Güncel Gastroenteroloji
Otoimmün Hepatit
Uzm. Dr. Özlem YÖNEM1, Doç. Dr. Cansel TÜRKAY2Cumhuriyet Üniversitesi T›p Fakültesi ‹ç Hastal›klar› A.B.D1, Gastroenteroloji B.D2, Sivas
O
toimmün hepatit (OH); hipergamaglobuli-nemi, transaminaz yüksekliùi, antikor varlı-ùı ve histolojik olarak da aktif nekroinfla-matuvar proçesle karakterize bir kronik hepatit tü-rüdür ().950’li yıllardan beri bilinen hastalıùın daha son-raki yıllarda diùer otoimmün sendromlarla iliükili olduùu saptanmıü ve hastalıktaki ANA pozitifliùine dayanılarak lupoid hepatit olarak isimlendirilmiü-tir. Ancak SLE’ un organ bulgularının olmaması ne-deniyle bu terminoloji terk edilmiütir (2).
970’li yıllardan baülayarak karaciùer ve böbrek-teki endoplazmik retikulumların proteinlerine karüı geliüen antikorların (karaciùer, böbrek mikrozomal antikorları, LKM) tanınmasıyla ANA (+) liùi ile ka-rakterize olmayan ikinci bir OH türü (OH tip2) ta-nımlanmıütır. Kısa zamanda moleküler analiz tek-nikleri kullanılarak LKM- oto antikorlarının hedef antijenlerinin sitokrom p450 monooksijenazları ol-duùu tespit edilmiütir. En son olarak da karaciùer homojenatlarının 000g süpernatantlarında rad-yoimmunoassay metoduyla eriyebilir karaciùer antijeni (SLA) tanımlanmıütır (OH tip3). Kronolojik olayların da gösterdiùi üzere, otoimmun hepatit homojen bir antitite olmayıp; subgruplarının ayırı-mı için seroimmünolojik ve genetik belirteçler ge-rekmektedir (2).
OH kesin tanısının konulması karmaüıktır, pek çok tanı kriterlerine ihtiyaç vardır. Bu nedenle 998 yı-lında 7 ülkeden 40 hepatolog ve hepatopatolog toplanarak993 yılında uluslararası OH tanısı için belirlenen tanısal skorlama sistemini gözden
geçir-diler.999 yılında yayınlanan bu gözden geçirme çalıümasında yaklaüık 000 hasta üzerinde bu kri-terlerin uygulanması ile tanısal doùruluùun %89.8, sensitivitenin ise %98 olduùu saptandı (3).
OH prevalansı Batı Avrupa ve Kuzey Amerika be-yaz populasyonunda 00000’de 0. ila .2 arasın-da deùiümekte iken, Japonya’da bu oran 00000’de 0.08 ila 0.05 dir (4). OH kronik hepatit-lerin Kuzey Amerika ve Batı Avrupa’da %20’sini, Brezilya’da %5-0’unu oluüturmakta iken Türki-ye’de bu oran %.5’dir (2,4).
PATOGENEZ:
Otoimmün hepatitte hem etiyolojik ajanın ne oldu-ùu hem de karaciùer hasarının nasıl meydana geldiùi henüz bilinmemektedir. Uygun bir hayvan modeli geliütirilemeyiüi, patogenezin aydınlatıla-mamasındaki en önemli sebeplerden biridir. OHin patogenetik mekanizmaları henüz tamamen anlaüılamamıü olsa da; eldeki veriler a) altta ya tan genetik bir predispozisyonun varlıùını b) bunu n da otoreaktivitenin immünolojik kontrolünde pek çok bozuklukla iliükili olup karaciùer otoanti-jenlerine self toleransın kaybolmasıyla sonlandıùı-nı c) duyarlı bireylerde hepatotropik virüs enfeksi-yonu veya bir ilaç veya diùer hepatotoksinlere karüı idiosenkratik reaksiyon geliümesinin hastalıùı tetikleyebileceùini d) doku hasarı oluümasındaki son etkin mekanizmanın hepatositlere karüı direk T hücre sitotoksisitesinin deùil fakat hepatosit yüze-yindeki karaciùere spesifik antijenlerle reaksiyona giren antikorlar yoluyla olduùunu göstermektedir (5).
Otoimmün hepatite yol açan pek çok ilaç veya kimyasal ajan gösterilmiütir (tienilik asit, dihidrala-zin ve halotan gibi) (0). Benzer üekilde kızamık, hepatit A, hepatit B ve hepatit C virüslerinin de oto-immün hepatiti tetiklediùi gösterilmiütir (7). Virüs enfeksiyonlarında viral ve self proteinlerin dizilim-leri arasında benzerliùin olması otoimmün olayı te-tikleyebilir ve virüs enfeksiyonuna eülik eden infla-matuar sitokinlerin varlıùı da otoimmün reaksiyon-larda rol oynayabilir (0).
d) Antikorlar:
Otoimmün hepatitli hastaların serumlarında pek çok otoantikor saptanabilir. Hastalıùın patogenezi ve seyrindeki rolleri henüz tam olarak ayd ınlatıla-mamıütır (). Ancak dokuyu infiltre eden efektör T lenfositler hedef otoantijen rolünü oynayan intra-hepatik proteinlerle reaksiyona girmektedirler ve bu da karaciùer hücre lizisine yol açan immüno-reaksiyonun temelini oluüturur (7).
Klinikte otoimmün hepatit düüünülen hastalarda baülangıçta tarama testi olarak ANA (anti nükleer antikor), ASMA (anti düz kas antikoru), LKM ve AMA (antimitokondrial antikor) indirekt immünof-loresan yöntemiyle tayin edilir. Eùer bu antikorlar saptanmıyor ve ısrarla otoimmun hepatit düüünü-lüyorsa; sitolitik antijenlere olan özelliklede SLA/ka-raciùer pankreas (LP)’ye karüı geliümiü antikorlar yardımcı olabilir. Bu SLA/LP otoantikorları radioim-munassay ve ELúSA ile tesbit edilebilir. Otoimmün hepatitli hastaların %0’unda SLA otoantikorları yukarıda bahsedilen otoantikorlar olmaksızın tek belirteç olabilir (2).
ANA, hücre nükleusunun fonksiyonel yapısal içe-riklerine, nükleer membrana veya DNA ya karüı geliümiü bir otoantikordur (3). Sentromer, ribonük-leoproteinler ,siklin A ve diùer pek çok antijene karüı reaktif olduùu saptanmıütır. ANA en çok rast-lanan antikor olup titresi genellikle :60’ı geçer. ANA’ nın subtiplendirilmesinin otoimmün hepatitte klinik önemi yoktur çünkü henüz ne karaciùere spesifik nükleer antijenler ne de karaciùer hastalı-ùına spesifik ANA’ lar tanımlanabilmiütir.
ASMA hücre iskeletinin aktin, troponin ve tropomi-yosin gibi komponentlerine karüı geliüir (4,5). Ancak ASMA diùer nedenlere baùlı karaciùer has-talıkları ile enfeksiyöz , romatolojik hastalıklarda da tespit edilebilir. Bu vakalarda titreler genellikle :80’in altındadır. ASMA’ nın HLA A ,B8 ,DR3 hap-lotipi ile iliükili olduùu bulunmuütur ve bunun yan-sıması olarak hastalar daha gençtir ve prognozla-rı daha kötüdür (2).
a) Genetik Duyarlılık:
Kadın cinsiyetinde daha fazla görülmesi (8:) di-ùer otoimmün hastalıklara benzer üekildedir. Has-talık ailevi olabilir (6).
Serolojik metotlarla otoimmün hepatitin HLA A, B8, DR3, DR4 ve DR52a ile iliükili olduùu gösterilmiü-tir (7).
Avrupa ve Kuzey Amerika’lı beyazlarda DRB*03, DRB*04 ve DRB3 allelleri OH tip için duyarlılık oluütururken DRB*04 allelleri Japonya’da ,DRB*3 allelleri Latin Amerika’da OH tip için predispozis-yon oluüturmaktadır. OH tip2 ile de DRB*07 veya DRB*03 allelleri iliükili bulunmuütur (8).
HLA klas 2 genotipleri ile yapılan çalıümalar OH ta-nısı ve kliniùi hakkında yeni görüülerin oluümasına neden olmuütur. DRB3*00 hastalıùın genç yaüta ortaya çıkmasıyla iliükili iken; DRB*040 yaülı has-ta grubu ile iliükilidir (7). HLAB8 varlıùı has-tanı esnasın-da aùır inflamasyon ve tedavi sonrası daha yük-sek oranda relaps oluüumuna neden olurken; HLADR4 pozitif subgrubu daha benign seyreder (2). En son olarak da hem genetik duyarlılık hem de hastalıùın baülama yaüıyla iliükili olan TcR ge-nindeki polimorfizm analiz edilmiütir (7).
b) Anormal Supressör Hücre Aktivitesi:
Otoimmün hepatitde primer mi yoksa sekonder mi olduùu kesin bilinmese de defektif bir supressör T hücre fonksiyonu vardır (9). Glukokortikoid teda-viyle bu disfonksiyonun düzelmesi de defektif T hücresi fonksiyonu hipotezini desteklemektedir. Ancak ek bulguların olduùuna dair çeüitli görüüler de oluümuütur. Bu görüülerin oluümasına yol açan nedenler:
a) Birinci derece akraba olup hastalıùın klinik bul-guları olmayan bireylerde defektif supressör T hüc-re fonksiyonunun fark edilmesi
b) Supressör hücre defektinin baülıca non-antijen spesifik supressör T hücre popülasyonunda bulun-ması
c) Kortikosteroid tedaviyle geriye dönmeyen anti-jen spesifik T hücre defektinin olmasıdır.
Bu fonksiyon bozukluklarının otoimmün hepatit patogenezindeki rolü tam olarak bilinmemektedir (7).
c) Çevresel Tetikleyici Ajanlar:
Çevresel faktörler, ilaçlar veya nutrisyonel bileüik-ler gibi kimyasal etkibileüik-leri veya enfeksiyonları içerir.
973 yılında Rizetto indirekt immun floresan yönte-miyle proksimal renal tübül ve hepatosellüler si-toplazma ile reaksiyona giren otoantikorları fark etti. LKM olarak isimlendirilen bu antikorların OH’in ikincil bir formu olduùu kabul edildi. LKM- otoan-tikorları CYP2D6 proteininin 263 ila 270 inci amino-asitleri arasındaki major lineer epitopunu tanır. Bu antikorlar in vitro olarak CYP2D6 aktivitesini inhibe ederler ve karaciùeri infiltre eden T lenfositleri akti-ve edebilme yetenekleri vardır. Toksik LKM-2 anti-koru tienilik asite baùlı hepatitte oluüurken; LKM-3 otoantikorları kronik HDV enfeksiyonu olan birey-lerin % 6 –0‘unda tespit edilmiütir. LKM-3 otoanti-korları HDV enfeksiyonunun yanı sıra OH Tip 2 has-talarında da tanımlanmıütır. LKM- negatif ve ANA negatif OH’ li hastalarda da saptanabilir (2). SLA/LP’ ye karüı geliüen antikorların major hedef antijeni UGA- supressör tRNA larla iliükili proteindir (6). Bu proteinin tam olarak fonksiyonu ve otoim-münitedeki rolü belli deùildir. Bu konuda yapılan daha önceki çalıümalarda SLA antikorlarının sito-keratin 8 ve 8’le reaksiyona girdiùi düüünülmüü ancak daha sonraki çalıümalarda teyit edileme-miütir (6,7). SLA antikorları otoimmun hepatit için yüksek derecede spesifiktir.
Otoimmun Hepatitte Di
ùer Otoantikorlar
Asialoglikoprotein reseptörü hücre membranına lokalize olmuü karaciùere spesifik bir glukoprotein-dir. Otoimmün hepatitli hastaların %88’inde bu
an-tijene karüı antikor (ASGPR) saptanabilir (8). An-cak kronik hepatit B ve C, alkolik karaciùer hasta-lıùı ile primer bilier sirozda da görülebilmesi onun daha çok karaciùer otoimmunitesinin genel bir be-lirteci olduùunu düüündürmektedir. Tanı amaçlı kullanılmazlar.
Anti-sitozomal antikor tip ’in LKM(+) serolojisi olan hastaların yaklaüık %50’sinde tesbit edilmesiyle OH tip 2 için ikinci bir belirteç olduùu gözlemlenmiütir (9). LKM otoantikorlarından farklı olarak LC- oto-antikorları hastalık aktivitesi ile korelasyon göste-rir.
Antinötrofil sitoplazmik antikorlar (ANCA), tip OH’li hastaların serumunda %65-96 oranında sap-tanabilmektedir (20). Serumun en az :50 titresin-deki pozitiflik deùerlidir. ANCA titresi ancak ANA deùerinin 2 katını aütıùında ANCA pozitifliùi doùru-dur. OH’ de ANCA’ nın rolü kesin deùildir ve rutin olarak incelenmesi önerilmemektedir (2).
OH’li hastaların serumunda sık olarak kromatine karüı antikor (ACA pozitifliùi) saptanabilir. ANA re-aktivitesi ile iliükili dominant antikorlardan biridir (2).
OTO‹MMÜN HEPAT‹T‹N
SINIFLANDIRILMASI
OH’in apayrı bir karaciùer hastalıùı olarak yorum-lanması yoùun tartıümalara yol açmıütır. Son
za-Prevalans Yaü Cinsiyet Klinik seyir Oto antikor Oto antijen Genetik eùilim Steroide cevap Tip OH’lerin %80’ini oluüturur.
Her yaüta görülebilir. 5 yaü civarında (0-20) ve postmenopozal dönemde (45-70) iki pik yapar
Kadın
Akut baülangıç nadir %25’i tanı sırasında siroz, 3 yıl içinde siroza iler-leme sıklıùı %43
ANA,ASMA
Sentromer, S2K, SSA/RO, histon, ribonükleoprotein,aktin,tubulin, inter-mediate filament
HLA A, B8, DR3, DR4 +++
Tip 2 Daha nadirdir (Avrupa’da OH’ lerin %20’sini, USA’da ise %4’ünü oluüturur 2-4 yaüta görülür. Ortalama tanı yaüı 0
Kadın
Baülangıçta fulminant seyredebilir. Siroza ilerleme riski %82
LKM-/ LC
Sitokrom monooksijenaz P450IID6, sitozolik protein
HLA B4, DR3, DR4 ++ Tip 3 %20 oranında görülür 20-40 yaü Kadın
3 yıl içerisinde siroza iler-leme riski %75
SLA/ LP
UGA suppressör tRNA ile iliükili protein, sitozolik non-sitokeratinler
Yeterli bilgi yok +++
Klinik Özellikler
Hastalık predominant olarak genç bireylerde gö-rülür. Vakaların yarısında 0-20 yaü arasında has-talık fark edilir. Menopoz civarı ise hastalıkta ikinci pik görülür. Hastaların 3/4‘ü kadındır.Otoimmün hepatit birbirinden farklı 6 klinik tablo halinde kar-üımıza çıkabilir: asemptomatik (5-20), akut hepa-tit atak (%20-30), fulminan karaciùer yetersizli-ùi(<%), subfulminan karaciùer yetersizliùi (<%), kronik hepatit, karaciùer sirozu (23).
manlarda OH’in yapısal olarak heterojen olup ol-madıùı konusu gündemdedir. OH’ deki heterojeni-teyi tanımlamak için iki yol vardır. Bu amaçla oto-antikorlar kullanılabilir ancak Uluslararası Otoim-mün Hepatit Grubu bu tür ayırımlar yapmanın günlük rutin kullanımda pratik olmadıùını öne sür-mektedir. Bir diùer yol da genetik olarak heteroje-niteyi sınıflandırmaktır. Tablo ’de otoimmün he-patit tip , 2 ve 3’ün özellikleri karüılaütırılmalı ola-rak verilmektedir (2,7,22,23).
Parametreler Kadın Cinsiyet
Alkalen fosfataz yüksekliùinin aminotransferaz yüksekliùine oranı >3.0
,5-3,0 <,5
Total globulin, gama globulin veya IgG, normalin kaç katı yüksek >2
,5-2,0 ,0-,5 <,0 Otoantikorlar
ANA,ASMA veya Anti-LKM pozitifliùi >/80
/80 /40 </40 AMA pozitif Hepatit virüs göstergeleri
Pozitif Negatif Diùer etiyolojik faktörler
Hepatotoksik ilaç Var Yok Alkol
<25g/gün >60g/gün Karaciùer histolojisi
únterface hepatiti (piecemeal nekrozu)
Predominant lenfoplazmositik hücre infiltrasyonu Hepatositlerde rozet formasyonu
Yukarıdakilerin hiçbiri
Biliyer deùiüiklikler (PBS, PSK, kolanjiolit, bakır birikimi ) Diùer deùiüiklikler (baüka bir etyoloji düüündüren)
Hasta veya birinci derece akrabalarında diùer otoimmün hastalık varlıùı Opsiyonel ek faktörler
Diùer otoantikor pozitifliùi (pANCA; anti-SLA, LP, LC, ASGPR) HLA DR3 veya DR4 varlıùı
Tedaviye cevap
Komplet Relaps
TEDAVúDEN ÖNCE TEDAVúDEN SONRA
KESúN OTOúMMÜN HEPATúT >5 >7
MUHTEMEL OTOúMMÜN HEPATúT 0-5 2-7
Puanlar +2 -2 0 +2 +3 +2 + 0 +3 +2 + 0 -4 -3 +3 -4 + +2 -2 +3 + + -5 -3 -3 +2 +2 + +2 +3 Toplam puan
Erken dönemde karaciùer kot altında 2-4 cm ele gelir. Sol lob epigastrumda orantısız biçimde büyü-yebilir. Nadiren nodül palpe edilir. Daha sonra ka-raciùer küçülür ve nodül palpe edilemez duruma gelir. Dalak hemen hemen daima büyümüütür. Asit, ödem, hepatik ensefalopati daha geç ortaya çıkan bulgularıdır. Periferik hepatoselüler yetmez-lik bulguları özelyetmez-likle arteriyel örümcekler fizik mu-ayenede genellikle saptanırlar. Amenore (primer , sekonder) veya oligomenore hemen hemen kural-dır. Karında, kalçalarda, daha seyrek olarak üst kol, memeler ve sırtta strialar bulunabilir. Akne, hirüutizm, deride minimal travma ile kolayca eki-mozların meydana gelmesi, burun ve diüeti kana-maları, artralji, artrit, steroid tedavisine baülama-dan bile aydede yüzünün varlıùı sıkça rastlanılan diùer bulgulardır (6).
Tan
ı Kriterleri:
Otoimmun hepatit tanısı hepatotropik viruslarla enfeksiyon, kan transfüzyonu, yoùun alkol tüketi-mi, hepatotoksik ilaç alma, Wilson Hastalıùı, a- antitripsin eksikliùi, hemakromatozis ve safra yolla-rını tutan hastalık anamnez ve hastalık bulguları-nın olmadıùı durumlarda konabilir. Kesin ve muh-temel otoimmün hepatit tanıları için gereken kri-terler tablo 2’de gösterilmiütir (24).
Laboratuvar
Trombositopeni ve lökopeni sık görülür. Portal hi-pertansiyon ve splenomegali aüikar hale gelme-den önce de tespit edilebilir. Hafif normokrom, nor-mositer bir anemiye de rastlanabilir. Hepatosellü-ler fonksiyonun korunduùu erken evrelerde bile protrombin zamanı uzayabilir. Eritrosit sedimantas-yon hızı saatte 00 mm’yi bulacak üekilde artabilir. Hastalıùın aktivitesine baùlı olarak serum amino-transferazları deùiüik derecelerde yükselirken ; al-kalen fosfataz ve gama glutamil transferaz seviye-lerinde normal veya çok hafif yükselme bulunur. 2-0 mg/dl düzeyinde bir hiperbilürübinemi olabi-lir. Protein elektroforezi sıklıkla poliklonal gamapa-tiüeklindedir. Immünglobülin fraksiyonlarından Ig G’nin aüikar arttıùı saptanır. Tip 2 otoimmün hepa-titte bazen serum IgA seviyeleri düüük olabilir, se-rum albümin deùeri karaciùer yetmezliùinin ileri evrelerine kadar korunmuütur.
Her ne kadar OH’e özgü histolojik deùiüiklikler ol-masa da hastanın koagülasyon durumu izin veri-yorsa, karaciùer biyopsisi yapılmalıdır. Histolojik olarak portal alanlarda lenfoplazmositer hücre in-filtrasyonu ile birlikte precemeal nekrozu saptanır. Ciddi periportal hepatitin bulunması önemli bir özelliktir. Lobuler hepatit de mevcut olabilir. Bakır birikimi veya bilier inflamasyon yoksa ancak o za-man lobuler hepatit otoimmün hepatit lehine yo-rumlanabilir (2,25). Eùer biyopsi yapılırsa histolojik olarak klasik kronik aktif hepatit saptanır (6).
OH’ in Atipik Formlar
ı
OH’in atipik formlarının, ya baüka bir hastalıkla ça-kıüan bulguları (overlap sendromu) vardır, veya klasik hastalık tanısının konulabilmesi için bulgula-rı tutarsız veya yetersizdir (sıradıüı sendrom). Otoim-mun kolanjit ve ciddi aktiviteli kriptojenik kronik hepatit, otoimmün hepatitle ilgili sıradıüı sendrom örnekleridir. Bunun dıüında otoimmün hepatit; pri-mer biliyer siroz, pripri-mer sklerozan kolanjt, kronik vi-ral hepatit, Wilson hastalıùı ile overlap yapabilir (26).
TEDAV‹
Kontrollü klinik çalıümalarda, akut baülangıçlı ve-ya fulminant otoimmün hepatit, histolojik olarak köprüleüme veya multilobuler nekroz sebat eden aùır laboratuvar anormallikleri (aminotransferaz düzeyleri normalin 5-0 katı), aùır hepatik veya ekstrahepatik sendromlar mevcudiyetinde tedavi için mutlak endikasyon olduùunu göstermektedir. Diùer durumlarda semptomlara ve hastalık aktivi-tesine baùlı olarak tedavi bireyselleütirilebilir (2). Otoimmün hepatit immünosupressif ilaçlarla teda-vi edilir. OH için baülangıçtaki standart tedavi ya tek baüına prednison veya prednison+azotiopirin kombinasyonudur (2,27). Steroid monoterapisi he-matolojik anormalliùi olanlarda (sitopeni), tedavi-den tanıya gidildiùi durumlarda ve fertilitenin önemli olduùu genç hastalarda tercih edilir. Yaülı, osteoporotik, metabolik sendromu olan hastalarda (diabetes mellitus,hipertansiyon, obezite) ve psiki-atrik labilitesi olanlarda kombinasyon tedavisi ter-cih edilir.
Prednis(ol)one Azotiyopirin
Monoterapi 60mg’la baülanır, 4 haftada idame dozu olan <20 mg’a düüülür -Kombine tedavi 30 mg’la baülanır 4 haftada idame dozu olan <0 mg’a düüülür 50 mg
tan sonra azotiyopirinle idameye geçilmesi relaps olasılıùını azaltmıütır (28)
Remisyona girmeyen hastalarda üç olasılık vardır. Tedavi yetersizliùi, tedavi baüarısızlıùı, ilaçlara kar-üı intolerans geliümesidir. Tedavi yetersizliùi 2 yıl içinde hastanın remisyona girememesi, tedavi ba-üarısızlıùı ise tedavi sırasında otoimmün hepatitin biyokimyasal ve klinik bulgularının daha da kötü-leümesi olarak tanımlanır. úlaca karüı intolerans ge-liütiùinde doz düüürülmeli veya hastalıùı kontrol edebilecek tek ilaçla tedaviye devam edilmeli-dir(2). Steroid tedavisinin komplikasyonları oste-oporoz, psikoz, diabetik dekompansazyon ve kilo alımıdır. Kortikosteroid yan etkilerinden korunarak uzun dönem remisyon elde etmek için budesonid ve deflazakort denenmiütir. Budesonid allerjik pul-moner hastalıklarda sıkça kullanılan bir sentetik steroiddir. Karaciùerden ilk geçiü eliminasyonu çok yüksek olduùundan geleneksel kortikosteroid-lere göre sistemik yan etkileri daha azdır. Budeso-nid konusunda genel görüü etkili bir ilaç olduùu Remisyon indüksiyonu için önerilen tedavi tablo
3‘de, remisyon saùlanması durumundaki tedavi algoritmi de tablo 4’de belirtilmiütir. Hasta takibin-de önerilen algoritma tablo 5’takibin-de görülmektedir(2). Ancak mutlak tedavi endikasyonu olmayan has-taların bireysel tedavileri hastanın geliü üekline baùlıdır. Örneùin aùır inflamatuar aktivitesi olma-yan yaülı hastalar medikal tedavi almadan yalnız-ca gözlenebilir. Düüük inflamatuar aktivitesi olan daha genç hastalarda tedaviye indüksiyon ol-maksızın direk idame dozuyla baülanır. Ancak hangi vaka olursa olsun tedavideki amaç infla-masyonun biyokimyasal ve histolojik açıdan tam olarak düzelmesi ve klinik olarak da semptomların gerilemesidir. Bu ilk 3 yıl içinde %87 oranında ger-çekleütirilir. Üç yıldan sonra yıllık ek bir tedaviy-le ancak hastaların %7’sinde baüarı saùlanabilir. Hastalar remisyona girdikten sonra eùer ilaçlarını bırakırlarsa %50 ila 86 oranında relaps görülür (27). O yüzden tedavideki bir diùer önemli amaç da re-laps epizotlarını önlemektir. Prednizon
bırakıldık-Prednis(ol)one Azotiyopirin
Monoterapi Günlük doz haftada 2.5 mg azaltılır
-Kombine tedavi Günlük doz haftada 2.5 mg azaltılır Her 3 haftada bir doz 25mg azaltılır
Tablo 4. Remisyon Saùlandıktan Sonraki Tedavi Algoritmi
Muayene Fizik muayene Karaciùer biopsisi Kan sayımı Amino transferazlar GGT g Globulin Bilüribin Koagülasyon çalıümaları Oto antikorlar TFT Tedavi öncesi + + + + + + + + + + Remisyon öncesi tedavi sırasında 4 hafta süresince + + + + + + +/-Remisyon sonrası 3-6 ay arasında + +/-+ + + + + + Tedavinin kesimi + + + + + + Remisyon tedavisi sonrası 3-6 aylar + + + + + + Relaps deùerlendirilmesi + + + + + + +
ancak siroz ve portosistemik üant varlıùında gele-neksel steroidlerden daha avantajlı olmadıùıdır (29). Deflazokort prednisolonun oksazolinik türevi olup kemik ve glukoz metabolizması üzerine olan etkileri daha azdır. Ancak deflazokortla ilgili ola-rak hastaların histolojik deùerlendirilmesinin yapıl-dıùı daha geniü prospektif karüılaütırmalı çalıüma-lara ihtiyaç vardır(30) Tedavi yetersizliùi durumun-da aminotransferazları normalin en az 5 kat yükse-ùinden daha aüaùıya çekmek veya histolojik re-misyon saùlamak için süresiz olarak mümkün olan en düüük dozda azotiyopirin baülanır (2mg/kg/gün) veya steroid tedavisine azotiyoprin eklenir. Azotiyopirin komplikasyonları ise aùır sito-peni, artralji ve miyaljidir (2).
Tedavi baüarısızlıùında ise 4-6 haftalık yüksek doz kortikosteroid (60 mg/gün) veya kombinasyon te-davisi (30 mg prednizolon ve 50 mg azotiyopi-rin/gün) uygulanır.Hastaların %20 ‘sinde ise karaci-ùer yetersizliùi riski nedeniyle karacikaraci-ùer transplan-tasyonu açısından deùerlendirme yapılır (2). Eùer hastalara karaciùer transplantasyonu ger-çekleütirecek kadar aùır karaciùer yetersizliùi bul-guları yoksa ve tedavi sonuçları tatmin edici deùil-se ; siklosporin A, takrolimus, siklofosfamid, mer-kaptopürin, mycophenolate mofetil veya tedavi-ye ursodeoksikolikasit eklenmesi düüünülebilir. An-cak bütün bunların klinik etkinlikleri tam olarak kanıtlanmamıütır. Bu konuda yapılan klinik çalıü-malar tablo 6 ‘da gösterilmiütir (3-36).
Klinik, histolojik veya immünolojik olarak hem kro-nik viral hepatit hem de otoimmun hepatitin özel-liklerini taüıyan overlap sendromları bildirilmiütir. (37) Otoantikorlar kronik hepatitin seyri sırasında ya kendiliùinden ya da interferon tedavisi sırasın-da ortaya çıkarlar (38). Kronik viral hepatitli bir hastada otoimmun hepatitle ilgili bir antikor sap-tandıùında ilk çözümlenmesi gereken sorun hangi tür hepatitin daha baskın olduùudur. Çünkü eùer ilk etapta interferon baülanırsa otoimmun hepatit alevlenebilir (39). Moleküler düzeyde bu konuda en iyi HCV enfeksiyonu ile LKM otoantikorlarının il-gisi araütırılmıütır. HCV enfeksiyonunda LKM oto-antikorları %2-%5 oranında saptanabilir (2). Bir ça-lıümada 2 LKM pozitif kronik hepatit C’li hastaya interferon baülanmıü ve yıllık takip sonrasında antikor negatif gruba göre tedavi etkinliùinde fark-lılık saptanmazken; hastada 4. ayda ALT düzey-lerinin aüırı yükselmesi nedeniyle tedaviye son ve-rilmiütir(40). Baüka bir çalıümada ise 6 LKM(+) has-taya interferon verilmesini takiben 3 hastada kes-kin bir transaminaz piki olmuü ve bunu HCVRNA’nın (-)’ leümesi izlememiütir. Bu nedenle LKM/HCVRNA pozitif vakalara interferon verilme-si karaciùer nekrozunu alevlendirdiùinden tehlike-li olabitehlike-lir. Bu konuda immunosupresif vermeden önce uygulanacak immünostimülatör etki göster-meden aktivasyon gösterecek saf antiviral alter-natif tedavi yaklaüımlarına ihtiyaç vardır (4).Yu-karıdaki noktalara dikkat edilmesine raùmen kro-nik C hepatiti otoimmun hepatit “overlap” bir
has-úlaç Tacrolimus Siklosporin A Methotrexate Siklofosfamid Mycofenolat Ursodeoksikolikasit Doz 2x3mg/gün 2-3 mg/kg/gün 7,5 mg/hafta -,5 mg/kg 2g/gün 3-5 mg/kg/gün Süre yıl 3 ay ? 2 yıl 46 ay 6 ay Total hasta sayısı 20 5 3 7 2 Sonuç
Umut vaadediyor ancak vaka sayısı yetersiz
Alternatif tedavi olarak kullanılabilir.
Standart tedaviye refrakter olanlarda kullanılabilir
Azotiyopirine karüı intolerans geliüen hastalarda kullanılabilir
Tedavi yetersizliùinde alternatif olarak kullanılabilir ancak daha geniü çalıümalar gerekiyor
Tip OH’li hastalarda bazı laboratu-var deùerlerini düzeltebilir, ancak etkin deùil Çalıüma 995 Van Thiel 999 Fernandes 998 Burak 997 Kanzler 2000 Richardson 999 Cjaza
12. Czaja AJ. Behaviour and significance of autoandibodies to soluble liver antigen in autoimmune hepatitis. J Hepatol 1999;31: 635-40
13. Tan MT. Autoantibodies in pathology and cell biology. Cell 1991;67: 841-2
14. Toh BH. Smooth muscle autoantibodies and autoantigens. Clin Exp Immunol 1979;38: 621-8
15. Czaja AJ, Cassani F, Cataleta M, Valenti P, Bianchi FB. Fre-quency and significance of antibodies to actin in type 1 autoimmune hepatitis. Hepatology 1996;24: 1068-73 16. Wies F, Brunner S, Henninger J et al. Identificatıon of
tar-get antigen for SLA/LP autoantibodies in autoımmune he-patitis. Lancet 2000;355: 1510-5
17. Wachter B, Kyriasoulis A, Lohse AW et al. Characterizati-on of liver cytokeratin as a major antigen of anti-SLA an-tibodies. J Hepatol 1990;11: 232-9
18. Portalla T, Trerchel V, Löhr H, Fleischer B. The asialogly-coprotein receptor as target structure in autoimmune liver diseases. Semin Liver Dis 1991;11: 215-22
19. Lenzi M, Manotti P, Muratori L et al. Liver cytosolic 1 an-tigen-antibody system in type2 autoimmune hepatitis and hepatitis C virus infection. Gut 1995;36: 749-54
20. Targon SR, Landers C, Vidrich A, Czaja AJ. High titer anti-neutrophil cytoplasmic antibodies in type-1 autoimmune hepatitis. Gastroenterology 1995;108: 1159-66
21. Li L, Chen M, Huang DY, Nishioka M. Frequency and sig-nificance of antibodies to chromatin in autoimmune he-patitis type 1. J Gastroenterol Hepatol 2000;15(10): 1176-82
22. Czaja AJ. Autoimmune hepatitis. In: Feldman M, Scharschmidt BF, Sleisenger MH, eds. Gastrointestinal and Liver Disease. 6th edn. WB Saunders: Philadelphia, 1998: 1265-74
tada hangisinin predominant olduùuna karar veri-lemezse, tedaviye immünosupresif .ilaçlarla (stero-id, azatioprin) baülanması, 3-6 ay içinde cevap alı-namazsa interferon tedavisine geçilmesi öneril-mektedir (42).Düüük titreli otoantikor pozitif kronik C hepatitli hastalarda ise ilk tedavi seçeneùi , dik-katle takip edilmek üartı ile alfa interferondur (43). Klinik ve/veya histolojik görüntü açısından hem OH hem de primer biliyer siroz (PBS) özelliklerini ta-üıyan hastalar PBS-OH overlap sendromu tanısını alırlar (44). Otoimmun kolanjiohepatit ismi de kul-lanılır. Primer biliyer siroz tanısıyla ursodeoksikolik
asid (UDKA) tedavisi altında izlenirken alevlenme-ler gösteren vakalarda PBS-OH overlap sendromu düüünülmelidir. Bu tür vakalarda biyokimyasal re-misyonun saùlanması için UDKA tedavisine korti-kosteroidler de eklenmelidir (47). Kortikosteroide dirençli vakalarda siklosporin A’nın kullanılabile-ceùi bildirilmiütir (48).
Primer sklerozan kolanjit ile OH overlap’ının tedavi-sinde ursodeoksikolik asit steroid kombinasyonu kullanılırken (23); otoimmun kolanjt ile OH over-lapının tedavisinde prednisolon ile baülanır, cevap alınmazsa ursodeoksikolik asit eklenir (49).
KAYNAKLAR
1. Ahmad A, Thomas E. Autoimmune hepatitis-a diagnostic challange Tenn Med 2000;93(3): 95-8
2. Manns MP, Strassburg CP. Autoimmune hepatitis; Clinical challenges. Gastroenterelogy 2001;120: 1502-17
3. Mc Farlane IG. Autoimmune hepatitis: Clinical manifesta-tions and diagnostic criteria. Can J Gastroenterol 2001;15 (2): 107-13
4. Ökten A, Demir S, Kaymakoğlu S, Çakaloğlu Y, Dinçer D, Beşışık F. Kronik hepatitlerin etiyolojik dağılımı. 14. Ulusal Gastroentereloji Kong. 28 Eylül-3 Ekim 1997, Merin. TJ Gastroenterol 1997, 8 (supll 1): A24
5. Mc Farlane IG. Pathogenesis of autoimmune hepatitis. Bi-omed Pharmacother 1999;53(5-6): 255-63
6. Sherlock S, Dooley J. Chronic autoimmune hepatitis. In: Diseases of the Liver and Biliary System 10thedn. Oxford
Blackwell : London, 1993: 308-15
7. Moreno-Otero R, Garcia-Monzon C, Garcia-Buey L. Patho-genesis of autoimmune liver diseases. In: Arroyo V, Bosch J, Bruguera M, Rodes J eds. Therapy in Liver Diseases The Pathophysiological Basis of Therapy. 1stedn. Masson SA:
Barcelona , 1997: 219-29
8. Bittencourt EL, Goldberg AC, Concado EL, Porta G, Carri-ho FJ, Farias AQ, et al. Genetic heterogenicity in suspecti-bility to autoimmune hepatitis type1 and 2. Am J Gastro-enterol 1999;94 (7): 1906-13
9. Nouri-Arra KT, Donaldson PT, Hegarty JE, et al. A1-B8-DR3 and suppressor cell function in first degree relatives of pa-tients with autoimmune hepatitis. Hepatology 1985, 1: 235
10. Obermayer-Strab P, Strassburg CP, Manns MP. Autoimmu-ne hepatitis. J Hepatol 2000;32 (1suppl): 181-97
11. Manns MP, Johnson EF, Griffin KJ, et. al. Major antigen of liver kdney microsomal autoantibodies in idiopathic auto-immune hepatitis cytocrome P450db1. J Clin. Invest 1989;83: 1066
37. Schiano TD, Te HS, Thomas RM, et al. Results of steroid ba-sed therapy for the hepatitis C- autoimmune hepatitis overlap syndrome. Am J Gastroenterol 2001;96(10): 2984-91
38. Mayet WJ, Hess G, Gerken G, et al. Treatment of chronic type B hepatitis with recombinant alpha-interferon indu-ces autoantibodies not spesific for autoimmune chronic hepatitis. Hepatology 1989;10: 24-28
39. Lunel F, Cacoub P. Treatment of autoimmune and extra-hepatic manifestations of hepatitis C virus infection. J He-patol 1999;31(suppl 1): 210-16
40. Todros L, Saracco G, Durazzo M, et al. Efficacy and safety of interferon-alfa therapy in chronic hepatitis C with au-toandibodies to liver-kidney microsomes. Hepatology 1995;22(5)1374-78
41. Muratori L, Lenzi M, Catellata M, et al. Interferon theropy in liver-kidney microsomal antibody type 1 positive pati-ents with chronic hepatitis C. J Hepatol 1994;21(2): 199-223
42. Bellary S, Schiano T, Hartman G, et al. Chronic hepatitis with combined features of autoimmune chronic hepatitis and chronic hepatitis C; fovorable response to prednisone and azathioprine. Ann İntern Med 1995;123: 32-34 43. Schapiro GD, Friedman LS. Autoimmune hepatitis and/or
hepatitis C. How to decide? Hepatology 1996, 23: 647-49 44. Lohse AW, Zum Buschenfelde KH, Franz B, et al.
Characte-risation of the overlap syndrome primary biliary cirrhosis (PBC) and autoimmune hepatitis; evidence for it. . hepatic form of PBC in gentically suspectible individuals. Hepato-logy 1999;29(4): 1078-84
45. Chazouilleres O, Wendum D, Serfaty A et al. Primary bili-ary cirrhosis-autoimmune hepatitis overlap syndrome: cli-nical features and response to therapy. Hepatology 1998;28(2): 296-301
46. Duclos-Vallee JC, Hadengue A, Ganne-Carrie N et al. Pri-mary biliary cirrhosis-autoimmune hepatitis overlap syndrome. Corticoresistance and effective treatment by cyclosporine A. Dig Dis Sci 1995;40(5): 1069-73
47. Sherlock DS. Autoimmune cholangitis: a unique entity? Mayo Clin Proc 1998, 73: 184-90
23. Homberg J-C, Abuaf N, Bernard O, et al. Chronic active hepatitis associated with antiliver/kidney microsome anti-body type 1: a second type of autoimmune hepatitis . He-patology 1987, : 1333
24. Alvarez F, Berg PA, Bianchi FB, et. al. International auto-immune hepatitis group report; review of criteria for diag-nosis of autoimmune hepatitis. J Hepatol 1999, 31: 929-38 25. Bach N, Thung SN, Schaffner F. The histological features of chronic hepatitis C and autoimmune chronic hepatitis : a comparative analysis . Hepatology 1987, 7: 1333 26. Czaja AJ. Variant forms of autoimmune hepatitis. Curr
Gastroenterol Rep 1999;1(1): 63-70
27. Czaja AJ. Drug therapy in the management of type 1 au-toimmune hepatitis. Drugs 1999;57(1): 49-68
28. Summerskill WHJ, Korman MG, Ammon HV, Baggenstos AH. Prednisone for chronic active liver disease: dose titra-tion, standard dose and combinent with azathioprine compound. Gut 1975: 16: 876-83
29. Danielson A, Prytz H. Oral budesonıde for treatment of autoimmune chronic hepatitis. Aliment Pharmacol Ther 1994;8: 585-90
30. Rebollo Bernardez J, Cifuentes Mimoso C, Pinar Moreno A, Caune Alvarez A, et al. Deflazacort for long-term mainte-nance of remission in type 1 autoimmune hepatitis. Rev Esp Enferm Dig 1999: 91(9): 630-8
31. Van Thiel DH, Wright H, Carroll P, Abu-Elmagd K, et al. Tacrolimus: a potential new treatment of autoimmune chronic active hepatitis results of an open label prelimi-nary trial. Am J Gastroenterol 1995;90: 771-6
32. Fernandez NF, Redeker AG, Vierling JM, et al. Cyclospori-ne therapy in patients with steroid resistant autoimmuCyclospori-ne hepatitis. Am J Gastroenterol 1999;94: 241-8
33. Burak KW, Urbanski SJ, Swain MG. Succesfull treatment of refractory type 1 autoimmune hepatitis with methotrexa-te. J Hepatol 1998 Dec;29(6): 990-3
34. Kanzler S, Geiken G, Dienes P, et al. Cyclophosphamide as alternative immunosupressive therapy for autoimmune hepatitis –report of three cases. J Gastroenterol 1997;35(7): 571-8
35. Richardson PD, James PD, Ryder SD. Mycophenolate mo-fetil for maintenance of remission in autoimmune hepati-tis in patients resistant to or intolerant of azothioprine. J Hepatol 2000;33: 371-5
36. Czaja AJ, Carpenter HA, Lindor KD. Ursodeoxycholic acid as adjunctive therapy for problematic type 1 autoimmune hepatitis: a randomised placebo-control treatment trial. Hepatology 1999;30(6): 1381
