Beslenme ve İlaç Etkileşmeleri
Münevver Atik* j Dr. Ayşe Uzel**
Giriş
K im yasal m ad d eler, canlı o rg an iz m a ların yalnız yap ısının esasını ve enerji gereksinm esini sağlam akla kalm az, aynı z a m a n d a fonksiyonel ça lışm aların ı d a düzenler. Etkili kim yasal a ja n la rla canlı sistem ler a rasın daki etkileşm eler, h a y a t olayının anlaşılm asına y a rd ım eder. A yrıca b ir çok h a sta lık ların tedavisi, k orunm ası ve tan ısın d a etkili y ö n tem ler sağ lar. Bu a m açla k u llan ılan kim yasal bileşikler ilâçlardır.
Bir çok ilâç, in a k tif kim yasal m ad d elerd en veya besinlerden, görev leri ve y a p ı özellikleri b a k ım ın d a n ayrılırlar. D igitoksin, reserpin, m o r fin , L SD ve penisilin, görevleri ve y apı b a k ım ın d a n özelliği o lan m ad d e lere b ir kaç örnek teşkil ederler. Bu ilâçların b irkaç m iligram ı n o rm al veya patolojik fizyolojiyi değiştirebilir veya penisilin örneğ ind e olduğu gibi v ü cu d u , işgal eden m ik ro o rg an izm alard an arın d ırab ilir.
İlâ c ın ted av id e önem i b ü y ü k tü r. B u n un la birlikte h e rh a n g i b ir ilâ cın kullanılm ası b e ra b e rin d e belirli b ir tehlikeyi de taşır. T ed av id e b ir ilâcın tehlikesini, o ilâcın etkinliğine ve ilâca o lan gereksinm eye karşı ta rtm a k gereklidir. İlâ ç la rın etki tarz la rı, y a n etkileri, toksisiteleri ve m eta b o liz m a la rın ın bilinm esi, tedavide olduğu k a d a r, h a sta lık lard a n ko ru n m a ve ta n ıd a d a önem lidir. K linik tıp ta son y ıllard a b ir ilâcın diğer b iri ü zerind e etkilerini incelem ek yaygın b ir konu olm asına karşın, ilacın beslenm e ve beslenm enin ilaç ü zerinde etkileri konusun a d a h a az yer verilm iştir. Bu y azıd a bu k o n u d a y ap ıla n a ra ştırm a ve y a y ın la r özetle necektir.
İlâ ç ve besin öğeleri arasın d ak i ilişkileri farm asötik a ja n la rın bes lenm e ü zerine ve besin öğelerinin ilaç üzerine etkileri olm ak üzere iki yönlü o lara k a raştırm ak gereklidir.
* Beslenme ve G ıda Bilimleri E nstitüsü D oktora Öğrencisi. ** H ac ettep e Ü niversitesi Beslenme ve D iyetik Bölüm ü Ö ğ retim Üyesi.
70 BESLENME V E D İY ET D ERG İSİ İlaçların Yağ M etabolizm ası Üzerine Etkileri
Adrenal kortikal steroidler: Bu konu iki yönlü o lara k in ce len e b ilir :1) L ip id
sentezi, 2) L ipid yıkım ı üzerine etkileri:
1. L ip id sentezi, üzerine etkileri: Çeşitli a ra ştırıc ıla r a d re n a l stero- idlerin, yağ teşekkülünü engellediğini gözlem işlerdir. B öbrek ü stü bezi çıkarılmış diyabetik h ay v a n la ra Cortisol (H y d ro cortisone) v e rild iğ i z a m an, yağ asidi sentezinin azaldığı g ö rü lm ü ştü r. K a ra c iğ e rd e y a ğ asidi sentezinin Cortisol ile engellenm esi 2-6 s a a t için d e o lm a k ta d ır. Bu o la yın p iru v a tta n glukoz oluşu m u n u n a rtm a sın a b a ğ lı o ld u ğ u s a n ılm a k ta
d ır.1
2. L ipid yıkımı üzerine etkileri: L ip id m o b iliz a sy o n u n u n h o rm o - nal ayarlanm ası, yağ do k u su n da trigliserid h id ro liz in in o ra n ı k o n tro l edilerek gösterilm iştir. K uvvetli lipolitik a ja n la r o la n k a te k o la m in le r (A drenalin, norad ren alin ), lipolisisi a rttırırla r. B öbrek ü stü bezi ç ık a rılmış farelerde büyüm e h o rm o n u ve g lu k ok ortiko id ted avisi, y a ğ d o k u sundan serbest kalan yağ asitlerinde önem li dereced e a rtm a y a sebep o lu r. Büyüme horm o n unu n , in v itro olarak , y a ğ d o k u su n a v ey a y a ğ h ü c re le rine ilâvesi, y ağ asitlerini 2-3 saat sonra h a re k e tle n d irm iş, b u e tk i gluko- kortikoidlerle kuvvetlenm iştir. Büyüm e h o rm o n u ve d e x a m e th a so n , yağ- hücrelerinin, epin ephrin ve ofilline’in lipolitik faaliy etlerin e d u y a rlılığ ın ı arttırır. Bu etkinin sebebi, cyclic-A M P n in b irik m esin in a rtm ış o lm a sıdır.
K ortikosteroidler,yağ d ok usundaki sınırlı etk ilerin e o ra n la k a ra c i ğerde önem li lipolitik etki gösterirler. İn sa n la rd a , in tra v e n ö z y o lla C o r tisol verildiğinde, önce k an d aki serbest y a ğ asitlerin d e % 30 a z a lm a gö rülür. Bu azalm a, 90 d ak ik ada son b u lu r. S o n ra serbest y a ğ asitleri a rta r. 3 saat sonra, kontrol değerlerine o ra n la % 35 d a h a yü ksektir. D iğ e r çalış m alarda, uzatılm ış steroid tedavisinin, p la z m a lip id le rin in yükselm esine sebep olduğu gösterilm iştir. C ushing sen drom lu v ey a stero id lerle te d a v i edilen insanlarda, kortikosteroid düzeyleri a rttığ ı z a m a n , y a ğ d a ğ ılım ın d a göze ça rp a n değişm eler olur. Y üzde, su p ra k la v ik u la r b ö lg elerd e ve gövdede en alt servikal v e rte b ra ü zerin d e y ağ b irik im in e sebep o lu r.
Oral kontraseptifler: O ra l kontreseptiflerin serum lip id d ü z e y le rin e e tk i
leri araştırıldığında kontraseptiv k u lla n a n la rd a seru m trig liserid ve koles terolün yüksek olduğu saptanm ıştır.
Biguanidler: Y ağ sentezini engelleyerek kolesterol ve trig liserid d ü z e y le ri
ni düşürürler.
BESLENME VE İLAÇ ETKİLEŞM ELERİ 71
Neomycitı: D evam lı b ir şekilde o ral yolla verilm esiyle m alabsorpsiyon
sen d ro m u oluşabilir. Y ağ em ilim ini engellediği gösterilm iştir.
İlaçların Karbonhidrat M etabolizm ası Üzerine Etkileri
Birçok ilâcın , k a rb o n h id ra t sindirim i ve em ilim i üzerine etkiye sah ip ol d u k ları isp atlanm ıştır. G enellikle k u llan ılan b azı ilâçların listesi T a b lo I de v erilm iştir.1
T A B L O I
İ l a ç l a r v e K a r b o n h i d r a t E m i l i m i
İlaç Biyolojik etki
K a rb o n h id ra t sindirim -em ilim i
üzerine etkisi E tk i m ekanizm ası S akkaridler D iyetle alm an
k a rb o n h id ra t
D isakkaritleri a rttırır
Sucrase’in dayanıklılığını arttırm ası
N eom ycine A ntibiotik L actase azalır
0/ /o 7 C
Barsak m ükozasm m bo zulm ası
C olchicine H ü cre m itozisini engellem ek
B ütün sakkarid ler, bilhassa lac tase azalır (% 85)
D isakkaridleri absorbe eden barsak h ücrelerinin bozulm ası
A tropin A ntikolinerjik M onosakkarid em ilim i a rta r
K a rb o n h id ra tla rla m üko- za arasındaki tem as sü resini arttırm a k E p in ep h rin e, N o repihephrine A drenerjik a jan lar Glukoz em ilim i a rta r (% 60)
Cyclic-A M P yi aktive et mek
D igitoxin K a lp glikozidi G lukoz em ilim i azalır (% 50
G lukoz taşınm asında yarış
C ortisone A drenal Steroid Sucrase neonate a rta r
Barsak yüzeyinin ön ge lişim ini a rttırır
P henform in B iguanide tipinde antid iy ab etik ajan
Glukoz em ilim i azalır
D ozun d u ru m u n a göre enerji kaynakları için yarış
E th acry n ic asid
D iüretik ajan G lukoz em ilim i azalır
G lukoz-N a taşıyıcı kom p leksinin teşekkülü ile k a rışması
İlâ ç la r, kim yasal y a p ıla rın a göre k a rb o n h id ra t em ilim ine b irb i rin d e n farklı o larak etki ederler.
72 BESLENM E V E D İY E T D E R G İSİ Neomycirı: D evam lı o larak ağız y o lu y la verilirse je ju n a l m u k o z a d eğişik
likleri, glukoz, D-xylose m alabsorpsiyonu h u su le g e le b ilir.2 B u n u n b a r sak m ukozası üzerine bozucu etkisi geçicidir. B arsak, b o z u lm a y a k arşı ilâç verilm esinden h a fta la r sonra d a h i d a y a n ık lılık gösterir.
Colchicine: Genellikle çok k u llan ılan b ir ila ç o la n c o lc h icin ’in b irç o k b e sin öğesinin em ilim ini bozduğu b ilin m ek tedir. F a k a t co lch icin e ted av isi esnasında, h a sta lard a kilo kaybı ve m aln ü trisy o n b e lirtile rin in g ö rü lm esi enderdir.
Atropin: İn san lard a, xylose em ilim ini a rttırd ığ ı g ö rü lm ü ştü r. Bu d u ru m , ilacın alım m ının beslenm e y ö n ü n d e n y a ra rlı o ld u ğ u n u g ö sterm iştir.
Digitoxin, Phenformin, Ethacrynic Asid: K ro n ik h a s ta lık la rın u z u n süreli tedavisi için sık sık k u llanılan b u ilâ ç la r d isa k k a ritle rin m a la b so rp si- y o nu n a sebep olurlar. G enellikle, k a rb o n h id ra t sin d irim i ve em ilim in in , pank reatik ve barsak a şam aların d a b a rsa ğ ın aşırı d e re c e d e y e te n e ğ i n e deniyle, ilaç tedavisi, m alabsorpsiyona sebep o lm az. B u n u n la b e ra b e r, çocuklarda veya belirli besinleri alm ak z o ru n d a o la n la rd a d iy e tte k a rb o n h id ra t çok olduğu zam an, k a rb o h n id ra t em ilim in in b o z u lm a sı, d iy e tte dikkatli olm ayı gerektirir. Bu nedenle, ilâ ç la rın b ir b iri ü z e rin e e tk ile rin i ve beslenme d u ru m u n u incelem ek fayd alıd ır. T a b lo I de g ö ste rile n ilâ ç ların besin öğeleri üzerine etkileri, bilhassa z a y ıf b eslenm e d u r u m u n d a o rtaya çıkabilir.1
İnsülin: İnsülinin kom plikasyonlarından b iri hip o g lisem id ir. İn s ü lin h i poglisemisinin belirtileri, sinirlilik, terlem e, titre m e ve u y k u h a lid ir. D a h a ileri vak ’a la rd a şu u r kaybı, kas seğirm eleri ve a rtm ış se m p a tik a k tiv ite görülür. H ipoglsem inin, istenm eyen b ir çok so n u ç la rı v a rd ır. D a v ra n ış bozukluklarına sebep olabilir. E pileptik n ö b e tle ri sık la ştıra b ilir, k r r o n e r hastalıklarında tehlikeli olabilir. D eneysel hipoglisem i, h a y v a n la rd a b e yin dokusu zedelenmesi y a p a b ilir.2
Sülfonilüre Bileşikleri ( Tolbutamide, Asetohexamide, Chlorpomide) : H ip o g lise m ik
etkiye sahiptirler. Bu etki diyabetli h a sta la rın b u ila ç la rla te d a v ile rin d e o rtaya çıkan istenm eyen b ir etkidir.
Biguanidler: Periferal glukoz alınım ını a rttır a r a k ve h e p a tik k a rb o n h id r a t m etabolizm ası üzerine etki ederek, periferde glukoz k u lla n ım ın ı a r t tırırlar, endojen, ve eksojen insülinin etkisini ço ğ alm ak su retiyle k a n şekerini d ü şürü rler.3
Adrenal Kortikal Steroidler: Cortisone alınım ı, k a ra c iğ e rin g likojen m ik tarım , diyabetik sıçanda glikozüriyi a rttırır.2 A d re n a l k o rtik a l h o rm o n la r, hayvansal dokuda çeşitli faaliyetler görü rler. E n ö n em lile rin d e n b iri k a r b o n h id rat m etabolizm ası üzerine etkileridir. H o rm o n la r, y ap ısal ö zel
BESLENME VE İLAÇ ETKİLEŞM ELERİ 73
liklerine göre glukoz ve glikojen m etabolizm ası üzerine az veya çok etki gösterirler. S teroid m olekülü 17 Alfa ve 11 B eta p o zisyonunda hidroksil g ru b u ih tiv a ediyorsa k a rb o n h id ra tla r ü zerine m ax im u m etkiye sahiptir. B öbrek üstü bezi çıkarılm ış farelerde k a n d a glukoz, karaciğ erd e glikojen ve id ra rd a azot m ik tarı azalm ıştır. Bu d u ru m , a d re n a l k ortik al özü veril mesiyle norm ale d ö n m ü ştü r. A d ren al steroidler, n o rm a l h a y v a n la rd a ka n şekeri, karaciğ er glikojeni ve azot atılım ım a rttırır. K a rb o n h id ra t d e p o la rın ın ve azot atılım ım n ve azot alm ım m ın artışı d a p ro te in yıkım ı n ın uyarıld ığını, böylece serbest k a la n am in o asitlerin glukoz sentezi için k a rb o n sağladığını gösterir. İn sa n la rd a , k ortikosteroidlerin k a rb o n h id r a t m etabolizm ası üzerine etkisi A ddisonlu h a sta lard a , Cortisol ve C orti- son, in trav en ö z olarak verildiğinde, hipoglisem ik b elirtilerin h ızla a z al m ası şeklinde gözlenm iştir.
A d ren al kortikoid eksikliğinde, glukoz k u llan ım ın ın a rttığ ın a d a ir deliler vard ır. K ortikosteroidlerin, glikojen sentezini u y a rm a la rı ve glukoneogenesis üzerine sınırlı b ir etki gösterm elerine karşın glukozun k u llan ım ı ü zerin deki rolleri açıkça bilinm em ektedir.
K ro n ik b ir rahatsızlığı o lan kim selere u zun süre a d re n a l ko rtikal h o rm o n la r verilm esi en d er olarak diabetes m ellitusun gelişmesine sebep olur. Bu h a s ta la rd a glikokortikoid tedavisi esnasında d ia b e t görülm esi, b ir genetik faktöre bağlı olabilir.
Oral Kontraseptifler: Y ap ılan a ra ştırm a lard a , oral k o n tresep tif k u lla n a n
k a d ın la rd a , glukoz tolerans testinden sonra k andaki p iru v a t düzeyi a n o r m al o lara k yükselm iştir.2
İlâçların Protein M etabolizm ası Üzerine Etkileri
Alkol: U z u n süre p ro tein d en fakir ve o nisbette fazla alkol a la n kro nik al
koliklerde p ro te in yetersizliği b elirtileri görülür. Bu belirtiler, yağlı k a ra ciğer, hip o alb u m in em i, ödem , norm ositik anem idir. A lkolün L -m ethio- n in in ince b a rsa k la rd a n alm ım ına etkisinin öğrenilm esi am acıy la y a p ı la n çalışm a la rd a % 2 lik alkolün önem li derecede (% 55 nisbetinde) am ino asid em ilim ine engel olduğu görülm üştür. D a h a önce fareler ü ze rin d e y a p ıla n çalışm alard a alkol % 25 lik solüsyonlar halinde, ağız yoluy la, en yüksek d o zda (250 m g/100 gr v ü c u t ağırlığı) verildiğinde, ince b a rsa k tak i L -fenilalan in’in em ilim ini % 50 nisbetinde engellediği g ö rü l m üştü r. S onuç o larak denilebilir ki; ince b a rsa k lard a alkolün am ino asit lerin em ilim ini güçleştirm esi, kişilerde p ro tein yetersizliğine sebep ol m a k ta d ır.4
Adrenal Steroid Hormonlar: Deneysel h a y v a n la rd a , p ro tein m etabolizm ası
üzerine kortikosteroid etkisi incelenm iş, yem ek verilm eyen farelerde, b ö brekü stü b ezin in çıkarılm ası ile, azot atılım ım n, kan glukozunun ve
74 BESLENME VE D İY ET D E R G İSİ karaciğer glikojeninin azaldığı g ö rü lm ü ştü r. K o rtik o stero id le rle te d a v i ile id ra r azotu, önceki düzeye çıkmış ve k a rb o n h id ra t m e ta b o liz m a s ın ın anorm allikleri de düzelm iştir. Bu gözlem ler, k o rtik o stero id h o rm o n la rın , protein m etabolizm asına önem li b ir etkisi o ld u ğ u n u g ö sterm iştir. Bir çok araştırıcı kortikal steroidlerin p ro te in k a ta b o liz m asın ı y ü k se lttiğ in i ve protein sentezini engellediğini açıklam ışlard ır.
A drenal steroidler, deneysel h a y v a n la rın b ü y ü m esin i y a v a şla tır, yaraların iyileşmesini engeller, len f d o k u su n d a k arışıklığa sebep o lu r, kemik büyüm esini bozar, deri ve deri altı d o k u su n d a a tro fi y a p a r.
K ortikosteroidlerin kas p ro tein i ü zerine etkileri a ra ştırılm ış, cortisol veya cortisone verilmesiyle kasta serbest a m in o asit d ü z e y in in a rttığ ı, am ino asit to plam a yeteneğinin azaldığı g ö rü lm ü ştü r. S erb est a m in o a sit lerin birikm esinin sebebi, pro tein sentezinin engellenm esi v ey a p ro te in yıkımıdır. A drenal kortikol h o rm o n ların k a ra c iğ e r p ro te in i ü z e rin e e tk i leri, kasdaki etkilerden farklı olarak, k araciğ erin a m in o a sid tu tm a y e te neğinin artm ası şeklindedir. A lb ert Eisenstein ta ra fın d a n h a z ır la n a n b ir rap o rd a bu konuda yapılan çalışm alar ö zetlenm iştir. F a re le re co rtisol ve rilmesiyle, bir kaç saat içinde alfa-am in o iso butyric asid in (IB ) k a ra c i ğerden alınım m ın a rttığ ı ispatlanm ıştır. A d re n a l ste ro id ted av isi s o n u n da karaciğerde protein dep o lanm asın a diyetle sa ğ la n a n e n e rji m ik ta rı etki eder. D iyetin kalori m ik tarı yüksek o ld u ğ u z a m a n , p ro te in sentezi de artar. Bu bu lgu lar gösterm iştir ki; k araciğ erin a m in o a sitle ri k u lla n m a yeteneği sabit ve yeterli kalori tü k etim ine b ağ lıd ır. S te ro id v e rilm e sin den sonra karaciğer proteini sentezinin artm ası, d o k u d a k i R N A m ik ta rının artm ası ile birlikte olur.
G lukokortikoidlerin, karaciğer en zim lerinin sentezi ü z e rin e etk ileri incelenm iştir. B unların try p to p h a n pyrollase (T .P ), tyrosine tra n s a m in a z , glutam ic-alanin transam inaz (G .A .T .), p y ru v a te k arb o x y lase (P C ), phosphoenol p yruvate karboxykinase (P E P C K ) glukoz-6- p h o s p h a ta s e ve fructose-l,6-di-phosphatase enzim lerinin a k tiv ite le rin i a rttır d ığ ı gö z lenm iştir.
in sa n la rd a , glukokortikoidlerin p ro tein m eta b o liz m a sı ü z e rin d e k i katabolik ve antianabolik etkileri, C ushing se n d ro m u n u n klinik b e lirtile ri ile görülür. Protein kaybı, kem ik m atrik sin in a z a lm a sın a yol a ç a r ve b u d u ru m osteoporoz ile sonuçlanır. D eri atro fisi ve d a m a r y ırtılm a sı so nucu, ekimoz ve deri altı çizgileri oluşur. E n d o jen ve eksojen k o rtik o id horm on ların kronik o larak aşırılığı, ç o cu k lard a b ü y ü m ey i engeller. C u s hing sendrom unun görülm esi, p ro tein yık ım ın ın klinik b elirtisi o lm a sın a karşın diyet, vü cu t kğ.ı başına 1 gr. p ro tein sağ larsa a zo t den gesi n o r m ale döner.5
BESLENME VE İLAÇ. ETKİLEŞM ELERİ 75
Antibiotikler: Bazı tetracy clin g ru b u a n tib io tik le rin yüksek d o z la rd a ve
rilm esi ile n e g a tif b ir azot dengesi ve a n tia n a b o lik b ir etki g ö rü lm ü ştü r. Bu an tib io tik le r p ro tein sentezine etki ed erek a m in o asitlerin k u llan ıl m asını a z altırla r. S o n uçta böbrekle a tıla n am in o asid m e ta b o litle ri çoğa lır. K lorom fenikol, in sa n d a p ro te in sentezini engeller. Bu olay in san ke m ik iliği h ücreleri k ü ltü rü n d e gösterilm iştir.2
Oral Kontraseptifler: Son y ıllard a y a y ın la n an ra p o rla rd a , o ra l k o ntrasep -
tifle rin trip to fa n m etabolizm ası ü zerine etkileri incelenm iştir. Bu tip ilâçları k u lla n a n k a d ın la rd a , böbrekteki trip to fa n m eta b o lit dü zey in in yüksek o lduğ u sap tanm ıştır. Bu m etab o litlerin id ra rla atılım ım n , v ita m in B6 yetersizliği ile a rttığ ı bilin m ekted ir. Y a p ıla n çalışm alar, o ral k o n tra se p tif k u lla n a n k a d ın la ra yüksek d o zd a v ita m in B6 (günde 100 m g) verilm esi ile a n o rm al trip to fa n m etab o lizm asının dü zeldiğ ini gös term iştir.5
Ö stıo jen -p ro g estro jen tip o ral k o n trasep tif k u lla n a n ve v ita m in B6 yetersizliği o lan k a d ın la rd a üç a ra m etab o litin (x an th u n e ric asid, 3- h yd ro x y ky n u ren in e ve kynurenine) fazla atılım ı, trip o to fa n m eta b o liz m asının a n o rm a l oluşunu gösterm ektedir. Ç ü n k ü trip to fa n m eta b o liz m asının bazı enzim lerinde koenzim o lara k pyridoksal fosfat g erek lid ir.6 Bu k o n u d a y a p ıla n diğer b ir çalışm ada 0.05 mg. östrojen ih tiv a eden Ö stro jen -p ro g estero n karışım ı veya M egesterol asetat’in trip to fa n m e ta bolizm ası üzerine etkisi, ağız yolu ile 3 gr. trip tofan verilm esinden sonra, id ra rd a k i trip to fa n m etab o litleri gözlenerek araştırılm ıştır. Bu çalışm a, 10 k a d ın üzerin d e, oral k o n trasep tifler verilm eden önce ve verildikten 21 g ün ve 3 ay sonra yapılm ıştır. K om bine edilmiş tip te kon trasep tif v erildiğ ind e, 21 g ü n sonra x a n th u rin ic asid atım ı artm ış, 3 ay sonra id r a r d a k y n uren in e, 3-hydroxykynurenine ve 3 -h y d ro x an th ran ilic asid d eğ erlerin in b ir hay li yüksek olduğu g örülm üştür. Bu anorm allik 1 ay süre ile g ü n d e 20 m g pyridoxine hydro ch lo rid e tedavisiyle önlenm iştir. P rogesteron (m egesterol acetate) trip tofan m etabolizm ası üzerine önem li b ir etki gö sterm em iştir.7
İlâçların M adensel Maddeler Üzerine Etkileri
in o rg a n ik d em irin b a rsa k tan alınım m a, bazı bileşiklerin önem li derece de etki ettiği bilin m ek ted ir. F ita tla n n ve fosfatların inorganik dem irin e m ilim in in azalm asına sebep o ldukları ispatlanm ıştır. B una karşın bazı am inoasitler, şekerler, sitrat ve askorbat, d em ir taşınm asını a rttırırla r. Son çalışm alar, b azı an tib io tik lerin de d em ir em ilim inin ve taşınm asının azalm asın a sebep olduk ların ı gösterm iştir.
76 BESLENME V E D İY E T D E R G İSİ Antibiotikler: Deneysel koşullar a ltın d a , izole ed ilen b a rs a k ta , r a d y o a k tif
d em irin m ü ko zadan alınım ı ve geçişi in celen m iştir. R a d y o a k tif d e m irin em ilim i ve geçişinin, h a y v a n la rd a 400 m g /k ğ d o z d a T e tra c y c lin e ve 5 m l/k ğ dozda Cyclohexim id verildiğinde, k o n tro lla ra o ra n la ö n e m li d e re cede azaldığı görülm üştür.
Engelleyici etkiler yalnız b ü y ü k d o z la rd a g ö rü lü r. Bu k o n u d a y a p ı lan başka a raştırm alard a inorg anik d em irin , farklı 4 te tra c y c lin p re p a - ratın ın emilim i üzerine etkileri incelenm iştir. T e tra c y lin p r e p a r a tla r ıy la inorganik dem irin birlikte verilmesiyle, tetracy clin , o x y te tra c y lin , m et- hacyclin veya doxycyclin’in kan d ak i d ü zeyleri düşm üş, b u d ü şm e tet- tacyclin için % 50 doxycycline için % 90 o lm u ştu r. Bu ç a lışm a la r, d e m irin tetracyclin’in em ilim ine karışab ild iğ in i gösterm iştir.
Cholestyramine: Cholestyram ine, styrene divinyl b e n z e n iskeletin e b a ğ
lanmış, q u a rte rn e r am onyum g ru p la rın d a n oluşm uş, a n y o n değ iştirici reçinedir. C holestyram ine’in, safra asitleri, th ia z id le r, w a rfa rin , a cety l saliciliq acid, phenyl butazon e gibi çeşitli a n y o n ik bileşikler, k in n id in gibi katyonik ilaçlar ve thyroxine digitalis glycosidleri g ib i n ö tra l b ile şiklere bağlandığı bilinm ektedir. Son o lara k y a p ıla n b ir in celem e, u z u n süre cholestyram ine ile tedavi edilmiş e ry th ro p o iteic p ıo to p o r p h y ir a ’lı bir h astad a dem ir eksikliği anem isinin geliştiğini o rta y a k o y m u ştu r. B u n un nedeni anlaşılam am ıştır. T eo rik olarak , c h o le sty ra m in e ’in lü m e n içinde dem ire bağlanm ası ve o n u n em ilim ini önlem esi m ü m k ü n d ü r.
Bu çalışm alar, çeşitli h a sta lara u z u n süreli ch o le sty ra m in e v e rilm e sinin, dem ir eksikliği anem isinin gelişmesi ile so n u çlan d ığ ı so ru su n u n önemini arttırm ıştır. Bu nedenle ilâçla d e m ir em ilim in d e h a f if b ir a z a l m a, norm al kişilere o ran la d a h a önem li o lan, ürem i, h y p e rm e n o rrlıe a ve gastrik achlorhydria gibi sorunları o lan h a s ta la ra d a h a fazla d ik k a t gösterilmesi gerekir.
Neomycin: N eom ycin’in devam lı b ir şekilde ağız y o luyla verilm esiyle d e
m ir alım m ının engellendiği sanılm aktadır.
Tetracyline: K linikte tetracycline verilm esiyle h ip o p o ta se m ı m e y d a n a
geldiği ileri sürülm üştür.
Chloramphenical: C hloram phenicol verilm esiyle h e m a to p o e tik sistem de
aplastik anem i, hipoplastik anem i, trom bositopeni, g ran ü lo sito p e n i gö rülm üştür. D a h a sonra lösemiye dönüşen aplastik an em i de r a p o r e d il m iştir. C hloram phenicol’ün kem ik iliğinde y a ra ttığ ı d ep resy on iki tip tir :
1. S onradan düzelebilen tip : Bu doz ile ilgili b ir a n e m id ir. E r it rositlerin dem ir alım m ının azalm ası, m yeloid e le m an la rın d a h a faz la çoğalm ası ile belirlenir. Bu değişm eler, ilâcın kesilmesiyle h e m e n g eriler.
BESLENME V E İLAÇ ETKİLEŞM ELERİ 77
2. D üzelm eyen tip : C h lo ram p h en ico l verilm esin d en sonra, geri d önm ey en şekilde p ansito p eni oluşur. Bu ap lastik an em i, k u lla n ıla n doz ile ilgili değildir. İla c ın kesilm esinden h a fta la rc a so n ra d a g ö rüleb il m ektedir.
İnsülin: İn sü lin in istenm eyen etkilerin d en b iri hip o p o tasem id ir. D iya-
b etik asidozun tedavisi esnasında, ağ ır h ip o p otasem i oluşu r. H e r ne k a d a r b u h a sta la rın serum po tasy u m düzeyleri, ted aviy e b a şla n d ığ ın d a n o rm a l olabilirse de, doku p otasyu m u ve to p la m v ü c u t p o tasy u m la rın d a önem li derecede azalm a vard ır. Yüksek d o zd a in sü lin ’in in tra v en ö z o la ra k verilm esi, tehlikeli h a tta ö ld ü rü cü h ip o p o tasem i ile so n u çlan ab ilir. P o tasy u m k lo rü rü n 3 gr /İt m ik ta rın d a in trav en ö z sıvı ile verilm esi, hipo- p o tasem in in düzeltilm esi b a k ım ın d a n gerekli o lab ilir.2
A lkol: Y a p ıla n b ir a ra ştırm a ile, alkoliklerde g ö rü len d eliriu m n ö b e tle
rin in , seru m m agn ezyu m düzeyi ile ilgili o lduğu anlaşılm ıştır. S eru m m ag n ezy u m düzeyi d üştüğü zam an , d eliriu m nö b etleri g ö rü lm ek ted ir. M ag n ezy u m eksikliği, kronik alkoliklerin % 25 in de g ö rü lm ü ştü r. A lko lü n , m ag n ezy u m atım ın ı arttırd ığ ın ı, b u n u n y a n ın d a diyetle yetersiz m ag n ezy u m alınm asın ın yetersizliğe sebep o lduğu b azı a ra ştırıc ıla r t a ra fın d a n b elirtilm ek tedir. A yrıca, yüksek d o zda alkol a la n kronik alkolik lerd e p o tasy u m yetersizliği görülür. A lkolün, çinko atılım ın ı d a etkile diği b ilin m ek ted ir. N o rm ald e çinko atılım ı 4 57-120/m g /g ü n o ld u ğ u h a ld e , k ro n ik alkoliklerde (Siroz m evcu t o ld u ğu h allerde) d eğ erlerin 884-1396 m g /g ü n a ra sın d a değiştiği g ö rülm ü ştü r. Bu d u ru m , alkol m e ta b o liz m a sın d a rol o y n a y a n alkol delıidrogenaz enzim inin y ap ısın d a çinko b u lu n m a sın d a n ileri g elm ektedir.4
İlâçların Vitam inler Üzerine Etkileri
Alkol: T h ia m in yetersizliği kronik alkolizm de en sık gö rülen b elirtid ir.
Y etersizliğin h e r derecesi kas ve sinir h ü crelerin i etkiler, P o lin ö ro p ati, w ern icke ve b e rib e ri sendro m u alkoliklerde görü len önem li b elirtilerd ir. A yrıca, n iac in eksikliği veya diyette niacin o lm asına rağ m e n trip to fa n - n ia c in m etab o lizm asın ın b azı n edenlerle bozulm ası ile alkolik p elleg ra o luşab ilir. E n d em ik pelleg rad ak i b ü tü n belirtiler, alkolik p e lle g ra d a d a v a rd ır. A lkolik şah ıslard a niacin eksikliğiyle b e ra b e r rib o flav in yetersiz liği de m e y d a n a gelir. B u n d an başka kronik alkoliklerde B6 v itam in i yetersizliği neticesinde konvtilsiyonlar, folik asid yetersizliği so n u cu n d a m akrositik an em i g ö rü lm ek ted ir.4
Phenytoin: O rta la m a o larak 9 y ıldır epilepsisi olan ve p h e n y to in verilen
13 y a şla rın d a 32 erkek ve 6 kız çocuğunda, folasin yetersizliğine a it b e lirtile r g ö rü lm ü ştü r. B aşlangıçta, p h en y to in a la n lard a , k a n ve seru m dak i
folasin değerleri, p h en y to in a lm a y a n ve epilepsisi k o n tro l e d ile n ço cu k la ra o ran la önem li derecede düşü k o lm u ştu r. F a k a t, p h e n y to in ile te d a vinin süresi ve folasin değerleri a ra sın d a ö n em li b ir ilişki o r ta y a ç ık a rıla m am ıştır. 3 aylık birb iri a rd ın d a 4 p e riy o d esn asın d a , g ü n d e 5 m g folik asid verildiğinde, folik asid değerleri a rtm ış, fa k a t n ö b e tin sıklığı elek- troensephalographik b u lg u lar, d av ran ış v ey a dış e tk e n le re b a ğ lı b e lirtile r değişm em iştir.9
Aspirin: R h e m u a to id arth ritisli h a sta la rın k a n la rın d a k i ask o rb ik asid
m iktarının, düşük olduğu saptanm ış, fak a t y e te r d e re c e d e ü z e rin d e d u rulm am ıştır. B ugün la b o ra tu v a rla rd a y a p ıla n ç a lış m a la rd a , asetil salicy- lique asidin, k an p lateletlerin d e, askorbik asidin bloke e d ilm esin e yol açtığı görülm üştür.
48 norm al ve 34 rh e u m a tio d a rth ritisli h a s ta ü z e rin d e b ir çalışm a yapılm ıştır. P lazm a C v itam in i düzeyleri ölçülm üş ve ilâ v e C v ita m in i alanlar hariç, b ü tü n h a sta la rd a düşü k b u lu n m u ş tu r. B u n u n la b e ra b e r yüksek dozda aspirin a la n la rd a (günde 12 v eya d a h a fa z la ta b le t) b u düzey çok d a h a d üşüktür. Bu nedenle, rh e u m a to id a rth ritis li h a s ta la r a yüksek dozda aspirin verildiğinde C v ita m in i de verilm esi g e re k m e k te d ir.
Antibiotikler: Barsak florası değişikliğine bağlı o la ra k v ita m in sen tezi,
özellikle B g ru b u v itam in kom pleksi sentezini b o z m a k ta d ırla r. N e o m y c in ’ in devam lı olarak ağızdan verilişi, b ü tü n v ita m in le rin m a la b so rp siy o n u - n a sebebiyet verebilir, an cak kesin b ir şey söylem ek için d a h a ileri çalış m alar gerekm ektedir.2
A ntibiotiklerin özellikle B, v itam in i ü zerine o lu m lu e tk ile ri v a r d ı r .10 Bu etki şöyle a ç ık la n m a k ta d ır:
1. M etabolizm ayı etkileyerek gereksinm eyi a z a ltırla r
2. V ü c u tta oluşan veya diyetle a lm a n v ita m in em ilim in i h ız la n dırırlar.
3. în testin al m ikroflora ile v itam in k u lla n ım ın ın a z a ltılm a sın ı sağ larlar.
Oral Kontraseptifler: D iyetle a lm a n folik asidin, o ral k o n tra s e p tif a lın
m asıyla em ilim inin bozulduğu, m egaloplastik a n e m i b e lirtile riy le a n la şılmıştır. Ağız yoluyla, folik asid verildiğinde, klinik b e lirtile rin az ald ığ ı saptanm ıştır. Bu am açla y ap ıla n b ir a ra ştırm a d a , o ral k o n tra s e p tif a la n 18 k adınd a, em ilim in % 50 azaldığı görülm üş, dolayısıyla fo late y e te r sizliği o rta y a çıkm ıştır. Bu yetersizliğin giderilm esi için, o ral k o n tra s e p tif ilaç alınm am ın kesilmesi y a n ın d a, folik asid tedavisi de g e re k m iş tir.11
BESLENME VE İLAÇ ETK İLEŞM ELERİ 79
O ra l k o n tra se p tif ilaçlarla, p la z m a k a ro te n o id ve A v ita m in i düzey leri ara sın d ak i ilişki in celen m iştir.12 E n az 3 ay o ral k o n tra se p tif ku lla n a n 22 kad ın , denem e g ru b u , ve m en sturasy o n devreleri d ü zen li o lan 20-32 y aşın d a 20 sağlıklı k a d ın k o n tro l g ru b u o lara k seçilm iştir.
V ita m in A düzeyi, o ral k o n tra se p tif ilâç a la n g ru p ta önem li d e re cede yüksek b u lu n m u ştu r. K a ro te n o id d ü zey lerind e ise o ral k o n tra se p tif ilâç a la n la rd a önem li b ir a z a lm a g ö rü lm ü ştü r. A v ita m in i d ü zey in deki önem li artış, o ral k o n tra se p tif ilaç a la n la rd a , eksogen steroid h o r m o n la rın ın A v ita m in i m etab o lizm asın a şiddetli etkide b u lu n m a sın d a n d olay ıdır. Bu kon u kesinlikle a çık lan am am ıştır. A v ita m in in in p la z m a d a özel b ir p ro tein e b ağ lanm ış şekilde taşın d ığ ı ve p la z m a p ro te in in in b u kısm ının o ra l k o n tra se p tif tedav isini tak ib e n a rttığ ı öne sü rü lm ü ştü r.
Histamin: H ista m in enjeksiyonunun B 12 v ita m in in in em ilim ine o la n et
kisi 61 h a s ta ü zerind e schilling testi ile incelenm iştir. H ista m in in , v ita m in B 12 n in b a rsa k d a n em ilim inde b ü y ü k b ir artış m e y d a n a getirdiğ i sap tan m ıştır. Y a p ıla n incelem eler gösterm iştir ki, h ista m in v ita m in B 12 em ilim ini, intrinsik fak tö rü n sag ılan m asın ı a rttır a r a k değil, b ir başka m ekanizm a ile etkilem ektedir. Bu m ek an izm an ın d o ğ ru d a n d o ğ ru y a ince b a rsak la ilişkili o ld uğu sa n ılm a k ta d ır.13
Isoniazid: Iso n iazid ile ted av i sırasın d a 33 ve 71 y a şla rın d a k i iki k a d ın d a
nik o tin am id e yetersizliğine bağlı o lara k p elleg ra h astalığı g ö rü lm ü ştü r. N ik o tin am id e verildiği z a m a n deri lezyonları k a y b o lm u ştu r. îso n ia z id ’ in m ikob akterid e niko tin am id i ih tiv a eden koenzim lerle birleşm iş olm ası olasılığı v a rd ır .14
Plıenobarbital: D v ita m in i üzerine etkisi v a rd ır. D v ita m in i v ü c u tta a k tif
h ale gelm eden önce geniş değişm elere u ğ rar. D eride D v ita m in i 7-dehy- rocholesterol’ün ışınlanm ası ile oluşur. K a ra ciğ e rd e 25-dihydroxycho- lecalciferol m etab o lit şekline aktive edilir. 25-hydroxycholecalciferoPün bö brek te hidroksilasyonu ile d a h a a k tif b ir m eta b o lit o lan 1,25-dihy- droxycholecalciferol m ey d a n a gelir. P h e n o b a rb ita l, karaciğ erd e D 3 v i ta m in in in in a k tif m etab o litlerin e dönüşm esini a rttırır. Bu olay, spesifik o lm ay an m ikrosom al enzim sistem lerinden farklı b ir enzim sistemi etki siyle o lu r.1
PAS, Ethanol: V itam in B 12 engelleyicilerinin varlığı ile ilişkili o lara k ye
tersiz B 12 v itam in i em ilim i olabilir. Ö rn eğ in , PAS ile tü b erküloz ted av i si esnasında, B 12 v itam in i em ilim i bozu lur. E th an o l, b arsak epitel h ü c rele rin in en d o p lazm ik retik u lu m u n u bozar. Böylece n o rm a lin a ltın d a B 12 v itam in i em ilim i o lu r.15
80 BESLENM E V E D İY E T D E R G İS İ Colchicine: B12 vitam ininin başlıca em ilim sahası o la n ile u m a e tk i e d e re k m ü ko za hücrelerini bozar. Böylece, yetersiz B 12 v ita m in i e m ilim in e se bep o lu r.15
Dilantin ( Diphenylydantoirı, Primidone, Barbitüratlar, Cycloserine, E tlıa n ol):
D ilantin, d o ğ ru d an doğruya folate m o n o g lu ta m a te ’in e m ilim in i e n g e l ler. M ekanizm asının, barsağa a it A T P a se ’ı engellem esi şek lin d e o ld u ğ u düşünülm ektedir. Prim idone, B a rb itü ra tla r, C ycloserine, E th a n o l, falo te em ilim inin başlıca sahası olan ince b arsağ ın en ü st k ısm ın a e tk i e d e rle r. Böylece, yetersiz folik asid em ilim ine sebep o lu r la r .15
Arıtikonvulsantlar: Folic asid an tag o n istid irler. Y etersiz F olic asid k u lla n ı
m ına sebep olurlar. Folik asid engelleycileri d ih y d ro fo la te r e d u k ta z ’ı b lo ke ederek faaliyet gösterirler. M a la ria tedavisi için k u lla n ıla n p y rim e t- ham ine, diüretik b ir ilaç olan tria m tere n e , p ro to z o a l en fek siy o n ları te davi için kullanılan diam id in e bileşikleri ve a n tib a k te riy e l b ir ila ç o la n trim ethoprim , Folik asid engelleyicilerindendir. Bu ila ç la rın h e rb ir i m egaloplastik anem i y a p a b ilir.15
Antibiotiklerin büyüme Üzerine Etkileri
Az gelişmiş bölgelerde, özellikle ço cu k lard a, b a rsa k en fek siy o n ları y a y gın bir şekilde görülm ektedir. M aln ü trisy o n ’u n d iy a re ile a ğ ırla ştığ ı b i linm ektedir. Bu nedenle, diyare, m alab so rp siy on v e m a ln ü tris y o n a r a sında b ir ilişki vardır. Barsak enfeksiyonlarının a n tib io tik le r ile te d a v isi nin büyüm eyi olum lu yönde etkileyeceği d ü şü n ü lm ü ş, b u k o n u çeşitli araştırıcıların ilgisini çekmiştir.
N orb ert H irsch h o rn ,16 b u k o n u d a çeşitli y e rle rd e y a p ıla n a ra ş tır m a ları özetlem iştir. Scrim shaw ve G u zm an , G u a te m a la ’lı okul ç o c u k la rın d a 50 m g /g ü n dozda chlortetracycline verm işler ve ila ç kesildiği z a m a n b ü yüm e hızında önem li b ir azalm a o ld u ğ u n u gözlem işlerd ir. M a c D o u g a ll, protein-kalori yetm ezliği olan çocukları, K e n y a ’d a 50 m g /g ü n d o z d a tetracycline ile 7 hafta tedavi etm iş ve p ro te in -k a lo ri y e tm e zliğ i o la n kontrollar ile karşılaştırm ıştır. A ntibio tik a la n g ru b u n d a h a h ızlı a ğ ırlık artışına sahip olduğu görülm üş, serum a lb u m in ve k a n h e m o g lo b in in d e düzelm e saptanm ıştır.
A ntibiotikler, hastalığı o rta d a n k a ld ıra ra k b ü y ü m e y i a r ttır ır la r . B ununla b eraber, uzatılm ış an tib io tik ted avisin in, e n te rik o rg a n iz m a ların direncini sağladığı için z a ra rlı o ld u ğ u b ilin m e k te d ir. A y rıca , antibiotikler toksik m etabolik etkiler y a p a b ilirle r v ey a d o ğ ru d a n doğruya besin öğelerinin em ilim ini engelleyebilirler. G ü n d e 50 m g /k ğ d a n fazla d o zda verilen tetracy clin e’in b ü y ü m ey e o lu m su z e tk i y a p tığ ı g ö rü lm ü ştü r.17 B u n lara rağm en, kü çü k ç o c u k la rd a , d iy a re m a la b s o rp
-BESLENME VE İLAÇ ETK İLEŞM ELER İ 81
siy o n -m alnütrisy o n etkileşm esini önlem ek için, kü çük d ozda, b ir kaç ay süresince an tib io tik verilen d en em eler ve b a rsa k b a k te rile ri ile em ilim a ra sın d ak i ilişkiler k o n u su n d ak i bilgilerim iz, a n tib io tik le rin b ü y ü m e ü ze rin e y a ra rlı etkileri de o ld u ğ u n u gösterm iştir.
Sonuç
T o p lu m u o lu ştu ran bireylerin sağlıklı b ir y aşam sürdürebilm esi, an cak y eterli ve dengeli beslenm e ve h e rh a n g i b ir h astalık h a lin d e , u y g u n ilâç tedavisi ile m ü m k ü n d ü r. İlâ ç la rın ted av id e o ld u ğ u k a d a r, h a sta lık la rd a n k o ru n m a ve ta n ısın d a d a ön em taşıdığı b ilinm ek tedir.
Sağlığın b o zu ld u ğ u çeşitli d u ru m la rd a , ilâç tedavisi y a n ın d a u yg un b ir d iy etin uygu lanm ası ilâç ile besin öğeleri ara sın d ak i etkileşim in ön e m in i a rttırm ıştır. A yrıca, b azı ilâ ç la rın besin öğ elerinin em ilim i ve k u l lanılm ası ü zerine olum suz etkiler yapm ası, ilaç tedavisi sırasında, diyete özellikle önem verilm esini gerektirm iştir.
V ita m in le r ve m in e ralle r beslenm eye y a ra rlı o lan ila ç la rd ır. B u n u n y a n ın d a , an tib io tik lerin , özellikle enfeksiyonlu ço cu k lara, k ü çü k d oz la rd a verilm esi, b üyü m e ü zerin e o lu m lu b ir etki y a p m a k ta d ır. B u n a karşın yüksek d o zd a an tib io tik lerin u z u n süre kullanılm ası, b ü y ü m ey i engellem ekte, m ik ro o rg an izm aların d iren cin i sa ğ la m ak ta d ır. T e tra c y - cline, ch lo ram p hen icol, neom ycin gibi a n tib io tik le rin v ü c u tta p ro te in ve B g ru b u v itam in sentezini, d em ir em ilim ini engelledikleri gö rü lm ü ş tü r.
O ra l k o n tra se p tif ilaçların , folik asid em ilim ini b o z d u k la rı ve a n o r m al trip to fo n m etab o lizm asın a sebep o ld u k ları sap tan m ıştır.
A d re n a l kortikal steroidlerin, lip id k a rb o n h id ra t ve p ro te in m e ta bolizm asını etkiledikleri g örülm ü ştü r.
ilâ ç la rın , beslenm e üzerine olu m lu etkileri v eya toksisiteleri hak k ın - d ak i m ev cu t bilgiler yeterli değildir. Bu konu, d a h a geniş a ra ştırm a la rı g erek tirm ek ted ir. M ev cu t bilgilerim ize göre, ö rn eğ in y ay g ın b ir şekilde k u lla n ıla n a n tib io tik lerin y a n ın d a , Bu g ru b u v ita m in leri ve m e y d a n a gelebilecek anem ik d u ru m u dü zeltm e am acı ile d em ir verilm esi aspirin y a n ın d a C v itam in i alınm ası önerilm ek tedir. A yrıca, beslenm eye z a ra rlı etkileri olan, alkol, am fetam inler, esrar, L .S .D . sedatif, tra n k iliz a n ve n a rk o tik ila ç la rın k u lla n ılm ala rın ın engellenm esi z o ru n lu d u r! O ra l k o n trasep tifler k ullan ırk en de özellikle B6 folik asit ve B 12 v ita m in lerin in verilm esi gereklidir.
82 BESLENME VE D İY ET DERGİSİ
K A Y N A K L A R
1. Faloon, W. W ., D rug-N utrient R elationships, The American Journal o f Clinical
Nutrition, 26: 104, 1973.
2 . K aym akçalan, Ş., K ayaalp, S. O ., K ıra n , K . B .: Tıbbi Farmokoloji Prensipleri
ve Kavramlar (Tercüm e) A nkara Ü niversitesi Basım evi 1971.
3. U sm an, A .: Şeker hastalığı, T an ım ı ve T edavisi, Beslenme ve Diyet Dergisi, 2: 77, 1973.
4. Ekinciler, T .: Alkolün Sağlık ve Beslenmeye Etkisi, Beslenme ve Diyet Dergisi 2: 26, 1973.
5. Aly, E. H ., D onald, A. E., Simpson, W . H . M .: O ra l C o n tra ce p tiv e s a n d V it Bg M etabolism The American Journal o f Clinical Nutrition, 24: 297, 1971.
6. Prince, M . J ., T hornton, J . M ., M uelle, M . S .: T ry p to p h a n M e tab o lism in W om en U sing Steroid H orm ones for O vu latio n C ontrol, The American Journal
o f Clinical Nutrition, 20: 452, 1967.
7. Rose, R . P., Adams, D. W .: O ra l C ontraceptives a n d T ry p to p h a n M etab o lism ,
Nutrition Abstracts and Revieuıs, 42: 1557, 1972. A b strac t 7689-10335.
8. Cristabol, L. M ., R yland, E. M .: Effects o f D ietary P ro te in Q u a lity on D ru g M etabolism in the R a t, The Journal o f Nutrition I03w : 1425, 1973.
9. Bowe, J . C., Cornish, E. J ., Dawson, M .: E v alu atio n o f Folic A cid S u p p lem e n ts in Children T aking Phenytoin, Nutrition Abstracts and Revieıvs, 4 2 : 1552, 1972, A bstract 7689-10335.
10. H arris, R . S., Woll, I. G., L oranine, J . A .: Vitamins and Hormones, A cad em y Press. 24: 131, 1966.
11. Streiff, R . R . : Folate Deficiency an d O ra l C ontraceptives, The Journal o f the
American Medical Association 214: 105, 1970.
12. Gal, I., Parkinson, C., Craft. I .: Effect o f O ra l C ontraceptives on H u m a n P lasm a V itam in A Levels, British Medical Journal, 2: 436, 1971.
13. Kanaghinis, T ., Papayannis, A., Ikkos, D ., G atsou, P. r C o m p ariso n o f His^a- m ine and Carbochol Effects on V it B 12 A bsorption in M a n , The American Journal
o f Dıgestive Disease 13: 952, 1968.
14. Bjornstad, R. T .: Pellegra D uring T re a tm e n t W ith Isoniasid, Nutrition Abstracts
and Revieuıs, 42: 1550, 1972. A bstract 7689-10335.
15. H erbert, V .: T he Five Possible Causes of Ali N u trie n t D eficiency: lllu s tra te d by Deficiencıes of vitam in B12 and folic Acid, The American Journal o f Clinical
Nutrition, 26: 77, 1973.
16. H irschhorn, N . : C an Smaîl D ailly Doses o f A ntibiotics P re v en t a n d C ycle o f D iarrhea, M alabsorption an d M a ln u tritio n in C h ild ren , The American Journal o f Clinical Nutrition, 24: 872, 1971.
17. Berman, A. H ., YVeinstein, L . : A ntibiotics a n d N u tritio n , The American Journal
