Güncel Gastroenteroloji Güncel Gastroenteroloji
Helicobacter Pylori’nin
Antibiyotiklere Direnci
H. Peren BA⁄LAN1, Prof. Dr. Ali ÖZDEN2Ankara Üniversitesi Hepatoloji Enstitüsü1, Ankara Üniversitesi T›p Fakültesi, Gastroenteroloji Klini¤i2
H
elicobacter pylori mide mukoza tabakasın-da bulunan, gram negatif, spiral, 4-6 flagel-lalı, 2. 5-5 μm uzunluùunda, 37 ºC’de mikro-aerofilik koüullarda üreyebilen üreaz, katalaz, oksi-daz pozitif bir bakteridir (). úlk defa 997’de H. pylori’nin tüm genomu açıklanmıütır. Buna göre H. pylori’ nin genom uzunluùu . 6-. 73 Mb arasında deùiüir. H. pylori izolatlarının % 40’ı uzunluùu . 5-23. 3 Kb arasında deùiüen plazmidler içerirler (2). Aktif kronik gastrit, peptik ülser ve gastrik kanser etkeni olmasından dolayı 994’de H. pylori IARC (World Health Organisation) tarafından . sınıf kar-sinojen olarak tanımlanmıütır (3). Dünya nüfusu-nun yarısından fazlasının, ülkemizin de % 85-90’ının enfekte olduùu H. pylori’nin eradikasyonu bu nedenle büyük önem taüır. Ancak tedavide kullanılan bazı antimikrobiyal ajanlara karüı bak-terinin direnç geliütirmesi, eradikasyonda baüarı-sızlıùa yol açmaktadır.H. PYLOR‹ TEDAV‹S‹
Amoksilin, tetrasiklin, klaritromisin ve metranida-zolH. pylori eradikasyonunda en sık kullanılan an-tibiyotiklerdir. Bazı ülkelerde fluorakinolonlar ve furazolidon da kullanılmasına karüın dünya çapın-da yaygın deùildir. Antibiyotikler tek baülarına et-kili bir tedavi saùlayamamaktadır. Monoterapinin ve ikili tedavinin baüarısızlıùından dolayı üçlü te-davi kullanılmaktadır. Antibiyotiklerle birlikte biz-mut tuzlar, H2antagonistleri ve proton pompa
inhi-bitörleri gibi anti-ülser bileüikler de kullanılmakta-dır. Üçlü tedavide iki antibiyotik ve anti-ülser bile-üiùi kullanılır. Günümüzde tüm dünyada geçerlili-ùi olan en uygun tedavi amoksisilin, klaritromisin ve ranitidin bizmut sitrat ya da proton pompa inhi-bitöründen oluüan üçlü tedavidir. Ancak birçok antibiyotik invitro koüullarda bakteriyi en küçük miktarlarda (minimal inhibitor concentration= MIC) baskıladıùı halde tedavide tam bir eradikas-yon saùlanamamaktadır. Bunun nedenlerini söyle sıralayabiliriz:
• Antibiyotiklerin mukozada yeterli yoùunlukta toplanmamaları ve sekrete edilmemeleri
• Deùiüik pH’larda özellikle asidik ortamda stabili-telerinin saùlanamaması
• Midenin boüalması ve ilaçların midede kalıü sü-relerinin azalması
• Mukusun lümen ve epitel tarafındaki ph farklılık-ları
• Bakterinin mukusun derin tabakalarına yerleü-mesi
• Bakterinin katalaz aktivitesi ile fagositozdan kur-tulması
•H. pylori’ nin fizik ve kimyasal streslere morfoloji, metabolizma, üreme özelliklerini deùiütirmek sure-tiyle kokkoid forma dönüüerek yanıt vermesi (27) • Rezistans suülarının bulunması
Örneùin metranidazol için direnç oranı % 8.8 (Bel-çika) ve % 6.0 (Finlandiya) arasında deùiüiklik göstermektedir. Aynı üekilde klaritromisin için de direnç oranı % 0 ( Norveç) ve % 27.2 (útalya) arasın-da deùiüiklik göstermektedir.
Metranidazole dirençli suülara kadınlarda erkek-lerden daha sık rastlanmıütır (% 38. 5, % 28. 4). He-saplamaya yaü grupları da eklendiùinde cinsiyet-ler arasındaki metranidazole direnç oranı 20 yıl boyunca her yaü grubundaki istatistiksel farklılıklar gözlenmiütir. Klaritromisin için yaüa baùlı direnç oranı farklılıùı gözlenmemiütir. Fakat çocuklarda (4/8; % 7.3 ) ve gençlerde (/8; % 3.6) diùer yaü gruplarına göre oranın daha yüksek olduùu görülmüütür.
H. PYLOR‹‘DE SEKONDER D‹RENÇ
VEYA KAZANILMIfi D‹RENÇ
H. pylori suüları antimikrobiyal ajanlara duyarlı iken sonradan antibiyotikle temasa geçince di-rençli hale geçebilir. Bu direnç kromozomal gen-deki bir mutasyonla, kromozomal dıüı DNA kazanı-mı yada transformasyonla olabilir (2,4,5). Direnç daha çok kromozomal DNA’da ki mutasyondan meydana gelir ancak teorik olarak plasmidler, transpozonlar veya integronlarla yabancı DNA kazanılması da olasıdır. H. pylori izolatlarının yarı-sına yakınında plazmid bulunmaktadır. Ancak plazmidlerin antibiyotik direnci içerdiùi kanıtlana-mamıütır (6) H. pylori’de doùal transformasyon gö-rülür ve birçok invitro deneyler direncin bu meka-nizmalarla farklı suülar boyunca transforme oldu-ùunu göstermiütir (7). Herhangi bir antibiyotiùe di-rençli H. pylori’nin zamanla doùal olarak duyarlı hale gelebileceùi, duyarlı olanında direnç kaza-nabileceùi öngörülmektedir.
KLAR‹TROM‹S‹NE D‹RENÇ
Birçok makrolid antibiyotik olmasına raùmen H. pylori eradikasyonunda düüük MIC deùeri ve uy-gun farmokinetik özellikleri nedeniyle en çok kla-ritromisin kullanılır. Ayrıca, diùer antibiyotiklerle yapılan monoterapide eradikasyonda baüarı ora-nı % 0-5 iken klaritromisinde % 40-45, ikili tedavi-de % 20-60, üçlü tedavitedavi-de % 90’a kadar çıktıùı için klaritromisinH. pylori eradikasyonunda kullanılan en etkili antibiyotiktir.
Makrolidler bakteri ribozomuna baùlanarak etki gösterirler. H. pylori eradikasyonunda önemli bir makrolid olan klaritromisin normal koüullarda 23S rRNA’ya baùlanarak protein sentezini inhibe eder.
H. PYLOR‹’DE PR‹MER D‹RENÇ VEYA
DO⁄AL D‹RENÇ
Primer (doùal) direnç, her suüun kromozomunda her zaman bulunabilir ve antibiyotik hiçbir zaman bu bakteri enfeksiyonunun tedavisi için kullan ıl-maz. H. pylori polymyxinlere, trimethoprime, sul-ponamidlere ve vancomycine doùal dirençlidir. Cefsulodin, nalidixic acid ve antifugal bileüiklere de bir çok H. pylori suüu dirençlidir. Primer direnç ülkeden ülkeye deùiüiklik gösterir (Tablo ).
Direnç sıklıùı (%)
Ülke Metranidazol Klaritromisin Amoksilin Hollanda Yunanistan Almanya Almanya Fransa Belçika útalya Danimarka úrlanda Almanya Norveç úngiltere Finlandiya Hollanda úsviçre Portekiz úsveç úspanya Fransa Belçika Avusturya Polonya Toplam 33. 0 44. 40. 4 28. 6 25. 0 8. 9 49. 0 32. 0 27. 4 24. 6 2. 7 28. 9 6. 6 23. 4 38. 33. 3 38. 9 37. 2 9. 7 25. 6 44. 9 44. 6 33. 5. 0 0. 2 8. 3 0. 0 8. 8 0. 5 27. 2 4. 0 3. 9 2. 7 0. 0 . 3 6. 7 . 3 6. 6 20. 7 5. 5. 2 4. 7 23. 23. 4 2. 8 9. 9 0. 0 . 7 0. 0 0. 0 0. 0 0. 0 8. 2 4. 0 0. 0 0. 9 0. 0 . 2 0. 0 0. 0 0. 0 0. 0 0. 0 0. 0 0. 0 0. 0 0. 0 0. 0 0. 8 Tablo. 998’de farklı Avrupa merkezlerinde H. pylori primer direnç daùılımı (4).
Antibiyotik %Direnç
Metranidazol 37. 9
Klaritromisin 9. 5
Amoksilin 0. 9
Tetrasiklin . 9
Tablo 2. H. pylori’de primer direnç oranları (Boyanova ve ark. (28), 998-2000 Doùu Avrupa merkezleri)
Bunu da protein sentezinin, peptit zinciri uzama basamaùında peptidil-tRNA’nın ribozomdan ayrıl-masını uyararak yapar. Klaritromisine karüı oluüan direnç, H. pylori’nin 23S rRNA genindeki mutas-yondan dolayıdır. Burada meydana gelen mutas-yon sonucu, dirençli suülardaki ribozoma antibiyo-tik baùlanamaz. Makrolidlerin hedef bölgesi olan 23S rRNA’nın peptidil transferaz bölgesinin V. Do-mainindeki metilasyon yada nokta mutasyonuyla modifikasyona uùraması sonucu baùlanma ger-çekleüemez (8). úzolatların MIC deùeri μg/ml ol-duùu zaman klaritromisine direnç gösterdiùi görül-müü (9), ancak MIC deùerinin laboratuardan la-boratuara çeüitlilik gösterebileceùi de belirtilmiütir. 23S rRNA’da görülen baülıca mutasyonlar; % 45 oranında A243G, % 33 oranında A242G, % 2 ora-nında A242C mutasyonlarıdır (20). Ayrıca bunla-rın dıüında çok nadir olmakla beraber A243C, A25G, G24A, A242T, T282C, T277C mutas-yonlarına da rastlanmıütır (2,22). Farklı coùrafik bölgelerde bu oranların deùiümediùi gözlenmiütir. Ancak suüların % 20’si çoklu mutasyon taüıyabil-mektedir. Bu da çoklu suüların bulunmasından ve-ya 23S rRNA’nın kopyalarındaki farklı mutasyon-lardan kaynaklanabilmektedir (20).
Antibiyotiklere direnç sıklıùı ülkeden ülkeye deùi-üiklik göstermesine karüın, makrolidlerin, diùer en-feksiyonları tedavi amacıyla da kullanılmasına paralellik gösterir. Ortalama % 0 oranında makro-lidlere direnç saptanmıütır ancak bu antibiyotik sı-nıfının H. pylori dıüındaki durumlar için de kullanıl-dıùı ülkelerde bu oran daha yüksek, kullanılmadı-ùı ülkelerde ise daha düüüktür. Çoùunlukla direnç oranı % 0’u bile bulmaz. Ancak Vasquez et al (9)
çalıümasında Peru’da % 50 direnç bulmuütur. Avru-pa ülkelerinde direnç oranları úspanya’da % 3. 5 (0), Almanya’da % 3. 3 (6), Fransa’da % 0 () olarak bulunmuütur. (Tablo 3). Makrolid direncinin stabil olup olmadıùı da tartıüılmaktadır. Bazı yayın-larda dirençli suüun duyarlı suüa dönüütüùü söy-lenmiütir, bazılarında ise direncin stabil olduùu in-vitro koüullarda gösterilmiütir ().
METRAN‹DAZOLE D‹RENÇ
Metranidazole direnç oranı geliümiü ve geliümekte olan ülkelerde farklılık gösterir. Bu farklılıùın nede-ni geliümekte olan ülkelerde dental, genital, para-sitik gibi enfeksiyonların sık görülmesi ve tedavi için pahalı bir ilaç olmayan metranidazolün seçil-mesidir. Bunun sonucu olarak geliümekte olan ül-kelerde direnç oranı % 80-90’a kadar çıkmaktadır. Geliümiü ülkelerde ise % 0-50 arasında direnç gö-rülmüütür (Tablo 4). Metranidazolün aktif olabilme-si için bakteriye penetrasyonu gerekir. Penetras-yondan sonra imidazol halkasının nitro grubu hid-roksilamin türevine indirgenir. úndirgenmiü ürün DNA hasarına neden olur ve hücre ölür. Metrani-dazol mikroorganizma için mutajenik olmakla bir-likte insan hücrelerinde DNA ipliùini
parçalaması-Tablo 3. Farklı çalıümalardaki H. pylori izolatlarında klaritromisine dirençli oranı
Referans Ülke %Direnç
Lopez-Brea et al. (2) úspanya 0 Lopez-Brea et al. (0) úspanya 3. 5 Pires et al. (3) Portekiz . 5 Megraud () Fransa 0 Glupczynski et al. (4) Belçika 0. 5 Adamek et al ( 6) Almanya 2 Rozynek et al (5) Polonya 7 Vasquez et al (9) Peru 50 Glupczynski (6) Amerika 2-3 Glupczynski (6) Asya, Pasifik 2-0 Parasakthi and Goh (7) Malezya 0
Tablo 4. Farklı ülkelerde ki H. pylori izolatlarında metranidazole direnç oranları (3)
Ülke %Direnç Avrupa 7-49 úspanya 2. 5 úspanya 9. 9 Portekiz . 8 útalya 2 Fransa 26 Hollanda 6. 4 Belçika 27 Finlandiya 26 úngiltere 37-90 Almanya 2 Peru6 Güney Amerika 30-80 Amerika 30 Amerika 20-50 Burkina Faso 80-90 Avustralya 7 Malazya 0. 8 Çin 32-80
ÇOCUKLARDA PR‹MER VE SEKONDER
D‹RENÇ GEL‹fi‹M‹
Bontems ve ark. (24). Yaptıùı çalıümaya göre 989-2000 yılları arasındaki primer direnç geliüimi Tablo 5’de verilmiütir. Tüm izolatlarda antibiyotik direnç oranı % 28 olarak hesaplanmıütır. Nitroimidazole direnç % 8 oranında görüldü ve çalıüma periyodu boyunca oranda küçük varyasyonlara rastlandı. Makrolidlerde ise tam tersi olarak 995’e kadar oranın düüük (% 6) olduùu gözlenmiü, daha sonra ki yıllarda da % 6.6 ya kadar yükseldiùi görül-müütür. Aynı çalıümada sekonder direnç geliüim oranları da Tablo 6’de verilmiütir. En az bir antibi-yotiùe direnç % 66 oranında bulunmuütur.
D‹⁄ER ANT‹B‹YOT‹KLER
Nadir olmakla birlikte H. pylori tetrasikline ve amoksisiline de direnç gösterir. Tetrasiklin, ribozo-mun 6S rRNA’sına baùlanarak protein sentezini inhibe eden bir ajandır. Tetrasiklin’e dirençli suülar-da ,6S rRNA genindeki mutasyonlar sonucu tetra-siklin ribozomlara baùlanamaz ve protein sentezi devam eder. Mutasyonlar 6S rRNA’nın iki kopya-sında birden görülür.
na dair bir kanıt bulunamamıütır. Nitroimidazole direnç mekanizması tam olarak aydınlatılmamıü-tır; ancak dirençten sorumlu bazı genlerin varlıùı bilinmektedir. rdxA ‘da (oksijene duyarsız NADPH redüktaz geni) görülen mutasyonlar metranidazo-le direnç meydana getirir (23). Bu deùiüimlerle inaktif rdxA oluüur ve genin okunması erken sonla-nır. Yapılan araütırmalar sonucu sabit bir nokta mutasyonu ya da aminoasit eklenmesinin metra-nidazol ile iliükisi saptanamamıütır. Baüka yardımcı bir genin de kanıtı bulunamamıütır. únaktif rdxA geniyle birlikte fdxB ve frxA genlerindeki mutas-yon da, direnci arttırmaktadır. rdxA’nın bulunma-dıùı dirençli suü ya hiç yoktur ya da çok nadir rast-lanır. Dirençli suülarda ki rdxA genlerinde çerçeve mutasyonları, yanlıü anlamlı mutasyonlar, nükle-otit delesyonları ve insersiyonları (transposable elementler) gibi bir çok farklı nükleotit deùiüimleri-ne rastlanmıütır. Suüların büyük çoùunluùunda rdxA geninde mutasyon saptanmıü, bu da diùer mekanizmaların daha az rol oynadıùını göstermiü-tir. rdxA geni mutasyonu içermeyen dirençli suüla-ra da suüla-rastlanmıütır. Bu da, direncin baüka mekaniz-malarla iliükili olabileceùini düüündürmüütür. Bu nedenle redüktazı kodlayan diùer genler de çalı-üılmıütır.
Tablo 5. H. pylori izolatlarında primer antimikrobiyal ajan direnci (çocuklarda)
*Parantez içindeki sayılar yüzdesidir. S; Duyarlılık testi yapılan suü sayısı
Dirençli suü sayısı
Yıl S Makrolid Nitrozamid Makrolid+ Nitroimidazol 989 990 99 992 993 994 995 996 997 998 999 2000 Toplam 3 30 42 5 3 33 44 6 79 5 53 49 555 6 (9)* 5 (7) 3 (7) 2 (24) 5 (6) 3 (9) 9 (20) 6 (0) 2 (5) (22) 0 (9) 7 (4) 89 (6) 0 (0) 3 (0) 2 (5) 2 (4) (3) 2 (6) 7 (6) 4 (23) 0 (3) 5 (0) 2 (4) 9 (8) 57 (0) 0 (0) 0 (0) (3) (2) 0 (0) (3) 2 (5) 0 (0) () 0 (0) 3 (6) 3 (6) 2 (2)
Tablo 6. H. pylori izolatlarında primer antimikrobiyal ajan direnci (çocuklarda)
Deùiümeyen; Tedaviden önce ve sonra aynı duyarlılıùı gösteren suü sayısı, Sekonder D.; Antibiyotiùe direnç göster-meyen suü sayısı 989 8 2 5 0 990 7 4 0 2 99 9 5 3 0 992 3 0 0 3 0 993 8 6 0 994 8 2 0 995 0 5 3 996 6 0 4 997 5 8 3 3 998 4 0 2 2 0 999 5 4 0 0 2000 0 0 0 Toplam87 43 (49) 3 (5) 26 (30) 5 (6) Dirençli suü sayısı
KAYNAKLAR
1. Bruce E. Dunn, Hartley Cohen, Martin J. Blaser. Helicobac-ter plyori. Clinical Microbiology Reviews, Oct 1997, Vol. 10, No 4, p. 720-741
2. Jean-F. Tomb et al. The complete genome sequence of the gastric pathogen Helicobacter pylori. Nature, Vol 388, 7 Aug 1997.
3. Alarcon T.Domingo D. , Lopez-Brea M. Antibiotic resistan-ce problems with Helicobacter pylori Review article. Inter-national Journal of Antimicrobial Agents 12 (1999) 19-26 4. Y. Glupczynski, F. Megraud, M. Lopez-Brea. European mul-ticentre survey of in vitro antimicrobial resistance in Heli-cobacter pylori. Eur J Clin Microbial Infect Dis (2001) 20: 820-23
5. Debets-Ossenkopp YJ, Sparrius M, Kusters JG, Kolkman JJ, Vanden broucke-Gravis CM. Mechanism of clarithromycin resistance in clinical isolates of Helicobacter pylori. FEMS Microbiol Lett 1996; 142: 37-42
6. Adamek R. J, Suerbaum S, Pfaffenbach B, Opferkuch W. Primary and acquired Helicobacter pylori resistance to cla-rithromycin, metronidazole and amoxicillin-influence on treatment outcome Am J Gastroenterol 1998; 93: 386-9 7. Wesblom TV, Unge P. Drug resistance of Helicobacter
pylo-ri: memorandum from a meeting at the sixth internati-onal work-shop on camplobacter, Helicobacter and related organisims. J Infect Dis 1992; 165: 974-5
8. Wang Y. Roos KP, Taylor DE. Transformation Helicobacter pylori by chromosomal metronidazole resistance and by a plasmid with a selectable chloramphenicol resistance marker. J Gen Microbiol 1993; 139: 2485-93
9. Vasquez A, Valdez Y, Gilman RH, et al. Metronidazole and clarithromycin resistance in Helicobacter pylori detirmi-ned by measuring MICs of antimicrobial agents in color indicator egg yolk agar in a miniwell format. J Clin Micro-bial 1996; 34: 1232-4
10. Lopez- Brea M, Domingo D, Sanchez I, Alarcon T. Evoluti-on of resistance to metranidazole and clarithromycin in Helicobacter pylori clinical isolated from Spain. J Antimic-rob Chemother 1997; 40: 279-81
11. Megraud F. Resistance of Helicobacter pylori to antibiotics. Aliment Pharmacol Ther 1997 (Suppl. 1) 43-53
12. Lopez-Brea M, Martin E, Sanz JC, Moreno MJ, Alarcon T. In vitro suspectibility of H. pylori Spanish clinical isolates to clarithromycin. Acta Gastroenterol Belg 1993; 56 (suppl): 126
13. Pires Y. Cabrita J. Morgado C, Vitor J, Saliva T, Lopes T, Gu-erreiro S, Quina M. H. pylori isolation in dyspeptic patients in Lisbon: 1987-1991. Antimicrobial resistance and plas-mid profile. Ital J Gastroenterol 1991; 23Lsuppl): 45-6 14. Glupczynski Y, Goutier SS, van der Borre C, Butzler JP,
Bu-rette A. Surveillance of H. pylori resistance to antimicrobi-al agents in Belgium from 1989-1994. Gut 1995; 37 (suppl. 1): A56.
15. Rozynek E, Dziernanowsak D, Celinska-Cedro D. Jeljasze-wicz J. Primary resistance to metronidazole and other an-tibiotics of H. pylori isolated from children in Poland. Eur J Clin Microbiol Infect Dis; 1997; 16: 943-4
16. Glupczyuski Y. Antimicrobial resistance in H. pylori: a glo-bal overview. IN: Hunt RH, Tytgat GNJ, editors. Helicobac-ter pylori basic mechanisms to clinical cure 1998. Dordre-eecht: Kluwer, 1998: 398-415
H. pylori suülarının büyük çoùunluùu amoksisiline duyarlıdır. Klaritromisinle birlikte amoksisilin H. pylori eradikasyonunda önemli bir yer tutar. Bir-çok çalıümada amoksisiline dirençli suüa ya hiç rastlanılmamakta yada çok nadir rastlanmaktadır (Tablo). Amoksisiline dirençli H. pylori suüu izole ve karakterize edilmiü direnç mekanizması ise an-cak daha sonraki çalıümalarda açıklanabilmiütir. Buna göre amoksisiline dirençli suüunun (Harden-berg suüu) beta-laktam direnci, E. coli’de penisilin baùlayıcı protein olan pbpA’ya karüılık gelen HP0597 proteininde bir aminoasit eklenmesiyle meydana gelir. Bu genin sekansı yapılmıü ve bir-kaç aminoasit eklenmesi görülmüütür (26).
SONUÇ
ûu an H. pylori’yi eradike etmek için piyasada pek çok antibiyotik bulunmaktadır. Bunlardan en çok kullanılan ve en etkili olan klaritromisin ve
amok-sisiline karüı bile direnç oranı artmaktadır. úleriki yıllarda H. pylori’nin primer antibiyotik direnciyle ilgili sistematik bilgi az olacaktır. Klaritromisine, amoksisiline ve metronidazole verilen önem ve di-rencin önceden tespit edilmesi ilerisi için önemli bir geliüme saùlayabilir. Yakın bir zamanda direnç oranının daha da çok artması ile tedaviden önce direnç testlerinin yapılmasını gerektirebilir. Böyle-ce ilacın yan etkileri gibi olumsuz yönlerinden has-ta korunmuü olacak dirençli suü artıüı azalacaktır. Geliümekte olan ülkelerde ve ülkemizde metrani-dazole karüı yüksek rezistans olması nedeniyle bi-rinci seçenek tedavi olarak kullanılması uygun de-ùildir. Bizmut tuzlarının H. pylori‘nin direnç kazan-masını önlediùi uzun zamandır bilinmektedir. Bu nedenle bizmut tuzları (Ranitidin Bizmut Sitat) ile yapılacak üçlü tedavinin birinci seçenek olarak kullanılması H. pylori‘nin direnç kazanmasını önle-yecektir.
24. Botems et al. Twelve year observation of primary and se-condary antibiotic-resistant Helicobaacter pylori strains in children. Pediatr Infect Dis J, 2001; 20: 1033-38
25. C. A Trieber, D. E. Taylor. The mechanism of tetracyline re-sistance in H. pylori. Gut 2001
26. Gerrits MM, Schuijffel D, Van Zwet AA, Kuipers EJ, Van-denbroucke-Grauls CM, Kusters JG. Alterations in penicil-lin-binding protein 1A confer resistance to beta-lactam antibiotics in Helicobacter pylori. Antimicrob Agents Che-mother. 2002 Jul; 46 (7): 2229-33.
27. Palabıyıkoğlu M, Şahin F., Özden A. , Uzunalimoğlu Ö. Disk diffüzyon yöntemi ile H. pylori klinik izolatlarında amoksisiline ve klaritromisine karşı primer duyarlılığın araştırılması ve tedavi sonrası muhtemel değişikliğinin in-celenmesi. Türk J Gastroenterol 1997; 8: 309-312 28. L. Boyanova, A. Mentis, M. Gubina, G. Gosciniak, S.
Kale-nic, V. Göral, L. Kupcinskas, B. Kantarçeken, A. Aydın, A. Archimandritis, D. Dzierzanowska, A. Veev, K. Ivanova, M Marina, I. Mitov, P Petrov, A. Özden and M. Popova. The status of antimicrobial resistance of H. pylori in eastern Europe. Clin Microbiol Infect 2002; 8: 388-396
17. Parasakthi N, Goh KL. Primary and acquired resistance to clarithromycin among H. pylori strains in Malaysia. Am J Gastoenterol 1995; 90: 519
18. Y. J. Debets-Ossenkopp, M. Sparrius, J. G. Kusters, J. J. Kolk-man, C. M. J. E. Vanderbroucke-Grauls. Mechanism of cla-rithromycin resistance in clinical isolates of Helicobacter plyori. FEMS Miceobiology Letters142 (1996) 37-42 19. hp nin doğu avrupada antibiyotiklere diren. Durumu.
lab-dan yaz ing makale
20. Owen RJ, Molecular testing for antibiotic resistance in He-licobacter plyori. Gut 2002; 50: 285-289
21. Carla Fontana, Marco Favaro, Silvia Minelli, Anna Ange-la Criscuolo, Antonio Pietroiusti, Alberto GaAnge-lante and Car-tesio Favalli. New site of modification of 23S rRNA associ-ated with clarithromycin resistance of Helicobacter plyori clinical isolates. Antimicrobial Agents and Chemotherapy Dec. 2002 p. 3765-3769
22. M. Oleastro et al. Real time PCR assay for rapid and accu-rate getection of point mutations conferring resistance to clarithromycin in Helicobacter pylori. J Clin Microbiol 2003; 41 (1): 397-402
23. Peter J. Jenks, David I. Edwards. Metronidazole reistance in Helicobacter plyori. International Journal of Antimicrobi-al Agents 19 (2002) 1-7
