Oksidatif stres, radyasyona ba¤l› hasar ve radyokoruyucu
olarak N-asetil-sistein’in potansiyel rolü
Oxidative stress, radiation-induced damage and
the potential role of N-acetylcysteine as a radioprotector
Sevil KILÇIKSIZ,1
Can DEM‹REL2
Gaziantep Üniversitesi T›p Fakültesi 1Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dal›,2Biyofizik Anabilim Dal›
Many of the regulatory changes in cells after irradiation may be mediated through the production and interaction of classi-cal signal transduction, free radiclassi-cals, and DNA damage. The protection of normal tissues may provide an increase in tumor control by providing an increase in the radiation dose. N-acetylcysteine (NAC) is a potent free radical scavenger and may be beneficial in conditions of glutathione (GSH) deple-tion and free radical formadeple-tion during oxidative stress. NAC has been shown to prevent radiation-induced DNA breaks and to have a place in cancer prevention. It may be suggested that NAC decreases irradiation-induced genocytotoxicity. NAC has not yet been widely used clinically for this purpose; further experimental studies are needed for determining its radioprotector effect. In the current review, we aimed to dis-cuss the radioprotective potential of NAC.
Key words: Glutathione; N-acetylcysteine; oxidative stress; irradia-tion-injury.
Oksidatif stres ve reaktif oksijen veya nitrojen türevleri toksisitenin olas› bir mekanizmas› olarak son y›llarda araflt›rmalar›n oda¤› haline gelmifltir. Oksidatif stres oluflumu ve hasar› çeflitli ksenobi-yotiklere maruziyet sonras› gözlenir. Dolay›s›yla hücrelerde endojen ve ekzojen kaynakl› etmenlere ba¤l› olarak serbest radikaller oluflurlar. ‹yonize ve ultraviyole radyasyona maruziyet, çeflitli çevre-sel faktörler ve kimyasallar›n etkisi alt›nda kalma gibi etmenler serbest radikalleri toksikolojik
aç›-dan önemli k›lar.[1-3]Oksidatif stres ve DNA
hasa-r›n› içeren genetik karars›zl›k kanser oluflumunda da önemlidir.
Di¤er yönden hücresel düzeyde tümör için si-togenotoksisite oluflturan tedavi edici radyasyona ba¤l› oluflan oksidatif stres, korunmas› gereken normal doku hücreleri için de geçerlidir. Bu so-nuç, tedavide tümöre koruma sa¤lamadan, normal dokular› koruyabilecek radyokoruyucu aray›fllar›-n› artt›rm›flt›r.
Radyasyon sonras› hücre içi birçok düzenleyici de¤ifliklik serbest oksijen radikalleri, DNA ve DNA çift k›r›¤› (DSB) aras›ndaki klasik sinyal uyumlulaflt›r›c›lar›n›n etkileflimi ara-c›l›¤›yla gerçekleflir. Normal dokular›n korunabilmesi radyas-yon dozunda yükselmeye olanak sa¤lay›p tümör kontrolünü artt›rabilir. N-asetil-sistein (NAS) potent serbest oksijen radi-kalleri temizleyicisi olup azalm›fl vücut glutatyon depolar›n› destekler ve oksidatif streste serbest radikal oluflumu duru-munda yaral› olabilir. Radyasyona ba¤l› DNA hasar›n› azalta-bildi¤i ve kanserden korunmada yeri oldu¤u gösterilmifltir. NAS’nin radyasyona ba¤l› genositotoksisiteyi azaltt›¤› söyle-nebilir. NAS klinikte bu amaçla henüz pek kullan›lmamakta-d›r ve daha ileri çal›flmalarla radyokoruyucu etkisinin do¤ru-lanmas› gereklidir. ‹ncelememizde, NAS’nin radyokoruyucu olarak güncel rolü de¤erlendirildi.
Anahtar sözcükler: Glutatyon; N -as e t i l -si s t e i n; oksidatif stres; radyasyon hasar›.
‹letiflim (Correspondence): Dr. Sevil KILÇIKSIZ. Osmangazi Mah., Cadde 1, Sok. 4, Enes Apt., No:18 / 6, ‹brahimli, fiehitkamil-Gaziantep, Turkey. Tel: +90 - 342 - 360 60 60 Faks (Fax): +90 - 342 - 472 07 11 e -posta ( e -m a i l): sevilkilciksizl@gmail.com
‹ncelememizde oksidatif stres ve radyasyona ba¤l› normal doku hasar› iliflkisinden yola ç›k›larak; y›llard›r bilinen ve klinikte de¤iflik alan-larda kullan›ma sahip bir antioksidan ajan olan N-asetil-sistein (NAS) ele al›nd›. Genelde oksidatif stres varl›¤›nda, özelde radyasyona ba¤l› hücresel de¤iflimlerde etkisi ve dolay›s›yla deneysel ve kli-nik çal›flmalarda potansiyal radyokoruyucu olarak de¤eri verilere dayanarak incelenmeye çal›fl›ld›.
Oksidatif Stres ve Serbest Radikaller Serbest oksijen radikalleri (SOR) ve serbest nitrojen radikalleri (SNR) biyolojik sistemde, sis-teme yarar ve zarar anlam›nda ikili role sahiptirler. Yüksek konsantrasyonda bulundu¤unda SOR, protein, lipit ve DNA’y› içeren hücresel yap›lar›n oksidasyonunun (k›sacas› oksidatif stresin) medi-atörüdür. SOR’nin zararl› etkileri enzimatik ve non-enzimatik antioksidanlar ile dengelenir.[4-8]
Oksidatif reaksiyonu düzenleyen oldukça etki-li, koruyucu ajanlar ve savunma mekanizmalar› “anti-oksidan savunma sistemi” olarak adland›r›-l›rlar.[4,5]Oksidatif hasar› onarmak için enzimler ve
hasarl› moleküllerin de¤ifltirilmesi ya da ortadan kald›r›lmas› için çeflitli mekanizmalar vard›r. An-tioksidanlar eksojen veya endojen kaynakl› olup süpürücü (scavenger) ya da koruyucu (preventive) olarak s›n›flanabilir.[5]
Süpürücü gruptakiler C vitamini, glutatyon (GSH) gibi suda çözünen veya E vitamini, lipoik asit gibi lipitte çözülebilen küçük moleküllü anti-oksidanlarlard›r. Enzim antioksidanlar büyük mo-leküllü olup; süperoksit iyonunu detoksifiye eden süperoksit dismutaz (SOD), hidrojen peroksit (H2O2) ile ilgili katalaz ve hücre peroksitlerini
de-toksifiye eden glutatyon peroksidaz’› (GPx) içe-rirler. Koruyucu antioksidanlar yeni SOR oluflu-munu engelleyen esansiyal proteinlerdir. Bu grup, albümin, metallotiyonin, transferrin, seruloplaz-min, miyoglobin ve ferritini içerir.[4]
Radyasyon Hasar› ve Oksidatif Stres
Partiküler radyasyonun madde ile etkileflimin-de absorblanmas› sonucu ›s›, eksitasyon ve iyoni-zasyonu oluflur. Bu etkileflimler sonucunda kimya-sal ve biyolojik etkiler ortaya ç›kar. Elementlerin d›fl orbitallerindeki elektronlar, kimyasal
reaksi-yonlarda önemli rol oynar. Radyasyon etkisiyle orbital elektronlar›n›n sökülmesi, maddenin kim-yasal özelli¤ini de¤ifltirir.[4,8] Bu etkileflim hücre
içerisindeki makromoleküllerde (DNA-RNA) ve-ya su moleküllerinde görülebilir. Etkileflime göre radyasyonun etkileri do¤rudan veya dolayl› olarak ikiye ayr›l›r.[4,7,8]
Radyasyonun direkt etkisinde radyasyon do¤-rudan biyolojik hedef moleküllerle (DNA, enzim vb.) etkileflime girerek, enerjisini direkt olarak transfer eder. Dolayl› etkileflimde, hücrelerin bü-yük oranda su molekülü içermesi nedeniyle, su-yun hidroliziyle a盤a ç›kan serbest radikaller di-¤er hücre molekülleriyle reaksiyona girer. Dolayl› gerçekleflen etkileflim radyobiyolojik aç›dan di-rekt etkileflimden daha önemlidir ve memeli hüc-relerinde iyonizan radyasyonun olas› etkilerinin %70’ini dolayl› yolla gösterdi¤i
düflünülmekte-dir.[6,9] SOR’ler oksijen molekülleri ile de
etkilefli-me girerler ve bu etkileflimler sonucunda gerek hidrojen gerekse baz› organik moleküllerin perok-sit radikalleri oluflur ve bunlar biyolojik aç›dan son derece aktiftirler. Oksijen varl›¤›yla, sözü ge-çen peroksit radikallerinin oluflum s›kl›¤›ndaki ar-t›fl, bu etkinin mekanizmas› olarak kabul edilir.[8]
Radyasyon sonras› sistemik hasar özellikle SOR’nin afl›r› üretimine ba¤l› olup; dokular›n pro-oksidant/antioksidan dengesinin de¤iflmesine yol açarak, sonuçta hücrenin temel yap›lar›n›n oksi-dasyonuna neden olur.[10]
‹yonlaflt›r›c› radyasyona maruziyet sonucunda canl›larda oluflan iyonizasyonun sözkonusu biyo-lojik reaksiyonlar› etkileyerek bir tak›m fiziko-kimyasal de¤iflikliklere neden olmas› çok k›sa bir süre içinde (<1 sn) gerçekleflir. Bu fizikokimyasal de¤iflikliklerin do¤urdu¤u genetik mutasyonlar, kanserleflme ve hücre ölümü gibi biyolojik sonuç-lar; saatler, günler, aylar hatta y›llar içinde gözle-nebilir.[11-13] ‹yonlaflt›r›c› radyasyona ba¤l› hücre
ölümünün bafll›ca nedeni nükleik asitlerin reaktif oksijen türevleri ile reaksiyonudur. Reaktif oksi-jen türevleri DNA çift sarmal›n›n ayr›lmas›na ve-ya nükleik asit baz de¤iflimlerine neden olabilir. Hatal› onar›lm›fl ya da onar›lmam›fl DNA çift k›r›-¤›, silinme, yer de¤ifltirme ve asentrik veya disen-trik kromozomlar; ayr›ca kromozamal k›r›k ve
tin, metaboliti olan WR-1065’e dönüflerek etkisini gösterir. WR-bilefliklerinin DNA ile etkileflerek koruma, tamir ve sentez süreçlerini etkileyebilece-¤i ileri sürülmüfltür.[31,32] Etkisini, SOR’lerini
te-mizleyerek ve/veya hasarl› moleküllere hidrojen aktararak gerçeklefltirdi¤i düflünülmektedir. Koru-yucu etkisinin derecesi normal doku tipine ba¤l› oldu¤u kadar maruz kal›nan radyasyonun dozuna da ba¤l›d›r. Fakat klinikte gözlenen toksisitesi ve yüksek maliyeti; ayr›ca tümör koruyuculu¤u ko-nusunda tart›flmalar amifostinin kullan›m›n› k›s›t-lamaktad›r.[9,31,32]
Oksidatif streste bilinen temel koruyucu glutat-yonundur ve oksitadif stres enzimlerine karfl› de-okside edici bir kofaktördür. Canl›lardaki oksida-tif stres temel olarak GSH’n›n azalmas› veya onun prekürsörü olan sisteinin azalmas› olarak ifade edilebilir.[4,20]Düflük toksisiteleri ve insanlarda
bel-lirli hastal›klarda kullan›lmalar› nedeniyle, di¤er sülfidril (SH) içeren ajanlardan örne¤in NAS, propranolol ve benzeri ajanlar›n belirli fliddetteki radyasyona karfl› (radyasyon kazas› d›fl›, uzun sü-reli düflük doz ya da tedavi amac›yla verilen rad-yasyon, … gibi) koruyucu etkilerinin belirlenmesi için daha ileri çal›flmalara gereksinim duyuldu¤u belirtilmektedir.[9,32] NAS sisteinin ön ajan› olup,
serbest oksijen radikallerini temizler ve azalm›fl vücut glutatyon depolar›n› destekler.[28]
NAS, Oksidatif Stres ve Radyasyon
NAS, radyasyon d›fl› oksitadif stres varl›¤›nda, hayvan deneylerinde etkisi gösterilmifl, klinikte mukolitik ve parasatemol hepatotoksisitesinde an-tidot olarak yeri olan ve 50 y›l› aflk›nd›r klinikte kullan›lan bir ajand›r. Oral yolla verilen NAS, iyi tolere edilen ve önemli yan etkisi gözlenmeyen bir ilaç olup; endotoksis, sepsis, asetaminofen zehir-lenmesi ve kistik fibrozis gibi GSH eksikli¤i yafla-nan durumlarda klinikte ve deneysel çal›flmalarda faydas› gösterilmektedir.[33-38] Örne¤in,
asetamino-fen zehirlenmesinde, afl›r› GSH düflüflüne ba¤l› kal›c› karaci¤er hasar› oluflur ve asetaminofen de-toksifikasyonu yüksek konsantrasyonda GSH ge-rektirir. NAS karaci¤er GSH’n›n bafll›ca kayna¤› olarak sisteini artt›r›r ve ayr›ca proteinlerde disül-fit ba¤lar› azaltarak serbest radikalleri ve ba¤lanan metalleri uzaklaflt›r›r. Antioksidan, antienflamatu-parça oluflumu, h›zl› ço¤alan hücrelerde
mikro-nükleus art›fl› olarak gözlenir.[14-16] Sonuçta bu
sü-reç kromozomal mutasyonlar ve sitotoksisite ile sonuçlan›r.[17-22]
Radyoterapi ve Radyokoruyucular
‹yonize radyasyonun tedavi edici etkisi hedef tümör hücresini hasarlamak ve yok etmek için SOR üretimine dayan›r ve ayn› zamanda hedef d›-fl› normal hücreler de hasarlan›r. Normal ya da tü-mör hücresi hasar›nda ayr›m yap›lamamas› uygu-lamada k›s›tlay›c› bir özelliktir.[9,23-25]
Radyokoru-yucular›n geliflimi kanser tedavisinin etkinli¤ini artt›r›r ve radyasyonun etki mekanizmas›n›n anla-fl›lmas›na katk› sa¤lar.[9,23-25]Serbest oksijen ve
hid-rojen radikalleri çok reaktif olduklar› için lipit ok-sidatif biyomark›rlar›n›n (örn. malondialdehit), nitrosiv biyomark›rlar›n (örn. nitrik oksit), antiok-sidan biyomark›rlar›n (örn. glutatyon, katalaz) ve enflamatuvar biyomark›rlar›n (örn. nötrofil/miye-loperoksidaz) miktar› parametre olarak kullan›l-maktad›r.[4,9,23-27]
SOR’leri temizlemede (scavenging) ve doku-daki oksidatif dengenin devaml›l›¤›nda GSH, hüc-re içinde çözünebilen ve en bol bulunan temel an-tioksidan ajand›r. ‹ndirgenmifl GSH’n›n en önem-li tiyol-disülfit redoks tamponu oldu¤u düflünül-mektedir.[28-30]
Araflt›r›lmalarda çal›fl›lan birçok madde aras›n-da, en iyi koruyucu etkinin sülfür içeren bileflik-lerle oldu¤u belirtilmifltir. En çok çal›fl›lan ajan aminothiol (sistein, sistamin, WR-2721, glutat-yon) bileflikleridir. Sülfidril bilefliklerinin öne sü-rülen mekanizmas› serbest radikalleri temizlemesi ve hidrojen atomu temini ile DNA’da hasarl› böl-genin kimyasal onar›m›n› kolaylaflt›rmas›d›r. Fa-kat, gerek deneysel gerek klinik çal›flmalarda göz-lenen toksisiteleri nedeniyle kullan›mlar› k›s›tl›-d›r.[9]Yeni bir ilaç molekülü bulmak ve gelifltirmek
çok uzun ve pahal› bir süreçtir. Bu nedenle klinik kullan›mda olan ve minimal toksisitesi oldu¤u bi-linen bir ilac› bu alanda denemek daha gerçekçi bir çözüm olabilir.
Amifostin’in (WR-2721) çal›flmalarda insanlar için en olas› radyokoruyucu oldu¤una iflaret edil-mektedir ve klinik kullan›ma girmifltir.[31]
Amifos-var ve hücre koruyucu etkilerinin yan› s›ra, mikro-vasküler kan ak›m›n› artt›rd›¤› ve endotelyal koru-ma sa¤lad›¤› belirtilmektedir.[ 3 8 ] Ç a l › fl m a l a r
NAS’nin SOR kaynakl› apoptotik süreci ve re-doks potansiyal dengesizli¤ini bask›lad›¤›n› gös-termektedir. Çal›flmalarda, NAS’nin bu aktivitesi yap›s›ndaki tiyolün antioksidan ve nükleofilik özelliklerine ba¤lanmaktad›r.[15]
Yayg›n kullan›lan antioksidanlar (örne¤in C vi-tamini, K vitamini ve lipoik asit) GSH sentezi ve deste¤i yapmaks›z›n direkt SOR’lerini nötralize eder. NAS’nin sistein ön ilac› olarak, GSH sente-zi için gereken sisteini temin etmesi nedeniyle ok-sidatif stresle iliflkili hastal›k ve hasarda daha etki-li ve güvenetki-li oldu¤u gösterilmifltir.[28,30,35-37,39]
Ben-zer mekanizma ile NAS’nin doku GSH’s›n› des-tekleyerek radyasyona ba¤l› hasara karfl› savun-mada ana rol oynad›¤› belirtilmektedir.[6,40-43] NAS
tedavisinin iyonizan radyasyon kaynakl› hücre ha-sar›na karfl› koruyucu etkisi oldu¤u öne sürülmek-tedir.[6,44]Neal ve ark.n›n[6]iyonizan radyasyon
uy-gulad›klar› hayvan modeli çal›flmalar›nda, radyas-yon NAS’nin (D ve L izomerlerinin ikisiyle de) fare akci¤er, karaci¤er, dalak ve k›rm›z› kan hüc-relerinde, s›n›rl› da olsa radyokoruyucu etkisini gözlemifllerdir.
Lipit peroksidasyonu, hücre zar› geçirgenli¤ini ve hücre zar› protein oksidasyonunu artt›rarak hücre zar› ifllevini büyük oranda bozar.[5,45,46]NAS,
lipit peroksidasyonunu, protein oksidasyonunu önleyerek hücre bütünlü¤ünün devam›na yard›m edebilir.[6,25,42]Yafll› farelerde yap›lan bir çal›flmada
NAS ile beslenen grupta sinaptik mitokondrilerde lipit peroksidaz ve protein karbonil seviyesi daha düflük bulunmufltur.[47]
Tedavi edici radyasyona ba¤l› nötropeni ve trombositopeni, tedaviyi takiben karfl›m›za s›k ç›-kan doz k›s›tlay›c› sorunlard›r. Daha önceki yay›n-larda da belitrildi¤i gibi, özellikle genifl alan ve yüksek doz radyasyon uygulamas› lökopeni ve dolay›s›yla bakteriyemi ve bask›lanm›fl fagositoz ile sonuçlanabilir.[48,49]Konkabaeva ve ark.[50]artan
radyasyon dozuyla nötrofilik miyeloperoksidaz (MPO) düzeyinin düfltü¤ünü göstermifllerdir. Maymunlarda yap›lan bir çal›flmada 7 Gy radyas-yon uygulamas›ndan bir gün sonra günde iki kez
cilt alt› MPO uygulamas›n› takiben radyasyona ba¤l› miyelosupresyonda düzelme gözlenmifltir.[51]
Kistik fibrozisle ilgili bir çal›flmada oral uygula-nan NAS ile kan nötrofillerinin GSH içeri¤inde art›fl ve havayolu nötrofil say›s›nda ve elastaz ak-tivitesinde azalma bulunmufltur.[30]Bununla
birlik-te NAS’nin tüm bu süreçlerde birlik-temel hücresel yol-lar› nas›l etkileyebildi¤i bilinmemektedir.
NAS ve DNA Hasar›
Radyasyon sonras› hücre içi birçok düzenleyi-ci de¤ifliklik, SOR, DNA ve DNA çift k›r›¤› (DSB) aras›ndaki klasik sinyal uyumlulaflt›r›c›la-r›n›n etkileflimi arac›l›¤›yla gerçekleflir.[5,52]
Yukar›-da aç›kland›¤› gibi serbest radikallerin temizlen-mesi ve DNA’da hasarl› bölgenin kimyasal onar›-m›nda hidrojen atomu temini radyasyona ba¤l› hücre hasar›n›n düzenlenmesinde önemli role sa-hiptir.[9]‹ndirgenmifl GSH, sözü edildi¤i gibi,
sito-zol, mitokondri ve hücre çekirde¤inde bol bulu-nan, çözünebilir bir non-enzimatik antioksidan olup; majör tiyol-disülfit redoks tamponu olarak çok ifllevlidir.[5,53]NAS’nin bir aminotiyol ve
intra-sellüler sisteinin ve GSH’n›n prekursörü olarak oksidatif stresle ilgili hastal›klarda -yan etkisi ol-maks›z›n- yarar› gösterilmesi yan›s›ra; radyasyona ba¤l› DNA k›r›klar›n› ve kanser geliflimini önle-mede de etkinli¤i gösterilmektedir.[25,32,37,54]
Reliene ve ark., Atm-deficient fareler ile yap-t›klar› çal›flmada NAS ile desteklenen farelerde karsinogenezle ilgili biyolojik mark›rlar›n (örn. DNA hasar›n›) düfltü¤ünü göstermifllerdir.[ 5 5 ]
Birçok çal›flma, NAS’nin SOR kaynakl› apopito-tik süreci ve redoks potansiyal dengesizli¤ini en-gelledi¤ini göstermektedir.[28,30,37]
Oda ve ark.n›n[56] çal›flmas›nda, risin verilerek
uyar›lan apoptotik hücre ölümü, NAS taraf›ndan güçlü bir flekilde bask›lanabilmifltir. Campain ve ark.[57] deneysel çal›flmalar›nda, NAS ve katalaz
uygulayarak nikotine ba¤l› oksidatif hasar›n ve mikronükleus oluflumunun azald›¤›n› bildirmifller-dir. Birbirinden ba¤›ms›z birçok çal›flmada test edilen kemopreventif ajanlar aras›nda sadece NAS’nin sigara duman›na ba¤l› apopitoz art›fl›n› bask›layabildi¤i belirtilmifltir.[15] NAS’nin
depolar›n› destekleme yetene¤ine ba¤lam›fllard›r. NAS’nin akci¤er tümör gelifliminde en umut veri-ci kemopreventif ajan ve antioksidan oldu¤u dü-flülmektedir.[58] Dikkat çekici özellik ise NAS’nin
normal hücrelerde de¤il, transformasyona u¤ram›fl hücrelerde apopitozisi artt›rmas›d›r.[15]
NAS’nin deneysel çal›flmalarda UV ve di¤er iyonizan radyasyon nedenli okidatif hasarda da radyokoruyucu olarak benzer etkinli¤i gösteril-mifltir.[6,25,55,59] Morley ve ark.[59] NAS kullan›m›n›n,
UVA, UVB ve görünür radyasyona ba¤l› artan DNA hasar›n› yavafllatt›¤›n› bildirmifllerdir. So-nuç bölümünde, NAS’nin özgün koruyucu meka-nizmas›n›n ayd›nlat›lamamas›na karfl›n, etkisinin mant›¤›n› NAS’nin bilinen antioksidan özellikle-rine dayand›rm›fllard›r. Karfl›t bir görüfl olarak, He ve Häder,[60]NAS’nin UVA kaynakl› lipit
peroksi-dasyonu ve DNA çift k›r›klar›nda anlaml› etkisi-nin gözlenmediklerini bildirmifltir. Mansour ve ark.[25]ise, 6 Gy tüm vücut gama radyasyon
›fl›nla-mas› yapt›klar› hayvan modeli çal›flmalar›nda rad-yasyon öncesi NAS vererek antioksidan enzim se-viyelerinde anlaml› yükselme ve DNA hasar›nda azalma göstermifllerdir. Wagdi ve ark.n›n[44]s›n›rl›
say›da akci¤er kanseri hastas›yla yapt›klar› çal›fl-m a d a, keçal›fl-moterapi ve/veya radyoterapi verilen hastalarda bir gruba NAS içeren anti-oksidan kombinasyonu ile koruyucu tedavi verilip, di¤er gruba plasebo uygulanm›flt›r. Antioksidan verilen grupta, kalp sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunda korunma ve plasebo grubuna göre kontrol grubu-nun verilerine yak›n istatistiksel anlaml› de¤erler bulmufllard›r.
NAS’yi klinik kullan›mda bir radyokoruyucu olan WR-2721 ile karfl›laflt›ran az say›da çal›flma vard›r. Mantovani ve ark.n›n[61]120 ileri kanser
ev-reli hastada yapt›klar› çal›flmada kafleksi ile ilgili oksidatif stress ve SOR parametreleri kullan›lm›fl-t›r. Bu çal›flmada sonuçta, NAS ve WR-2721’in her ikisinin de periferik mononükleer hücrelerin hücre döngüsünde ilerlemesini anlaml› artt›rarak; bu hasta grubunda immün sistemin onar›m›na kat-k› sa¤lad›¤›na dair kan›tlar bulmufllard›r. Klingler ve ark.[62]NAS ve WR-1065’in radyasyon sonras›
granulosit/makrofaj koloni-oluflturan hücrelerin klonlanmas›nda düzelme gözlemifllerdir.
Çal›flma-n›n sonucunda, NAS’nin progenitör hücrelerin hücre döngüsünde toplanmas›n› sa¤lad›¤›, WR-1065’nin ise, olas›l›kla hücre döngüsünün S yada G2/M duraklamas›na ilerlemesini bask›lad›¤›na iflaret edilmektedir.
Sonuç olarak, tüm bu çal›flmalar›n ›fl›¤›nda NAS’nin gerek oksidatif stresle ilgili hasarlarda, gerekse radyasyona ba¤l› genositotoksisitede, nor-mal hücreleri hasardan koruyucu kapasitesi oldu-¤u söylenebilir. Klinik ve deneysel düzeyde, rad-yoterapiye ba¤l› normal doku hasar›ndan korun-mada NAS dozu, verilifl zaman› ve tümöre etkisi konular›n› içeren daha ileri araflt›rmalara gereksi-nim vard›r. Maliyeti düflük, hakk›nda klinik dene-yim fazla ve yan etkisi pek gözlenmeyen bir ajan olarak NAS daha fazla araflt›rmaya de¤erdir.
Kaynaklar
1 . B e rgendi L, Benes L, Duracková Z, Ferencik M. C h e m i s t r y, physiology and pathology of free radicals. Life Sci 1999;65(18-19):1865-74.
2 . Stohs SJ, Bagchi D. Oxidative mechanisms in the toxicity of metal ions. Free Radic Biol Med 1 9 9 5 ; 1 8 ( 2 ) : 3 2 1 - 3 6 .
3 . Klatt P, Lamas S. Regulation of protein function by S-glutathiolation in response to oxidative and nitrosative stress. Eur J Biochem 2000;267(16):4928-4 2000;267(16):4928-4 .
4 . Valko M, Rhodes CJ, Moncol J, Izakovic M, Mazur M. Free radicals, metals and antioxidants in oxidative stress-induced cancer. Chem Biol Interact 2 0 0 6 ; 1 6 0 ( 1 ) : 1 - 4 0 .
5 . Valko M, Leibfritz D, Moncol J, Cronin MT, Mazur M, Telser J. Free radicals and antioxidants in normal physiological functions and human disease. Int J Biochem Cell Biol 2007;39(1):44-84.
6 . Neal R, Matthews RH, Lutz P, Ercal N. Antioxidant role of N-acetyl cysteine isomers following high dose irradiation. Free Radic Biol Med 2003;34(6):689-95. 7 . Akkufl ‹. Serbest radikaller ve fizyopatolojik etkileri.
Konya: Mimoza Yay›nlar›; 1993. s. 38.
8 . Steel GG (editor). Basic clinical radiobiology. 3rd ed. Oxford University Pres Inc., 198 Madison Av e n u e , New York, and NY10016. Edward Arnold Ltd.; 2002; p. 2-4.
9 . Weiss JF. Pharmacologic approaches to protection against radiation-induced lethality and other damage. Environ Health Perspect 1997;105 Suppl 6:1473-8. 1 0 . Cooke MS, Evans MD, Dizdaroglu M, Lunec J.
Oxidative DNA damage: mechanisms, mutation, and disease. FASEB J 2003;17(10):11 9 5 - 2 1 4 .
11 . G ö r p e A, Cantez S. Pratik nükleer t›p. ‹stanbul: ‹stan-bul T›p Fakültesi Vakf›, Nobel T›p Kitabevi; 1992. s. 14-7.
1 2 . Machlin LJ, Bendich A. Free radical tissue damage: protective role of antioxidant nutrients. FASEB J 1 9 8 7 ; 1 ( 6 ) : 4 4 1 - 5 .
1 3 . Mc Clellan RO. In the control of exposure of the pub-lic to Ionizing radiation in the event of accident or attack. Bioi effect of low-level rad 1983;288-301. 14. Barker S, Weinfeld M, Zheng J, Li L, Murray D.
Identification of mammalian proteins cross-linked to DNA by ionizing radiation. J Biol Chem 2 0 0 5 ; 2 8 0 ( 4 0 ) : 3 3 8 2 6 - 3 8 .
1 5 . De Flora S, Izzotti A, D'Agostini F, Balansky RM. Mechanisms of N-acetylcysteine in the prevention of DNA damage and cancer, with special reference to smoking-related end-points. Carcinogenesis 2 0 0 1 ; 2 2 ( 7 ) : 9 9 9 - 1 0 1 3 .
1 6 . Hofer M, Mazur L, Pospísil M, Weiterová L, Znojil V. Radioprotective action of extracellular adenosine on bone marrow cells in mice exposed to gamma rays as assayed by the micronucleus test. Radiat Res 2 0 0 0 ; 1 5 4 ( 2 ) : 2 1 7 - 2 1 .
1 7 . Lloyd DC, Edwards AA, Prosser JS, Corp MJ. The dose response relationship obtained at constant irra-diation times for the induction of chromosome aber-rations in human lymphocytes by cobalt-60 gamma rays. Radiat Environ Biophys 1984;23(3):179-89. 1 8 . Edwards AA, Lloyd DC, Purrott RJ. Dicentric
chro-mosome aberration yield in human lymphocytes and radiation quality; A resume including recent results using alpha-particles. In: Booz J, Ebert HG, Hartfiel HD, editors Seventh Symposium on Microdosimetry, Report EUR7147, Harwood Academic Publishers, C h u r. 1980. p. 1263-73.
1 9 . Tawn EJ, Whitehouse CA, Martin FA. Sequential chromosome aberration analysis following radiother-apy - no evidence for enhanced genomic instability. Mutat Res 2000;465(1-2):45-51.
2 0 . Bump EA, Brown JM. Role of glutathione in the radi-ation response of mammalian cells in vitro and in vivo. Pharmacol Ther 1990;47(1):11 7 - 3 6 .
2 1 . Beckman KB, Ames BN. Oxidative decay of DNA. J Biol Chem 1997;272(32):19633-6.
2 2 . Marnett LJ. Lipid peroxidation-DNA damage by mal-ondialdehyde. Mutat Res 1999;424(1-2):83-95. 2 3 . Prasad NR, Srinivasan M, Pugalendi KV, Menon VP.
Protective effect of ferulic acid on gamma-radiation-induced micronuclei, dicentric aberration and lipid
peroxidation in human lymphocytes. Mutat Res 2 0 0 6 ; 6 0 3 ( 2 ) : 1 2 9 - 3 4 .
2 4 . Jagetia GC, Reddy TK. The grapefruit flavanone naringin protects against the radiation-induced genomic instability in the mice bone marrow: a micronucleus study. Mutat Res 2002;519(1-2):37-48 . 2 5 . Mansour HH, Hafez HF, Fahmy NM, Hanafi N. Protective effect of N-acetylcysteine against radiation induced DNA damage and hepatic toxicity in rats. Biochem Pharmacol 2008;75(3):773-80.
2 6 . Juránek I, Bezek S. Controversy of free radical hypothesis: reactive oxygen species-cause or conse-quence of tissue injury? Gen Physiol Biophys 2 0 0 5 ; 2 4 ( 3 ) : 2 6 3 - 7 8 .
2 7 . Chandra Jagetia G, Rajanikant GK, Rao SK, Shrinath Baliga M. Alteration in the glutathione, glutathione peroxidase, superoxide dismutase and lipid peroxida-tion by ascorbic acid in the skin of mice exposed to fractionated gamma radiation. Clin Chim Acta 2 0 0 3 ; 3 3 2 ( 1 - 2 ) : 111 - 2 1 .
2 8 . Atkuri KR, Mantovani JJ, Herzenberg LA, H e r z e n b e rg LA. N-Acetylcysteine--a safe antidote for cysteine/glutathione deficiency. Curr Opin Pharmacol 2007;7(4):355-9.
2 9 . Prescott L. Oral or intravenous N-acetylcysteine for acetaminophen poisoning? Ann Emerg Med 2 0 0 5 ; 4 5 ( 4 ) : 4 0 9 - 1 3 .
3 0 . Tirouvanziam R, Conrad CK, Bottiglieri T, H e r z e n b e rg LA, Moss RB, Herzenberg LA. High-dose oral N-acetylcysteine, a glutathione prodrug, modulates inflammation in cystic fibrosis. Proc Natl Acad Sci U S A 2006;103(12):4628-33.
3 1 . Yuhas MJ, Philips TL. Parmacokinetics and mecha-nisms of action of WR-2721 and other protective agents. Radioprotector and Anticarciogenesis. New York: Academic Pres; 1982. p. 639–653.
3 2 . Utley JF, Seaver N, Newton GL, Fahey RC. Pharmacokinetics of WR-1065 in mouse tissue fol-lowing treatment with WR-2721. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1984;10(9):1525-8.
3 3 . Sjödin K, Nilsson E, Hallberg A, Tunek A. Metabolism of N-acetyl-L-cysteine. Some structural requirements for the deacetylation and consequences for the oral bioavailability. Biochem Pharmacol 1 9 8 9 ; 3 8 ( 2 2 ) : 3 9 8 1 - 5 .
3 4 . Halliwell B. Antioxidants in human health and dis-ease. Annu Rev Nutr 1996;16:33-50.
3 5 . De Rosa SC, Zaretsky MD, Dubs JG, Roederer M, Anderson M, Green A, et al. N-acetylcysteine replen-ishes glutathione in HIV infection. Eur J Clin Invest 2 0 0 0 ; 3 0 ( 1 0 ) : 9 1 5 - 2 9 .
3 6 . Ratjen F, Wönne R, Posselt HG, Stöver B, Hofmann D, Bender SW. A double-blind placebo controlled trial with oral ambroxol and N-acetylcysteine for mucolytic treatment in cystic fibrosis. Eur J Pediatr 1 9 8 5 ; 1 4 4 ( 4 ) : 3 7 4 - 8 .
3 7 . Sölen G. Radioprotective effect of N-acetylcysteine in vitro using the induction of DNA breaks as end-point. Int J Radiat Biol 1993;64(4):359-66.
3 8 . Spapen H. N-acetylcysteine in clinical sepsis: a diff i-cult marriage. Crit Care 2004;8(4):229-30.
3 9 . Prescott L. Oral or intravenous N-acetylcysteine for acetaminophen poisoning? Ann Emerg Med 2 0 0 5 ; 4 5 ( 4 ) : 4 0 9 - 1 3 .
4 0 . Sridharan S, Shyamaladevi CS. Protective effect of N-acetylcysteine against gamma ray induced dam-ages in rats-biochemical evaluations. Indian J Exp Biol 2002;40(2):181-6.
4 1 . L a u t e r b u rg BH, Corcoran GB, Mitchell JR. Mechanism of action of N-acetylcysteine in the pro-tection against the hepatotoxicity of acetaminophen in rats in vivo. J Clin Invest 1983;71(4):980-91. 4 2 . Sener G, Tosun O, Sehirli AO, Kaçmaz A, Arbak S,
Ersoy Y, et al. Melatonin and N-acetylcysteine have beneficial effects during hepatic ischemia and reper-fusion. Life Sci 2003;72(24):2707-18.
4 3 . Allameh A, Vansoun EY, Zarghi A. Role of glu-tathione conjugation in protection of weanling rat liver against acetaminophen-induced hepatotoxicity. Mech Ageing Dev 1997;95(1-2):71-9.
4 4 . Wagdi P, Fluri M, Aeschbacher B, Fikrle A, Meier B. Cardioprotection in patients undergoing chemo-and/or radiotherapy for neoplastic disease. A pilot s t u d y. Jpn Heart J 1996;37(3):353-9.
4 5 . Logani MK, Davies RE. Lipid oxidation: biologic e ffects and antioxidants--a review. Lipids 1 9 8 0 ; 1 5 ( 6 ) : 4 8 5 - 9 5 .
4 6 . Koizumi A, Weindruch R, Walford RL. Influences of dietary restriction and age on liver enzyme activities and lipid peroxidation in mice. J Nutr 1 9 8 7 ; 11 7 ( 2 ) : 3 6 1 - 7 .
4 7 . Martínez M, Hernández AI, Martínez N. N-Acetylcysteine delays age-associated memory impairment in mice: role in synaptic mitochondria. Brain Res 2000;855(1):100-6.
4 8 . Shechmeister IL, Fishman M. The effect of ionizing radiation on phagocytosis and the bactericidal power of the blood. I. The effect of radiation on migration of leucocytes. J Exp Med 1955;101(3):259-74.
4 9 . Balabanli B, Türközkan N, Balabanli S, Erdamar H, Akmansu M. The effect of vitamin A pretreatment on radiation induced alteration in neutrophil functions.
Mol Cell Biochem 2006;286(1-2):103-5.
5 0 . Konkabaeva AE, Bazeliuk LT. Effects of ionizing radiation on catecholamine level in experimental ani-mals. [Article in Russian] Gig Sanit 2001;(6):22-3. [ A b s t r a c t ]
5 1 . M a c Vittie TJ, Farese AM, Smith WG, Baum CM, Burton E, McKearn JP. Myelopoietin, an engineered chimeric IL-3 and G-CSF receptor agonist, stimulates multilineage hematopoietic recovery in a nonhuman primate model of radiation-induced myelosuppres-sion. Blood 2000;95(3):837-45.
5 2 . Stevenson MA, Pollock SS, Coleman CN, Calderwood SK. X-irradiation, phorbol esters, and H2O2 stimulate mitogen-activated protein kinase activity in NIH-3T3 cells through the formation of reactive oxygen intermediates. Cancer Res 1 9 9 4 ; 5 4 ( 1 ) : 1 2 - 5 .
5 3 . Masella R, Di Benedetto R, Varì R, Filesi C, Giovannini C. Novel mechanisms of natural antioxi-dant compounds in biological systems: involvement of glutathione and glutathione-related enzymes. J Nutr Biochem 2005;16(10):577-86.
5 4 . Wanamarta AH, van Rijn J, Blank LE, Haveman J, van Zandwijk N, Joenje H. Effect of N-acetylcysteine on the antiproliferative action of X-rays or bleomycin in cultured human lung tumor cells. J Cancer Res Clin Oncol 1989;11 5 ( 4 ) : 3 4 0 - 4 .
5 5 . Reliene R, Fischer E, Schiestl RH. Effect of N-acetyl cysteine on oxidative DNA damage and the frequen-cy of DNA deletions in atm-deficient mice. Cancer Res 2004;64(15):5148-53.
5 6 . Oda T, Iwaoka J, Komatsu N, Muramatsu T. Involvement of N-acetylcysteine-sensitive pathways in ricin-induced apoptotic cell death in U937 cells. Biosci Biotechnol Biochem 1999;63(2):341-8. 5 7 . Campain JA. Nicotine: potentially a multifunctional
carcinogen? Toxicol Sci 2004;79(1):1-3.
5 8 . van Zandwijk N. N-acetylcysteine (NAC) and glu-tathione (GSH): antioxidant and chemopreventive properties, with special reference to lung cancer. J Cell Biochem Suppl 1995;22:24-32.
5 9 . Morley N, Curnow A, Salter L, Campbell S, Gould D. N-acetyl-L-cysteine prevents DNA damage induced by UVA, UVB and visible radiation in human fibrob-lasts. J Photochem Photobiol B 2003;72(1-3):55-60. 6 0 . He YY, Häder DP. UV-B-induced formation of
reac-tive oxygen species and oxidareac-tive damage of the cyanobacterium Anabaena sp.: protective effects of ascorbic acid and N-acetyl-L-cysteine. J Photochem Photobiol B 2002;66(2):11 5 - 2 4 .
6 1 . Mantovani G, Macciò A, Madeddu C, Mura L, Gramignano G, Lusso MR, et al. Antioxidant agents
are effective in inducing lymphocyte progression through cell cycle in advanced cancer patients: assessment of the most important laboratory indexes of cachexia and oxidative stress. J Mol Med 2 0 0 3 ; 8 1 ( 1 0 ) : 6 6 4 - 7 3 .
6 2 . Klingler W, Kreja L, Nothdurft W, Selig C. Influence of different radioprotective compounds on radiotoler-ance and cell cycle distribution of human progenitor cells of granulocytopoiesis in vitro. Br J Haematol 2 0 0 2 ; 11 9 ( 1 ) : 2 4 4 - 5 4 .
