Tip 2 Diabetes Mellitus'lu Hastalarda Serum Leptin Seviyeleri İle Bazal Metabolizma
Hızı, İnsülin ve Vücut Kitle İndeksi Arasındaki İlişki *
Correlation Between Serum Leptin Levels and Calculated Basal Metabolic Rates, Insulin and Body Mass
Index in the Patients with Type 2 Diabetes Mellitus
Sefa GÜLTÜRK**, Sena ERDAL **, Ercan ÖZDEMİR**, Ferhan CANDAN ***,
Ümit ÖZDEMİR****, Taner ERSELCAN *****
* 28. Ulusal Fizyoloji Kongresi, 24-27 Eylül 2002, İzmir’de poster olarak sunulmuştur. ** Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dalı, Sivas
*** Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Sivas **** Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi Biyokimya Anabilim Dalı, Sivas ***** Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi Nükleer Tıp Anabilim Dalı, Sivas
ÖZET
Yağ dokusundan salınan leptin hormonunun vücut ağırlığı ve enerji dengesinin sağlanmasında önemli rolü olduğu düşünülmektedir. Obezlerde serum leptin düzeyleri yüksektir. Ancak obeziteye eşlik eden Diabetes Mellitus (DM) gibi hastalıkların leptin ile olan ilişkisi tam olarak bilinmemektedir. Araştırmamızda tip 2 DM’lu hastalarda leptin ile hesaplanan bazal metabolizma hızı (BMR), insülin ve vücut kitle indeksi (VKİ) arasındaki ilişkinin saptanması amaçlanmıştır.
Çalışmamıza yaşları 40-60 arasından olan toplam 137 kişi dahil edildi. Birinci grupta kombine oral anti-diabetik ilaç (OAİ) kullanan 32 kadın, 17 erkek, ikinci grupta insülin kullanan 25 kadın, 19 erkek ve kontrol grubu (grup 3) 21 kadın, 23 erkek’ten oluşmaktadır.
Sağlıklı kişilerdeki serum leptin seviyesi ile BMR arasındaki korelasyon katsayısının diabetik hastalarda azaldığı görülmüştür. Kadınlardaki serum leptin düzeyleri erkeklere göre belirgin olarak yüksek bulunurken (p<0.05), tüm bireylerde vücut kitle indeksi (p<0.05) ile korelasyon gösterdiği saptanmıştır. Diabetik hastaların leptin değerlerinin kontrollerden farklı olmadığı görülmüştür.
Sonuç olarak leptinin diabetes mellitusun fizyopatolojisinde etkin bir rol oynamadığı ancak obezitenin patogenezinde yer aldığı kanısına varılmıştır.
Anahtar Kelimeler: Leptin, diabetes mellitus, insülin,
bazal metabolizma hızı.
SUMMARY
Leptin released from adipose tissue is thought to have important role in regulating body mass and the energy metabolism. Serum leptin level increases in obese subjects. However, it is not exactly known whether there is a relationship between leptin and DM. In the present study we aimed to investigate the correlation between leptin and calculated basal metabolic rate (BMR), insulin and body mass index (BMİ) in type 2 diabetic patients.
A total of 137 individuals, between 40 and 60 of ages, were included in the present study. There were 32 female, 17 male patients who were taking oral antidiabetic drug (OAİ) in the first group, the second group consisted of 25 female, 19 male patients, taking injectable insulin. In the same time 21 female, 23 male individuals were studied as a control group.
It was found that there was a strong correlation between serum levels of leptin and BMR in healthy subjects, however, this was diminished in diabetic patients. Serum leptin levels of the females was found to be higher than males (p<0.05) and there was a positive correlation between leptin and body mass index (p<0.05). Serum leptin level was not statistically different between diabetic and control group.
We suggested that leptin has no major role in the physiopathology of diabetes mellitus. However, leptin seems to play an important role in pathogenesis of obesity.
Key Words: Leptin, diabetes mellitus, insülin, basal
metabolic rate. C. Ü. Tıp Fakültesi Dergisi 25 (3):117 – 122, 2003 GİRİŞ
ve fiziksel aktiviteyi değiştirerek vücut ağırlığını düzenler. Adipoz dokudan salgılanan leptin hormonu enerji dengesini düzenleyerek vücut ağırlığını kontrol eder (1-4). Bu hormon primer olarak hipotalamik reseptörler üzerinden gıda alımını azaltmakta ve metabolik hızı artırmaktadır (3).
Teorik olarak, iştahı azaltan ve enerji harcanmasını artıran leptin hormonunun obez kişilerde daha az olması beklenir. Ancak çalışmalar bunu doğrulamamıştır. Obezlerde normal kişilere göre serum leptin düzeyleri belirgin olarak yüksektir (5, 6). Obez kadın ve erkeklerde yapılan bir çalışmada serum leptin düzeyi ile vücut kitle indeksi (VKİ) arasında pozitif bir ilişki gösterilmiştir. Ancak normal kilolularda bu ilişki gösterilememiştir (7-9). Leptin ve insülin arkuat nükleus’tan salgılanan çok kuvvetli bir iştah uyarıcısı olan nöropeptid Y’yi (NPY) baskılayarak gıda alımına engel olur. Aynı zamanda paraventriküler nükleus’tan kortikotropin salgılatıcı hormon (CRH) salınımını uyararak yine gıda alımına engel olur (10).
İnsülin ob gen ekspresyonunun önemli bir düzenleyicisidir (11). İnsanlarda yapılan birçok çalışmada insülinin leptin üretimini akut (5 saate kadar) olarak uyarmadığı, uzun sürelerde (24, 72, 96 saat) ise uyardığı, bunun ise muhtemelen hiperinsülineminin yağ dokusundaki trofik etkisi ile ilişkili olduğu bildirilmektedir (12-14).
Leptin reseptörlerindeki bir defekt sonucu adipoinsüliner döngüsü bozulmuş aşırı obez kişilerde kronik hiperinsülineminin gelişmesi obezitenin diabetes mellitus patogenezindeki rolüne katkı yapabilir (6).
Leptinin yiyecek alımını baskılaması ve bazal
metabolik hızı artırmaya yönelik etkileri fareler üzerindeki çalışmalarda gösterilmiş olup, leptinin metabolik hızı artırma yeteneğini hayatın erken döneminde kazandığı bildirilmektedir (15). Ayrıca leptinin BMR üzerindeki etkisinin geri dönüşümlü olduğu gösterilmiştir (2).
Amacımız sağlıklı obez kişilerde BMR’nı artıran leptin hormonunun, diabetik obez hastalardaki etkisinin ne olduğu sorusuna yanıt aramak ve eğer azaltıyor ise diabetik hastaların obeziteye yatkınlığı konusuna açıklık getirebilmektir.
GEREÇ VE YÖNTEM
Bu çalışma Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı Polikliniğine başvuran tip 2 DM’lu 93 hasta ve sağlıklı 44 birey üzerinde yapılmıştır. Hastalar, oral antidiabetik alanlar ve insülin kullananlar olmak üzere iki denek grubuna ayrıldı. Sağlıklı kişiler ise kontrol grubunu oluşturdu. Bunların hastalarla benzer yaşlarda olmasına ve yapılan fizik muayenede obezite dışında bilinen hiçbir metabolik hastalığının olmamasına dikkat edildi. Hasta ve kontrol grubunda bulunan bireyler kendi içinde cinsiyetlerine göre 2’şer alt gruba ayrıldı. Çalışmaya alınan hastalar diabet komplikasyonları yönünden tarandı. Hepsi normal albüminürik seviyede, kan glukoz düzeyleri regüle ve troid fonksiyonları normal idi.
Çalışmamız yaşları 40-60 arasında olan toplam 137 birey üzerinde yapılmıştır. Bireylere ait tüm demografik değerler tablo 1’de verilmiştir.
Tablo 1:Tüm bireylerin demografik değerleri ve standart hataları.
Grup 1 OAİ kullanan Grup 2 İnsülin kullanan Grup 3 Kontrol
Kadın n=32 Erkek n=17 Kadın n=25 Erkek n=19 Kadın n=21 Erkek n=23
YAŞ 55,0±1,6 56,8±3,4 57,5±1,6 57,7±2,6 52,6±2,2 50,7±2,3
DİABET YAŞI 6,6±0,8 7,7±1,4 14,6±1,4 9,1±1,2 0 0
AĞIRLIK 73,9±3,2 71,5±3,6 70,2±2,3 69,1±3,9 74,6±3,2 72,6±2,7
VKİ 25,4±1,2 31,0±1,3 23,9±1,2 28,4±0,8 25,3±0,9 30,0±1,2
Hasta ve kontrol grubunda bulunan bireylere test sonuçlarının etkilenmemesi için kan verecekleri günün öncesi ağır egzersiz yapmamaları, sigara, alkol
içmemeleri ve akşamdan itibaren bir şey yememeleri önerildi. Sabah saat 08oo 10oo arası bireylerin ön kol
alındı; yapılacak testlerle ilgili deney tüplerine aktarıldı. Bunu takiben tüm olgulara Biyoelektriksel İmpedans Analizi (BİA) uygulandı (16, 17). Ölçümler için Tanita TBF-300 Vücut Kompozisyon Analizatörü kullanıldı. Böylece bireylerin BMR (kcal) ve vücut kitle indeksi (kg/m2) tespit edildi.
Serum leptin seviyesi radioimmünoassay (RİA) yöntemi ile human leptin İRMA kiti (Diagnostik Sistems Laboratories [DSL,USA] No:23100) kullanılarak ölçüldü.
İnsülin ölçümleri fakültemizin Nükleer Tıp Anabilim Dalı’nda enzim immünoassay (EİA) yöntemi ile İmmulite 2000 otomatik analizör cihazında (µIU/ml) yapıldı. Bu amaçla sensitivitesi 2 µIU/ml olan Diagnostic Products Corporation (DPC) firmasının insülin kiti kullanıldı.
Çalışmanın istatistiksel analizinde Mann-Whitney U, Kruskal Wallis varyans analizi ve korelasyon analizi kullanıldı.
BULGULAR
Genel değerlendirmede; tüm gruplardaki kadın ve erkeklerin serum leptin düzeyleri ile insülin dışındaki
diğer parametreler arasında pozitif yönde anlamlı korelasyon olduğu görülmüştür (tablo 2). Buna göre leptin düzeyleri ile BMR arasında grup 2 kadın (p<0.05) ve erkek (p<0.01), grup 3 kadın ve erkeklerde (p<0.01) anlamlı korelasyon vardır. Bu korelasyonun diabetik hastalarda azalması ise önemlidir. Leptin ile insülin arasında anlamlı korelasyon saptanamamıştır. Leptin ile VKİ arasındadaki korelasyonun grup 3 kadınlarda en düşük (r=0.47, p<0.05), grup 1 erkek hastalarda ise en yüksek olduğu (r=0.83, p<0.01) dikkat çekmiştir.
Üç grupta bulunan kadınlara ait değerler karşılaştırıldığında insülin yönünden fark bulunmuşken (p<0.05); BMR, leptin ve VKİ yönünden fark bulunamamıştır (p>0.05). Fark grup 3’den kaynaklanmaktadır (tablo 3).
Üç grupta bulunan erkeklere ait değerler karşılaştırıldığında sadece insülin yönünden fark bulunmuştur (p<0.05) Fark grup 3’den kaynaklanmaktadır (tablo 4).
Tablo 2: Tüm bireylerin leptin değerleri ile diğer parametreler arasındaki ikili korelasyon.
LEPTİN
Grup 1 OAİ kullanan Grup 2 İnsülin kullanan Grup 3 Kontrol
Kadın n=32 Erkek n=17 Kadın n=25 Erkek n=19 Kadın n=21 Erkek n=23
BMR 0.34 0.41 0.42* 0.59** 0.59** 0.81**
İNSÜLİN 0.25 0.15 0.38 0.33 0,39 0.25
VKİ 0.49** 0.83** 0.52** 0.73** 0.47* 0.74**
(** p< 0.01, * p< 0.05)
Tablo 3:Gruplardaki kadınların ortalamalarının birbirleri ile karşılaştırılması ve standart hatalar.
* OAİ ve insülin kullanan grup ile karşılaştırıldığında fark yaratan grup
KADINLAR OAİ kullanan
n=32 İnsülin kullanan n=25 Kontrol n=21 LEPTİN 35,73±4,0 40,03±5,2 29,73±2,7 BMR 1391,0±33,9 1338,3±27,9 1425,4±35.6 İNSÜLİN 11,48±2,17 18,99±3,9 4,3±0,7 * p<0.05 VKİ 31,0±1,3 28,4±0,8 30,0±1,2
Tablo 4: Gruplardaki erkeklerin ortalamalarının birbirleri ile karşılaştırılması ve standart hatalar.
* OAİ ve insülin kullanan grup ile karşılaştırıldığında fark yaratan grup TARTIŞMA
Halk sağlığı açısından tip 2 DM’tan korunmanın en etkin yolu risk faktörlerinden biri olan obezitenin önlenmesi ve tedavisidir. Kilo kaybının insülin duyarlılığını artırdığı ve antidiabetik ilaç gereksiniminde azalma sağladığı gösterilmiştir (18, 19). Ayrıca kilo kaybının leptin düzeylerinde azalmaya, kilo alımının ise leptin düzeylerinde artışa neden olduğu bilinmektedir (20, 21). Diyet uygulanan kişilerde kilo kaybı sonrasında oluşan düşük leptin düzeylerinin tekrar kilo alımı için stimulus olabileceği belirtilmiştir (22). Leptin uygulanan
ob/ob farelerde aşırı kilo kaybı görülmesi leptinin
insanlar üzerinde de aynı etkiyi yapabilir mi sorusunu gündeme getirmiştir. Ancak bunun için ileri araştırmalara gereksinme vardır. Bu nedenle yeni bulunmuş bir hormon olan leptinin DM’lu hastalardaki kan seviyesinin ve bunun BMR ile obezite arasındaki ilişkisinin saptanması klinik açıdan faydalı bilgiler verebilecektir.
Oral ve ark. diabetik hastalarda 4 aylık subkutan leptin uygulaması ile BMR’de önemli bir azalmanın olduğunu göstermişlerdir (23). Bu araştırma bu konudaki rastlayabildiğimiz tek çalışmadır. Anoreksia Nevroza’lı hastalarda ve sağlıklı bireylerde ise leptin ile BMR arasında anlamlı düzeyde pozitif yönlü ilişki olduğu bildirilmektedir (2). Bu ilişki leptinin nöropeptid Y (NPY) sekresyonunu ve mitokondrial oksidatif fosforilasyonu suprese etmesi ile açıklanmıştır (10, 24). Çalışmamızda da, insülin kullanan hastalarda ve kontrol grubundaki tüm bireylerde leptin ile BMR arasında pozitif yönlü korelasyon bulunmuştur. OAİ kullanan kadın ve erkeklerde ise leptin ile BMR arasında aynı yönlü korelasyon bulunmasına rağmen bu korelasyon istatistiksel olarak önemsizdir. Sonuç olarak; antidiabetik tedavi alan hasta bireylere ait korelasyon katsayıları
sağlıklı kişilerden daha düşüktür. Buna göre özellikle OAİ kullanan diabetik hastalarda leptinin BMR üzerine olan artırıcı etkisinde bir direnç oluşmaktadır diyebiliriz. İnsülin kullanımı ise böyle bir etkiye neden olmamaktadır. Bu da diabetiklerin obeziteye yatkın hale gelmesine neden olabileceğini düşündürmektedir.
İnsülin ve OAİ tedavisi alanlar arasında leptin düzeyleri açısından anlamlı bir fark görülmediği bildirilmiştir (26, 27). Çalışmamızda da OAİ alanlar ile insülin kullanan kadın ve erkek hastaların leptin düzeyleri arasında bir fark bulunmamıştır. Buna göre diabetik hastaların kullandığı tedavi şekilleri leptin düzeyini etkilemediğini düşündürmektedir.
Plazma insülin düzeyleri yüksek olan diabetik kişilerde leptin düzeyleri de yüksektir. Yine insülin tedavisi altındaki diabetik hastaların da leptin düzeylerinin yüksek olduğu gösterilmiştir (9, 26). Çalışmamızda tüm diabetik kadın ve erkek hastalarda kontrol grubuna göre anlamlı insülin yüksekliğine bağlı olarak leptin seviyesinin de yüksek olduğu saptanmış, ancak istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır.
Mantzoros ve arkadaşları tip 2 DM hastalardaki serum leptin düzeylerinin diabetik olmayan kişilerden farklı olmadığını ve vücut kitle indeksi ile korele olduğunu saptamışlardır (28). Mc Gregor ve arkadaşları ise tip 2 DM hastalarının serum leptin düzeylerinin diabetik olmayan ve aynı VKİ’ne sahip kişilerden farklı olmadığı, seviyenin VKİ ile ilişkili olduğunu bildirmektedirler (27). Bizim çalışmamızda da benzer VKİ değerlerine sahip diabetik kadınlarda kontrol grubu kadınlara göre daha yüksek serum leptin değerleri olmasına rağmen anlamlı fark görülememiştir . Yine benzer VKİ değerlerine sahip diabetik erkeklerde kontrol grubu erkeklere göre daha yüksek serum leptin değerleri bulunmasına rağmen anlamlı fark
ERKEKLER OAİ kullanan
n=17 İnsülin kullanan n=19 Kontrol n=23 LEPTİN 8,7±1,3 8,1±1,5 7,2±1,0 BMR 1506,2±60,7 1481,2±59,2 1572,0±48,3 İNSÜLİN 9,7±2,0 11,7±1,7 3,9±0,3 * p<0.05 VKİ 25,4±1,2 23,9±1,2 25,3±0,9
görülememiştir . Tüm diabetik ve sağlıklı bireylerde leptin değerleri VKİ ile anlamlı korelasyon göstermiştir. Bu sonuçlara göre diabetin leptin düzeylerine direkt bir etkisinin olmadığını ve vücut adipozitesi ile kuvvetli ilişki içerisinde olduğunu söylenebilir.
Çalışmamızda benzer VKİ’ne sahip diabetik hastaların leptin değerleri ile sağlıklı bireyler arasında anlamlı bir fark olmaması ve kadınlarda erkeklerden daha yüksek değerler olması birinci derecede yağ dokusu ve cinsiyet ile ilişkili olduğunu göstermektedir. Sağlıklı kişilerde leptin seviyesi ile BMR arasındaki kuvvetli korelasyonun özellikle OAİ kullanan diabetik hastalarda azaldığı da saptanmıştır. Ayrıca tüm hastalarda insülin seviyesi yüksek bulunmasına rağmen leptinin BMR üzerine olan artırıcı etkisi özellikle OAİ kullanan hastalarda ortadan kalkmıştır. Yani diabetik hastalardaki hiperglisemi ve buna bağlı kronik hiperinsülinemi, leptin etkisinde veya reseptörlerinde bir bozukluk oluşturabilir. Bu konuda insülin direncinin önemli rol oynayabileceğini düşünmekteyiz. Buna göre; bir ileri çalışmamızda, insülin direnci tedavi edilerek leptindeki bu etki bozukluğunun düzelip düzelmeyeceği sorusuna yanıt bulmayı planlıyoruz.
Bu bulgular ışığı altında leptinin diabetes mellitusun fizyopatolojisinde etkin bir rol oynamadığı söylenebilir. Ancak obezitenin patogenezinde önemli etkisinin olduğu görülmektedir.
KAYNAKLAR
1. Murakami T, Yamashita T, Lida M, Kuwajima M, Shima K. A short from of leptin receptor performs signal transduction. Biochem Biophys Res Commun 1997; 231:26-9.
2. Polito A, Fabbri A, Luzzi A, Cuzzolaro M, Censi L, Ciarapica D, et al. Bazal metabolic rate in anorexia nervoza : relation to Body compozsition and leptin concentrations. Am J Clin Nutr 2000; 71:1495-502. 3. Prins JB, O’Rahilly S. Regulation of adipose cell number
in man. Clin Sci 1997; 92:3-11.
4. Wilding J, Widdowson P, Williams G. Neurobiology. Br Med Bull 1997; 53:286-306.
5. Considine RV, Sinha MK, Heiman ML, Kriauciunas A, Stephens TW, Nyce MR, et al. Serum immunreactive-leptin concentrations in normal-weight and obese humans. N Engl J Med 1996; 334:292-5.
6. Seufert J, Kıeffer TJ, Leech CA, Holz GG, Moritz W, Ricordi C, Habener JF. Leptin suppression of insulin
secretion and gene expression in human pancreatic islets: implications for the development of adipogenic diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:670-6.
7. Dagogo JS, Fanelli C, Paramore D, Brothers J, Landt M. Plasma leptin and insulin relationships in obese and nonobese humans . Diabetes 1996; 45:695-8.
8. Mantzoros CS, Flier JS, Lesem MD, Brewerton TD, Jimerson DC. Cerebrospinal fluid leptin in anorexia nervosa:correlation with nutritional status and potential role in resistance to weight gain. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82:1845-51.
9. Ruige JB, Dekker JM, Blum WF, Stehouwer CD, Nijpels G, Mooy J, et al. Leptin and variables of body adiposity, energy balance and insulin resistance in a population based study. Diabetes Care 1999; 22:1097-104.
10. Schwartz MW, Seeley RJ. Neuroendocrine responses to starvation and weight loss. N Engl J Med 1997; 336: 1802-11.
11. Leroy P, Dessolin S, Villageois P, Moon BC, Friedman JM, Ailhaud G, Dani C. Expression of ob gene in adipose cells. J Biol Chemistry 1996; 271:2365-8.
12. Haffner SM, Miettinen H, Mykkanen L, Karhapaa P, Rainwater, Laakso M. Leptin concentrations and insülin sensitivity in normoglycemic men. Int J Obesity 1997; 21: 393-9.
13. Kolaczynski JW, Nyce MR, Considine RV, Boden G, Nolan JJ, Hanry R, Mudaliar SR, Olefsky J, Caro JF. Acute and chronic effects of insulin on leptin production in humans: Studies in vivo and in vitro. Diabetes 2001; 45:699-701. 14. Lönnqvist F, Wennlund A, Arner P. Relationship between
circulating leptin and peripheral fat distribution in obese subjects. İnt J Obesity 1997; 21:255-60.
15. Mistry AM, Swick A, Romsos DR. Leptin alters metabolic rates before acquisition of its anorectic effect in developing neonatal mice. Am J Physiol 1999; 277:R742-R747.
16. Ellis KJ, Bell SJ, Chertow GM, Chumlea CW, Knox TA, Kotler PD, et al. Bioelectical impedance methods in clinical research: a follow-up to the NIH tecnology assesment confererence. Nutrition 1999; 15:874-80. 17. Mcardle WD, Katch F, Katch VC, Exercise Physiology.
Mcmillian Publishing Company First Edition, Baltimore 1996; 151-63.
18. Wing RR, Koeske R, Epstein LH, Nowalk MP, Gooding W, becker D. Long-term effects of modest weight loss in
type 2 diabetic patients. Arch Intern Med 1987;147:1749-53.
19. Yenigün M. Her Yönüyle Diabetes Mellitus, 2. baskı. Nobel Tıp Kitabevi. İstanbul; 2001. p: 71, 123, 255-257, 840.
20. Güven Ş, El-Bershawi A, Sonnenberg GE, Wilson CR,
Hoffmann RG, Krakower GR, Kissebah AH. Diabetes 1999; 48:347-52.
21. Segal KR, Landt M, Klein S. Relationship between insulin sensitivity and serum leptin concentration in lean and obese men. Diabetes 1996; 45:988-91.
22. Mantzoros CS. The role of leptin in human obesity and disease:a review of current evidence. Ann İntern Med 1999; 130:671-80.
23. Oral EA, Simha V, Ruiz E, Andewelt A, Premkumar A, Snell P et al. Leptin-replacement therapy for lipodystrophy. N Engl J Med 2002; 346:570-8.
24. Rosenbaum M, Libel RL, Hırsch J. Obesity. N Engl J Med 1997; 337:396-407.
25. Mantzoros CS, Dunaif A, Flier JS. Leptin concentrations in the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82:1687-91.
26. Widjaja A, Stratton IM, Horn R, Holman RR, Turner R, Brabant G. UKPDS 20: serum leptin, obesity, and plasma insulin in type 2 diabetic subjects. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82:654-7.
27. McGregor GP, Desaga JF, Ehlenz K, Fischer A, Heese F, Hegele A, Lammer C, Peiser C. Radioimmunological measurement of leptin in plasma of obese and diabetic human subjects. Endocrinology 1996; 137:1501-4. 28. Mantzoros CS, Moschos S, Avramopoulos I, Kaklamani V,
Liolios E, Doulgerakis DE et al. Leptin concentrations in relation to body mass index and the tumor necrosis factor-α system in humans. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82:3408-13.
Yazışma Adresi :
Dr. Sefa Gültürk
