadığı durumlarda bu kriterler başka bir günde OGTT’nin tekrarı ile teyit edilmelidir.
Açlık plazma glukozu diyabet taramasında seçilmesi gereken testtir. Çünkü basittir, doğrudur ve tekrarlanabilir. DM tanısı için bazal açlık kan şekeri değerinin en az iki ölçümde 126 mg/dl’den büyük olması gerekir. OGTT; yeterli yavaş karbonhidrat diyeti alımı (3 gün boyunca 150 g/gün), altta yatan hastalığın ve etkileşime girebilecek ilaçların kullanımının olmaması durumunda yararlıdır (19). HbA1c ölçümünün diyabet tanısı için tek başına kullanılması önerilmez (15).
2.5. Tip 2 Diabetes Mellitus
Tip 2 DM, değişken oranlarda insülin direnci ve ilerleyici beta hücre disfonksiyonu ile rölatif, bazı bireylerde ise mutlak insülin sekresyonu eksikliği ile karakterizedir. Hastaların üçte bir ila dörtte birinde hipergliseminin kontrolü için eninde sonunda insülin tedavisi gerekmektedir.(19)
Diyabetteki hiperglisemi patogenezinde 3 önemli faktör rol oynar. Bunlar; beta hücre insülin salgısının bozulması, insülin direnci (karaciğer, kas ve yağ dokularının insüline duyarlılığının azalması) ve karaciğerdeki glukoz üretiminin artışıdır. Her ne kadar anormal karbonhidrat metabolizması esas bozukluk olsa da yağ ve protein metabolizması da açık bir şekilde bozulur. Tip 2 DM %90’dan fazla vakayı kapsar. Çoğunlukla belirti ve bulgu vermeksizin uzun yıllarca tanı konmadan süregelmekte ve bu gizli dönem içerisinde metabolik bozukluklar değişik dokularda harabiyete neden olmaktadır (19,21).
Tip 2 DM, genetik predispozisyon ve çevresel faktörlerin etkisi ile oluşmaktadır (22). Hastalığın oluşumunda birden fazla anormal gen polimorfizmi rol oynamaktadır. Ayrıca her biri genetik kontrol altında olan insülin sekresyonu ve sensitivitesi bozuklukları da görülmektedir.
Beta hücresinde monogenetik defektlerle ilişkili diyabet formları arasında MODY (Maturity Onset Diabetes Young) ve mitokondriyal diyabet yer almaktadır. MODY sıklıkla erken yaşta (genellikle 25 yaş öncesi) başlayan orta derecede hiperglisemi ile karakterizedir. İnsülin etkisinde ya hiç defekt yoktur ya da minimal defektler vardır. Bunun yanında insülin sekresyon bozukluğu da mevcuttur. Otozomal dominant geçişli olup diğer aile bireylerinde de diyabet öyküsü vardır. Otoantikorlar negatiftir (21). Mitokondriyal diyabette DNA nokta mutasyonları gösterilmiştir. Bu hastalarda DM yanında; sağırlık, myopati, tiroid disfonksiyonu, hiperkalsemi ve büyüme hormonu eksikliği bulunur (22-24).
İnsülinin etkisindeki genetik defektlerden kaynaklanan diyabette, insülin reseptörlerindeki mutasyonların yanında akantozis nigrikans, kadınlarda virilizasyon ve büyük kistik overler izlenmektedir.(23)
Obezite ile insülin direnci arasında doğrudan ilişki vardır ve tip 2 DM gelişen hastaların %80’i diyabet öncesi dönemde obezdir. Obezite, diyabetin açığa çıkmasına ya da var olan diyabetin daha da kötüleşmesine neden olur (22). Adipositler; insülin sekresyonu, insülin etkisi ve vücut ağırlığı gibi süreçleri ayarlayan bazı biyolojik ürünleri sekrete ederler ve insülin direnci gelişimine katkıda bulunurlar.(25)
Son yıllarda tip 2 DM patogenezi ile ilgili olarak yapılan çalışmaların çoğu insülin direnci ve buna neden olan dokuların (karaciğer, kas, yağ) rolleri, bozulmuş insülin sekresyonu ve genetik faktörler üzerine yoğunlaşmıştır. Genetik faktörler tip 2 DM oluşumunda büyük bir oranda etkilidir. Ancak mekanizması karmaşıktır ve tam olarak aydınlatılamamıştır.(15)
2.6. Diabet ve Kanserler
Diabet ve kanser arasındaki ilişki çok ilgi çekmektedir. Diabetin bazı kanserlerin riskini arttıracağı yönünde çalışmalar mevcuttur (26,27,32).
Diabet ve kanser ilişkisi özellikle kolorektal kanser bağlamında fazlasıyla dikkat çekmiştir. Diabetik hastalar artmış kolorektal insidansına sahiptirler (26,27). Aynı zamanda insulin rezistansı diyabetik seviyenin altında olanlar bile artmış kolon kanseri riski ile ilişkili gözükmektedirler. Bir vaka kontrol çalışmasında kolon kanseri ve adenomatöz poliplerin diabet, hipertansiyon kardiovasküler hastalık ve hiperkolestrolemi ile ilişkisini değerlendirmek için kolonoskopi yapılmış (26). Ailesel diabeti ve hipertansiyonu olanlarda anlamlı şekilde ilişki gözlenmiş. Çok katmanlı analizlerde ailesel diabet, hipertansiyon ve inmenin oluşturduğu subgrupların özellikle kolonoskopi sırasında yaşlı ve/veya semptomlara sahip olmaları adenomatöz polipler ile anlamlı derecede ilişkisi saptanmış. Sadece diabet muhtemel kolon kanseri ile ilişkilendirilmiş. Başka bir çalışmada da yaş ile anlamlı derecede korelasyon saptanmış olup; diabet ve kolon kanseri arasındaki birliktelik 60 yaş ve daha üzerindekilerde gözlemlenmiştir (28). Japonyada yapılan bir vaka kontrol çalışması göstermiştir ki, sadece diabet değil aynı zamanda glukoz intoleransı da artmış kolorektal kanser riskiyle ilişkili bulunmuştur (29).
Diabet aynı zamanda artmış meme kanseri ile ilişkili gözükmektedir. Kanser Önlem Çalışması II ( Cancer Prevention Study II)’nda (27), meme kanseri için rölatif risk (RR) 1.27 idi (%95 güven aralığı, 1.11–1.45). Bununla beraber, Weiss ve ark.’nın (30) yaptığı bir çalışmada 55 yaşın altında olan bayan hastalarda meme kanseri ile diabet, tiroid hastalıkları, kolorektal polip, hipertansiyon, hiperlipidemi, arasında anlamlı ilişki saptanmamıştır.
Uzun zamandan beri diabetin pankreas kanserinde yaklaşık iki kat risk arttırdığı bilinmektedir (27,31). Son çalışmalar yaşlılarda ve diabet tanısının erken döneminde ilişkinin daha yüksek olduğunu bildirmektedir. Mayo kliniğinin 2122 kişilik 50 yaş veya daha üzerinde diabet tanısı almış hastalarda yaptığı bir çalışmanın bildirisinde; 18 hastaya diabet tanısından sonra 3 yıl içinde, 10 hastaya 6 ay içinde pankreas kanseri tanısı konmuş (32). Survelans, Epidemiyoloji ve Son Sonuçlar (SEER) verileri ile kıyaslandığında pankreas kanserinin odds oranı (OR) 7.94 olarak gözlendi (%95 güven aralığı, 4.70–12.55). 70 yaş ve üzerindekilerde bu oran 9.91 idi (%95 güven aralığı, 5.26–16.96). Hedefe yönelik yapılacak daha fazla araştırma pankreas kanseri tanı oranını daha fazla arttırabilir. Hastaneye yatırılmış yeni başlangıçlı 50 yaşın üzerinde stabilize olmayan ve insulin tedavisi gerektiren 115 diyabetik hasta serisinde, rutin görüntülemeler 14 hastada abdominal rahatsızlık saptamış ki bunların 6’sı pankreas kanseri çıkmış (33). Başka bir seride, çeşitli endikasyonlardan dolayı endoskopik retrograd kolanjiopankreatografi (ERCP) yapılan diabet hastaları değerlendirilmiş (34). 3 yıl içinde diabet tanısı almış hastalarda yapılan ERCP lerde hastaların %14’üne pankreas kanseri tanısı konmuş (36 hastada 5 kişi). Bundan dolayı, pankreas kanseri tanısı 70 yaş ve üstü yeni tanı almış diabet hastalarında %1 den fazladır. Diabet ve pankreas kanseri arasındaki bağlantı iki şekilde olabilir; diabet pankreas kanseri için risk faktörü olabilir, pankreas kanserinin yol açtığı pankreatik disfonksiyonun belirteci diabet olabilir.
Diabetin aynı zamanda erkeklerde artmış karaciğer kanseri riski (RR 2.19; %95 güven aralığı, 1.76–2.72) ve mesane kanseri (RR 1.43; 95% CI, 1.14–1.80) ile ilişkili ileri sürülmektedir (27).
İtalyada yapılan bir seride diabetik hastalarda Hodgkin hastalığı riskinin artmış olduğu gözlenmiştir (OR 2.1) (35).
Diabetin kanserler ile olan ilişkisinde birçok mekanizma sorumlu tutulmuştur. En çok insülin direnci üzerinde durulmuştur. İnsülin direnci; hiperinsülineni, artmış growth faktörlerin (insülin benzeri growth faktör, IκB kinase β (IKKβ)’un aktivasyonuyla NFκB anti
apoptotik yolağın aktivasyonu, peroxisome proliferator- activated reseptörlerinin aktivasyonu) oluşmuna sebep olur. Diğer potansiyel mekanizmalar ileri glikasyon son ürünlerinin (RAGE) reseptörlerinin indüksiyonu, protein kinaz B/ atipik protein kinaz C zeta ve immün mekanizmaların modülasyonu olabilir (36).
2.7. Prostat Spesifik Antijen (PSA)
İyi bir tümör belirleyicisinin etkinligi, tanı konulmasında, tedavi planlamasında ve tedavi sonuçlarının izlenmesinde, progresyonu göstermesiyle özdeşleştirilebilir. PSA prostat kanseri için bu beklentileri ideale yakın karşılayan bir tümör belirleyici olarak nitelendirilmektedir. İlk olarak 1971 yılında seminal plazmada tanımlanmış ve ardından prostat dokusunda izole edilmiştir (37,38). Bu tarihten sonra 1985 yılında PSA’nın yaygın kullanılması ile birlikte prostat kanserinin insidansında belirgin bir artış gözlenmiştir.
Normal şartlar altında, PSA prostatın duktal ve asiner epitelinde prohormon olarak üretilip lümene salınır. Lümende propeptid yapı aktif PSA’ya dönüşür. Bu molekül proteolize uğrayıp inaktif PSA’ya dönüşür ve bu şekilde kana karışan PSA bağsız (serbest PSA) dır. Aktif PSA’nın çok az bir kısmı dolaşıma difüze olur ve hızlıca alfa 1 anti-kimotripsin ve alfa 2-makroglobulin gibi proteaz inhibitörleri tarafından bağlanır. Böylelikle PSA serumda, serbest formda, alfa 2-makroglobuline bağlı (A2M-PSA) ve alfa anti-kimotripsine bağlı (ACT-PSA) olmak üzere üç moleküler formda bulunmaktadır (39,40). Sentezlenen PSA seminal plazmaya 0.5-2.0 gr/L konsantrasyonunda salgılanmaktadır. Bu düzey serumdaki miktarın (0,1-4 ng/ml) yaklaşık bir milyon katıdır. PSA, prostat dışında çok az oranlarda periüretral glandlar, endometrium, apokrin terbezleri ve meme dokusunda sentezlenir. Ayrıca anne sütünde, meme, adrenal ve böbrek kanserlerinde de kanda ölçülebilir (41). PSA karaciğerde metabolize olmasına rağmen karaciğer hastalığı olanlarda PSA düzeylerinde artış veya bu proteinin metabolizmasında herhangi bir bozukluk saptanmamıştır (42). Serumda ölçülen toplam PSA’nın %50-90 kadarı ACT-PSA’dan kaynaklanır. Serbest PSA toplam PSA’nın %5-30 düzeyindeki bölümünü sağlayan ve enzimatik olarak inaktif PSA’dır (43).
Prostat kanserinde normal dokuya göre hücre başına daha az oranda PSA üretilir fakat bazal membran, bazal hücreler ve normal lümen yapısında bozukluklar ve ayrılmalar olur. Sonuç olarak lümene salınmış olan proPSA direkt olarak dolaşıma katılır ve PSA’nın büyük
bir kısmı malign dokularda proteolitik proçeslerden kurtulmuş olur (örn, proPSA’nın aktif PSA’ya aktivasyonu ve aktif PSA’nın inaktif PSA’ya yıkımı). Bu şekildeki bir oluşum prostat kanserli hastalarda serbest PSA’nın toplam PSA‘ya olan oranının azalması anlamına gelmektedir (44,45). PSA testinin güvenilirliğini arttırmak amacıyla yaşa özgü PSA, PSA dansitesi, yıllık PSA artışı (PSA velositesi), serbest /toplam PSA oranı gibi parametreler kullanılmaktadır.
Tablo-2 Yaşa göre kabul edilen PSA seviyeleri
PSA konsantrasyonu 40 yaşından sonra yıllık olarak artmaya başlar, bu artış yaşlı erkeklerde daha hızlıdır (46). PSA’ı ölçmek için birçok assay mevcuttur ve 4 ng/mL değeri üst sınır olarak kabul edilir. Çeşitli assay’lerin varlığı farklı kalibrasyonlar oluşturmaktadır ve bu da henüz klinik önemi bilinmeyen endişeleri beraberinde getirmektedir (47).
Serum PSA değerlerini major olarak; Benign prostat hiperplazisi, prostat kanseri, prostatit ve perineal travmalar arttırmaktadır (46).
Benign prostat hiperplazisi (BPH): 50 yaşın üstündeki erkeklerde yüksek prevelansdan dolayı yükselmiş PSA değerinin en sık nedenidir. BPH da normal prostat dokusu büyüdüğü için normalden daha fazla PSA salğılanır. BPH tedavisinin finaseterid ile tedavisi PSA’ı düşürürken a1 antogonistler ile tedavi PSA düzeyini değiştirmemektedir (48).
Prostatit: Yüksek PSA değerinin önemli nedenlerinden biridir, 75ng/mL gibi yüksek değerler bile rapor edilmiştir (49). Akut ve kronik bakteriyel prostatitler gibi tedaviye cevap verebilecek inflamasyonların tedavisinden sonra normal değerlere düşmesi beklenir. Total PSA değeri 10 ng/mL’in altında ise serum serbest PSA değeri pek değişmez. Böylelikle
kronik inflamasyon ve kanserlerdeki serbest PSA yüzdesinin düşük olması her iki hastalığı PSA üzerinden ayırt etmeyi kısıtlar (50).
Perineal travmalar: Herhangi bir perineal travma PSA düzeyini arttırabilir. Digital rektal muayene (DRM) klinik önemi olmayan geçici ve az miktarda yükseklik yapabilir. Prostatın mekanik manipülasyonları; sistoskopi, biyopsi ve transüretral rezeksiyon çok daha önemli miktarlarda artışa neden olur (51).
Prostat kanseri: PSA’nın kullanımının artması, prostatta sınırlı kanser olgularının görülme sıklığında belirgin artış sağlarken, ilk tanı anında lokal ileri evre veya uzak yayılım bulunan kanser olgularının sayısında sürekli bir düşüşe neden olmuştur. Kanser tanısında serum PSA düzeyi ve DRM birlikte kullanılmaktadır. PSA ve DRM’nin tek başlarına pozitif prediktif değerleri sırasıyla %42.1 ve %31.4 olarak belirlenmistir. Birlikte kullanıldıklarında bu deger %60 düzeylerine yükselmektedir (52). Prostat kanseri tanı ve ayırıcı tanısında PSA testinin %100 güvenilirliğe ulaşamaması nedeniyle son 10 yıl içerisinde testin güvenilirliğini arttırmak ve daha spesifik hale getirmek için farklı yöntemler araştırılmıştır. Normal serum PSA değerinde üst sınır geleneksel olarak 4.0 ng/ml olarak kabul edilir. Ancak prostat kanserli olguların yaklaşık %20 kadarında serum PSA düzeyi 4.0 ng/ml den düşüktür (53). Diğer bir deyimle, PSA değeri <4.0 ng/ml olan her 5 erkekten birindeki kanser tanısız kalmaktadır. Bu nedenle günümüzde üst değerin 2.5 ng/ml kabul edilmesi gerektiği vurgulanmaktadır. Yapılan çalışmalarda serum PSA düzeyi 2.5-4 ng/ml olan olgularda sırası ile %28 ve % 24,5 prostat kanseri saptanmıştır (54,55). Özellikle genç hastalarda, erken lokal tedavi ile kür şansı yüksek olan prostat kanserinde serum PSA degerinin üst sınırının 2.5 ng/ml kabul edilmesi daha akılcı görünmektedir.
2.8. Prostat Kanseri ve Diabet İlişkisi
Prostat kanserinin etyolojisi tam olarak bilinmemekle birlikte genetik yatkınlık, hormonal faktörler, ırk, diyetsel faktörler sorumlu tutulmaktadır. Prostat kanserinin iki formu bulunmaktadır. Klinik form Amerika Birlesik Devletlerinde 6 erkekten birini etkiler. Latent prostat kanser insidansının ülkeler ve ırklar arasında farklı olmadığı, farkın sadece dramatik olarak klinik prostat kanserinde oldugu gösterilmiştir (56). Prostat kanserinde genetik geçişin
önemli oldugu kabul edilmektedir (57). Babalarında ya da erkek kardeslerinde prostat kanseri olan erkeklerde prostat kanseri riskinin arttığı, ayrıca prostat kanserinin teşhis edilme yaşının düşmesi ile birlikte kardeşlerde ya da aile bireylerinde prostat kanserine yakalanma riskinin de arttığı gösterilmiştir. Bu riskin, 70 yaşında prostat kanserine yakalanmış olan bir aile yakını olan erkekte 4 kat, 60 yaş için 5 kat, 50 yaş için ise 7 kat olarak arttığının hesaplandığı ifade edilmektedir (57).
Kalıtsal prostat kanserinde Herediter Prostat Kanser Geni olarak da adlandırılan HPC1 geni birinci kromozomun uzun kolunda, 1q24-25 bölgesinde bulunmaktadır. Bazı ailelerde etkili olabileceği ve bu gene sahip kişilerde prostat kanserinin erken ortaya çıkma eğiliminde olduğu düşünülmektedir (59). Ayrıca X’e bağlı geçiş düşünülerek yapılan çalışmalarda HPCX geninin (Xq27-28) ailesel kanserlerinin %16’sından sorumlu olabilecei ifade edilmiştir (60). Prostat kanserinde en sık görülen kromozom bozuklukları 7p, 7q, 8q ve Xq‘da artış , 8p, 10q, 13q ve 16 q da ise azalmadır (61).
Hormonlar özellikle androjenler prostat kanser etyolojisinde anahtar rol oynar. Çünkü prostat kanserinin başlaması, gelişimi ve devamlılığı için gerekli olduğu, androjenlerin uyardığı hücre proliferasyonu ile apoptozis arasındaki dengenin prostatın normal veya kanseröz büyümesini belirlediği düşünülmektedir (62). Androjen yokluğunda gerçekten de prostat kanseri gelişmemektedir. Bunun önemli göstergelerinden biri puberte başlangıcında androjen yokluğunda, kastre erkeklerde ve herediter 5_ redüktaz eksikliği olanlarda prostat kanseri gelişmemesidir. Ayrıca testosteron uygulanmasının hayvan deneylerinde prostat tümörünü indüklediğini gösteren kanıtlar da mevcuttur (63). Prostat tümörlerinin bir çogu sekretuar, androjene bağımlı epitelyum hücrelerinden kaynaklanır. Prostat kanserinde kullanılan hormonal tedavi dolaşımdaki ve prostat dokusundaki androjenlerin cerrahi veya medikal kastrasyon ile çekilmesine dayanır. Hormonal tedavi vakaların çoğunda başlangıçta etkindir. Fakat kanser hücreleri zamanla androjen çekilmesine yanıtlarını kaybederek androjenden bağımsız olarak büyümeye başlarlar. Bu durum aynı tümör içerisinde hem androjen bağımlı hem de bağımsız hücre guruplarının olması ile açıklanabilir. Androjenler testiste, adrenal bezde ve aynı zamanda prostat, deri gibi çevre dokularda üretilmektedir. Erişkin erkeklerde en önemli iki androjen testosteron ve DHT’dur. Testosteron dolaşımdaki başlıca androjen iken, DHT dokudaki başlıca androjendir. Testosteronun üretim yeri %90 oranında testiste leyding hücrelerinden %10 oranında adrenal bezdir. Kabaca serumda testosteronun %44’ü seks hormon bağlayıcı globuline (SHBG), %54’ü albumine bagğı, %1-2’si de serbest olarak bulunmaktadır. Prostat, deri gibi dokularda testosteron daha potent
androjen olan DHT’a dönüştürülür ve DHT kaynağının %65-75’i bu şekildedir. Kalan % 25’i testisten sentezlenir. Bu testosteron DHT dönüşümü 5_(alfa) redüktaz aracılığı ile olur. 5_ redüktazların insan dahil birçok canlıda tip 1 ve tip 2 olmak üzere iki izoformu bulunmaktadır. Her iki izoenzimde aynı reaksiyonu katalizlemesine rağmen sınırlı bir benzerlik göstermektedir. Tip 1 5_ redüktaz daha çoğunlukla saç folikülü, cilt, sebase bezler ve karaciğerde eksprese edilir. Tip 2 5_ redüktaz temel olarak prostat, epididim ve seminal vezikülde eksprese edilir (64). Testosteron ve DHT aynı tip reseptöre bağlanmalarına karşılık farklı fizyolojik fonksiyonlar göstermektedirler. Testosteron seksüel farklılaşmayı düzenler. Libidoyu ve seksüel fonksiyonları idame ettirtir. DHT ise embriyonik ve pubertal eksternal virilizasyonda major rol oynamaktadır (65).
Erkeklerde, primer olarak testosterondan kaynaklanan testis dışı DHT üretiminin ana bölgesi prostattır. Dolaşımdaki serbest testosteron pasif difüzyonla prostat hücrelerine girer. Oysa albümine bağlı testosteron düsük afinitesinden dolayı albüminden ayrılabileceğinden prostatik hücrelere girer. Klasik bilgi testosteronun yüksek afinitede bağlanmadan dolayı SHBG’den (Seks hormon bağlayıcı globulin) ayrılmadığı yönündedir. Ancak prostat hücrelerinin plazma membranlarındaki SHBG reseptörünün tespit edilmesi ile SHBG’e bağlı testosteronun da ayrıca prostat hücrelerine girebileceği ifade edilmiştir (66). Serumdaki DHT konsantrasyonu serum testosteronun sadece onda biri, prostat dokusundaki DHT konsantrasyonun ise testosteronun birkaç katı olması dokudaki DHT seviyelerinin prostat gelişimi ve tümör oluşumunda önemli olduğu izlenimini vermektedir. Prostat içinde, hücre sitoplazmasında DHT hücre içinde DHT AR (DHT-Androjen reseptörü) kompleksi oluşturmak için AR’ne bağlanır, ardından DHT-AR kompleksi prostat nükleusuna geçerek DNA’sına bağlanır ve sonuç olarak hücre proliferasyonu ve DNA sentezini indükler (67). Ayrıca in vitro çalışmalarda, androjen yokluğunda non-androjenik etkenlerin, özellikle IGF-1 ve bazı büyüme faktörlerinin (Epidermal büyüme faktörü, keratinosit büyüme faktörü gibi) AR ile kombinasyonla androjenik faaliyeti tetikleyebileceği öne sürülmüştür (68).
T: Testosteron DHT: Dihidrotestosteron, ARA: Androjen reseptör koaktivatörü, HSD 17 B: 17 _-hidroksisteroid dehidrogenaz, HSD 3 A: 3_-hidroksisteroid dehidrogenaz, HSD 3 B: 3_-hidroksisteroid dehidrogenaz.
Şekil-1..Androjen reseptörü (AR) ve hücre içi androjen etkileşimleri.
Prostat kanseri gelişiminde rol oynayan hormonlar testosteron, insülin, leptin, insülin benzeri büyüme faktörü-1 (IGF-1) olarak sayılabilir (69).
İnsülinin metabolik etkileri CYP17 (testosteron biyosentezinde rol alan enzimi kodlayan gen) ve CYP19 (testosteronu östradiola dönüstüren aromataz enzimini kodlayan gen) transkripsiyonunu arttırması ve seks hormon bağlayıcı globülin (SHBG) sentezini azaltmasıdır. Bunun sonucunda kanda testesteron ve östradiol miktarı artar (70). Normal şartlarda androjenlerin sentezi ve inaktivasyonu arasında bir denge mevcuttur. Bu dengedeki herhangi bir değişikliğin (artan sentez, azalan inaktivasyon) aşırı androjen etkisine, dolayısıyla hücre proliferasyonun artmasına ve prostat kanseri oluşumuna sebep olabileceği ileri sürülmüştür (71).
Karaciğerden sentez edilen SHBG dolaşımda androjen ve östrojenleri taşır. Testosteronun yaklaşık % 44’ü SHBG ile taşınmaktadır. Bazı çalışmalarda düşük seviyelerinin serbest hormon düzeyini arttırması nedeniyle, prostat kanseri riskini arttırabileceği düşünülmüştür (72). SHBG’in prostat kanseri gelişiminde rolü açık değildir ve serum düzeylerini etkileyecek olası diğer faktörlerle birlikte değerlendirilmesi gerektiği düşünülmektedir.
İnsülinin etkilerinden biri de IGF-1 (insülin benzeri büyüme faktörü-1) ile ilğilidir. İnsülinin karaciğerde IGF-1 bağlayıcı peptid (IGFBP-1) üretilmesini engellediği bilinmektedir (73). Düşük seviyedeki IGFBP-1, serbest IGF-1’in yüksek seviyelerine yol açmaktadır. IGF-1 kanser hücrelerinde proliferasyon, diferansiyasyon ve apoptozisi düzenler. Yüksek IGF-1 düzeylerinin prostat kanserinde tümör büyümesini arttırdığı ve apoptozisi engellediği düşünülmektedir (74). IGF-1 düzeyinin serumda 100ng/ml’lik artışının kanser riskini 2 kat arttırdığını gösteren çalışmalar vardır (69).
Her ne kadar Tip 2 Diabetes Mellitus’ da başlangıçda hiperinsülinemi olsa da, mevcut olan insülin direnci ve hastalığın progresinde görülen pankreas β hücre kaybı kanda insülin seviyesinin azalması ile sonuçlanmaktadır. Bunun sonucunda diabet ve prostat kanseri ile ilğili değişik sonuçlar elde edilmiştir.
Epidemiyolojik çalısmalara bakıldığında DM ile prostat kanseri gelişme riski arasında farklı görüşler bulunmaktadır. Tavani ve ark 2002 ve 2005 yıllarında yaptığı epidemiyolojik çalışmalarda prostat kanseri gelişme riskiyle DM arasında herhangi bir ilişki gözlememiştir (11,75). 2001 yılında Kaaks ve ark.’nın review çalısmasında DM ile prostat kanseri gelişme riski arasında bir bağlantı olmadığı sonucuna varılmıştır (74). Buna karşılık 2004 yılında Zhu ve ark.’nın çalışmasında DM’un prostat kanseri gelişmesi üzerine koruyucu etkisi olduğu ifade edilmiştir. Ayrıca DM’un yüksek evreli hastalığa karsı koruyucu rol oynayabileceği düşünülmüştür (8). Rodriguez ve ark.’nın çalışmasında, 1982 ile 2001 yılı arasında prostat
kanseri gelişme riski araştırılmıştır. Bu süre içerisinde 72670 diabetik erkekten 5318 prostat kanseri tanısı alan hasta incelenmistir. Sonuç olarak DM’un prostat kanseri gelişme riskini azalttığı öne sürülmüştür. Ayrıca DM tanı alma süresine göre ilk 3 yılda daha yüksek prostat kanseri riski olduğu tespit edilmiş, buna karşılık dört yıl ya da daha uzun DM tanısı alan erkeklerde düşük prostat kanseri riski olduğu ifade edilmiştir (76). Her iki çalışmada da, düşük testosteron düzeylerinin ve insülin seviyesinin ilerleyen hastalıkta düşmesinin bu risk azalmasında rol oynayabileceği düşünülmüştür
3. GEREÇ ve YÖNTEM
Çalışma; Mart 2008 ve Kasım 2008 tarihleri arasında Düzce Üniversitesi Dahiliye polikliniğine başvuran 50 yaş ve üstü 137 (67 vaka, 70 kontrol) erkek hastada yapıldı. Vaka grubunu daha önceden diabet tanısı almış veya yeni diabet tanısı alan hastalar oluşturdu. Kontrol grubunu ise diabeti, bozulmuş açlık glukozu ve bozulmuş glukoz toleransı olmayan hastalar oluşturdu. Her iki gruba serum PSA değerini değiştirebilecek, BPH, prostatit ve prostat kanseri hastaları dahil edilmedi. Serum PSA değeri kendi yaş grubunun üst limitinden fazla olan hastalar da çalışmaya alınmadı.
Diabet ve kontrol grupları arasındaki PSA değerlerini karşılaştırmak amacıyla her iki grup kendi içinde 50-59 yaş, 60-69 yaş ve 70 yaş ve üstü olmak üzere üç gruba ayrıldı. Değerlendirmeler aynı yaşları içeren gruplar arasında yapıldı.
Serum PSA değerlerini vaka grubunda diabet tanı süresine göre karşılaştırmak amacıyla hastaların diabet tanı süreleri kaydedildi. 0-5 yıl, 6-10 yıl ve > 10 yıl olmak üzere tanı süre grupları oluşturuldu. Bu grupların serum PSA değerleri kendi aralarında karşılaştırıldı.
Diabet hastalarında serum trigliserid düzeylerine bakıldı. Hasta yaşlarına bakılmaksızın trigliserid düzeyleri ( normal değerler: 40-150 mg/dL) 150 mg/dL ‘nin altında ve üstünde olmak üzere iki gruba ayrıldı. Her iki grup serum PSA değerleri yönünden karşılaştırıldı.
Çalışmaya alınan diabet hastaları, diabet regülasyonu amacıyla diyet, oral anti diabetik ilaçlar veya insülin kullanmaları açısından farklı kategorilere ayrılmayıp daha önce yapılan çalışmalarda serum PSA değerlerini etkilemedikleri gösterilmiştir. Yine aynı şekilde diabet hastalarının kan HbA1c düzeyleri çalışmalarda PSA düzeyi açısından anlamlılık oluşturmadığından çalışmamızda göz ardı edilmiştir (13,77).
PSA değerleri, alınan serum örneklerinde solid faz iki yanlı kemilüminesan enzim immünometrik ölçüm metoduyla, Immulite 2000 cihazında, Immulite 2000 PSA kitleri kullanılarak, 0.02ng/ml sensivite ile ölçümler yapıldı. Serum trigliserid düzeyi enzimatik kolorimetrik yöntemle ölçüldü.
İstatistiksel incelemeler
Bu çalışmada istatistiksel analizler SPSS (Statistical Package for Social Sciences) for Windows 15.0 paket programı ile yapılmıştır. Gruplara ait tüm parametrelerin sonuçları ortalama ± standart sapma olarak verildi. Yaşa göre 3 gruba ayrılan diabet ve kontrol grubundaki PSA değerleri karşılaştırılırken bağımsız T-test kullanıldı. Diabet tanı süresine göre olan PSA değerleri Anova testi ile karşılaştırıldı. Trigliserid düzeyine göre iki gruba ayrılan hastaların PSA değerleri ise bağımsız T-testi kullanılarak değerlendirildi. Sonuçlar, anlamlılık p < 0.05 düzeyinde değerlendirilmiştir
4. BULGULAR
Çalışmamızda 50 yaş ve üstündeki diabetik ve non diabetik erkek hastaların serum PSA değerleri yaş gruplarına göre karşılaştırıldı. Çalışma 67 diabet hastası ve 70 kişilik kontrol grubundan oluşup gruplar kendi içinde yaşlarına göre üç gruba ayrıldı. 27 kişiden oluşan 50-59 yaş diabet grubunun ortalama PSA değeri 0.76 ± 0.35 ng/mL olup 28 kişiden oluşan kontrol yaş grubunun PSA değeri 1.08 ± 0.75 ng/mL idi. Aralarında istatistiksel olarak anlamlı fark vardı (p<0.05). 23 kişiden oluşan 60-69 yaş diabet grubunun ortalama PSA değeri 1.17 ± 0.43 ng/mL, 23 kişiden oluşan kontrol grubunun PSA değeri 1.77 ± 1.15 ng/mL olup aralarında anlamlı fark vardı (p<0.05). 17 kişiden oluşan 70 yaş ve üstü diabet grubundaki PSA değeri 1.87 ± 1.15 ng/mL olup 19 kişiden kontrol grubun 1.91 ± 1.46 ng/mL değerinden daha düşük olmasına rağmen istatistiksel olarak aralarında anlamlı fark yoktu (p>0.05). (tablo-3 ,şekil.3)
Tablo-3 Grupların yaş dağılımına göre parametreleri
Yaş Diabetik grup (n=67) PSA (ng/mL) (Ortalama ± SS) Kontrol grup (n=70) PSA (ng/mL) (Ortalama ± SS) P 50-59 yaş 0.76 ± 0.35 1.08 ± 0.75 0.04 60-69 yaş 1.17 ± 0.43 1.77 ± 1.15 0.03 >70 yaş 1.87 ± 1.15 1.91 ± 1.46 0.09
Şekil-3 Diabet ve kontrol gruplarının yaşa bağlı PSA değerlerinin grafiği
Diabet hastalarını, diabet tanı sürelerine göre üç gruba ayırdık. Gruplar 0-5 yıl, 5-10 yıl ve >10 yıl olarak oluştu. Gruplar arasındaki serum PSA değeri karşılaştırılması yapıldı. 0-5 yıl diabeti olanların ortalama PSA değeri 1.33 ± 0.90-5 ng/mL olup 0-5-10 yıl diabeti olanların PSA değerleri (0.95 ± 0.81ng/mL) ile karşılaştırıldığında anlamlı sonuç çıkmadı (p>0.05). Yine 0-5 yıl diabeti olanların PSA değeri, >10 yıl diabeti olanların PSA değeri (1.43 ± 0.98 ng/mL) ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı sonuç bulunmadı (p>0.05). 5-10 yıl diabeti olanların PSA değeri (0.95 ± 0.81ng/mL), >10 yıl diabeti olanların PSA değeri (1.43 ± 0.98 ng/mL) ile karşılaştırıldığında da anlamlı sonuç bulunmadı (p>0.05). (tablo 4, şekil 4)
Tablo-4 Diabet tanı sürelerine göre gruplarının parametreleri
Çalışmamızda diabet hastaları serum trigliserid düzeylerine göre iki gruba ayrıldı; <150mg/dl ve >150 mg/dl. TG<150mg/dl olan grubun PSA değeri 1.38 ± 1.04 ng/mL, ikinci grubun ise 1.14 ± 0.82 ng/mL idi. Aralarında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı (p>0.05). (tablo 5, şekil 5)
Tablo-5 Trigliserid düzeyine göre grupların parametreleri
TG <150 (n=37) (Ortalama ± SS) TG > 150 (n=31) (Ortalama ± SS) P PSA (ng/mL) 1.38 ± 1.04 1.14 ± 0.82 0.26
Şekil-5 TG düzeyine göre grupların PSA değerlerinin grafiği
5. TARTIŞMA
Diabetus Mellitus’lu hastalarda kolon, karaciğer ve pankreas gibi birçok kanserlerin riskinin arttığı yapılan çalışmalarda gösterilmiştir (31,78). Bunun yanında son zamanlarda yapılan çalışmalarda diabetli erkek hastalarda prostat kanseri riskinin azaldığı yönünde bilgiler sunulmuştur (76,79). 50 yaş ve üzerindeki 67 diabetik erkek hasta ve 70 kişilik kontrol gruplarında serum PSA değerlerini karşılaştırdığımız bu çalışmamızda biz de diabette
serum PSA değerlerinin azalabileceğini dolayısıyla prostat kanseri riskininin diabetli hastalarda daha düşük olabileceğine dair veriler bulduk.
Prostat kanserinin mekanizmasında genetik faktörler (HPC1 genine sahip olma) ve X kromozomundaki defektler ( 7p, 7q da artış, 8p, 10q da azalma gibi) yer almakla beraber serum androjenleri ( testesteron, DHT ), hiperinsülinemi ve IGF-1 katkı sağlayabilecek diğer faktörlerdir. Testesteronun prostat dokusunda DHT’ a dönüşmesi ve DHT’ un androjen reseptörüne bağlanıp hücre proliferasyonu ve DNA sentezini arttırmasındaki aşırı yönde artmış bir bozukluk prostat kanserine zemin hazırlar. İnsülin, vücutta çeşitli mekanizmalar ile testesteron seviyesini ve IGF-1 seviyesini arttırır. IGF-1 hücre apoptozisini engeller ayrıca androjenlerden bağımsız olarak prostattaki androjen reseptörüne bağlanıp hücre proliferasyonunu arttırabilir (69). Par stattin ve ark.’ larının yaptığı bir çalışmada yüksek serum IGF-1 seviyeleri ile prostat kanseri arasında anlamlı bir ilişki bulunmuştur (80). Benzer şekilde Steven E. Oliver ve ark.’ larının prostat kanseri olmayan kişilerde yaptıkları bir çalışmada IGF-1 ile PSA arasında pozitif korelasyon gösterilmiştir (81).
Serum PSA değerleri yorumlanırken yaşa göre normal olduğu düşünülen değerlerin bilinmesi gerekir. 50-59 yaş arasında 0-3.5 ng/mL, 60-69 yaş arasında 0-4.5 ng/mL, 70 yaş ve üstü için 0-6.5 ng/mL değerleri normal sınırlar olarak kabul edilir. Bu nedenle yaptığımız çalışmada karşılaştırmalar yaş gruplarına ayrılarak yapılmıştır. Michiaki Fukui ve ark.’ larının yaptıkları 224 diabetik ve 1293 sağlıklı kişileri içeren bir çalışmada, vaka grubu 40-49 yaş, 50-59 yaş, 60-69 yaş ve >70 yaş olarak 4 gruba ayrılmış. 40-49 yaş grubu haricindeki diğer yaş gruplarında serum PSA değerleri kontrol gruplarına göre anlamlı derecede (p<0.05) düşük bulunmuş (77).
Çalışmamızda da 50-59 yaş ve 60-69 yaş gruplarındaki PSA değerleri kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı derecede düşük bulunurken (sırasıyla p=0.04, p=0.03) , >70 yaş vaka grubunun PSA değeri (1.87 ng/L) kontrol grubuna (1.91 ng/mL) göre düşük olmasına rağmen istatistiksel olarak anlamlı değildi (p=0.09). >70 yaş grubumuzun hasta sayısının düşük olması (n=17) istatistiksel açıdan değerlendirmede yetersiz kalmış olabileceği ve ayrıca 70 yaş üzerindeki hastalarda serum PSA değerlerinin daha geniş aralıklarda olması bu sonucu ortaya çıkarmış olabilir.
Tip 2 DM’ün erken dönemlerinde insülin direnci ve hiperinsülinemi olduğundan serumdaki prostat kanseri için risk oluşturan testesteron ve IGF-1 seviyeleri yüksek
bulunabilir. Hastalığın ilerleyen dönemlerinde pankreas β hücre kayıplarına bağlı olarak insülin seviyesi azalıp neticesinde kan testesteron ve IGF-1 seviyeleri düşer, SHBG miktarı artıp serbest androjen fraksiyonları azalabilir (74). İnsülin seviyesi azaldığında veya oral anti diabetiklerin kontrendike olduğu durumlarda insülin kullanan hastaların prostat kanseri açısından risk taşıyıp taşımadığına dair farklı görüşler vardır. Velicer ve ark.’ larının yaptığı bir çalışmada insülin kullanan diabetik hastaların non-diabetiklere göre prostat kanseri açısından daha az risk taşıdığı ifade edilmiştir (risk oranı 0.49, 95% güven aralığı 0.26-0.92) (7). Bununla beraber Michiaki Fukui ve ark.’ larının yaptığı çalışmada insülin kullanan hastalarda risk azalması saptanmamıştır (77). Aynı şekilde Pierce BL ve ark.’ larının yaptıkları çalışmada da insülin kullanımı ile risk arasında anlamlı sonuç bulunamamıştır (82).
Diabetin tanı süresi prostat kanseri riski açısından farklı neticeler ortaya çıkarabilir. Rodriguez ve ark.’larının bir çalışmasında, diabet tanısının ilk 3 yılında risk artışı olduğu, 4 yıl ve sonrasında ise önemli ölçüde risk azalması olduğu ifade edilmiştir (76). Giovannuci ve ark.’ larının yaptığı 47.781 dökümente edilmiş prostat kanserli vakayı kapsayan bir çalışmada da diabet tanısının ilk 5 yılında riskin azalmadığı sonraki 5 yılda ve 10 yılda önemli ölçüde azaldığı rapor edilmiştir (7). Benzer şekilde David M Werny e ark.’larının yaptığı çalışmada 10 yıldan fazla diabet tanısı olanlarda azalmış risk olduğu ve diabeti başlangıçtan sonraki seyirde serum PSA değerlerinin azaldığı tespit edilmiştir (13). Buna karşın Tavani A ve ark.’ larının yaptıkları hastane kayıtlarına dayalı 2 vaka-kontrol çalışmasının ilkinde diabet tanısı 5 yıl olanların 5-9 yıl ve >10 yıl olanlara göre prostat kanseri açısından anlamlı risk taşımadıkları, ikincisinde ise prostat kanserinin diabetin tanı süresi ile ilişkisi olmadığı ifade edilmiştir (11,75). Bizim yaptığımız çalışmada ise diabet tanı süresi ilk 5 yılında olanların serum PSA değerleri (1.33 ng/mL) ile tanı süresi 5-10 yıl olanların PSA değerleri (0.95ng/mL) arasında istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu (p>0.05) fakat serum PSA değerinin azalma eğiliminde olduğunu gördük. Diabet tanısı >10 yıl olan grubumuzda ise en yüksek PSA değerlerini (1.43 ng/mL) ölçtük ve diğer 2 grup ile karşılaştırdığımızda ise her ikisiyle de anlamlı fark oluşturmadığını gördük (p>0.05). Bunun sonucunda biz de diabetin tanı süresinin prostat kanseri ile ilişkisi olmadığı kanaatine vardık.
Çalışmamızın son ayağında diabet hastalarını serum trigliserid düzeyine göre ( <150mg/dl ve >150mg/dl) 2 gruba ayırıp serum PSA değerlerini karşılaştırdığımızda aralarında anlamlı fark olmadığını gördük (p=0.26). Michiaki Fukui ve ark.’ larının yaptığı çalışmada serum kolestrol değerleri ile PSA arasında anlamlı fark yok iken trigliserid düzeyi ile PSA arasında negatif korelasyon bulunmuş (p<0.05) (77).
Çalışmamızın sonucunda diabetik erkek hastalarda PSA değerlerini non diabetiklere göre anlamlı derecede düşük bulduk Bu sonuçlar bize diabetik hastaların diabeti olmayanlara göre daha az prostat kanseri riskine sahip olduklarını göstermekle beraber yapılan diğer çalışmalardaki çelişkili sonuçlar diabet ve prostat kanseri arasındaki ilişkinin aydınlatılabilmesi için daha fazla çalışmaya ihtiyaç olduğunu göstermektedir.
6. ÖZET
Giriş:.Prostat kanseri riski dolaşımdaki yüksek insülin seviyesi ve insülin rezistansı ile artış gösterir.. Diabet hastalarında düşük insülin seviyelerinden dolayı riskin azaldığına dair bazı çalışmalar vardır. Bu çalışmada diabetik 50 yaş ve üstü erkeklerde serum PSA düzeylerinin incelenmesi hedeflenmiştir.
Materyal-Metod: Çalışma; Mart 2008 ve Kasım 2008 tarihleri arasında Düzce Üniversitesi Dahiliye polikliniğine başvuran 50 yaş ve üstü 137 ( 67 vaka , 70 kontrol ) erkek hastada yapıldı. Vaka grubu ve kontrol grubu yaşlara göre üçe ayrıldı.( 50-59 yaş,60-69 yaş ve >70yaş). PSA değerleri bu yaş grupları arasında karşılaştırıldı. Ayrıca diabetin tanı süresine göre ( 0-5 yıl, 6-10 yıl, >10 yıl) hastalar üç gruba ayrılıp serum PSA değerleri karşılaştırldı. Çalışmaya BPH, prostatit ve prostat kanserli hastalar dahil edilmedi.
Bulgular: Diabetik 50-59 yaş grubunda ortalama serum PSA değeri 0.76 ± 0.35 ng/mL olup aynı yaş grubundaki non-diabetiklerin ortalama PSA değerinden (1.08 ± 0.75 ng/mL) daha düşük bulundu (p<0.05). 60-69 yaş gruplarında benzer şekilde diabetik
hastaların serum PSA değerleri non-diabetiklere göre anlamlı derecede düşük bulundu ( sırasıyla 1.17 ± 0.43 ve 1.77 ± 1.15 ng/mL) (p<0.05). >70 yaş grupları arasında ve diabetin sürelerine göre olan gruplar arasında PSA değerleri arasında anlamlı fark bulunmadı (p>0.005).
Sonuçlar: Diabetik 50-59 yaş ve 60-69 yaş gruplarında serum PSA değerlerini diabetik olmayanlara göre anlamlı şekilde düşük bulduk. Diabetin süresi ile PSA arasında istatistiksel anlamda fark bulamadık. Sonuç olarak diabetiklerde prostat kanseri riskinin diabet olmayanlara göre daha düşük olduğunu düşünüyoruz.
THE ASSESMENT OF SERUM PROSTATE SPESIFIC ANTIGEN IN TYPE 2 DIABETIC PATIENTS
7. SUMMARY
Introduction: Risk of the prostate cancer is associated with high insulin levels in circulation and insulin resistancy. There are some studies that suggested lower risk in diabetics due to decreased insulin levels. In this study we aimed assesment of serum PSA levels in diabetics men age of 50 and over.
Matherial- Methods: 137 patients age over 50 years ( 67 case, 70 control) admitted to Duzce University School of Medicine outpatients clinic from March 2008 to Novenber 2008 have been included in this study. Case and control groups were divided three groups as their age ( 50-59 years, 60-69 years and >70 years). PSA values were compared between in these age groups. Moreover, case group were divided three groups as their diagnosed diabet time ( 0-5 years, 6-10 years, >10 years) and these group’s PSA values were compared. Patients with BPH, prostatitis and prostate cancer were not inclded in this study.
Results: Serum mean PSA values of diabetic patients age of 50-59 years was 0.76 ± 0.35 ng/mL and it was found lower than same age group of non-diabetic patient’s serum PSA values (1.08 ± 0.75 ng/mL) (p<0.05). Similary in age groups of 60-69 years, diabetic patient’s PSA values were found significiently lower than non-diabetic patient’s PSA values ( in order1.17 ± 0.43 and 1.77 ± 1.15 ng/mL ) (p<0.05). Between over age of 70 years groups and between diagnosed time of diabet groups, serum PSA values were not found significiently different (p>0.05).
Conclusions: We found serum PSA levels sigificiently lower in diabetic groups than non-diabetic groups age of 50-59 years and 60-69 years. We couldn’t find istatically difference between PSA and diagnosed time of diabet. Consequently, prostate cancer risk may be lower in diabet patients than non-diabetics.
6. KAYNAKLAR
1. Hsing AW, Gao YT, Chua S Jr, et al. Insulin resistance and prostate cancer risk. J Natl Cancer Inst 2003;95:67–71.
2. Hsing AW, Chua S Jr, Gao YT, et al. Prostate cancer risk and serum levels of insulin and leptin: a population-based study. J Natl Cancer Inst 2001;93:783–9
3. Barnard RJ, Aronson WJ, Tymchuk CN, et al. Prostate cancer: another aspect of the insulin-resistance syndrome? Obes Rev 2002;3:303–8.
4. Giovannucci E. Medical history and etiology of prostate cancer. Epidemiol Rev 2001;23:159-62
5. Weiderpass E, Ye W, Vainio H, et al. Reduced risk of prostate cancer among patients with diabetes mellitus. Int J Cancer 2002;102:258–61.
6. Wideroff L, Gridley G, Mellemkjaer L, et al. Cancer incidence in a population-based cohort of patients hospitalized with diabetes mellitus in Denmark. J Natl Cancer Inst 1997;89:1360–5
7. Giovannucci E, Rimm EB, Stampfer MJ, et al. Diabetes mellitus and risk of prostate cancer (United States). Cancer Causes Control 1998;9:3–9
8. Zhu K, Lee IM, Sesso HD, et al. History of diabetes mellitus and risk of prostate cancer in physicians. Am J Epidemiol 2004; 159:978–82.
9. Will JC, Vinicor F, Calle EE. Is diabetes mellitus associated with prostate cancer incidence and survival? Epidemiology 1999;10:313–18.
10. Thompson MM, Garland C, Barrett-Connor E, et al. Heart disease risk factors, diabetes, and prostatic cancer in an adult community. Am J Epidemiol 1989;129:511–17.
11. Tavani A, Gallus S, Bosetti C, et al. Diabetes and the risk of prostate cancer. Eur J Cancer Prev 2002;11:125–8.
12. Braunwald E, Fauci AS, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL. Diabetes Mellitus. Harrison’s Principles of Internal Medicine, 15. edition. McGraw-Hill 2001; 2: 608 616
13. David M. Werny, Mona Saraiya, and Edward W. Gregg.. Prostate-specific Antigen Values in Diabetic and Nondiabetic US Men, 2001–2002. Am J Epidemiol; 164, No.10
14. Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Report of the expert committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care 2003 Jan;26(Suppl 1): 5-20
15. American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care 2007 Jan;30 (Suppl 1):42-7.
16. Özata M, Yönem A. Endokrinoloji Metabolizma ve Diabet, 1. baskı, İstanbul, İstanbul Medikal Yayıncılık, 2006;275-7,321-3.
17. Green A, Christian Hirsch N, Pramming SK. The changing world demography of type 2 diabetes. Diabetes Metab Res Rev. 2003 Jan-Feb;19(1):3-7.
18. Satman I, Yilmaz T, Sengul A, Salman S, Salman F, Uygur S et al. Population-based study of diabetes and risk characteristics in Turkey: results of the turkish diabetes epidemiology study (TURDEP). Diabetes Care. 2002 Sep;25(9):1551-6.
19. Charles FB.(Ed.) Tip 2 Diyabetin Tıbbi Tedavisi. (Çev. Ed: Özata M) 5. baskı, İstanbul, Amerikan Diyabet Cemiyeti, 2004;11-2.
20. Pek SB. Tip 2 Diabetes Mellitus, Endokrinoloji Metabolizma ve Diyabet. Ed: Özata M, Yönem A, 1. baskı, İstanbul, İstanbul Medikal Yayıncılık, 2006;293-306.
21. Yenigün M. Her Yönüyle Diabetes Mellitus. Nobel Tıp Kitabevi 2001 (2. Baskı); 51-61, 63-67, 69-81, 215-217, 237-43.
22. Goldstein JB, Müller-Wieland D. Tip 2 Diyabet. (Çev. ed: Akman C), A. Martin Dunitz London and New York, 1. baskı, 2004 3-11.
23. Aslan M. Diabetes Mellitusta Tanı ve Sınıflandırma. İliçin G, Biberoğlu K, Süleymanlar G, Ünal S. İç Hastalıkları, 2. baskı. Güneş Kitabevi, 2003; 2: 2279-95.
24. Reardon W, Ross RJM, Sweeny MG. Diabetes mellitus associated with a patogenic point mutation in mitocondrial DNA. Lancet 1992; 340: 1376-1379
25. Braunwald E, Fauci AS, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL. Diabetes Mellitus. Harrison’s Principles of Internal Medicine, 15. edition. McGraw-Hill 2001; 2: 2109 2138.
26. Brauer PM, McKeown-Eyssen GE, Jazmaji V, et al. Familial aggregation of diabetes and hypertension in a case-control study of colorectal neoplasia. Am J Epidemiol. 2002;156:702-713.
27. Coughlin SS, Calle EE, Teras LR, et al. Diabetes mellitus as a predictor of cancer mortality in a large cohort of US adults. Am J Epidemiol. 2004;159:1160-1167. 28.Colangelo LA, Gapstur SM, Gann PH, et al. Colorectal cancer mortality and factors related to the insulin resistance syndrome. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002;11:385-39
29. Marugame T, Lee K, Eguchi H, et al. Relation of impaired glucose tolerance and diabetes mellitus to colorectal adenomas in Japan. Cancer Causes Control. 2002;13:917-92
30. Weiss HA, Brinton LA, Potischman NA, et al. Breast cancer risk in young women and history of selected medical conditions. Int J Epidemiol. 1999;28:816-82
31.Everhart J, Wright D. Diabetes mellitus as a risk factor for pancreatic cancer. A meta-analysis. JAMA. 1995;273:1605-1609
32. Chari ST, Leibson CL, Rabe KG, et al. Probability of pancreatic cancer following diabetes: a population-based study. Gastroenterology. 2005; 129: 504-511.
33. Damiano J, Bordier L, Le Berre JP, et al. Should pancreas imaging be recommended in patients over 50 years when diabetes is discovered because of acute symptoms? Diabetes Metab. 2004;30:203-207.
34. Ogawa Y, Tanaka M, Inoue K, et al. A prospective pancreatographic study of the prevalence of pancreatic carcinoma in patients with diabetes mellitus. Cancer. 2002;94:2344-2349.
35. Tavani A, La Vecchia C, Franceschi S, et al. Medical history and risk of Hodgkin's and non-Hodgkin's lymphomas. Eur J Cancer Prev. 2000;9:59-64.
36. Komninou D, Ayonote A, Richie JP Jr, et al. Insulin resistance and its contribution to colon carcinogenesis. Exp Biol Med (Maywood). 2003;228: 396-405.
37. Ablin R.J, Soanes W, Bronson P and Witebsky E: Precipitating antigens of the normal human prostate. J Reprod Fertil (1970), 22:573-4.
38. Wang M.C, Valenzuela L.A, Murphy G.P and Chu T.M: Purification of human prostate specific antigen. Invest Urol. (1979), 17:159-63.
39. Lilja, H, Christensson, A, Dahlen, U, et al. Prostate-specific antigen in human serum occurs predominantly in complex with alpha-1-antichymotrypsin. Clin Chem 1991; 37:1618.
40. Mikolajczyk, SD, Marks, LS, Partin, AW, Rittenhouse, HG. Free prostate-specific antigen in serum is becoming more complex. Urology 2002; 59:797.
41. Lilja H, Abrahamsson P.A: Three predominant proteins secreted by the human prostate gland. Prostate. (1988), 12:29-38.
42. Williams P.B, Eastham J.E, Culkin D.J et al: Influence of hepatic function on serum levels of PSA. J Urol. (1997), 158:1867-69
43. Stephan C, Jung K, Diamandis E.P et al: Prostate-spesific antigen, ıts molecular forms, and kallikrein markers for detection of prostate cancer. Urology. (2002), 59:2-8.
44. Bjork, T, Piironen, T, Pettersson, K, et al. Comparison of analysis of the different prostate-specific antigen forms in serum for detection of clinically localized prostate cancer. Urology 1996;48:882.
45. Balk, SP, Ko, YJ, Bubley, GJ. Biology of prostate-specific antigen. J Clin Oncol 2003;21:383
46. Crawford, ED. Prostate Cancer Awareness Week: September 22 to 28, 1997. CA Cancer J Clin 1997; 47:288.
47. Link, RE, Shariat, SF, Nguyen, CV, et al. Variation in prostate specific antigen results from 2 different assay platforms: clinical impact on 2304 patients undergoing prostate cancer screening. J Urol 2004; 171:2234
48. Roehborn C.G, Oesterling J.E, Olson P.J, et al: Hytrin Community Assesment Trial :Serial prostate specific antigen measurements in men with clinically bening prostatic hyperplasia during a 12-month placebo-controlled study with terazosin. Urology (1997), 50:556-61.
49. Hara, N, Koike, H, Ogino, S, et al. Application of serum PSA to identify acute bacterial prostatitis in patients with fever of unknown origin or symptoms of acute pyelonephritis. Prostate 2004; 60:282.
50. Jung, K, Meyer, A, Lein, M, et al. Ratio of free-to-total prostate specific antigen in serum cannot distinguish patients with prostate cancer from those with chronic inflammation of the prostate. J Urol 1998; 159:1595.
51. Oesterling, JE, Rice, DC, Glenski, WJ, Bergstralh, EJ. Effect of cystoscopy, prostate biopsy, and transurethral resection of prostate on serum prostate-specific antigen concentration. Urology 1993; 42:276.
52.Pound C.R, Partin A.W, Epstein J.I, Walsh P.C: Prostate-specific antigen following anatomical radical retropubic prostatectomy: patterns of recurrence and cancer control. Urol Clin North Am. (1997), 24: 395-406.
53.Catalona W.J, Smith D.S, Ornstein D.K: Prostate cancer detection in men with serum PSA concentrations of 2.6 to 4.0 ng/mL and benign prostate examination. Enhancement of specificity with free PSA measurements. JAMA. (1997), 277:1452.
54 Shroder FH, Damhuis RA, Kirkels WJ et al: European randomized study of screening for prostate cancer the Rotterdam pilot studies. Int J Cancer (1996), 65: 145.
55. Babaian R.J, Dennis A.J, William N et al: The incidence of prostate cancer in a screening population with a serum prostatic spesific antigen between 2.5 and 4 ng/ml,: Relation biyopy strategy. The Journal of Urology. (2001), 165, 757–760.
56. Akazaki K and Stemmerman, G.N: Comparative study of latent carcinoma of the prostate among Japanese in Japan and Hawaii. (1973), JNCI 50:1137.
57. Steinberg G.D, Carter B.S, Beaty T.H, et al: Family history and the risk of prostate cancer. Prostate (1990), 17:337.
58.Carter B.S, Bova G.S, Beaty T.H, et al: Hereditary prostate cancer: epidemiologic and clinical features. J Urol (1993), 150:797.
59. Smith J.R, Freije D, Carpten J.D, et al: Major susceptibility locus for prostate cancer on chromosome 1 suggested by a genome-wide search. Science (1996), 274:1371.
60. Xu J, Meyers D, Freije D, et al: Evidence for a prostate cancer susceptibility locus on the X chromosome. Nat Genet (1998), 20:175.
61.De Marzo A.M, Nelson W.G, Isaacs W.B, Epstein JI: Pathological and Molecular Aspects of Prostate Cancer. Lancet (2003), 361:955-64.
62. Denmeade S.R, Lin X.S, Isaacs J.T: Role of programmed (apoptotic) cell death during the progression and therapy for prostate cancer. Prostate (1996), 28:251- 265.
63. Noble R.L: The development of prostatic adenocarcinoma in Nb rats following prolonged sex hormone administration.Cancer Res (1977), 37:1929-1933.
64. Russel D.W, Wilson J.D: Steroid 5-_-reductase: two genes/two isoenzymes, Annu . Rev. Biocehm. (1994), 63:25-61.
65. Grumbach M.M, Hughes I.A, Conte F.A: Disoders of sex differentiation,in: P. R. Larsen, H. M. Kronenberg, S. Melmed, K. S. Polonsky (Eds),Williams Textbook of Endocrinology, tenth ed, Saunders, Philadelphia. (2003), 842-1002.
66. Hryb DJ, Khan MS, Romas NA, Rosner W: The control of the interaction of sex hormone-binding globulin with its receptor by steroid hormones. J Biol Chem (1990), 265:6048-6054.
67. Walsh PC, Retik AB, Vaughan DE, Wein AJ: Campbell Üroloji (2005). V. baskı. cilt 2, Günes Kitabevi, Saunders. s, 1248-1259.
68. Culig Z, Hobisch A, Cronauer M.V, Radmayr C, Hittmair A, Bartsch G, Klocker H: Androgen receptor activation in prostatic tumor cell lines by insulinlike growth factor-I, keratinocyte growth factor, and epidermal growth factor. Cancer Res. (1994), 15;54(20):5474
69. Chan J.M, Stampfer M.J and Giovannucci, E.L: What causes prostate cancer? A brief summary of the epidemiology. Semin Cancer Biol. (1998), 8:263.
70. Hsing A.W, Reichart J.K.V, Stanczyk F.Z: Hormones and Prostate Cancer: Current Perspectives and Future Directions. The Prostate (2002), 52: 213-235.
71. Soronen P, Laiti M, Törn S et al: Sex steroid hormone metabolism and prostate cancer. Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology (2004), 92:281-286.
72.Gann P.H, Hennekens C.H, Ma J, Longscope C, Stampfer M.J: Prospective study of sex hormone levels and risk of prostate cancer. J Natl Cancer Inst (1996), 88:1118-26.
73. McCarty M.F: Up-regulation of IGF binding protein-1 as an anticarcinogenic strategy: relevance to caloric restriction, exercise, and insulin sensitivity. Med Hypotheses. (1997), 48(4):297 308.
74. Kaaks R and Lukanova A: Energy balance and cancer: the role of insulin and insulin-like growth factor-I. Proc Nutr Soc. (2001), 60(1):91-106.
75. Tavani A, Gallus S et al: Diabetes mellitus and the risk of prostate cancer in Italy. Eur Urol. (2005), 47(3):313-7.
76. Rodriguez C, Patel AV, Mondul AM et al: Diabetes and Risk of Prostate Cancer in a Prospective Cohort of US Men. Am J Epidemiol. (2005), 161:147-152.
77. Fukui M, Tanaka M, : Serum Prostate-Specific Antigen Levels in Men With Type 2 Diabetes : Diabetes care (2008) 31(5):930-1
78.Stricker HD, Wylie-Rosett J, Rohan T, Hoover DR, Smoller S, Burk RD, Yu H: the relation of type 2 diabetes and cancer. Diabetes Technol Ther 3:263–274, 2001
79.Bonovas S, Filioussi K, Tsantes A: Diabetes mellitus and risk of prostate cancer: a meta-analysis. Diabetologia 47:1071–1078, 2004
80. Stattin P, Bylund A, Rinaldi S, et al: Plasma insulin-like growth factor-1, insulin-like growth factor-1 binding proteins, and prostate cancer risk:a prospective study. J Natl Cancer Inst. (2000), 92:1910-1917.
81.Steven E Oliver, Barney Barras, et al : Serum Insulin-Like Growth Factor-I Is Positively Associated with Serum Prostate-Specific Antigen in Middle-Aged Men without Evidence of Prostate Cancer. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention (2004), 13:163-165
82. Pierce BL, Plymate S, et al: Diabetus Mellitus and prostate cancer risk : prostate (2008). 68(10):1126-32
9. ÖZGEÇMİŞ
1978 yılında Bitlis’in Tatvan ilçesinde doğdum. İlkokul öğreniminden sonra Tatvan Anadolu Lisesinde lise eğitimimi tamamladım. Tıp fakültesini 1996 ve 2002 yılları arasında 9 Eylül Üniversitesinde okudum. Uzmanlık eğitimime 2004 yılı mart ayında Abant İzzet Baysal Üniversitesi Düzce Tıp Fakültesinde başladım. Bilimsel etkinlik olarak 20 yurtiçi bildiri ve 4 yurtiçi makalem bulunmaktadır.
