Güncel Gastroenteroloji
ölyak Hastalıùı buùday, arpa ve çavdar aracılıùıyla gluten veya glutenle iliükili pro-tein alımından sonra ince barsak malab-sorpsiyonu ile karakterize otoimmün bir hastal ık-tır(). Önceden sadece çocukluk çaùında ortaya çıkan nadir görülen bir hastalık olarak bilinirken, günümüzde her yaüta teühis edilebilen sık görülen bir durum olarak kabul edilmektedir. Glutensiz ka-tı bir diyetten sonra klinik ve histolojik düzelme olup yeniden gluten alımıyla klinik alevlenme ile gider (,2). únce barsak mukozasında intraepitel-yal lenfosit artıüı, kript hiperplazisi, villus atrofisi ile karakterize deùiüiklikler görülür (2). Tanıda anti-gliadin antikor (AGA), anti-endomisyum antikor (EMA)ve anti-doku transglutaminazı (tTG) antikor-ların tespiti ve glutensiz diyetle düzeylerinin düü-mesi önemlidir. Çoùu hasta atipik klinik seyirlidir veya sessiz seyredebilir.
Serolojik, genetik ve histolojik olarak ikiye ayrılır. Semptomatik(aktif, klasik) Çölyak Sprue malab-sorbsiyonlu veya malabsorbsiyonsuz diyare ile seyreder. Latent Çölyak Sprue normal villus yap ısı-na sahip olup daha sonradan geliüen villöz atrofi durumudur. Bu hastalar ilerde Çölyak Hastalıùı ge-liütirecek olanlar veya geçmiüte Çölyak Hastalıùı olupüu anda glutenle beslenmeye raùmen araütır-malarda normal ince barsak mukozası tespit edi-len kiüilerdir. Potansiyel Çölyak Sprue ince barsak biyopsisi ile spesifik tanı konulamayan ancak anti-endomisyum antikor veya intraepitelyal lenfosit artıüının saptandıùı durumdur. Bu hastalarda sık-lıkla HLA-DQ2 genetik yatkınlıùı vardır veya birin-ci dereceden akrabalarında Çölyak Hastalıùı olup hastalıùın geliüme ihtimali % 50’den fazladır. Ref-rakter Sprue ise Çölyak Sprue’yu düüündüren üid-detli ince barsak villus atrofisinin olduùu fakat 6 haftalık sıkı bir glutensiz diyete raùmen düzelme-nin görülmediùi durumdur (3,4).
986’da Howell ve arkadaüları Çölyak Sprue’nun spesifik HLA class II DQ haplotipi ile iliükili olduùu-nu gözlemlemiülerdir (). Hastaların çoùu HLA DQ2 ve/ veya HLA DQ8’i eksprese ederler (3-6).
EP‹DEM‹YOLOJ‹
Pek çok Çölyak Sprue hastasında semptomlar mi-nimaldir veya hiç semptom yoktur ve tanı konula-mamaktadır. Bu nedenle gerçek prevelansı bilin-memektedir. Klinik sıklıùı /3345 olarak görüldüùü halde serolojik testlerle taramalarda dünya çap ın-da prevelansının /266 olduùu gösterilmiütir (, 2). Belirgin coùrafik daùılım gösterir ve en yüksek insi-dansı Batı Avrupa’dadır. úrlanda’da prevelansı /300 civarındadır (7). útalya’da da insidans benzer oranda yüksektir. Baltimore’da 2000 saùlıklı donör-de yapılan son bir çalıümada AGA ve EMA ile tah-mini prevelans yaklaüık /300 olarak tahmin edil-miütir. Çölyak Sprue kadınlarda erkeklerden 2-3 kat daha sık görülmektedir (). Türkiye’de Çölyak Hastalıùı prevalansına ait yeterli ve saùlıklı veriler yoktur. Elsürer ve arkadaülarının dTG antikorları ile yaptıùı bir taramada Türk popülasyonunda Çöl-yak Hastalıùı prevalansı % ,3 (/) olarak bu-lunmuütur (8).
PATOLOJ‹
Çölyak Sprue ince barsak mukozasını etkiler ve submukoza, muskularis mukoza, seroza tutulumu genellikle yoktur. Mukozal lezyonların üiddet ve yaygınlıùı oldukça deùiükendir (9). Doku biyopsile-rinin histolojik incelemesinde normal villus yap ısı-nın bozulduùu tespit edilmiütir. úntestinal kriptler oldukça uzamıütır ve absorbtif yüzeyin düzleütiùi aüikardır. Bu yapısal deùiüiklikler sindirim ve emili-mi bozmaktadır. Villus atrofisi veya yokluùunu
Çölyak Hastal›¤›
Ebru UZ1, Cansel TÜRKAY2
Fatih Üniversitesi T›p Fakültesi ‹ç Hastal›klar› Anabilim Dal›1, Gastroenteroloji Bilim Dal›2, Ankara
Güncel Gastroenteroloji
kript hipertrofisi kompanze etmeye çalıüır, total mukoza kalınlıùı çoùu vakada azalmıütır. Normal biyopsilerde kolumnar olarak görülen absorptif hücreler Çölyak Hastalıùı’nda kuboidal veya squamözdür. Elektron mikroskopta absorptif hücre-lerin mikrovillileri kısalmıü ve kaynaümıü olarak gö-rülür. Sitoplazmik ve mitokondriyal vakuolizasyon ve geniü lizozomları vardır (0).
Tedavi edilmeyen üiddetli Çölyak hastalarında un-diferansiye kript hücrelerinin sayısı önemli ölçüde artar ve kriptlerde uzama meydana gelir. Kript hücrelerinde mitoz artmıütır ve histokimyasal ve si-tolojik özellikleri normaldir. Kriptlerdeki enteropoe-zis artıüı nedeniyle villus atrofisi adlandırması yan-lıütır. Deneysel çalıümalarda gliadinin toksik etkisi ile matür hücrelerde erken hücre kaybının olduùu ve kompansatuar olarak enterosit replikasyonun-daki artıü gösterilmiütir. únce barsak mukozasında-ki deùiüiklikler üekil -4’te gösterilmiütir ().
únce barsakta plazma hücresi ve lenfosit infiltras-yonu vardır. Ig A, Ig M ve Ig G üreten hücrelerin sayısında 2-6 kat artıü görülmektedir. Lamina prop-riada PMNL, eozinofiller ve mast hücrelerinde artıü vardır. Normal mukozada CD4 lenfositler baskın-ken Çölyak Hastalıùı’nda CD8 lenfositler hakimdir (2).
Marsh’ın teorisine göre ince barsak mukozası prog-resyon gösterir (3,4). Stage0: preinfiltratif muko-za; stage : lamina propriada intraepitelyal lenfo-sit (úEL) artıüı; stage 2: kript hiperplazisi; stage 3: vil-lus atrofisi; stage 4: total mukozal atrofi görülür ve villilerin tamamen kaybı, apopitoziste artıü, kript hiperplazisi ile karakterizedir.
únce barsakta Çölyak Hastalıùı’ndan etkilenen kıs-mın uzunluùuna göre klinik semptomların üiddeti deùiükenlik gösterir. únce barsaùın tümünün etki-lendiùi hastalarda üiddetli duodenal lezyonu olan hastalara göre malabsorbsiyon daha ciddidir.
PATOGENEZ
Çölyak Sprue’nun patogenezinde intestinal muko-zanın glutene hassasiyeti yatmaktadır. Glutenin mukozaya verdiùi hasarın moleküler mekanizması bilinmemektedir. Çölyak Sprue, genetik yatkınlıùı olan kiüilerde çevresel ajanların (gliadin) tetikledi-ùi bir immün bozukluk olarak düüünülmektedir. Klinik bulgular, deùiüken çevresel, genetik ve im-mün etkenlere baùlı olarak çeüitlilik gösterir. Çevresel Faktörler
Gluten terimi prolamin ve gluteninleri kapsar. Gli-adin proteinleri ile enterik patojenler arasındaki immünolojik benzerlik muhtemelen patogenezde rol almaktadır. Bu hipotez adenovirüs 2’nin 54 kDa Eb protein katmanı ile bir aminoasit bölgesi-nin benzerliùini gösteren alfa gliadin analiz çalıü-ması ile desteklenmiütir (5). Dahası Çölyak Sprue’lu hastaların kontrol grubuna göre adenovi-rüs2 ile geçirilmiü enfeksiyon öyküsünün yüksek olduùu görülmüütür (6).
Yulaf, diùer gluten içeren hububatlardakinden re-latif olarak daha küçük toksik prolamin parçası içermektedir, muhtemelen bu nedenle bazı Çöl-yak Hastaları yulafı tolere edebilmektedir. Yulaf tüketiminin miktarı ile hastalıùın üiddeti arasında önemli iliüki vardır (7).
Genetik Faktörler
Aile çalıümaları genetik faktörlerin Çölyak Sprue patogenezinde önemli olduùunu göstermiütir. Has-taların birinci derece akrabalarında hastalıùın gö-rülme oranı % 8-8 arasında iken monozigot ikizler-de % 70 oranında görülür (8). Howell ve arkadaü-ları Çölyak Sprue’nun 6. kromozomdaki spesifik HLA class II DQ2 haplotipi ile iliükili olduùunu göz-lemlemiülerdir(5). Hastaların % 95’inde HLA DQ2 tespit edilirken geri kalanın büyük çoùunluùunda HLA DQ8 bulunmuütur (3,9). Gluten absorbe edil-dikten sonra HLA DQ2 veya DQ8 eksprese eden la-mina proprianın antijen sunan dentritik hücreleri, gliadin peptidlerini uyarılmıü T lenfositlerine sunar-lar. Bu lenfositler daha sonra immün globulin üret-meleri için B lenfositleri ve esas olarak interferonγ olmak üzere IL 4-5-6-0, TNF α ve TGF β gibi sitokin-leri salgılaması için T lenfositlerini uyarır. Bu
sitokin-1
2
3
4
ûekil . Normal kript, ûekil 2. Normal villi, ûekil 3. Kript hiperplazisi, ûekil 4. Villus atrofisi
ler enterositlere zarar vermekle kalmaz ayrıca HLA class II üretimi ile hücreleri sensitize ederek entero-sitlerin doùrudan hasarına neden olurlar. Tropikal Sprue’lu hastaların çok azında % 36 HLA class II bu-lunur (9).
úmmün Faktörler
Gliadin ve ilgili prolaminlere karüı humoral ve hüc-re aracılı kanıtlar mevcuttur. Tedavi edilmemiü hastaların ince barsaùında immün globulin üreten B hücrelerinde artıü vardır. Ayrıca tedavi edilme-miü hastaların çoùunda, tedavi edilmiü hastaların bazılarında ve tedavi edilmiü olup subklinik hasta-lıùı olan hastaların bazılarında pürifiye gliadine ve gliadinin tüm bölümlerine karüı Ig A ve G gösteri-lebilir. Ancak AGA’lar Çölyak Sprue patogenezin-deüart deùildir. Geçirgenliùi bozulmuü barsak epi-telinden tam olarak sindirilemeyen gluten protein-lerinin geçiüi sırasında nonspesifik yanıt olarak da salgılanabilir. Pek çok normal insanda da bu anti-korlar yüksektir (20).
Düz kası çevreleyen konnektif doku yapısı olan en-domisyuma karüı geliüen Ig A antikorları Çölyak Sprue için patognomoniktir. Endomisyumdaki he-def antijen doku transglutaminaz enzimidir (2). Patogenezde hücre aracılı immün yanıt da önem-lidir (,3). Tedavi edilmemiü hastalarda ince bar-sak mukozasındaki çoùu T hücresi aktive olmuütur ve interferon ϒ ve TNF α gibi proinflamatuar medi-atörler salınır(2,0). únce barsak lamina propriasın-da çoùunlukla CD4pozitif olan aktive T lenfositler
vardır. Tedavi edilmemiü hastalarda fazlaca bulu-nan intraepitelyal lenfositlerde ise CD 8 pozitif bu-lunmuütur. Bu hücreler mukozal gardiyanlar gibi rol oynar ve gluten toleran kiüilerde T Helper hüc-relerini azaltan IL4 salgılayarak diyet glutenine kronik maruz kalmayı önler (). Glutensiz beslenen hastalardaki intraepitelyal lenfositlerin bulunması diyete uymadıùını gösterir.
KL‹N‹K
Nadiren aùır klinikle seyreden vakalar olsa da ta-nı anında hastaların çoùu hafif semptomlu veya semptomsuzdur. Bu tip vakalar hasta yakınlarının taranması veya diabetes mellitus, hipotroidi veya Down sendromu gibi eülik eden hastalıkları olan-larda Çölyak Sprue açısından incelenerek tespit edilebilir. únsidental olarak biyokimyasal veya he-matolojik olarak bozukluk tespit edilenlerde Çöl-yak Sprue akla gelmelidir (22) (Tablo ).
Çocuklarda Klinik
únfantlardaki Çölyak Sprue’nun prezentasyonu ko-layca atlanmaz. Tipik hikaye, kusmanın eülik ettiùi veya etmediùi steatore ve özellikle hayatın . ve 2. yılında tahılların gıdaya eklenmesi ile ortaya çı-kan kramp tarzı karın aùrısıdır. Klasik olarak ço-cukta geliüme geriliùi, apati, irritabilite, kas güç-süzlüùü, hipotoni ve abdominal distansiyon görü-lür (3,23). Sulu diyare ve zaman zaman konstipas-yon görülebilir. Gastrointestinal bulgular silik oldu-ùunda tanı zordur. Gluten sensitivitesi olasılıùı ilgili etnik kökeni olan kısa veya geliüme geriliùi olan tüm çocuklarda enteropati kliniùi olmasa da düüü-nülmelidir. Glutensiz diyete geçilince geliüme geri-liùi düzelir. Beslenme yetersizliùi, kısmen anemi özellikle büyük çocuklarda sık prezentasyon üekli-dir. Erken tanı ile klinik rikets sık komplikasyon ol-maktan çıkmıütır. Çoùu çocuk hasta adelosan dö-neminde geçici spontan remisyona girer. Onlu yaülarda Çölyak Hastalıùı pek görülmez (). Önce-ki çalıümalar anne sütü ile beslenmenin semptom-ların ortaya çıkmasını geciktirdiùini düüündürmek-tedir. Ancak daha yeni çalıümalar ne anne sütü ne de gluten verilmesinin semptomların ortaya çı-kıü zamanını etkilemediùini düüündürmektedir (24).
Eriükinlerdeki Klinik
Eskiden Çölyak Sprue pediatrik bir hastalık olarak bilinmekteyken günümüzde tanı genelde eriükin hayatta konmaktadır (25). Pek çok vakada çocuk-luùunda hastalık öyküsü olmadıùı halde ilk kez ye-tiükinlik döneminde ortaya çıkabilir. Bazen ilk kez
Kronik diyare Kilo kaybı
Demir eksikliùi anemisi Folat eksikliùi
Vitamin E veya K eksikliùi Osteoporoz
Hipokalsemi veya vitamin D eksikliùi
. dereceden akrabalarda Çölyak Hastalıùı öyküsü Transaminaz yüksekliùi
Tip diyabet, Sjögren Send, Primer Biliyer Siroz vb otoimmün hastalıklar
Down, Turner Sendromu Epilepsi, ataksi, nöropati
Tablo . Çölyak Sprue için serolojik test yapılması gereken durumlar
yaülılıkta görülebilir. úleri yaüta ortaya çıkan Çöl-yak Hastalıùı’nda klinik daha çok ekstraintestinal sistemle ilgili olarak ortaya çıkar. Örneùin diyare ve kilo kaybı daha az görülürken anemi daha sık-tır (26).
Gastrointestinal Özellikler
Klinik hastadan hastaya geniü deùiüken klinik gös-terir. Çünkü intestinal malabsorbsiyondan dolayı meydana gelen pek çok semptom Çölyak Sprue için spesifik deùildir ve malabsorbsiyon yapan di-ùer hastalıklarda da görülür. Pek çok eriükinde ço-cuklarda görülen diyare, steatore, gaz, kilo kaybı gibi gastrointestinal semptomlar bulunmaktadır. Diyare sürekli olmaktan ziyade epizodiktir. Gece veya sabah erken diyaresi sıktır. úntestinal tutulu-mu yaygın olan hastalarda günde 0’dan fazla dıükılama vardır. Hastaların dıükılarının yaù oranı yüksek olduùu için gaita rengi açık gri renktedir ve suda yüzer. Steatore proksimal ince barsakla s ınır-lı olan hastalarda sıklıkla yoktur ().
Hastalarda kilo kaybının miktarı intestinal lezyo-nunüiddeti ve geniüliùinin yanı sıra gıdanın tolere edilebilmesine baùlıdır. Bazı hastalarda iütah fazla-lıùı görülür ve buna baùlı kilo kaybı azdır (27). Na-diren hızlı ve üiddetli kilo kaybına baùlı anoreksiya meydana gelir. Anemi olmadıùı halde bile yor-gunluk, halsizlik görülebilir. Dıükıda potasyum kay-bına baùlı üiddetli hipokalemi, üiddetli kas zayıflıùı-na neden olabilir. Karında rahatsızlık ve üiükinlik yaygın görülür ve yanlıülıkla irritabl barsak olarak deùerlendirilir. ûiddetli abdominal aùrı ortaya çı-kabilir (). Komplike olmayan hastalarda bulantı ve kusma görülmez. Hastaların büyük çoùunlu-ùunda tekrar eden üiddetli aftlar görülür ve bunlar diyet tedavisine iyi cevap verir.
Ekstraintestinal Özellikler
Hastaların çoùunda görülen bu semptomlar ve kli-nik bulgular hayati organları ilgilendirir ve nutris-yonel malabsorpsiyon sonucudur. Ekstraintestinal klinik; anemi, osteopenik kemik hastalıùı, nörolojik semptomlar ve mensturasyon anormalliklerini kapsar (3).
Anemi hem çocuklarda hem de eriükinde sıklıkla görülür ve genellikle proksimal ileumdan bozul-muü demir ve folat emilimine baùlıdır. ûiddetli ile-al tutulumu olanlarda vitamin B2 emilimi de bo-zulmuütur (3,23). Yaygın hastalıùı olanlarda hema-türi, epistaksis, vajinal kanama, gastrointestinal kanama ya da deri ve mukozalardan kanamalar görülebilir. Kanama intestinal K vitamini emilim
bozukluùuna baùlıdır ve daha önceden var olan anemiyi derinleütirebilir. Demir eksikliùi anemisi glutensiz diyetle tamamen düzelir( ). Sebebi bilin-meyen hiposplenizm eriükinlerin % 50’sinden fazla olmakla birlikte çocuklarda nadir görülür; trombo-sitozis, deforme eritrositler ve splenik atrofi ile birlik-tedir (28).
Tedavi edilmeyen Çölyak Sprue’da kemik mineral dansitesi hemen daima düüüktür ve hastaların
/4’ünde osteoporoz vardır. údiyopatik osteoporozlu
hastaların % 2’sinde antigliadin antikorlar müsbet bulunmuütur (29). únce barsak hastalıùına baùlı yaùda eriyen vitaminlerin emilim bozukluùuna baùlı vitamin D eksikliùi ve inefektif kalsiyum transportuna baùlı kalsiyum emiliminin bozulması sonucu osteopenik kemik hastalıkları geliüir (30). Kemik hastalıkları genellikle semptomatik Çölyak Sprue’su olan hastalarda daha üiddetlidir ve ço-cukluk çaùında tanı konmuü olup adelosanda nor-mal diyet alan semptomatik hastalıùı olanların /3’ünde rapor edilmiütir (30). Özellikle alt ekstremi-te, kalça ve pelviste olmak üzere kemik aùrıları bulunur. Kalsiyum ve magnezyum eksikliùi pares-tezi, kas krampları ve hatta tetaniye sebep olabilir. Patolojik fraktürlerin nadir olduùu düüünülse de yapılan son bir çalıümada Çölyak Hastalıùı tanısı konmamıü veya diyetini yapmayan hastaların % 25’inde periferal kemik fraktürlerinin görüldüùü ra-por edilmiütir (3). Uzun süreli kalsiyum malabsorb-siyonu sonucu sekonder hiperparatroidizm geliüir (). ûiddetli hastalıkta santral veya periferal sinir siste-mi lezyonlarına baùlı nörolojik semptomlar görüle-bilir fakat patogenezi iyi anlaüılamamıütır. Ataksi en sık (%7) görülen nörolojik semptomdur. Bu anormalliklerin serebellum, spinal kordun posterior kollumunun ve periferal sinirlerin immünolojik ha-sarı sonucu olduùu düüünülür ve ‘gluten ataksi’ te-rimi ile anlatılır. Duyu kaybı ile birlikte kas güçsüz-lüùü ve parestezi arasıra görülür ve periferal nöro-pati ve spinal kordun nadir yama tarzında demi-yelinizasyonu, serebeller atrofi ve kapiller prolife-rasyon “Wernice Ensefalopatisi’ni” akla getirir (32). Vitamin B2, tiamin, riboflavin ve pridoksin eksikli-ùinin nörolojik semptomlara sebep olduùunun or-taya konulamamasına raùmen vitamin A,B,E mul-tivitamin veya kalsiyum içeren preperatların alın-masının semptomlarda düzelme saùladıùı rapor edilmiütir. Gece körlüùü A vitamini tedavisi için en-dikasyondur. Periferal nöropati ve ataksi spesifik vitamin eksikliùi ile baùlantılı deùildir ve gluten kesilmesine cevapsızdır. Çölyak Sprue ile kompleks parsiyel epilepsi ve bilateral parietooksipital
kalsi-fikasyon iliükisi bilinmektedir. Epilepsinin nedeni bi-linmemektedir, ancak prognozu diyete erken ba ü-lanması ile koreledir. Çoùu hasta psikolojik olarak normalse de irritabilite, depresyon gibi semptom-lar görülür ve bunsemptom-lar glutensiz diyetle düzelir (32). Dermatitis herpetiformis tanısı alan hastaların 2/3’ünde glutene benzer enteropati görülür. Der-matitis Herpetiformis’li hastalarda tTG’ye karüı anti-korun bulunması Çölyak Sprue ile arasında pato-genik iliükiyi kanıtlar. Dermatitis Herpetiformis’li hastalar da glutensiz diyetten fayda görebilirler (33).
Jinekolojik ve obstetrik problemler tedavi edilme-miü hastalarda sıktır. Amenore doùurgan çaùdaki kadınların /3’ünde, tedavi edilmeyen kiüilerde menarüda yıl kadar gecikme görülür. Çölyak Sprue’lu hastalar infertil olup diyet sonrası fertilite görülür. únfertilite bazen hastalıùın ilk belirtisi ola-bilir. Spontan ve tekrarlayan abortuslar, düüük do-ùum aùırlıklı bebekler, dodo-ùumda ters geliü tedavi edilmeyen kiüilerde daha sıktır ve glutenden fakir diyetle önlenebilir (). Hastalık prevelansının yük-sek olduùu bölgelerdeki hamilelerin EMA ile taran-ması gerekliliùi düüünülmektedir.
Empotans veya düüük sperm sayısına baùlı sekon-der empotans tedavi edilmeyen hastalarda sıktır. Malabsorbsiyona sekonder malnutrisyonla erkek infertilitesi olsa da glutenin ,diyetten çıkarılması ile kaybolan gonadal fonksiyonların hipotalamohipo-fizier anormal regülasyonu ve gonadal androjen rezistansı suçlanmaktadır ().
Çölyak Hastalarının % 30’unda geçici karaciùer enzim yüksekliùi görülür (34). Bazılarında otoim-mün hepatit, primer biliyer siroz, otoimotoim-mün kolan-jit, primer sklerozan kolanjit geliüir. Karaciùer yet-mezliùi ve karaciùer transplantasyonu bu hasta-larda daha sık görülür (). Çölyak Sprue’lu hasta-larda eülik eden pekçok karaciùer hastalıùının se-bebi hala anlaüılamamıü ancak immünolojik te-meli olduùu ileri sürülmüütür (34). Bazen Çölyak Hastalarında idiyopatik kronik hepatit ilk geliü üek-li olabiüek-lir. Çölyak Hastalıùı’nda görülebilecek atipik semptom ve bulgular tablo 2’de belirtilmiütir (,25).
Çölyak Sprue ile insülin baùımlı diabetes mellitus arasında iliüki olduùu ortaya konmuütur. Bu hasta-larda Çölyak Sprue görülme insidansı % 3-8 arasın-dadır (35). Asemptomatik olmasına raùmen
bek-Sistem Klinik Muhtemel Neden
Hematolojik Anemi Mikrositik (Demir eksikliùi)
Makrositik (Folat eksikliùi)
Kanama Koagulasyon anomalileri
Kas-iskelet Kısa boy Malabsorbsiyon
Osteopeni Ca,Vitamin D, Mg malabsorbsiyonu
Nörolojik Periferal nöropati Tiamin ve Vit B2 eksikliùi
Ataksi
Nöbet Bilinmiyor
Jinekolojik únfertilite Hipotalamik-pitüiter disfonksiyon
úntrauterin büyüme geriliùi Tekrarlayan abortuslar Amenore
Gastrointestinal Karın aùrısı, dispepsi Yutma güçlüùü
Karaciùer enzim yüksekliùi Primer bilier siroz
Kabızlık
Deri, Diü, Aùız Saç dökülmesi Diülerde enema kaybı Stomatit, glossit
Dermatitis Herpetiformis Bilinmiyor
Peteüi ve ekimozlar Hipoprotrombinemi
Psikiyatrik Depresyon
Psikoz
lenmeyen hipoglisemi atakları ve diyare Çölyak Sprue açısından uyarmalıdır. Bu hastalarda deùiü-ken nütrisyona baùlı glisemi kontrolü zordur. Çölyak Sprue’lu hastalarda otoimmün troid hasta-lıùı sıklıùı yüksektir. Hipotiroidizm, hipertiroidiye göre daha sık görülür (36). SLE, Sjögren Sendromu, polimiyozit, romatoid artrit gibi konnektif doku has-talıkları da sık görülür (37). Selektif IG A eksikliùi 0 kat fazla görülür (). Bir çalıümada Çölyak Hastalı-ùı olan çocuklarda astımın çok daha fazla olduùu görüldüùü tespit edilmiütir (38). Laktoz ve sükroz in-toleransı tanı anında olmakla birlikte glutenin ke-silmesi ile çok az hastada persistan disakkaridaz eksikliùi görülür. Çölyak Sprue’da inflamatuar bar-sak hastalıkları (Ülseratif Kolit, Crohn) sık görül-mektedir (39).
F‹Z‹K MUAYENE
Bulgular çok deùiükendir. Hafif hastalıùı olan has-taların fizik muayenesi normaldir. Daha aùır hasta-lıùı olanlarda fizik bulgular malabsorbsiyon sonu-cu ortaya çıkar ve spesifik deùildir. Çocuklarda büyüme geriliùi sıktır, çomak parmak görülebilir, kaüık tırnak uzun süreli demir eksikliùi anemisine eülik edebilir. Gode bırakan ödem alt ekstremite-lerde görülür. Sıvı elektrolit eksikliùine baùlı dehid-ratasyon varsa turgor tonus azalmıütır, ciltte kuru-luk vardır. Anemiyle birlikte düüük dereceli ateü görülebilir. Bu durum lenfoma veya enfeksiyon gi-bi komplikasyonlara iüaret eder. Aùır hastalarda artmıü deri pigmentasyonu görülebilir. Dermatitis herpetiformis, hipotrombinemiye baùlı spontan ekimozlar, A vitamini yetmezliùine baùlı folliküler hiperkeratoz ve anemiye baùlı solukluk gibi diùer dermatolojik bulgular görülebilir ().
Aùız muayenesinde aftöz stomatit, angular üelozis ve glossitle beraber dil papillalarında azalma gö-rülür. Diülerde enema tabakasında defektler sıktır. Batın, barsak anslarının sıvı ve gaz distansiyonuna baùlı olarak gergin ve timpandır. Hepatomegali ve abdominal hassasiyet sık deùildir, hipoprote-inemili hastalarda asit görülebilir. Nadiren gluten-siz diyetle gerileyen lenfadenitler veya kavitele ü-miü abdominal mezenterik lenf nodları bildirilmiütir ().
Ekstremitelerde periferal nöropati ve nadiren de-miyelinizan spinal kord lezyonlarına baùlı çeüitli duyu kayıpları görülebilir. Eùer nöropati aùırsa de-rin tendon refleksleri azalabilir hatta kaybolabilir. ûiddetli kalsiyum ve magnezyum eksikliùi “Chvos-tek veya Trosseau” bulgularına yol açabilir. Bu hastalarda osteopeni ile iliükili kemik hassasiyeti bulunabilir (3).
TANISAL ÇALIfiMALAR
Serum IgA EMA veya tTG antikoru ve ince barsak biyopsisi Çölyak Sprue için en kesin tanı testleridir. Gaita çalıümaları, hematolojik ve biyokimyasal testler ve radyolojik çalıümalar anormal olabilir ancak spesifik deùildir. Çünkü benzer anormallik-ler diùer intestinal malabsorbsiyon yapan hastalık-larda da görülebilir ().
Gaitaúncelemesi
Eùer malabsorbsiyon steatoreye yol açacak dü-zeyde ise, sulu, çok miktarda, yarı forme, açık kah-ve-gri renkli, kötü kokulu, yaùlı görünümde gaita karakteristiktir. Asetik asit ve ısıtma ile hidrolize edilmiü gaitanın, Sudan III veya IV ile boyanarak mikroskopik incelemesinde yaù komponentinin gösterilmesi tarama testi olarak kullanılabilir (). Hematolojik ve Biyokimyasal Testler
Tedavi edilmemiü hastalarda demir eksikliùi, folik asit eksikliùi ve vitamin D eksikliùi gibi bir çok bi-yokimyasal ve hematojik bozukluklar görülebilir. Bu bozukluklar enteropatiye sekonder malabsorb-siyonun nutrisyonel eksiklikleri gösterir. Gebelik d ı-üında derin anemi pek görülmez, genellikle yay-gın hastalıkla birliktedir ve lenfoma gibi kompli-kasyonlardan üüphelenmek gerekir. úntestinal permeabilite artıüına baùlı % 9-40 hastada serum transaminazlarında kronik yükseklik rapor edimiü-tir. Hastaların çoùunda bu yükseklik glutensiz di-yetle düzelir (40).
Serolojik Testler
Klinik pratikte 4 serolojik çalıüma Çölyak Sprue ta-nısına katkıda bulunur. IgA EMA ve IGA tTG anti-kor temel olarak tTG’yi hedef alırken IgA AGA ve IgG AGA lerin ise hedef antijeni gliadindir. Labora-tuardaki deùiükenliùe ek olarak hastalıùın üiddeti ve toplumdaki prevelansına baùlı olarak bu testle-rin sensitivitesi ve spesifitesinin deùiütiùi rapor edil-miütir. Biyopsi ile tanı konmuü 0 hastalık bir çalıü-mada, IgA EMA sensitivitesi total villus atrofisi olanlarda % 00 iken, parsiyel villus atrofisi olan-larda sadece % 3 olarak bulunmuütur (4) IgA Endomisyel Antikor
EMA’lar konnektif dokuyu çevreleyen düz kas hüc-relerine baùlanır. Serum IgA EMA, endomisyuma baùlanır ve indirek immünflorasanla karakteristik boyanma paterni gösterir.
Tedavi edilmemiü hastalarda IgA EMA % 90 veya daha fazla sensitivite ve yaklaüık % 00 spesifiteye
AGA testleri orta veya yüksek muhtemel Çölyak Hastalıùında faydalı deùildir. Pozitif veya negatif sonuç ince barsak biyopsisi ihtiyacını ortadan kal-dırmaz. Çünkü AGA testleri yüksek oranda yanlıü pozitifliùe sahiptir. AGA düzeyleri, glutensiz diyet tedavisi ile birlikte düüer. IgA AGA halen glutensiz diyetle tedavi edilen hastaların takibinde en çok kullanılan testtir. Tedavi öncesi antikor düzeyleri tespit edilmelidir. Normal deùerlere tedavinin 3-6 ayı içerisinde ulaüılır. IgG AGA’ın düüüüü IgA AGA’ya göre daha yavaütır (44).
Yüksek spesifite ve sensitiviteli serolojik testlerin or-taya çıkmasıyla asemptomatik kiüilerin taranması-nın gereùi konusunda tartıümaya yol açmıütır. Asemptomatiklerin taranmasının faydaları arasın-da enteropati iliükili T-hücreli lenfoma riskinde azalma, tanımlanmamıü nutrisyonel eksiklikler sa-yılabilir. Bununla birlikte bu faydalar zor bir diyete uymaya baùlıdır. Asemptomatik kiüilerin sıkı bir glutensiz diyete girmeleri zor olabilir ve psikolojik yan etkilere yol açabilir. Bu nedenle Çölyak Sprue prevelansının yüksek olduùu populasyonlarda bi-le asemptomatik kiüilerin yaygın olarak taranması tavsiye edilmez. Bunun aksine anemi, tip diabe-tes mellitus, otoimmün tiroid hastalıùı, konnektif doku hastalıùı, karaciùer hastalıùı, Down Sendro-mu veya IG A eksikliùi olan hastaların birinci yada ikinci dereceden yakınları arasında yaygın oldu-ùu kabul edilir ve bu hastalarda tarama testleri endikedir (22).
RADYOLOJ‹
Tedavi edilmemiü Çölyak Sprue olduùundan üüp-helenilen hastaların deùerlendirilmesinde ince barsak baryumlu grafisi faydalıdır. Anormal bul-gular ince barsakta geniüleme, baryumun floküle olması, segmentasyon ve pililerde kalınlaüma bu-lunur. únce barsak çalıümaları Crohn Hastalıùı. Scleroderma, aüırı bakteri çoùalması (ince barsak divertikülozisi) veya Kollagenöz Sprue gibi diùer hastalıklardan üüphelenildiùinde çok faydalıdır. Orta dereceli Çölyak Hastalıùı olanlarda baryum-lu grafi normal olabilir ve baryumbaryum-lu grafi ince bar-sak biyopsisi ve serolojik testler kadar tanıda sensi-tif deùildir. Çölyak Sprue’lu çoùu hastada rutin in-ce barsak pasaj grafisi gereksizdir ve lenfoma, kar-sinoma, ülseratif jejunoileitis veya striktür gibi komplikasyonların ekarte edilmesinde düüünül-melidir ().
Hiposplenizm, asit, lenfadenopati, mesenterik lenf nodu kavitasyonu bulunduùunda abdominal to-sahiptir. Glutensiz diyetle antikor seviyeleri düüer
ve tedavi edilen hastalarda sıklıkla negatifleüir (42).
Anti-Doku Transglutaminaz Antikoru
IgA anti tTG’ın Çölyak Sprue tanısında oldukça sensitif ve spesifik olduùu kanıtlanmıütır. Bir çalıü-mada Çölyak Sprue olduùu biyopsi ile kanıtlanmıü olanların % 98’inde anti-tTG bulunurken kontrol va-kalarında % 5 bulunmuütur (43). 36 Çölyak Sprue’lu ve 207 kontrol grubunun olduùu diùer bir çalıümada anti-tTG nin sensitivite ve spesifitesi sı-rayla % 95 ve % 94 olarak bulunmuütur (). Anti-Gliadin Antikorlar
Tedavi edilmemiü hastalarda serum AGA IgA ve IgG sıklıkla yüksektir ve birkaç yıldır yardımcı tanı testi olarak kullanılmaktadır. Fakat bu testler sade-ce orta deresade-cede sensitivite ve spesifiteye sahiptir. IgA AGA’un spesifite (%68-00) ve sensitivitesi (%52-97) IgG AGA’a (sensitivitesi % 50-96, spesifite-si % 36-92) göre sınırda yüksektir. IgA AGA testi özellikle Çölyak Sprue’lu hastaların % -2’sinde gö-rülen IgA yetmezliùi olanlarda kullanıülıdır. Ma-alesef genel populasyonda AGA’nın pozitif predik-tif deùeri genellikle azdır. AGA’un yüksek titresi dü-üük titreye göre Çölyak Sprue için daha spesifiktir, fakat bazı söylemlere göre normal insanlarda da yüksek AGA seviyeleri bulunur (20).
Serolojik Testlerin Klinik Uygulaması
Serolojik testler klinikte, ön testlerde muhtemelen Çölyak Sprue Hastalıùı olduùundan üüphelenilen, glutensiz diyetle düzelme gösteren hastaların de-ùerlendirilmesinde ve asemptomatik hastaların ta-ranmasında kullanılır. Çölyak Sprue üüphesi düüük olan hastalarda hem IgA EMA hem de IgA tTG ne-gatifse yüksek oranda hastalıùın olmadıùı düüünü-lür ve ince barsak biyopsisine gerek duyulmayabi-lir. Tanıda IgA EMA en yüksek kesinliùe sahiptir ancak IgA anti-tTG testinden daha pahalı ve daha az yaygınlıkta bulunur. AGA testleri tanıda daha az doùruluùa sahiptir (). Çünkü IgA EMA ve IgA anti-tTG testlerinin spesifitesi çok yüksektir, pozitif prediktif deùerleri düüük riskli popülasyonda bile yüksektir. Bunun aksine IgA ve IgG AGA’nın spesi-fitesi düüüktür ve düüük riskli popülasyonda düüük bir pozitif prediktif deùere sahiptir (Tablo 3) (25).
Sensitivite % Spesifite %
IgA AGA 52– 85–94
IgA EMA 97–00 98–99
IgA tTG 95–99 75–94
mografi veya manyetik rezonans tanısal ipucu saùlar. Kemiklerin radyografik incelenmesinde ke-mik dansitesinde diffüz azalma arasıra, vertebral kompresyon kırıùı ve psödofraktürler gibi osteope-nik kemik hastalıùının sekonder bulguları görülebi-lir ().
Endoskopi
Çölyak Hastalıùı’nda çeüitli endoskopik deùiüiklik-ler tanımlanmıütır. Duodenal katlantıların azalma-sı, taraklaüma, mukozal düzleüme ve mozaik görü-nüm vardır. Daha az sıklıkta ise vaskülaritede art-ma ve mukozal nodülarite görülebilir. Mukoza ça-buk kanar. Ancak bu bulguların hiçbiri Çölyak için spesifik ve sensitif deùildir. Tanı için duodenum-dan alınan biyopside histopatolojik deùerlendirme üarttır (45).
únce Barsak Biyopsisi
Klinik veriler yada serolojik testlerin sonuçlarına göre Çölyak tanısının ince barsak biyopsisi (ûekil 5) ile konfirme edilmesi gereklidir (46).
950’den beri kullanılmasına raùmen ince barsak biyopsisi hala standart test olarak kullanılmaktadır (2,22). Çölyak Hastalıùı’nda glutene baùlı ince barsak mukozal hasarı baülıca proksimal kısmını tutarken, tüm barsak tutulumu da görülebilir. Bi-yopsiler, Brunner bezlerinin sebep olduùu mukozal yapısal bozukluk ve peptik duodenitisin sebep ol-duùu deùiüikliklerden kaçınmak için distal duode-numdan (2. ve 3. kıtadan) alınmalıdır (46). Gluten Verme
Geçmiüte tekrar gluten verilmesini takiben yapılan ince barsak biyopsisi Çölyak Sprue tanısını konfir-me eden önemli bir basamak olarak dü üünülmek-te idi. Bununla birliküünülmek-te günümüzdeki pratik uygula-mada glutensiz diyet sonrasında tanıları üüpheli kalan bazı hastalar için nadiren kullanılmaktadır.
Tedavi öncesi pozitif IgA EMA veya IgA anti-tTG testi Çölyak Sprue’nun tanısında daha fazla des-tekleyicidir ve gluten verilmesini gereksiz kılar. Ka-rakteristik intestinal lezyonu olmayan veya IgA EMA veya anti-tTG antikoru pozitif bulunan gluten-siz diyet alan hastalara gluten verilebilir. Bu tür hastalarda glutensiz diyete semptomatik cevap gluten duyarlı enteropatinin mevcudiyetine iüaret edebilir. úrritabl Barsak Sendrom’lu hastalar glu-tensiz diyete baüladıktan sonra karın üiükinliùi kramp veya diyarede iyileüme görülür (47).
AYIRICI TANI
Malabsorpsiyon ve steatore pankreatik yetmezlik, kolestatik karaciùer hastalıkları ve terminal ileal hastalıklar ve rezeksiyonları veya ince barsak bak-teri aüırı çoùalması sonucu meydana gelir. Bazı hastalarda pankreatik yetmezlik Çölyak Sprue ile birlikte bulunabilir. Glutensiz diyete cevap verme-yen hastalarda bu ihtimal düüünülmelidir. Yetiü-kinlerde Çölyak Sprue Whipple hastalıùından ko-layca ayırt edilebilir, çünkü ince barsak biyopsisin-de histolojik bulgular bu hastalıklarda oldukça farklıdır ().
Mukozal deùiüiklikler giardia enfeksiyonunda gö-rülebildiùi gibi strongyloides, coccidiosis gibi para-zitik enfeksiyonlarda da görülebilmesine raùmen bu deùiüiklikler nadiren villus atrofisini içerir. Villus atrofi Çölyak Sprue için karakteristik olmasına raù-men patognomonik deùildir ve diùer barsak has-talıklarında deùiüik derecelerde görülebilir (48). Akut viral gastroenteritlerden sonra meydana ge-len yapısal deùiüiklikler Çölyak Sprue’dan ayırt edilemez. únfantlardaki inek sütü alerjisi veya so-ya proteini intoleransının biyopsi bulguları Çölyak Sprue’dan farksızdır (). Tam tanı konamayan ço-cuklarda gluten kesilmesiyle meydana gelen mor-folojik düzelme ile birlikte glutenin tekrar uygulan-masından sonra kötüye gitme tanıda temeldir. Nadir bir durum olan Kollagenöz Sprue’da glute-nin kesilmesine cevap yetersizdir ve absortif epitel-yumdaki lamina propriada kollajen depolanması geliüir. Tedaviye yanıt alınamayan hastalarda; laktoz intoleransı, bakteriyal aüırı çoùalma, infla-matuar barsak hastalıùı, T hücreli lenfoma, otoim-mün enteropati, ülseratif jejunitis de akla gelmeli-dir ().
ûekil 5. Çölyak hastalıùının tanısı Klinikûüphe
Çölyak Hastalıùı açısından biyopsi al
Herhangibir nedenle endoskopi
TEDAV‹
Glutensiz DiyetDiyetten glutenin çıkarılması zorunludur. Klinik dü-zelme % 70 hastada 2 hafta içinde görülür. Bazen önemli düzelme 6 haftaya kadar uzayabilir. Histo-lojik deùiüiklikler 5-2 haftadan önce normale dön-meyebilir. Bazı hastalarda 2 yıldan fazla sürebilir. Glutensiz diyete raùmen yetersiz iyileüme meyda-na gelirse villöz atrofiyle seyreden diùer hastalıklar veya refrakter Çölyak Sprue düüünülmelidir. Persis-tan semptomların sebebi ayrıca úrritabl Barsak Sendromu, laktoz intoleransı veya pankreatik yet-mezlik gibi eülik eden hastalıklardan da olabilir (). Gerçekte gluten içeren hububatların diyetten ta-mamen çıkarılması pek çok hasta için zordur. Glu-tensiz diyet pahalıdır ve gluten gıda endüstrisinde çok geniü yer alan maddedir. Çünkü buùday unu pek çok gıda içinde bulunmaktadır.
Hastalar arasında gluten toleransı açısından fark vardır. Bazı hastalar gluten alımından sonra semp-tom geliütirmeyebilirken diùerleri çok hassas olup sindirimden dakikalar sonra bile akut kolerayı ha-tırlatan masif su gibi diyare geliüebilir. Hatta bazen diyare o kadar ciddi olabilir ki gliadin üoku olarak adlandırılan akut dehidratasyon meydana gelebi-lir (49).
Tedavi edilmemiü hastalarda yüzeyel epitel hücre-lerinin hasarına sekonder olarak laktaz eksikliùi geliüebilir. Bu nedenle glutensiz diyetin baülangı-cında süt ve süt ürünlerinden kaçınılmalıdır (). Diyet tedavisinden sonra eùer tolere edilebiliyorsa süt ürünleri tekrar diyete eklenir. Orta miktardaki yulafın kısa dönem için alınmasının toksik olmadı-ùı bilinmektedir. Randomize kontrollü çalıümalar-da Çölyak Sprue’lu eriükinlerin 6-2 ay için 50-70 g/gün alınan yulafın semptomlarda, nutrisyonel durumda ve ince barsak mukozasında deùiüiklik yapmadıùı bildirilmiütir ().
úmmünosüpressif Tedavi
únvitro çalıümalar Çölyak Sprue’lu hastalardan alı-nan biyopsilerde glukokortikoidlerin glutenin za-rarlı etkilerini önlediùini göstermiütir. Antiinflama-tuar etkilerine ek olarak su ve sodyumun mukozal transportuna yararlı etkilerinin olduùunu ortaya koymuütur. Ancak glukokortikoidler rutin tedavide endike deùildir. ûiddetli diyare, dehidratasyon, ki-lo kaybı, asidoz, hipokalemi, hipoproteinemi gibi akut Çölyak kriz durumunda kullanılmalıdır (). Azotiyopürin ve 6 merkaptopürin semptomların kontrolü için 0mg/gün’den daha fazla
glukokorti-koid ihtiyacı duyanlarda kullanılabilir. Refrakter Sprue’lu hastalarda siklosporin kullanımının bazen hayat kurtarıcı olduùu bildirilmesine raùmen etkisi kanıtlanmamıütır (50).
Gillet ve arkadaüları, refrakter sprulu immünosup-resif tedaviye cevap vermeyen hastalarda TNF al-fa antikoru (infliximab) tedavisini oldukça etkin ol-duùunu bulmuütur (5).
Destekleyici Tedavi
Ciddi Çölyak Sprue’lu hastalarda glutensiz diyete ilave olarak malabsorpsiyonun sebep olduùu nut-risyonel eksiklikleri düzeltmeyi saùlar. Anemik has-talar demir ve folat almalıdır. Nadiren vitamin B2 tedavisi gereklidir. Purpurası, ekimozu ve kanama-sı olan hastalarda PT’ de uzama olabilir ve vitamin K verilmesi gerekebilir. ûiddetli diyare ve dehidra-tasyonu olan hastalar úV sıvı ve elektrolit desteùi-ne ihtiyaç duyarlar. Hipokalsemili ve klinik ve rad-yolojik olarak osteopenik kemik hastalıùı aüikar olan hastalar 2-3g/gün kalsiyum tedavisi ve oral vitamin D verilmesine ihtiyaç duyarlar. Çölyak Sprue’nun komplikasyonu olarak geliüen osteope-nik kemik hastalıùı üzerinde bifosfanatların rolüne ait veri yoktur (30).
Yeni tanı konmuü, klinik olarak malabsorbsiyonu belirgin olan hastalarda vitamin A, tiamin, ribofla-vin, niasin, pridoksin, vitamin C ve E’den oluüan multivitamin preperatları gerekebilir. úntestinal absorbsiyon normale döndükten sonra uzun süreli vitamin verilmesine gerek yoktur ().
KOMPL‹KASYONLAR
Major komlikasyonları; malignensi, ülseratif jeju-noileit, ve kollajenöz spruedur.
Malign hastalık insidansı iki kat daha fazladır. Te-davi edilmemiü Çölyak Spruelu hastalarda kanser riski artmıütır. Malignitelerin yarısından fazlası ince barsak lenfomasıdır (52). Gastrointestinal sistem lenfoması bu hastalarda 30 kez artmıütır. Genelde 20-40 yıl sonra ortaya çıkar. T hücreli lenfoma sık-tır, kemoterapiye yanıt iyi deùildir ve hızla ölüme gider. Glutensiz diyetle kontrole alındıktan sonra diyare, kilo kaybı ve intestinal kanamanın görül-mesi lenfomayı akla getirmelidir. úntestinal obst-ruksiyon, kanama,ateü, hipoalbuminemi, eritrofa-gositoz lenfomayı düüündürür. Etiyolojide intestinal mukozanın karsinojenlere maruziyeti, intestinal kriptlerde mitotik aktivite artıüı, onkojenik virüslerle enfeksiyon suçlanmaktadır. úntestinal
adenokarsi-noma riskinde 3 kat, özofagial kanser riskinde 8 kat ve tüm kanser tiplerinin riskinde 3 kat artıü gö-rülür (53).
Ülseratif jejunoileit nadir ama ciddi komplikasyon-larındandır ve ince barsakta ülserasyon ve striktür-ler ile gider. Abdominal aùrısı, diyare ve kilo kay-bı olan ve glutensiz diyetle yanıt alınamayan has-talarda düüünülmelidir. Crohn Hastalıùı da Çölyak Hastalıùı ile sık görülen hastalıklardandır.
úntestinal perforasyonla birlikte peritonit görülebi-lir. únce barsak grafisi, ve abdominal CT ile tanı konur. Malignitesi olmayanlarda glukokortikoid ve azotiopürin tedavisi veya cerrahi yapılabilir. Tablo 4’de Çölyak Sprue ile iliükili komplikasyonla-rın sıklıùı görülmektedir (53).
PROGNOZ
Erken tanınırsa glutenden fakir diyetle prognoz mükemmeldir. Tanı konamaz ve tedavi edilemez-se malnutrisyon ve kanama ile hastalar kay-bedilir. Periferal nöropati, ataksi veya patolojik fraktürler geri dönemeyebilir.
KAYNAKLAR
1. Trier J. Celiac Sprue and Refractory sprue. In: Feldman M, Scharschmidt BF, Sleissenger MH. Gastrointestinal and Liver Disease. 7th. Ed., Philadelphia: Saunders Co, 2000; 1817-41.
2. Feighery C, Coeliac disease- klinical review. BMJ 1999;319: 236-39.
3. Perter H, Jabri B, Coeliac disease. Lancet 2003; 362: 383-92.
4. Paul J. Ciclitira , Mathew W. Johnson, David H. Dewar, et al. The pathogenesis of coeliac disease. Mol Aspects of Medicine. 2005;26:421–58.
5. Howell M, Austin R, Kelleher D, et al. An HLA-D region restriction fragment length polymorphism associated with celiac disease. J Exp Med 1986;164: 329-33. 6. Bevan S, Popat S, Braegger C,et al. Contribution of the
MHC region to the familial risk of coeliac disease. J Med Genet 1999; 36: 687-90.
7. Fasano A, Catassi C. Current aproaches to diagnosis and treatment of coeliac disease: an evolving spectrum. Gast-roenterology 2001; 120: 636-51.
8. Elsurer R, Tatar G, ŞimşekH, et al. Celiac disease in the Turkish population. 2005;50:136-42.
9. Lee SK, Lo W, Memeo L,et al. Duodenal histology in patients with celiac disease after treatment with a gluten-free diet. Gastrointes Endoscopy. 2003;57:187–91. 10. Madara J, Trier J, Strutural abnormalities of jejunal
epit-helial cell membranes in celiac sprue. Lab Invest 1980;243-54.
11. Per Brandtzaeg. The changing immunological paradigm in coeliac disease Immunology Letters. 2006;105:127–39. 12. Baklien K, Brandtzaeg P, Fausa O. İmmunoglobulins in
jejunal mucosa and serum from petients with adult coeliac disease. Scand J Gastroenterol 1977;12:149-59. 13. Marsh M, et all. Gluten, major histocompatibility
comp-lex, and the small intestine. A molecular and im-münobiologic approach to the spectrum of gluten sen-sitivity (“celiac sprue”.. Gastroenterol 1992;102:330-54. 14. A. D. Hopper, D. P. Hurlstone, J. S. Leeds. The occurrence
of terminal ileal histological abnormalities in patients with coeliac disease. Dig Liv Dis 2006;19:389–400. 15. Kagnoff M, Paterson Y, Kumar PJ, et al. Evidence for the
role of a human intestinal adenovirus in the pat-hogenesis of coeliac disease. Gut 1987;28: 995-1001. 16. Arato A, Kosnai I, Szonyi L, et al. Frequent past exposure
to adenovirus 12 in coeliac disease. Acta Paediatr Scand 1991;80:1101-02.
17. Holm K, Maki M, et al. Oats in the treatment of child-hood coeliac disease: a 2-year controlled trial and a long-term clinical follow-up study Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 2006;23;1463.
18. Nehra V, New clinical issues in celiac disease. Gastroen-terol Clin 1998; 27: 453-65.
19. Kagnoff M, Harwood J, Bugawan T, et al. Structural analysis of the HLA-DR, -DQ, and -DP alleles on the celi-ac disease-associated HLA-DR3 (DRw17. haplotype. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1989;86:6274-78.
20. Colombel J, Mascart-Lemone F, Nemeth J, et al. Jejunal immuno- globulin and antigliadin antihodv secretion in adult coeliac disease. Gut 1990:31;1341-45.
21. Ferreira M, Lloyd Davies S, Butler M, et al. Endomysial antibody:Is it the best screening test for coeliac disease? Gut 1992; 33: 1633-37.
Dental enemal defekt % 83
Osteoporoz % 38 Artritis % 26 Sakroileitis % 63 Lenfoma % 6 Vitamin B2 eksikliùi % 4 Hipotiroidi % 2 Addison Hastalıùı % 2
Tablo 4. Çölyak sprue ile iliükili durumlar ve komplikas-yonların sıklıùı
22. Ventura A, Magazzu G, Greco L. Duration of exposure to gluten and risk for autoimmune disorders in patients with celiac disease. Gastroenterology 1999;117: 297–303. 23. Loftus G, Murray A. Celiac Disease Diagnosis and
Management. Hospital Physician. 2003;May: 45-55. 24. Auricchio S, Follo D, Ritis G, et al. Does breast feeding
protect against the development of clinical symptoms of celiac disease in children? J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1983;2:428-33.
25. Editorial Contribution of autoantibody assays to the diagnosis of adulthood celiac disease. Joint Bone Spine . 2005; 72:279–282.
26. R. J. Farrell. What’s the case for case-finding in primary care for coeliac disease? Digestive and Liver Disease. 2006; 38: 468–470.
27. William D, Shelagh B, et al. Prospective study of body mass index in patients with coeliac disease. BMJ 1998; 3177:1291-96.
28. Robinson P, Bullen A, Hall R, et al. Splenic size and func-tion in adult coeliac disease. Br J Radiol. 1980;53:532-7. 29. Farrell RJ, Kelly CP. Celiac sprue. N Engl J Med
2002;346:180–88.
30. Scotta M, Salvatore S, Salvatoni A, et al. Bone mineral-ization and body composition in young patients with celiac disease. Am J Gastroenterol 1997;92:1331-34. 31. Fickling W, McFarlane X, Bhalla A, et al. The clinical
im-pact of metabolic bone disease in coeliac disease. Postg-rad Med J 2001; 77: 33-36.
32. Siqueira J, Fallo D, Ritis G, et al. Neurological manifes-tations of celiac disease. Arq Neuropsiquiatr. 2004 Dec;62:969-72.
33. Otley C, and Hall R, et al. Dermatitis herpetiformis. Der-matol. Clin. 1990;87:59-69.
34. Kaukinen K, Hamle L, Collin P, et al. Celiac disease in patients with severe liver disease: gluten-free diet may reverse hepatic failure. Gastroenterology 2002;123: 2158-59.
35. Holmes G, et al. Screening for coeliac disease in tip 1 dia-betes. Arch Dis Child 200; 87:495-98
36. Valentino R, Savastano S, et al. Prevalence of coeliac dis-ease in patient with thyroid autoimmunity. Horm Res 1999; 51: 124-127.
37. Francis J, Carty J. The prevalence of coeliac disease in rheumatoid arthritis. Eur J Gastroenterol Hepatol 2002; 14: 1355-1356.
38. Kero J, Gissler M, Hemminki E. Could TH1 and TH2 dis-ease coexist? Evaluation of asthma incidence in children with coeliac disease, type 1 diabetes, or rheumatoid arth-ritis: a register study. Allergy Clin Immunol 2001; 108: 781-83.
39. Day AS, Abbott GD Simultaneous presentation of coeliac disease and ulcerative colitis in a child. J Paediatr Child Health. 1999;35:204-6.
40. Bardella M, Fraquelli M, Quatrini M, Molteni N. Prevalence of hypertransaminasemia in adult celiac patients and effect of gluten-free diet. Hepatology 1995; 22: 833-86.
41. Rostami K, Kerakhaert J, et al. Sensitivity of antiendomy-sium and antigliadin antibodies in untreated celiac dis-ease: disappointing in clinical practice.. Am J Gastroen-terol 1999;94:888-94.
42. Not T, Horvath K, Hill I,et al. Coeliac disease risk in the USA: high prevalence of antiendomysium antibodies in healthy blood donors. Scand J Gastroenterol 1998; 33: 494-8.
43. DuBois R, Lazenby A, Yardley J, et al. Lymphocytic enteroclitis in patients with “refractory sprue.” JAMA 1989;262:935-37.
44. Scott H, Fausa 0, Ek J, et al. Measurements of serum IgA and IgG activities to dietary antigens: A prospective study of the diagnostic usefulness in adult coeliac dis-ease, Scand. J. Gastroenterol. 1990;25:287-92.
45. Green PH Murray JA Routine duodenal biopsies to exc-lude celiac disease? Gastrointest Endosc 2003;58:92-5. 46. (Green PH & Jabri B. Coeliac disease. Lancet 2003;
362:383–91.
47. Kakar S, Nehra V, Murray JA et al. Significance of int-raepithelial lymphocytosis in small bowel biopsy samp-les with normal mucosal architecture. Am J Gastroen-terol 2003; 98: 2027–2033.
48. Bardella MT, Minoli G, Radaelli F et al. Reevaluation of duodenal endoscopic markers in the diagnosis of celiac disease. Gastrointest Endosc 2000; 51 (6.: 714–716. 49. Maton P, Selden A, Fitzpatrick M, et al. Defective
gallb-lad-der emptying and cholecystokinin release in celiac disease. Reversal by gluten-free diet. Gastroenterology 1985;88:391-9650. Longstreth G. Successful treatment of refractory sprue with cyclosporine. Ann. Intern. Med. 1993;119:1014.
51. Gillett HR, Arnott ID, McIntyre M, et al. Successful inf-liximab treatment for steroid-refractory celiac disease: a case report. Gastroenterology 2002; 122: 800-5. 52. Egan L, Walsh S, Stevens F. Celiac associated lymphoma.
A single institution experience of 30 cases in the com-bination chemotherapy era. J Clin Gastroenterol 1995; 21: 123-29.
53. Hartsook E. GIG Cookbook. Seattle. Gluten Intolerance Group of North America. 1990.
