G‹R‹fi
‹shal, günlük d›flk› miktar›n›n 200 gramdan faz-la oldu¤u; bufaz-lant›, kusma, a¤r›n›n efllik etti¤i barsak hareketlerinde bozulma ile karakterize bir tablodur (1).
‹nfeksiyöz ishal sendromlar› olarak adland›r›lan ishaller dört grup alt›nda incelenebilir (2): Non-inflamatuvar ishal, Non-inflamatuvar ishal, hemorajik kolit, antibiyotik ile iliflkili kolit. Akut ve kronik ishale neden olan pek çok faktör oldu¤u için, is-hal tablosu noninflamatuvar ve inflamatuvar isis-hal olarak iki klinik sendrom halinde s›n›fland›r›labi-lir (3).
‹nflamatuvar ishal sendromu, s›k, az miktarda, mukoid ve/veya kanl› d›flk›, tenesmus, atefl ve ciddi kar›n a¤r›s›n›n görüldü¤ü tablodur. ‹nflama-tuvar ishal, inflamasyonla sonuçlanan mukozal
in-jenik mikrobiyal patojenlerle oluflur. Kolon ve-ya distal ince barsak s›kl›kla tutulur. Etken mik-roorganizmalar, ince veya kal›n barsakta akut inflamatuvar reaksiyona neden olurlar bu neden-le d›flk› s›kl›kla kanl› ve mukoiddir ve bol mik-tarda lökosit içerir. Atefl genellikle bulunur. De-hidratasyon, d›flk› miktar›n›n fazla olmamas› ne-deniyle genellikle görülmez. D›flk›da lökosit var-l›¤› veya pozitif d›flk› laktoferrin testi inflamas-yonun göstergesidir (4). Bazen organizma muko-zay› penetre edip, lokal lenfatik dokuda ço¤al›r ve sistemik yay›l›m gösterir. Bu tür ishal genel-likle daha ciddi formdad›r ve daha agresif teda-vi gerektirir. Etken patojenlere örnek, Campylo-bacter jejuni, Vibrio parahaemolyticus, Enterohe-morrhagic ve enteroinvazif E. coli, Yersinia entero-colitica, Clostridium difficile, Entamoeba histolytica, ve Salmonella ve Shigella türleridir. Ayr›ca,
ülse-The pathogenesis of noninflammatory diarrhea
Gazi Üniversitesi T›p Fakültesi T›bbi Mikrobiyoloji Anabilim Dal›, AnkaraSeyyal Rota, Ifl›l Fidan
‹letiflim / Correspondence: Ifl›l Fidan Adres / Address:Gazi Üniversitesi T›p Fakültesi T›bbi Mikrobiyoloji Anabilim Dal› 06500 Beflevler/Ankara Tel: 0312 2024626 E-mail: isilfidan@yahoo.com
Noninflamatuvar ishallerin patogenezi
ÖZET
Akut ishal, d›flk›lama s›kl›¤›nda (günde 200 gr.'dan fazla d›flk›) art›fl olarak tan›mlan›r. Noninflamatuvar ishal, sulu d›flk› ile karakterizedir. Bu tip diarede, barsak mukoza morfolojisi normal veya çok az de¤iflti¤i için, d›flk›da lökosit ve kan bulunmaz veya çok az miktarda lökosit ve gizli kan vard›r. Noninflamatuvar diare de¤iflik bakteri, virus ve parazitlerle oluflur. Bu der-leme yaz›da, enterotoksijenik Escherichia coli, Vibrio cholerae, Clostridium perfringens gibi bakterilerin, Rotavirus gibi vi-ruslar›n, Giardia ve Cryptosporidium gibi protozoonlar›n noninflamatuvar ishal patogenezindeki rolleri tart›fl›lm›flt›r. Anahtar Kelimeler: ‹shal, noninflamatuvar ishal, patogenez
SUMMARY
Acute diarrhea defined as an increased frequency of defecation (more than 200 g of stool per day). Noninflammatory diarr-hea is characterized by watery stools. Because of the morphology of the intestinal mucosa is normal or only minimally alte-red, stools do not contain leukocytes and blood or only a few leucocytes and occult blood. Noninflammatory diarrhea is cau-sed various bacteria, viruses, and protozoa. In this review article, the roles of bacteria, such as enterotoxigenic Escherichi-a coli, Vibrio cholerEscherichi-ae, Clostridium perfringens; viruses, such Escherichi-as RotEscherichi-avirus; Escherichi-and protozoEscherichi-a, such Escherichi-as GiEscherichi-ardiEscherichi-a Escherichi-and Cryptospo-ridium in the pathogenesis of noninflammatory diarrhea have been discussed.
mik kolit veya divertikülit gibi noninfeksiyöz ajanlar da inflamatuvar ishal sendromuna neden olabilir (5).
Noninflamatuvar ishal sendromu ise, günde 1 lt'den fazla miktarda olabilen, kans›z bol, sulu d›flk› ile karakterizedir. Noninflammatuvar ishal, invazyon olmaks›z›n ince barsak mukozas›n›n sekretuvar mekanizmalar› üzerine enterotoksinle-rin etkisi arac›l›¤›yla oluflur. Bu durumda kan, lökosit veya ciddi kar›n a¤r›s›n›n bulunmad›¤› bol miktarda sulu ishal tablosu görülür. Noninf-lamatuvar ishal, genellikle incebarsakta mukozal destruksiyon olmaks›z›n emilimin azalmas› ve mukozal hipersekresyon ile karakterizedir. No-ninflamatuvar ishal sendromuna neden olan et-kenler, enterositlerin normal absorbtif ve sekretu-var fonksiyonlar›n› bozarak, sulu ishalye neden olurlar. Tablo, genellikle çocuk, yafll› ve immün-kompremize kiflilerde a¤›r dehidratasyonla sonuç-lan›r. Bulant›, kusma, kar›n kramplar› gibi üst gastrointestinal sistem semptomlar› bulunabilir an-cak, ciddi kar›n a¤r›s› ve atefl genellikle yoktur (1,4). Bu tip ishaller de¤iflik bakteri, virus ve protozoonlar›n enterotoksinleri arac›l›¤›yla oluflur. Mukoza morfolojisi bu ishal s›ras›nda ya normal-dir veya çok az de¤ifliklikler gözlenir. Bu neden-le d›flk›da kan ve lökosit yoktur veya çok az miktardad›r. ‹nfeksiyöz ajanlar d›fl›nda ilaçlar, laktoz, sorbitol ve ksilitol gibi iyi absorbe olma-yan karbonhidratlar, kafein ve alkol noninflama-tuvar ishallerin di¤er nedenleridir (6). Bu yaz›da, noninflamatuvar ishalin en s›k görü-len nedenleri aras›nda yer alan bakterilerden Vib-rio cholerae (V. cholerae), enterotoksijenik E.coli (ETEC), Clostridium perfringens, viruslardan Ro-tavirus ve parazitlerden Giardia ve Cryptospori-dium'un ishal oluflumunda rol oynayan mekaniz-malar› hakk›nda bilgi verilecektir.
Vibrio cholerae (V.cholerae)
V. cholerae, konak ba¤›fl›kl›¤›n› bafllatan ve dü-zenleyen bir virülans faktörü olan kolera toksinin
(CT) varl›¤›na ba¤l› olarak, ya inflamatuvar gas-troenterit veya noninflamatuvar ishalye yol açar. CT üreten sufllar, inflamasyonun bulunmad›¤› ol-dukça sekretuvar bir ishalye yol açarken, CT üretmeyen sufllar, daha az ishal olufltururlar ama daha inflamatuvar bir tablo meydana getirirler (7). V. cholerae taraf›ndan üretilen CT, kolera hastal›¤›nda görülen masif sekretuvar ishalden so-rumlu virülans faktörüdür. CT, A-B alt ünite tok-sindir ve bir CtxA alt ünite, ve pentamer fleklin-de CtxB alt ünitesinfleklin-den oluflur (8,9).
CT, tek sarmall› DNA filamentöz bir bakteriyo-faj›n (CTXφ) parças› olan ctxAB operonu ile kodlan›r. CTXφ'in ba¤lanmas› için V.cholerae üzerinde Toxin Coregulated Pili (TCP) denilen bir pilus bulunur (9). V. cholerae'n›n barsak mu-kozas›na spesifik aderensi muhtemelen bu uzun filamentöz fimbriya arac›l›¤›yla sa¤lan›r. Bu fimbriya geninin ekspresyonu CT geninin eks-presyonu ile birlikte düzenlenir. Tcp pili, Pseudo-monas ve Neisseria'n›n N-metilfenilalanin pilusu ile amino asit sekans benzerli¤ine sahiptir (10).
BAKTER‹
V‹RUS
(Enterik viruslar)
PROTOZOON
Vibrio cholerae
Enterotoxigenic Escherichia coli (ETEC) Clostridium perfringens Bacillus cereus Staphylococcus aureus Rotavirus Norwalk agent Astrovirus Calicivirus Enterik Adenovirus Giardia Cryptosporidium parvum Cyclospora Dientomoeba fragilis
CT, çift etkili bir role sahiptir: 1. masif barsak s›v› sekresyonunu uyararak güçlü bir enterotoksin olarak, 2. barsak lümenine nötrofil infiltrasyonu-nu azalmas› ile soinfiltrasyonu-nuçlanan konak immün ceva-b›n›n aktif bask›lay›c›s› olarak (11). CT ile im-münsupresyonun bulunmad›¤› durumda, V.chole-rae muhtemelen, intestinal doku hasar› ve infla-masyon arac›l›¤›yla s›v› absorbsiyonunu azaltarak ishale neden olur (12). CT, TCP gibi di¤er vi-rulans faktörleri ile birlikte V.cholerae'n›n kolo-nizasyon ve invazyonuna neden olur (13). V.cho-lerae ile infeksiyonu takiben salg›lanan toksin, konak GM1 gangliozidlerine tutunur ve aktif A alt ünite hücre içine girer. Adenilat siklaz› kon-trol eden G proteinleri ile etkileflerek, adenozin trifosfat›n (ATP) siklik AMP (cAMP)'ye dönü-flümünü sa¤lar. Bu durum, hastal›¤›n özelli¤i olan bol ishal oluflumuna neden olur (14).
CT, enterotoksin olarak masif s›v› sekresyonuna neden olmas› yan›nda, barsak içine uyguland›¤›n-da mukozal stimülasyon yaparak sistemik bir ya-n›t oluflturdu¤u için özellikle erken dönemde ko-nak immün yan›t›n›n geliflmesini etkileyen güçlü bir immünomodülatör olarak tan›mlanmaktad›r (12). Toksinin, konak korunmas›n› sa¤layan IgM ve IgA antikorlar› gibi baz› intrensek konak ya-n›t›n› düzenleyerek bakterinin korunmas›n› da sa¤lad›¤› ve CT'nin esas olarak sistemik IgG1, IgE ve mukozal sekretuvar IgA (sIgA) antikorla-r› arac›l›¤›yla T helper (Th) 2 tip yan›ta yola aç-t›¤› belirlenmifltir (15,16). CT, makrofajlardan Tümör Nekrozis Faktör- α (TNF-α) ve nitrik ok-sit (NO) üretimini inhibe etti¤i için, CT'nin in-feksiyonun erken dönemlerinde konak immün ya-n›t›n›n geliflmesini etkileyen güçlü bir immüno-modülatör olarak do¤al ba¤›fl›kl›¤› inhibe etti¤i belirlenmifltir. CT ayr›ca dendritik hücrelerin ma-turasyonunu etkileyerek kazan›lm›fl immün yan›-t›n geliflimini de düzenler (7).
V.cholerae'n›n konak do¤al immün yan›t›n› akti-ve eden yap›s› muhtemelen lipopolisakkarittir (LPS). LPS, immünojeniktir ve primer koruyucu
antijendir. V.cholerae O1 LPS'sinin insan ve hayvanlarda koruyucu immün yan›ta neden oldu-¤u gösterilmifltir ve bu nedenle kolera afl›s› ge-lifltirilmesinde koruyucu immünojen olarak kulla-n›m› yayg›n olarak kabul görmektedir. Vibrio cholerae LPS'nin biyolojik fonksiyonlar›; 1. en-dotoksik aktivite, 2. antijenik özellikler, 3. immü-nolojik cevap, 4. faj reseptör aktivitesidir (17). V.cholerae ile do¤al infeksiyonu takiben, toksin, somatik (O) antijeni, k›rp›k (H) antijeni gibi pek çok kolera antijenine karfl› dolafl›mda antikorlara rastlan›r. Bu antikorlar, afl› olarak antijenlerin pa-renteral uygulanmas› sonras›nda da yükselir. Vib-rio O antijenlerine karfl› yönlendirilmifl antikorlar "vibriosidal" antikorlard›r. Bu antikorlar komple-man ve serum komponentlerinin varl›¤›nda V.cho-lerae hücrelerini lizise u¤rat›rlar. Serum vibriosi-dal antikor düzeyi ile koleraya karfl› direnç ara-s›nda bir iliflki vard›r. Vibriosidal antikor düzey-lerinde art›fl, hem V.cholerae O1 kolonizasyonu-na hem de hastal›¤›kolonizasyonu-na karfl› korunma ile iliflkili-dir. Ancak gene de baz› araflt›rmac›lar, vibriosi-dal antikorlar›n korunman›n basit bir belirleyicisi oldu¤unu, di¤er antikorlar›n koruma sa¤lad›¤›n› düflünmektedirler (10).
Enterotoksijenik Escherichia coli (ETEC) Enterotoksijenik E.coli (ETEC) geliflmekte olan ülkelerde çocuklarda akut, sulu ishalin ve turist ishalinin en s›k nedenlerindendir (9). ‹nfeksiyon sonras›nda, ateflin bulunmad›¤› ishal tablosu gö-rülür. ETEC'e ba¤l› ishaller klinik semptom ve mevsim özelli¤i olarak benzerlik göstermesi ne-deniyle yanl›fll›kla kolera olarak tan›mlanmaktad›r (16). Noninvazif bir patojendir ve ETEC, ince barsak lümeninde enterosit yüzeyindeki spesifik reseptörlere fimbriyalar› arac›l›¤›yla tutunur (18). Kolonizasyon faktör (CF) olarak adland›r›lan bu protein uzant›lar arac›l›¤›yla ince barsa¤› koloni-ze ederler (19,20). CFA I ve CFA II bu tür fim-briyal adezinlerdir (10). ‹nsan ETEC'de 22 den fazla CF tan›mlanm›flt›r (8).
ETEC sufllar›, ishal oluflturan enterotoksinler olan ›s›ya dayan›kl› toksin (heat-stable toxin= ST) ve/veya ›s›ya duyarl› enterotoksin (heat-labile en-terotoxin=LT) üreterek sulu ishale neden olur. ST enterotoksini, monomerik bir toksin olup ›s›-ya da›s›-yan›kl›l›¤›n› veren disülfid ba¤l› sistein ar-t›klar› içermektedir. 2000 Dalton gibi küçük bir moleküler a¤›rl›¤a sahip oldu¤u için, ›s› ile inak-tive olmaz (10). STa ve STb olmak üzere iki s›n›f› vard›r. STa; enterositlerin apikal membran-lar›ndaki guanilat siklaz C (GC-C) ad› verilen re-septörler arac›l›¤› ile ince barsak mukoza hücre-lerine ba¤lan›r ve enterotoksinin sekretuvar etki-sine yol açan hücre içi cGMP düzeyini artt›r›r. STa, Y.enterocolitica ve V.cholerae non-01 tara-f›ndan da yap›lmaktad›r. STb; insanlardaki rolü çok kesin olarak bilinmemektedir (21). LT, LT-I ve LT-LT-ILT-I olarak 2 major serogruptan oluflur. LT-1, kolera toksini ile iliflkilidir. LT ve ST tok-sin yap›m›n› kontrol eden genler transfer edilebi-len plazmidlerde bulunmaktad›r (22).
LT, kolera toksini ile ortak antijenik determinant-lar paylafl›r ve primer aminoasit sekansdeterminant-lar› ben-zerdir (23). LT, enzimatik aktiviteye sahip tek bir A alt ünitesi ve 5 adet B alt ünitesinden oluflur. Kolera toksini ile ayn› gangliozid reseptörlere (GM1) ba¤lan›r ve enzimatik aktivitesi kolera toksini ile ayn›d›r (10,14). LT, ishal oluflumun-daki rolleri d›fl›nda memeli immün sistemi üzeri-ne immünomodülatuvar etkileri olan bir toksindir. Bu toksin de kolera toksini gibi adenil siklaz aktivasyonu yaparak intestinal epitel hücrelerin-den klor sekresyonuna nehücrelerin-den olur. Bu toksinler çok güçlü mukozal adjuvanlar olarak bilinmesine ek olarak, antijenlerin çoklu uygulanmas›, siste-mik oldu¤u kadar lokal antikor yan›t›na da yol açar. Antijenin çoklu uygulamas›n›n spesifik se-rum IgG ve sIgA antikorlar›n› belirgin olarak t›rmas›, toksinin B alt üniteinin Th2 cevab›n› art-t›rd›¤›n› düflündürmektedir. Toksinin mukozal ve sistemik immünizasyonu, güçlü immünojen de olan B alt ünitesine yönlendirilmifl yüksek
titre-ünitesinin sitokin profilini Th1'den Th2'ye de¤ifl-tirerek immünomodülatör etki gösterdi¤i düflünül-mektedir. ETEC heat labil toksinin immün hüc-reler üzerine, CD4+ T hücre farkl›laflmas›nda de-¤ifliklik, transkripsiyon faktör aktivasyonu, CD8+ T hücre apoptozisi, izotip de¤iflimi ve B hücre aktivasyonu, makrofajlar arac›l›¤›yla araflidonik asit metabolitlerinin art›fl› gibi, pek çok direkt et-ki gösterdi¤i belirlenmifltir. LT'nin ayr›ca, ekzo-jen antiekzo-jenlerin ifllenmesini de¤ifltirdi¤i ve epitop sunumunu ve T hücre stimulasyonunu etkili fle-kilde geciktirdi¤i bildirilmifltir (24).
CF antijenleri (CFA) ve enterotoksinler önemli ETEC virülans faktörleri oldu¤u için, ETEC afl›-lar›n›n haz›rlanmas› için dikkat çeken antijenler-dir14. CF, koruyucu antijendir ve homolog CF
eksprese eden ETEC sufllar›yla oluflan infeksiyon-lara karfl› koruma sa¤larlar (20). Anti-CFA ve anti-LT immün yan›t›n›n ETEC infeksiyonundan korunmada önemli rol oynad›¤› görülmüfltür (25). Clostridium perfringens
C. perfringens, kendi kendini s›n›rlayan gastroen-teritten, yüksek mortaliteye neden olabilen clos-tridial miyonekroz gibi doku hasar› tablosu ile farkl› klinik belirtiler oluflturabilir. Patolojik etki-lerini en az 15 farkl› toksin ve enzimleri arac›-l›¤›yla oluflturur (14). C. perfringens, besin ze-hirlenmesinin önemli nedenlerindendir. Enterotok-sin üreten C. perfringens, ile kontamine g›dala-r›n al›m›ndan sonra ortaya ç›kar. C. perfringens, enterotoksin (CPE) esas olarak Tip A sufllar› ta-raf›ndan üretilir. CPE, C. perfringens, tip A be-sin zehirlenmesi ve antibiyotik ile iliflkili ishal semptomlar›ndan sorumludur. Enterotoksin direkt olarak memeli hücrelerinin plazma membran per-meabilitesini etkiler. Toksin lümene sal›nd›ktan sonra h›zla primer olarak ileum ve jejenumda in-ce barsak epitel f›rçams› kenar membran› üzerin-deki reseptörlere ba¤lan›r. Hücre membran›na toksinin girifli membran permeabilitesini de¤ifltirir ve s›v› ve iyon kayb›na neden olur. Enterotok-sin ayr›ca T lenfosit aktivasyonunu uyaran
süpe-koflullar alt›nda claudin ve occludin gibi epitel-yal s›k› ba¤lant› komponentleri ile etkileflebilir. Bu durum, s›k› ba¤lar›n yap› ve fonksiyonlar›n› etkiler ve parasellüler permeabilite de¤iflikli¤i ile ishal tablosu oluflur (8). CPE'nin s›k› ba¤lant›la-ra etkisi hücresel hasar için gereklidir. CPE si-totoksik aktivitesi arac›l›¤›yla hücresel hasara ne-den olur. Yani, CPE bifonksiyonel bir toksindir. Bir yandan hücre hasar› sonucunda plazma mem-bran› de¤ifliklikleri yapar, di¤er yandan s›k› ba¤-lant› (tight junctions) proteinlerini etkileyerek, s›-k› ba¤lant› yap› ve fonksiyonunu bozar (8). En-terotoksine karfl› antikorlar s›kl›kla eriflkinlerde bulunur ama koruyucu de¤ildir (14).
Rotavirus
Rotavirus infantil gastroenterite neden olan en s›k rastlanan etkenlerdendir (26). Kans›z, bol miktar-da, noninflamatuvar ishale yol açar (27). Rotavi-rus infeksiyonu, ince barsak epitel fonksiyonunu de¤ifltirerek, su absorbsiyonunu önleyip, su ve iyon kayb›na yol açarak sulu ishalye neden olur (14). Rotavirus infeksiyonunda görülebilir lezyon yoktur ancak enterosit vakuolizasyonu ve kayb› veya villus küntleflmesi ve kript hiperplazisi gö-rülür. ‹shalin enterosit hasar›na sekonder olarak malabsorvatif oldu¤u kabul edilir. Enterosit hara-biyetine ilave olarak Na, su, ve mukozal disak-karidlerin emilimi azal›rken, mukozal cAMP'nin de¤iflmedi¤i görülür. Malabsorbsiyon, sindirilme-mifl mono- ve disakkaridler, karbohidratlar, ya¤-lar ve proteinlerin kolona geçmesi ile sonuçlan›r (28). Diyarenin sekretuvar komponentinin infekte barsaklarda yükselmifl prostaglandin E2 (PGE2) seviyesine ve sekresyonun PGE2 taraf›ndan sti-müle edilmesine ba¤l› oldu¤u ileri sürülmüfltür. Rotavirus infeksiyonu s›ras›nda gözlenen ishalde oluflan s›v› ve elektrolit kayb› nedeniyle elek-trolit replasman› yap›lmazsa ciddi dehidratasyon hatta ölüm oluflabilir (14).
Rotavirus'un yap›sal olmayan (non-structural pro-tein) olan NSP4 proteini, Rotavirus'un hücre biyo-lojik etkilerinden baz›lar›n› taklit eder. NSP4,
fa-(d›fl kapsid proteini) konak hücre yüzeyine tutu-nur, plazma membran penetrasyonuyla sitoplazma-ya girip ço¤al›r. 8 saat içinde sitoplazmik inklüz-yonlar oluflur ve lizisle serbest kal›rlar. NSP4 en-terotoksin aktivitesi, belirli hasar yoklu¤unda ishal oluflturan de¤iflikliklere veya infekte olmayan böl-gelerdeki de¤iflikliklere arac›l›k etmeyi sa¤lar (28). Rotavirus ve/veya NSP4 epitelyal parasellüler permeabiliteyi artt›r›r. Rotavirus, kriptlerde klor sekresyonunu stimüle etmez oysa, villusda klor reabsorbsiyonunu uyararak intestinal lümene klor at›l›m›na neden olur. NSP4, klorun barsak ab-sorbsiyonu ve sekresyonu üzerine direkt etkili de-¤ildir. Net klor sekresyonu, NSP4'ün uyard›¤› fosfolipaz C-ba¤›ml› kalsiyum sinyal yola¤› (phospholipase C (PLC)-dependent calcium signa-ling pathway) ile düzenlenir. NSP4 ayr›ca ente-rositlerin bazal k›sm›ndan da sekrete edilir ama rotavirus enfeksiyonunda bunun rolü tam olarak anlafl›lamam›flt›r. NSP4'ün hem sekretuvar hem de anti-sekretuvar etkiler gösterebilece¤i düflünül-mektedir. Bu durum, rotavirus ishalsinin bafllan-g›ç döneminde barsak lümenine klorun artan mik-tarda at›l›m›n› aç›klayabilir ve NSP4'ün entero-toksin gibi etki gösterdi¤ini, viral bir enterotok-sin olabilece¤i fikrini desteklemektedir (29). Rotavirus infeksiyonu s›ras›nda oluflan ishal mul-tifaktöriyeldir. Bu faktörler;
1- Enterosit harabiyetine ba¤l› olarak geliflen ma-labsorbsiyonlar. Villus enterositlerinin infeksiyonu sonucu kalsiyum permeabilitesi hem plazma membran›nda hem de endoplazmik retikulum'da art›nca hücre lizisi ile sonuçlanan mekanizmalar tetiklenir. NSP4'ün hücre içi kalsiyum depolar›n-dan kalsiyumu serbest b›rakacak mekanizmalar› uyard›¤› saptanm›flt›r. Kalsiyum art›fl› sonucu kal-siyum'a duyarl› proteinler olan F-aktin, tubulin v.b. etkilenerek mikrovillus hücre iskeletini harab ederler. NSP4'e ba¤l› etkiler sonucu bariz doku harabiyeti gözlenmeden oluflan diyare mekaniz-mas›nda rol oynayabilir. Ayr›ca inaktif rotavirus partiküllerinin de diyareyi indükleyebildi¤i
bilin-lerin apikal yüzeybilin-lerinde sindirim enzimbilin-lerinin yap›m› azalmaktad›r. Alkalen fosfataz, laktaz,sük-raz,maltaz aktivitesi azalmaktad›r (28).
Rotavirus barsak epitel hücrelerinden CXC ve CC kemokinlerin sekresyonunu da sa¤layarak muhtemelen ienfeksiyona immün yan›tta, entero-sit kemokin sekresyonunda rol oynamas›na neden olur. Bu tarz mekanizmalarla virus villus epite-linde bir seri de¤iflime yol açarak malabsorbsi-yon geliflimine neden olur (28).
2- Sekresyon. Villus epitelindeki fonksiyonel de-¤iflikliklere ba¤l› olarak sekretuvar komponette is-halde yer al›r. En önemli iki yap› NSP4 ve en-terik sinir sistemidir (ENS). NSP4 kalsiyuma ba¤l› bir sinyal arac›l›¤› ile klorür sekresyonunu artt›rmaktad›r. NSP4'ün bir kanal oluflturabilece¤i veya kalsiyumla aktive edilebilen bir anyon ka-nal›n› aktive edebilece¤i ileri sürülmektedir. NSP4'ün bir di¤er muhtemel hedefi de ENS'dir. ENS, kolera toksini ile indükte ishalin hedefi olan bir yap›d›r. ENS villus epitelinin hemen al-t›nda bol miktarda bulunur ve rotavirusla harap olmufl epitelden uyar› al›r. ‹nfeksiyon esnas›nda ENS aktive olunca, villus uçlar›nda az say›da hücrenin infekte olmas›na ra¤men kript hücreleri elektrolit ve su sekrete etmek üzere uyar›l›rlar. 5-HT (5- hidroksi triptamin) ENS'yi stimüle eden bir madde olup kolera toksini taraf›ndan salg›lan-mas› indüklenmektedir.Muhtemelen NSP4 ente-rokromafin hücrelerine ba¤lanarak 5-HT sal›n›m›-n› indüklemekte ve ENS uyar›lmaktad›r. ‹nfekte hücrelerden kemokin ve prostaglandin sekresyonu da ENS'yi stimüle edebilir. Sonuçta muhtemelen NSP4 ve ENS infeksiyona karfl› geliflen sekretu-var yan›tta önemli rol oynamaktad›rlar (28). 3- Villus iskemisi. Baz› çal›flmalarda gözlenen villus iskemisinin ishale yol açt›¤› düflünülmekte-dir. ‹nfekte hücrelerden bilinmeyen bir vazoaktif ajan sal›nmas›yla lokal villus iskemisi geliflip so-nuçta enterositlerde fonksiyon bozuklu¤u meyda-na gelir. Ancak di¤er hayvan çal›flmalar›nda vil-lus iskemisi gözlenmedi¤inden vilvil-lus iskemisinin
önemi henüz aç›k de¤ildir (28).
4- Barsak motilitesi. Baz› infeksiyonlarda geliflen ishallerde barsak motilitesi belirgin olarak artm›fl-t›r. Rotavirus infeksiyonunda barsak geçifl zama-n› azalm›flt›r, bu durum barsak motilitesinin art-m›fl oldu¤unu göstermektedir. ENS genelde mo-tiliteyi kontrol etmektedir ancak moleküler stimü-latörü kesin olarak bilinmemektedir (28). Rotavirus ile sistemik infeksiyon yaflam boyu sü-ren güçlü bir humoral IgG immün yan›t›n› uya-r›r. IgG yan›t› kolayca oluflurken, genellikle Ro-tavirus infeksiyonundan korunmaya lokal IgA an-tikorlar› arac›l›k eder. Rotavirus'un 2 proteini vp4 ve vp7'n›n koruyucu bir immün yan›t oluflturma-da kritik rol oynad›¤› düflünülmektedir. Rotavirus infeksiyonunda sitotoksik T lenfositlerin rolü he-nüz tam olarak belirlenmemifltir (26).
Baz› rotavirus enfeksiyonlar› asemptomatiktir ve hastal›¤›n ciddiyetini hem viral hem de kona¤a ait faktörler etkileyebilir. Viral faktörler (28): 1. VP4'ün baz› alelleri asemptomatik hastal›kla iliflkilidir.
2. Virus sufllar› özellikle hücre kültür pasajlar› ile atenüe edilebilir. Atenüe sufllar›n genellikle ko-nakta replike olma ve hastal›¤a yol açma yete-ne¤i zay›ft›r.
3. Virus suflunun özellikle konak spesifitesi gös-terebilecek flekilde adapte olabildi¤i görülmüfltür. Malnutrisyon ve yafl gibi konak faktörleri de ro-tavirus infeksiyonunun ciddiyetini etkileyebilir. 1. Malnutrisyon, ince barsa¤›n düzelmesini gecik-tirerek rotavirus ishalsinin ciddiyetini artt›r›r ve barsak inflamatuvar yan›t› de¤ifltirir
2. Rotavirus semptomatik infeksiyonu genellikle yafla ba¤l›d›r. Bu durumun, reseptör ekspresyonu ile iliflkisiz oldu¤u görülmektedir, hem viral hem de NSP4 reseptörleri adult hayvanlarda eksprese edilir. Yafl s›n›r›n›n immünite ile iliflkili olabile-ce¤i düflünülmektedir. Nötralizan antikorlar yafl
ve virus ile karfl›laflma ile artar.
3. Rotavirus infeksiyonu yafla-ba¤›ml› proteaz ekspresyonu ile iliflkili olabilir. ve yenido¤anlar-da barsakta proteaz düflük düzeydedir.
4. Barsak musin ekspresyonu ve epitelyal hücre replasman› ve s›v› absorbsiyon h›z› yafla ba¤›m-l›d›r ve konakta Rotavirus enfeksiyonunu etkile-di¤i gösterilmifltir.
Giardia ve Cryptosporidium
Giardia ve Cryptosporidium malabsorptif ishale ne-den olurlar ve insanlarda protozoal ishalinin en önemli nedenlerindendir. ‹nfeksiyon oluflumunda serin, sistein proteaz gibi parazit ürünleri rol oy-nar. Her iki parazit de hücre iskelet yap›s›n›n ve s›k› ba¤lant› proteinlerinin bozulmas› ile iliflkili olarak enterositlerde apoptosise neden olurlar (30). Giardia ve Cryptosporidium kistin al›m› ile bafl-lar, ince barsak üst k›sm›nda ekskistasyon ve ekskistositin sal›n›m› ile devam eder (31). Giar-diyazda, s›k› ba¤lant›larda hücresel F-aktin ve zo-na occuldens protein-1 (ZO-1)'in hasarlanmas› ile trans-enterosit permeabilitesini artt›r›r ve transepi-telyal elektrik direnci azal›r. Giardia ve Cryptos-poridium proteinaz›n›n konak gastrointestinal pro-teinase-activated receptor 1 (PAR-1)'i aktive et-mede rol oynad›¤› düflünülmektedir (32). Prote-inase-activated receptor 1 (PAR-1) hücre apopto-sisini düzenler ve enterosit permeabilitesini artt›-r›r. G.lamblia'n›n s›k› ba¤lant› zona-occludens'de oluflturdu¤u hasar ve epitelyal geçirgenli¤i artt›r›-c› etkisinin kaspaz-3 inhibitörü ile önlendi¤i be-lirlenmifltir. G.lamblia'n›n enterositlerde zona-occ-ludens ve F-aktinin bir miyozin hafif zincir ki-naz ba¤›ml› fosforilasyonu ile epitelyal permeabi-liteyi artt›rd›¤› da düflünülmektedir (33). Giardia'n›n ince barsak bariyer fonksiyonunu bo-zucu etkileri T-hücreden ba¤›ms›zd›r. Akut Giar-dia enfeksiyonunun kontrolünde IL-6 önemlidir (33). Giardia epitele penetre olmadan hastal›¤a yol açar. Çevre dokular› invaze eder ve kan do-lafl›m›na girer. Giardiyazda intestinal
malabsorb-ler, kronik besin anaflaksisi, bakteriyel enterit, çölyak hastal›¤› gibi di¤er enterik bozukluklarla benzerlik gösterir. Giardia, epitelyal emilim yü-zey alan›n›n azalmas›na ba¤l› olarak glukoz,sod-yum, ve su malabsorbsiyonuna neden olur ve di-sakkaridaz aktivitesini azalt›r. Giardia, intestinal permeabiliteyi artt›r›r. Kronik giardiyazdan epitel-yal bariyer fonksiyonunun kayb› sorumludur ve bu durum artm›fl enterosit apoptosisi ile birlikte-dir. Giardia potansiyel olarak toksik olan ve di-rekt epitelyal hasar›ndan sorumlu proteinaz ve lektin gibi maddeler içerir veya salg›lar. 58 kDa'luk bir Giardia "enterotoksin" inin fare giar-diyaz›nda klor sekresyonuna neden olabildi¤i be-lirlenmifltir (34).
C. parvum'un neden oldu¤u ishalin oluflumuyla il-gili olarak, barsak absorbsiyon ve sindirimini bo-zan mikrovillöz yüzey hasar›, parazit veya konak taraf›ndan üretilen bir enterotoksin aktivitesi, ko-nak hücreye parazitin tutunmas›n› sa¤layan CSL, TRAP-C1 gibi adezyon faktörlerini içeren pek çok mekanizma oldu¤u düflünülmektedir (35).
KAYNAKLAR
1. Qadir A, Hussain N. GI Consult: Acute Diarrhea. Emerg Med 2004; 36:19-25.
2. http://www.cdc.ubc.ca/Publications/Presentations/Steiner_BE-I_Mar06.pdf
3. Aranda-Michel J, Giannella RA. Acute Diarrhea: A prac-tical review. Am J Med 1999; 106: 670-676.
4. Brown T. Commentary. Ann Emergen Med 2003; 2: 420-422
5.http://www.emedicine.com/med/byname/food-poisoning.htm 6. http://www.uwgi.org/guidelines/main.htm
7. Satchell KJF. Activation and supression of the proinflam-matory immune response by V. cholerae toxins. Microb In-fect 2003; 5: 1241-1247
8. Haan L, Hirst TR. Cholera toxin: a paradigm for multi-functional engagement of cellular mechanisms (Review). Mol Memb Biol 2004; 21: 77-92.
9. Sanchez J, Holmgren J. Virulence factors, pathogenesis and vaccine protection in cholera and ETEC diarrhea. Curr Opin Immunol 2005; 17: 388-398
10. http://www.textbookofbacteriology.net/. Todar's Online Text-book of Bacteriology. Vibrio cholerae and Asiatic Cholera
sal responsiveness: lessons from enteric bacterial pathogens. Sem Immunol 2001; 13: 201-209
12. Fernandez Mlyakawa ME, Brero ML, Mateo NA. Cho-lera toxin modulates tne systemic immune responses against Vibrio choleraesurface antigens after repeated inoculations. Microbiol Immunol 2006; 50 607-619
13. Reidl J, Klose KE. Vibrio cholerae and cholera: out of the water and into the host. FEMS Microbiol Rev 2002; 26: 125-139.
14. Murray PR, Rosenthal KS, Pfaller MA. Bacteriology pp: 191. In: Schmitt W ed, Medical Microbiology. 5 th ed. Phi-ladelphia: Elsevier, 2005.
15. Sack DA, Sack RB, GB Nair, Siddique AK. Cholera. Lancet 2004; 363: 223-33
16. Paulovicova E, Machova E, Hostacka A, Bystricky S. Immunological properties of complex conjugates based on V. cholerae O1 Ogawa lipolysaccharide antigen. Clin Exp Im-munol 2006; 144: 521-527.
17. Chatterjee SN, Chaudhuri K. Lypopolysaccharides of Vib-rio cholerae: III: Biological functions. Biochi Biophy Acta 2006; 1762: 1-16
18. Girard MP, Steele D, Chaignat CL, Kieny MP. A revi-ew of vaccine research and development: human enteric in-fections. Vaccine 2006; 24: 2732-2750.
19. Qadri F, Ahmed F, Ahmed T, Svennerholm AM. Homo-logous and cross-reactive immune responses to enterotoxige-nic Escherichia coli colonization factors in Bangladeshi chil-dren. Infect Immun 2006; 74: 4512-4518.
20. Byrd W, Cassels FJ. Long-term systemic and mucosal an-tibody responses measured in BALB/c mice following intrana-sal challenge with viable Enterotoxigenic Escherichia coli. FEMS Immunol Med Microbiol 2006; 46: 262-268. 21. Clarke SC. Diarrhoegenic E.coli-an emerging problem?. Diagn Microbiol Infect Dis 2001; 41: 93-98
22. Qadri F, Svennerholm AM, Faruque ASG, Sack RB. En-terotoxigenic Escherichia coli in developing countries: Epide-miology, Microbiology, Clinical features, treatment, and pre-vention. Clin Microbiol Rev 2005; 18: 465-483.
23. Evans DJ, Evans DG. Escherichia Coli in Diarrheal Di-sease, In: Baron S (ed) Medical Microbiology, 4th ed. Phi-ladelphia: Churchill Livingstone, 1996.
24. Millar Dg, Hirst TR. Cholera toxin and E.coli enteroto-xin B-alt ünites inhibit macrophage-mediated antigen proces-sing and presentation: evidence for antigen persistence in non-acidic recycling endosomal compartments. Cell Microbi-ol 2001; 3: 311-329
25. McKenzie R, Bourgeois AL, Engstrom F, et al. Compa-rartive safety and immunogenicity of two attenuated Entero-toxigenic Escherichia coli vaccine strains in healthy adults. Infect Immun 2006; 74: 994-1000.
arrhea. Microb Infect 2001; 3: 1145-1156
27. Cheng AC, McDonald JR, Thielman NM. Infectious di-arrhea in developed and developing countries. J Clin Gastro-enterol 2005, 39:757-73
28. Ramig R. Pathogenesis of Intestinal and Systemic Ro-tavirus Infection. J Virol 2004; 78: 10213-10220.
29. Lorrot M, Vasseur M. How do the rotavirus NSP4 and bacterial enterotoxins lead differently to diarrhea?. J Virol 2007; 4: 31
30. Cacciò SM, Thompson RCA, McLauchlin J, Smi HW. Unravelling Cryptosporidium and Giardia epidemiology. Trends Parasitol 2005; 21: 430-437.
31. Roxström-Lindquist K, Reiner D, Ringqvist E, . Svärd SG. Giardia immunity - an update. Trends Parasitol 2006; 22: 26-31.
32. Ali SA, Hill DR. Giardia intestinalis. Curr Opin Infect Dis. 2003 Oct;16(5):453-60.
33. Savioli L, Smith H, Thompson A. Giardia and Cryptos-poridium join the 'Neglected diseases initiativa'. Trends Para-sitol 2006; 22: 203-208.
34. Buret AG. Mechanisms of epithelial dysfunction in giar-diasis. Gut 2007; 56: 316-317.
35. Carey CM, Lee H, Trevors JT. Biology, persistence and detection of Cryptosporidium parvum and Cryptosporidium ho-minis oocyst. Wat Res 2004; 38: 818-862.
