Son dönem böbrek yetmezliğinde aterojenisite ve asimetrik dimetilarjininin yeri

1

T.C.

TRAKYA ÜNĠVERSĠTESĠ

TIP FAKÜLTESĠ

ĠÇ HASTALIKLARI

ANABĠLĠM DALI

Doç. Dr. Sedat ÜSTÜNDAĞ

SON DÖNEM BÖBREK YETMEZLĠĞĠNDE

ATEROJENĠSĠTE VE ASĠMETRĠK DĠMETĠLARJĠNĠNĠN

YERĠ

(Uzmanlık Tezi)

Dr. Fatma KESKĠN UZUNDERE

TEġEKKÜR

Uzmanlık eğitim dönemine baĢladığım günden, eğitimimi tamamladığım güne kadar ve tez çalıĢmam sırasında fikirleriyle bana ıĢık tutan, desteğini hiç esirgemeyen değerli hocam Doç. Dr. Sedat ÜSTÜNDAĞ‘a, bilgi ve desteğini esirgemeyen Ġç Hastalıkları AD BaĢkanı Prof. Dr. Gülbin ÜNSAL‘a, eğitimim süresince bilgi ve tecrübeleriyle katkıda bulunan Ġç Hastalıkları AD ‘deki görevli tüm hocalarıma, uzman ve asistan arkadaĢlarıma, katkılarından dolayı Hemodiyaliz ünitesi, Nefroloji Kliniği hemĢire ve tüm çalıĢanlarına teĢekkürü borç bilirim.

Son olarak en büyük desteğim sevgili ailem ve biricik kızım Havin Mira‘ya varlıkları için teĢekkürler…

ĠÇĠNDEKĠLER

GĠRĠġ VE AMAÇ

GENEL BĠLGĠLER

KRONĠK BÖBREK HASTALIĞININ TANIMI ... 3

KRONĠK BÖBREK YETMEZLĠĞĠ EPĠDEMĠYOLOJĠSĠ ... 4

KRONĠK BÖBREK YETMEZLĠĞĠ EVRELENDĠRĠLMESĠ ... 4

KRONĠK BÖBREK HASTALIĞININ ETĠYOLOJĠSĠ ... 5

KRONĠK BÖBREK HASTALIĞI PATOFĠZYOLOJĠSĠ ... 6

KRONĠK BÖBREK HASTALIĞININ PROGRESYONU ... 6

KRONĠK BÖBREK HASTALIĞINDA KLĠNĠK BULGULAR ... 7

RENAL REPLASMAN TEDAVĠLERĠ ... 8

PERĠTON DĠYALĠZĠ ... 8

HEMODĠYALĠZ. ... 11

ATEROSKLEROZ VE ENDOTEL DĠSFONKSĠYONU ... 13

KRONĠK BÖBREK YETMEZLĠĞĠNDE ATEROSKLEROZ RĠSK FAKTÖRLERĠ ... 16

ASĠMETRĠK DĠMETĠLARJĠNĠN VE NĠTRĠK OKSĠT ... 22

ATEROSKLEROZ GÖSTERGESĠ OLARAK KAROTĠS ĠNTĠMA MEDĠA KALINLIĞI ... 25

BULGULAR

TARTIġMA

SONUÇLAR

ÖZET

SUMMARY

KAYNAKLAR

EKLER

SĠMGE VE KISALTMALAR

ADMA : Asimetrik dimetilarjinin AKġ : Açlık kan Ģekeri CRP : C-reaktif protein

DDAH : Dimetilarjinin dimetilaminohidrolaz DKB : Diyastolik kan basıncı

DM : Diabetes Mellitus

ELISA : Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (Enzim ilintili immün test) GFR : Glomerular filtration rate (Glomerüler filtrasyon hızı)

HD : Hemodiyaliz

HDL : High density lipoprotein (Yüksek molekül ağırlıklı lipoproteinler) hsCRP : High sensitif C-reaktif protein

HT : Hipertansiyon

ICAM : Intercellular adhesion molecule (Ġntersellüler adezyon molekülü) IL-6 : Ġnterlökin-6

KAH : Koroner arter hastalığı KBH : Kronik böbrek hastalığı KBY : Kronik böbrek yetmezliği KĠMK : Karotis intima media kalınlığı KVH : Kardiyovasküler hastalık

LDL : Low density lipoprotein (DüĢük molekül ağırlıklı lipoprotein) LVH : Left ventricular hypertrophy (Sol ventrikül hipertrofisi) NO : Nitrik oksit

NOS : Nitrik oksit sentaz PD : Periton diyalizi

PET : Peritoneal eĢitlenme testi PreD : Prediyaliz

PTH : Parathormon

RRF : Rezidüel renal fonksiyon RRT : Renal replasman tedavisi SDBH : Son dönem böbrek hastalığı SDBY : Son dönem böbrek yetmezliği SDMA : Simetrik dimetilarjinin

SKB : Sistolik kan basıncı sKr : Serum kreatinini TG : Trigliserid TK : Total kolesterol

TND : Türk Nefroloji Derneği

UAE : Urinary albumin excretion (Ġdrar albumin ekskresyonu) UPE : Urinary protein excretion (Ġdrar protein ekskresyonu) VCAM : Vascular adhesion molecule (Vasküler adezyon molekülü) VKĠ : Vücut kitle indeksi

1

GĠRĠġ VE AMAÇ

Kronik böbrek hastalığı (KBH) morbidite ve mortalitesi oldukça yüksek, yaygınlığı giderek artmakta olan önemli halk sağlığı sorunudur (1). Kronik böbrek hastalığında morbidite ve mortalite artıĢının en önemli nedeni, erken ve hızlı ateroskleroz geliĢimine bağlı ortaya çıkan kardiyovasküler hastalıklardır (2). YaĢ, cinsiyet, diabetes mellitus (DM) varlığı gibi faktörler eĢitlendiğinde dahi kardiyo-serebro vasküler hastalıklara bağlı mortalite KBH olmayanlara bireylere göre KBH olanlarda 10-20 kat, ileri evre KBH olan bireylerde ise yaklaĢık 600 kat yüksek bulunmuĢtur (3). Bu nedenle Amerikan Kalp Derneği, KBH varlığını kardiovasküler hastalık eĢ değeri saymıĢtır (4).

Framingham çalıĢmasında ortaya konan yaĢ, kan basıncı artıĢı, DM, dislipidemi, obezite gibi geleneksel ateroskleroz risk faktörleri varlığının KBH‘ndaki artmıĢ aterojenisite ve aterojenik hastalıklara bağlı yüksek morbidite-mortalite hızını tam olarak açıklayamadığı görülmüĢtür (5). Halen, KBH sürecindeki erken ve hızlanmıĢ aterosklerozun nedeni tam açıklanamamıĢtır.

Endotel, vasküler tonus ve yapının korunmasında önemli rol almaktadır. En önemli endotel kaynaklı vazoaktif amin, nitrik oksit sentaz (NOS) enzimi aracılığı ile L-arginin‘den sentezlenen nitrik oksit (NO) dir. Nitrik oksit, en aktif endotel kaynaklı vazodilatatör molekül oluĢu ile vasküler tonusun, vasküler düz kas hücre proliferasyonunu inhibe edici etki ile vasküler yapının; monosit adezyonu ve platelet adezyon-agregasyonunu inhibe edici etki ile hücreler arası ve hücre-matriks iliĢkisinin önemli düzenleyicisidir. Bu nedenlerle, NO endojen antiaterojenik molekül olarak tanımlanmaktadır (6,7). Asimetrik dimetilarginin (ADMA) endotelyal hücrelerden sentezlenen, idrar, plazma ve dokularda bulunan, L- arginin aminoasidinin guanido analoğu olup NO sentaz enziminin yarıĢmalı-endojen inhibitörüdür.

2

Serum ADMA düzeyinde artıĢa yol açan durumlarda NOS inhibe olmakta ve NO sentezi azalmaktadır. NO yapımının azalması ile geliĢen endotelyal disfonksiyonun ateroskleroz patogenezinin baĢlangıcı olduğu düĢünülmektedir (6,8). ADMA düzeylerinin, genel popülasyonda akut koroner olayların güçlü bir öngörücüsü ve yoğun bakımda tedavi gören kritik hastalarda kardiyovasküler mortalitenin önemli bir belirleyicisi olduğu öne sürülmüĢtür (7,9). Son dönem KBH nedeni ile renal replasman tedavisi (RRT) uygulanan hastalarda da ADMA düzeylerinin artmıĢ olduğu, ADMA‘nın KBH sürecindeki ateroskleroz ve buna bağlı morbidite-mortalite artıĢında anahtar rol oynayabileceği öne sürülmüĢtür (10, 11). Ancak, KBH olanlarda ADMA ile ateroskleroz iliĢkisini araĢtıran, iki farklı RRT modalitesi olan periton diyalizi (PD) ve hemodiyaliz (HD) tedavilerinin ADMA düzeyleri üzerine etki farklılıkları olup olmadığını inceleyen çalıĢmalar oldukça sınırlı sayıdadır.

Bu nedenle çalıĢmamızda, glomerüler filtrasyon hızı 15 ml/dk altına düĢüp henüz diyaliz tedavisi baĢlanmamıĢ son dönem kronik böbrek hastalığı olan hasta grubumuz ile karĢılaĢtırmalı olarak diyaliz tedavisi uygulanan hastalarımızda ADMA düzeylerini, ADMA düzeyleri ile ateroskleroz göstergeleri arasında iliĢki olup olmadığını, ADMA düzeyine etki eden faktörleri incelemeyi ve ayrıca diyaliz uygulamasına baĢlanmıĢ olan hasta grubumuzda hemodiyaliz veya periton diyalizi tedavisi gören hastaların ADMA düzeyleri ve ateroskleroz göstergeleri arasında farklılık olup olmadığını araĢtırmayı amaçladık.

3

GENEL BĠLGĠLER

KRONĠK BÖBREK HASTALIĞININ TANIMI

Kronik böbrek hastalığı; glomerüler filtrasyon değerinde azalmanın sonucu böbreğin sıvı-elektrolit dengesini ayarlama, metabolik-endokrin fonksiyonlarında kronik ve ilerleyici bozulma durumu olarak tanımlanabilir. Üremi; KBH‘nın neden olduğu tüm klinik ve biyokimyasal anormallikleri içeren bir deyimdir ve birçok kaynakta KBH ile eĢ anlamda kullanılmaktadır. KBH‘da temeldeki böbrek hastalığı ne olursa olsun histolojik incelemede glomerüler skleroz, ekstrasellüler matriks artıĢı, periglomerüler ve interstisiyel fibrozis, tübüler atrofi gözlenir. Bu durum primer hastalıktan bağımsız olarak ilerleyici böbrek hasarında ortak mekanizmaların rol aldığını düĢündürmektedir. Ġlerleyici böbrek hasarı, glomerüler hiperfiltrasyon ve hipertansiyon, hızlanmıĢ lokal ateroskleroz, hipertrofi ve büyüme faktörleri ile açıklanmaya çalıĢılmıĢtır. KBH‘nın ilerlemesine katkıda bulunan faktörlerden bazıları, sistemik ve glomerüler hipertansiyon, proteinüri, hiperlipidemi, diyetle yüksek fosfor ve protein alınması, glomerül içi pıhtılaĢma ve interstisiyel nefrit varlığıdır (12). Böbrek yetmezliği olan bir olguda 3 ay veya daha uzun süren azotemi, renal osteodistrofi, anemi, hiperfosfatemi, hipokalsemi, idrar sedimentinde çeĢitli silendirler ve radyolojik incelemelerde bilateral küçük böbrekler kronik hastalık göstergeleridir (13).

Kronik böbrek yetmezliği pek çok etiyolojik nedene bağlı olarak nefron sayısında ve fonksiyonunda azalma ile giden ve sıklıkla son dönem böbrek hastalığı (SDBH)‘na götüren patofizyolojik bir süreçtir. SDBH, böbrek fonksiyonlarının geri dönüĢümsüz kaybı ile karakterize ve hayatı tehdit eden üremiden korunmak için renal replasman tedavisinin yapıldığı bir klinik durumdur (14).

4

KRONĠK BÖBREK HASTALIĞININ EPĠDEMĠYOLOJĠSĠ

National Kidney Foundation (NKF-KDOQI) tarafından 2002 yılında yayınlanan KBH kılavuzunda, son dönem böbrek yetmezliği etyolojisi % 33 DM, % 19 glomerüler hastalıklar, % 21 vasküler hastalıklar, % 4 tübülointerstisyel hastalıklar, % 6 kistik hastalıkların görüldüğü bildirilmiĢtir. KBH, temelde yatan böbrek hastalığının etyolojisi ne olursa olsun en az 3 ay süren böbrek hasarı ve/veya GFR‘nin 60 ml/dk/1,73 m2

nin altına inmesi durumu olarak tanımlanmaktadır (15). Ulusal Amerikan III. Sağlık ve Beslenme Değerlendirme Taraması (―Third National Health and Nutrition Examination Survey‖ NHANES III) verileri temel alındığında; ABD‘de 19,2 milyon eriĢkinde evre 1-4 böbrek hastalığı, 300.000 eriĢkinde evre 5 böbrek hastalığı olduğu tahmin edilmektedir (16). Kronik böbrek yetmezliği, görülme sıklığı hızla artmakta olan bir hastalıktır. Türk Nefroloji Derneği (TND) 2010 yılı registry raporuna göre ülkemizde 2010 aralık ayı itibariyle 49505 hemodiyaliz hastası, 5519 periton diyaliz hastası ve 7879 fonksiyone greftle izlenen renal transplantasyon yapılmıĢ hasta bulunmaktadır (17). CREDĠT (Türkiye‘de kronik böbrek hastalığı prevalans araĢtırması) verilerine göre ülkemizde KBH prevalansı genel toplumda % 15.7, kadınlarda % 18.4, erkeklerde % 12.8‘dir. Türkiye‘de 7.317.315 eriĢkin kronik böbrek hastası vardır ve bu hastaların 2.369.059‘u evre 3-5 KBH‘dır. ÇalıĢmada 80 yaĢ ve üzeri KBH prevalansı % 54,7 olarak verilmiĢtir (18). United States Renal Data System 2011 raporuna göre, KBH prevalansı genel popülasyonda % 15.1‘dir (19).

KRONĠK BÖBREK HASTALIĞININ EVRELENDĠRĠLMESĠ

Kronik böbrek hastalığı için 2002 yılına kadar ortak bir evreleme sistemi olmamakla birlikte, NKF/DOQI (National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative) çalıĢma grubu 2002 yılında evreleme ile ilgili net kriterler belirlemiĢtir (15). Bu grup tarafından belirlenen değerler ampirik bir Ģekilde saptanmıĢ olmasına rağmen, hastalarda tedavinin düzenlenmesi ve kılavuzların uygulanması açısından kolaylık sağlar; bu nedenle pratikte sıkça kullanılmaktadır. NK/DOQI çalıĢma grubunun evreleme sistemi Tablo 1‘de belirtilmiĢtir (15).

5 Tablo1. Kronik böbrek hastalığının evrelemesi (15)

Evre Tanım GFR (ml/dk/1.73m²)

1 Normal veya artmıĢ GFR ile birlikte böbrek hasarı * ≥90 2 Hafif derecede azalmıĢ GFR 60-89 3 Orta derecede azalmıĢ GFR 30-59 4 Ġleri derecede azalmıĢ GFR 15-29 5 Son dönem böbrek yetmezliği <15 veya diyaliz

GFR: Glomerular filtration rate

* Kalıcı proteinüri, hematüri veya anatomik hasar varlığı

KRONĠK BÖBREK HASTALIĞININ ETĠYOLOJĠSĠ

Kronik böbrek yetmezliği birçok nedene bağlı olarak geliĢebilir. Bu etiyolojik faktörler prerenal nedenler; uzun süreli renal arter stenozu, bilateral renal arter embolisi, renal nedenler; DM, HT, kronik glomerülonefritler, kronik tubulointerstisyel nefritler, amiloidoz, kistik hastalıklar ve postrenal nedenler; uzun süreli üriner sistem obstrüksiyonu olarak sınıflanabilir (20).

Kronik böbrek yetmezliği nedenlerinin sıklığı ülkelere göre değiĢmektedir. Amerika BirleĢik Devletleri‘nde SDBH‘nin etiyolojik nedenlerinin % 39‘unu DM, % 26‘sını HT ve % 11‘ini glomerülonefrit oluĢturmaktadır (21). Türk Nefroloji Derneği 2010 yılı registry raporuna göre ülkemizde 2010 yılı sonu itibariyle hemodiyalize giren hastalarda KBY etyolojisi % 30.5 DM , % 26.1 HT, % 7.5 glomerulonefrit, % 4.9 polikistik böbrek hastalığı, % 3.2 piyelonefrit, % 2.1 amiloidoz ve % 0.8 renal vasküler hastalıklardır. HD hastalarında etiyolojik nedenlerin dağılımı Tablo 2‘de belirtilmiĢtir. Ülkemizde de SDBH nedenleri arasında DM ve HT ilk iki sırayı almaktadır (17).

Tablo 2. Türkiye’de kronik böbrek hastalığı etiyoloji nedenleri ve oranları (17)

HASTALIK Etiyoloji Oranları (%)

Diabetes Mellitus 30,5 Hipertansiyon 26,1 Glomerülonefrit 7,5 Polikistik Böbrek Hastalığı 4,9 Piyelonefritler 3,2 Renal Amiloidoz (primer veya sekonder) 2,1 Renovasküler hastalık 0,8

6

KRONĠK BÖBREK HASTALIĞI PATOFĠZYOLOJĠSĠ

Ġnsanlarda nefron kaybı sonrası kompansatuar hipertrofi ve hiperfiltrasyon geliĢtiği belli bir zamandan beri bilinmektedir. Örneğin, bir böbreğin cerrahi olarak çıkarılması sonucu renal kitle % 50 azalmasına rağmen GFR‘de sadece % 20-30‘luk bir düĢüĢ görülür. Yani, kalan tek böbrekteki nefronlar, nefron baĢına düĢen filtrasyon oranlarını yaklaĢık % 50 arttırırlar. Kronik böbrek hastalığı patogenezinde etiyoloji ne olursa olsun asıl olay düzeltilse bile böbrek hasarı ilerlemektedir. Nefron kaybının primer nedeni ile bağımsız olarak daha az etkilenmiĢ nefronların fonksiyonlarına devam etmesi nedeniyle geliĢen nefron hipertrofisi sonucu nefron baĢına düĢen klirens önemli derecede artar. Glomerüler hipertrofide; glomerüler plazma akımı, nefron glomerüler filtrasyonunda belirgin artıĢ ve kapiller kan akımınında artıĢ saptanır. Bu glomerüllerde fokal glomerüloskleroz geliĢir. Fokal glomerüloskleroz geliĢmesiyle proteinüri artar ve HT kötüleĢir. Fokal glomerüloskleroz sonucu glomerüller iĢlev kaybına uğrarlar. Glomerüllerdeki sklerozun ilerlemesini hızlandıran faktörler arasında hiperlipidemi, sistemik HT, proteinüri, yüksek protein ve fosforlu diyet gibi kontrol edilebilir risk faktörleri mevcuttur. Hastanın takipleri sırasında bu faktörlerin iyi kontrolü böbrek yetersizliğinin ilerleme hızını yavaĢlatır (22).

KRONĠK BÖBREK HASTALIĞININ PROGRESYONU

Kronik böbrek hastalığının SDBH‘ye ilerlemesini sağlayan DM, HT, proteinüri, hiperlipidemi, sigara- alkol alımı gibi aynı zamanda aterojenik olan risk faktörlerinin kontrolü ile segmental skleroz, proteinüri azalmakta ve renal sağkalım süresi uzamaktadır (22).

Kronik böbrek hastalığının SDBH‘ye ilerlemesini kolaylaĢtıran geleneksel, geleneksel olmayan risk faktörleri ve bunun yanı sıra sosyal faktörler göze çarpmaktadır (23).

Kronik böbrek hastalığı risk faktörleri; Ġleri yaĢ

Irk ve etnik köken Cinsiyet DüĢük doğum ağırlığı DüĢük sosyoekonomik düzey Sigara içimi Alkol alıĢkanlığı Aile öyküsü

KurĢun ve diğer ağır metaller Analjezik kullanımı

UyuĢturucu bağımlılığı Diyetsel fitoöstrojenler

7 Biyolojik belirteçler;

Hemoglobin

Oksidatif stres/karbonil stres Ġnsülin direnci sendromu Hiperlipidemi

Proteinüri

Yüksek kan basıncı Kötü kontrollü diyabet Genetik Belirteçler; Sosyal sistem;

Fakirlik

Sağlık hizmetine eriĢememek.

KRONĠK BÖBREK HASTALIĞINDA KLĠNĠK BULGULAR

Hastaların klinik semptom ve bulguları, böbrek yetmezliğinin derecesi ve geliĢme hızı

ile yakından iliĢkilidir. GFR 35–50 ml/dk‘nın altına inmedikçe hastalar asemptomatik olabilir. Hastaların ilk semptomları genellikle noktüri ve anemiye bağlı halsizlik olup GFR 20–25 ml/dk‘nın altında olunca hastada üremik semptomlar ortaya çıkmaya baĢlar, 5–10 ml/dk‘nın altına inince SDBY‘den bahsedilir ve hastalarda hemodiyaliz, periton diyalizi, renal transplantasyon gibi RRT‘lerine ihtiyaç doğar (12). Kronik böbrek hastalığı olan hasta metabolik bozuklukların yanısıra, çeĢitli sistemik bulgularla da gelebilir.

a) Sıvı ve elektrolit bozuklukları: Hipovolemi, hipervolemi, hipernatremi, hiponatremi, hipokalsemi, hiperkalemi, metabolik asidoz, hipermagnezemi.

b) Sinir sistemi: Stupor, koma, konuĢma bozuklukları, uyku bozuklukları, demans, konvülsiyon, polinöropati, baĢ ağrısı, sersemlik, irritabilite, kramp, konsantrasyon bozuklukları, yorgunluk, menengismus, huzursuz bacak sendromu, tik, tremor, myoklonus, ter fonksiyonlarında bozulma, ruhsal bozukluklar.

c) Gastrointestinal sistem: Hıçkırık, gastrit, iĢtahsızlık, stomatit, pankreatit, ülser, bulantı, kusma, gastrointestinal kanama, kronik hepatit, motilite bozuklukları, özofajit, intestinal obstruksiyon, perforasyon, assit.

d) Hematoloji-immünoloji: Normokrom normositer anemi, hipokrom mikrositer anemi, eritrosit frajilitesinde artıĢ, kanama, lenfopeni, hücresel ve humoral immünitede bozulma, kanama diyatezi.

e) Kardiyovasküler sistem: Perikardit, ödem, hipertansiyon, kardiyomiyopati, hızlanmıĢ ateroskleroz, aritmi, kapak hastalığı, konjestif kalp yetmezliği.

8

g) Cilt: KaĢıntı, gecikmiĢ yara iyileĢmesi, solukluk, kirli toprak sarısı cilt, cilt kuruluğu, tırnak atrofisi, hiperpigmentasyon, üremik döküntü, ülserasyon, nekroz.

h) Metabolik-endokrin sistem: Glukoz intoleransı, hiperlipidemi, hiperparatiroidi, büyüme ve geliĢme geriliği, hipogonadizm, impotans, libido azalması, hiperürisemi, malnütrisyon, hiperprolaktinemi, tiroid fonksiyon bozukluğu.

ı) Kemik: Üremik kemik hastalığı, D vitamini metabolizması bozuklukları, artrit, amiloidoz.

i) Diğer: Susuzluk, kilo kaybı, hipotermi, üremik ağız kokusu, miyopati, yumuĢak doku kalsifikasyonu, akkiz renal kistik hastalık, karpal tünel sendromu, noktüri (12, 24,25).

RENAL REPLASMAN TEDAVĠLERĠ

Son dönem böbrek yetmezliği, RRT‘lerden birisi baĢlanmazsa hastayı hızla ölüme götürebilen bir hastalıktır. RRT‘ler hemodiyaliz (HD), periton diyalizi (PD) ve renal transplantasyondur (26). Diyaliz yapılmasına karar verilen böbrek yetmezlikli bir hastada hangi tip diyalizin uygulanması gerektiği hastanın tıbbi durumunun yanısıra demografik, psikososyal ve sosyoekonomik durumu da göz önüne alınarak planlanır. Kronik diyaliz tedavisine baĢlamak için kullanılan en objektif parametre GFR‘dir. Pratik olarak kreatinin klirensi 10 ml/dk‘nın altına inince kronik diyaliz tedavisine baĢlanır (27). Kreatinin klirensi 10 ml/dk‘nın üzerinde olduğu halde hastalarda, üremiye bağlı nöropati, perikardit, malnütrisyon veya kanama gibi belirti ve bulgular geliĢirse de kronik diyaliz tedavisine baĢlanmalıdır. Kreatinin klirensi 10-15 ml/dk arasında olan asemptomatik hastalarda kronik diyaliz tedavisinin ne zaman baĢlatılması gerektiği tartıĢmalıdır. Bu hastalarda erken diyaliz uygulamasının yaĢam süresini uzattığı ve morbiditeyi azalttığı öne sürülmüĢtür. Bu konuda karar verirken klinik durumun laboratuvar parametrelerinden daha önemli olduğu unutulmamalıdır (28).

PERĠTON DĠYALĠZĠ

Seröz bir membran olan peritonun yüzey alanı 1-2 m2

arasında değiĢir ve yaklaĢık olarak vücut yüzey alanına eĢit olduğu kabul edilir. Peritonun yaklaĢık % 80‘ini visseral ve % 20‘sini parietal periton oluĢturur. Periton diyalizi, periton boĢluğu ve periton zarından yararlanılarak gerçekleĢtirilen bir diyaliz yöntemidir. Amaç, peritoneal kapiller kan ile periton boĢluğuna doldurulan diyalizat arasında yarı geçirgen periton membranı aracılığıyla solüt ve sıvı değiĢiminin sağlanmasıdır. Periton diyalizinde temel amaç yeterli üremik toksin ve sıvı

9

atılımının sağlanmasıdır. Solütlerin transportu diffüzyon ve konveksiyon olmak üzere iki mekanizma ile gerçekleĢir. Konvektif transportun toplam solüt transportuna katkısı diffüzyona göre daha azdır, özellikle büyük molekül ağırlıklı toksinlerin temizlenmesi için daha önemli olabilir. Hemodiyalizde ultrafiltrasyon esas olarak hidrostatik basınç gradienti ile gerçekleĢirken, periton diyalizinde ultrafiltrasyonun temel belirleyicisi osmotik basınç gradientidir (29,30).

Türk Nefroloji Derneği 2010 registry raporuna göre; 2010 yılında kronik periton diyaliz programına giren hastaların % 49.1‘i kardiyovasküler nedenlere, % 12.6‘sı maligniteye, % 17.7‘si infeksiyona, % 9‘u serebrovasküler olaylara, % 1.5‘i karaciğer yetmezliğine, % 1.2‘si gastrointestinal kanamaya, % 0.6‘sı pulmoner emboliye, % 14.8‘si ise bilinmeyen nedenlere bağlı kaybedilmiĢtir (17). Birçok çalıĢmada PD uygulanan hastalarda rezidü renal fonksiyonlar (RRF)‘ın HD hastalarına göre daha uzun süre korunduğu gösterildiğinden (31), diyalize yeni baĢlayan hastalarda PD‘nin tercih edilmesi RRF‘nin korunması adına etkin bir yaklaĢım olarak kabul edilebilir. Aynı zamanda, potansiyel olarak geri dönüĢlü olabilecek nedenlere bağlı böbrek yetmezliği geliĢen hastalarda, PD uygulaması ile böbrek iĢlevinin düzelme olasılığının HD‘den daha yüksek olduğu saptanmıĢtır (32). HD‘nin RRF üzerine bu olumsuz etkilerinin mekanizmaları, muhtemelen daha çok hemodinamik instabilite ve inflamasyon oluĢturmasıdır. Peki periton diyalizini hangi hastalarda düĢünelim?

a) Öncelikle periton diyalizinin düĢünüldüğü hastalar: Hemodiyaliz için vasküler giriĢ sorunu, kan transfüzyonu zorluğu, 0-5 yaĢ grubu çocuklar, hemodiyaliz merkezinin uzaklığı, serbest ve bağımsız kalma isteği, yoğun hasta isteği.

b) Periton diyalizi için uygun görülen hastalar: Diabetes mellitus varlığı, kalp-damar hastalıkları mevcudiyeti, HIV pozitifliği, Hepatit varlığı, kontrolü güç anemi varlığı, kanama diyatezi, aktif yaĢam biçimi, sık seyahat zorunluluğu, serbest diyet isteme, enjeksiyonlardan korkma.

c) Periton diyalizi için uygun görülmeyen hastalar: Kötü hijyenik alıĢkanlıklar, malnütrisyon, batın içi adhezyonlarlar, tamir edilmemiĢ herniler, Ģiddetli hipertrigliseridemi, semptomatik kronik obstrüktif akciğer hastalıkları, morbid obezite, uyumsuzluk, demans, son bir ay içinde böbrek transplantasyonu.

d) Periton diyalizi kontrendike olan hastalar: Akut divertikülit, aktif inflamatuvar barsak hastalığı, Ģiddetli iskemik barsak hastalığı, karın içi abseler, kolostomi-ileostomi, üçüncü trimestr gebelik, düĢük entellektüel düzey, aktif depresyon, psikoz (25,33,34).

10

Periton Diyalizi Yeterliliğinin Değerlendirilmesi

Yeterli diyaliz en basit Ģekliyle böbrek yetmezliğine ve diyalize eĢlik eden morbidite ve mortalitenin azaltılması ve hastanın yaĢam kalitesinin arttırılması olarak tanımlanabilir. Periton diyalizi yeterliliği Kt/V ve peritoneal eĢitlenme testi (PET) testleri ile değerlendirilebilir (25).

a) Kt/ V Testi: NKF-K/DOQI 2000 yılı kılavuzunda, haftalık total Kt/Vüre değerinin periton diyalizi yönteminden bağımsız olarak 1.7‘nin üzerinde tutulması önerilmiĢtir (34). Diyaliz yeterlilik göstergeleri periton diyalizine baĢlandıktan sonra ilk ay içinde hesaplanmalı ve daha sonra ölçümler her 4 ayda bir tekrarlanmalıdır. Genellikle kabul edilen hedefler;

- Solüt klirens: Haftalık Kt/V > 1,7 ( rezidüel renal klirens dahil ) Haftalık kreatinin klirensi > 50 ml/dk/1.73 m2

- Sıvı dengesi: Ödem ve hipotansiyon olmaması - Elektrolit dengesi: Serum K+ < 6 mEq/L - Asit- baz dengesi: Serum HCO3+ > 24 mEq/L - Günlük protein alımı: 1,2-1,5 gr/kg

- Vücut kitle indeksi: 20-30 kg/m2

- Serum kolesterol > 150 mg/dl olarak belirlenmiĢtir (35).

b) Peritoneal Dengelenme Testi: Peritoneal eĢitlenme testi, 2 litre % 2.27‘lik diyalizat kullanılarak yapılan 4 saatlik tek bir değiĢim ile periton membranının geçirgenlik özelliğinin belirlenmesini sağlar. DüĢük peritoneal geçirgenlikli olgularda, osmotik gradientin değiĢim süresince korunması nedeniyle mükemmel ultrafiltrasyon sağlanır, ancak üremik toksin atılımı yetersiz olabilir. Yüksek peritoneal geçirgenlikli olgularda ise yeterli solüt klirensi sağlanmasına karĢın, ozmotik gradientin hızlı kaybolması sonucu ultrafiltrasyon yetersizliği görülebilir. Yüksek peritoneal geçirgenlik durumu kötü prognostik bir göstergedir. Ġlk testin periton diyalizine baĢlandıktan sonra 2-4 hafta içinde yapılması ve daha sonra 6 aylık aralıklarla veya klinik bir sorunla karĢılaĢıldığında tekrarlanması önerilmektedir (33,36). PET testi ve geçirgenlik aralıkları Tablo 3‘te belirtilmiĢtir.

11

Tablo 3. Peritoneal eĢitlenme testi ve geçirgenlik aralıkları

D/P kreatinin Geçirgenlik <0.50 DüĢük 0.50-0.65 DüĢük-orta 0.66-0.81 Yüksek-orta >0.81 Yüksek D/P: Diyalizat/plazma HEMODĠYALĠZ

Hemodiyaliz, ülkemizde en sık uygulanan RRT yöntemidir. Son dönem böbrek yetmezliği etyolojisinde diabetes mellitus en sık rastlanan nedendir. Türk Nefroloji Derneği 2010 registry raporunda diabetes mellitus sıklığı geçen yılla benzer bulunmuĢtur (17).

Etiyolojide yüksek oranda bulunan hipertansiyonun primer mi, yoksa tespit edilmemiĢ baĢka bir nedene bağlı geliĢen renal yetersizliğe sekonder hipertansiyon mu olduğu tartıĢmalıdır. Haftalık hemodiyaliz seansı sayısı hastaların % 90.7‘ sinde üç, % 7.6‘sında iki, % 0.8‘inde bir seanstır. Bu oranlar geçen yıla benzer seviyededir. 2010 yılında düzenli HD tedavisine yeni baĢlayan hastalarda damara ulaĢım yolu olarak % 33.3 hastada tünelsiz (geçici), % 13.9 hastada tünelli (kalıcı) kateterizasyon, % 51.5 hastada ise arteriovenöz (AV) fistül kullanılmıĢtır. 2010 yıl sonu itibariyle izlemde olan düzenli HD hastalarında ise en sık kullanılan damara eriĢim yolu AV fistüldür (% 84.4). Takipte olan hastalarda kateter (tünelli ve tünelsiz) kullanım oranı % 13.8‘dir. TND 2010 registry raporuna göre; 2010 yılında kronik hemodiyaliz programına giren hastaların % 53‘ü kardiyovasküler nedenlere, % 12.6‘sı maligniteye, % 9.8‘i serebrovasküler olaylara, % 7.8‘i infeksiyonlara, % 1.7‘si karaciğer yetmezliğine, % 1.4‘ü gastrointestinal kanamaya, % 1.3‘ü pulmoner emboliye, % 0.6‘sı diyalize girmeyi reddetme ve % 11.9‘ diğer nedenlere bağlı olarak kaybedilmiĢtir (17).

Hemodiyaliz, yarı geçirgen bir membran aracılıgı ile hastanın kanı ve uygun diyaliz solüsyonu arasında sıvı-solüt degiĢimini temel alan bir tedavi Ģeklidir. Hemodiyaliz tedavisinde uygun sıvı ve solüt degiĢimi diffüzyon ve ultrafiltrasyon olmak üzere iki temel prensip ile yapılır. Renal replasman tedavisi olarak en sık kullanılan yöntemdir. Bu yöntemde, kan vücut dıĢına alınıp, diyalizer içindeki sentetik bir yarı geçirgen membran vasıtasıyla diyalizat ile karĢılaĢtırılmakta ve diyaliz iĢlemini takiben kan tekrar vücut içine alınmaktadır (25).

12

Kronik Böbrek Hastalığında Diyaliz Tedavisine BaĢlama Endikasyonları

a) Kesin endikasyonlar: Üremik perikardit, üremik ensefalopati veya nöropati (konvülsiyon, oryantasyon bozukluğu, konfüzyon, miyoklonüs), pulmoner ödem ve tıbbi tedaviye cevapsız hipervolemi, kontrol altına alınamayan hipertansiyon, üremik kanamalar, sık bulantı, kusma, halsizlik, kreatinin düzeyi >12 mg/dl ve kan üre azotu (BUN) >100 mg/dl, akut psikoz, ve malnütrisyon sayılabilir (25).

b) Rölatif endikasyonlar: Hafızada ve biliĢsel fonksiyonlarda bozulmalar, erken periferal nöropati, diüretiklere yanıtsız periferik ödem, inatçı kaĢıntı, serum kalsiyum ve fosfor düzeyinin iyi kontrol edilememesi, eritropoietin (EPO) tedavisine dirençli anemi sayılabilir (25).

Hemodiyaliz Yeterliliğinin Değerlendirilmesi

Optimal diyalizin düzenlenmesi yaĢam kalitesi ve süresi açısından çok önemlidir. Bu nedenle uygulamalarda seçilecek membran tipi, diyaliz solüsyonu, kan akım hızı, diyaliz sıklığı ve süresinin uygun bir Ģekilde belirlenmesi gereklidir. Bunun yanısıra beslenme, sıvı ayarlaması ve gerekli ilaç tedavilerine dikkat edilmelidir. Kronik diyaliz programındaki hastalar bireysel olarak değerlendirilip diyaliz tedavileri planlanmalıdır. Hastanın genel durumu, laboratuvar bulguları ve tedavileri değerlendirilir. Bu doğrultuda her hasta için yeni tedavi planlamalarına gidilebilir (35). Ne yazık ki ülkemizde tüm hastalara istenilen sıklık ve sürede diyaliz tedavisi yapılamamaktadır ancak son geliĢmeler ümit vericidir. Türk Nefroloji Derneği verilerine göre haftada 3 kez hemodiyaliz tedavisi uygulanan hasta oranı giderek artmaktadır. Kronik diyaliz tedavisinde değerlendirilmesi gereken en önemli parametrelerden biri diyaliz yeterliliğidir. Yeterli diyaliz uygulaması ve hemodiyaliz dozunun belirlenmesinde çeĢitli parametreler kullanılmaktadır. Üremik toksisiteden büyük ve küçük molekül ağırlıklı solütler sorumludur. Burada düĢük molekül ağırlıklı solütler daha önemlidir. Bu nedenle diyaliz miktarının belirlenmesinde düĢük molekül ağırlığı olan ürenin (molekül ağırlığı; 60 dalton) kandan temizlenmesi esas alınmıĢtır. Üre temizlenme ölçümleri diyaliz sonrası/diyaliz öncesi plazma üre oranı ve Kt/V tayinleri ile yapılır (36).

a) Üre Redüksiyon Hızı: Diyaliz sırasında plazmadan temizlenen üre miktarıdır. Diyalizden hemen sonra alınan kan örneğindeki BUN % 10-15 daha düĢüktür. Ġnterstisiyel üre ile intravasküler üre düzeyleri diyalizin sonunda eĢit değildir fakat bir süre sonra eĢitlenir. Bu rebound etki nedeniyle diyaliz sonrası plazma üre değeri için kan örneği diyalizin sonlandırılmasından yarım saat sonra alınırsa daha doğru sonuç

13

elde edilir. Ürenin redüksiyon hızı (URR, urea reduction rate) ise diyaliz seansı sırasında ürenin azalma derecesidir. Diyaliz etkinliği hakkında fikir verir ve URR‘nin en az % 55 olması istenir (35,36).

b) Kt/V: Üreden temizlenen plazma miktarının üre dağılım hacmine bölünmesi ile elde edilir. Kuru vücut ağırlığı esas alınarak % 55-60‘ının total vücut sıvısı olduğundan hareketle hesap edilebilir (34).

K: Ġn vitro koĢullarda üretici firmanın hesapladığı prospektüste belirtilen klirenstir. t: Diyaliz seansının dakika olarak süresidir.

V: Ürenin dağılım hacmi total vücut sıvısıdır.

ATEROSKLEROZ VE ENDOTEL DĠSFONKSĠYONU

‘Hasara yanıt‘ aterosklerozun en çok kabul gören hipotezidir(37). Ateroskleroz sürecinin ilk basamağı endotel disfonksiyonunun geliĢmesidir (38). Endotel, vasküler tonusun ayarlanmasında, trombozun kontrolünde ve kan elemanlarının damar duvarı ile etkileĢiminde önemli rol oynar. Endotel hücrelerinin baskı stresi, inflamasyon, oksidatif stres artıĢı gibi çeĢitli situmuluslarla aktivasyonu ve zedelenmesi, vasküler permeabilite ile endotele inflamatuar hücre ve trombosit adezyonunu arttırır. Ayrıca prokoagülasyona neden olur ve vazokonstrüksiyona yol açar (39). Sigara içimi, yaĢlanma, hiperkolesterolemi, HT, hiperglisemi ve erken aterosklerotik aile hikayesini içeren hem geleneksel hem de yeni kardiyovasküler risk faktörleri endotel fonksiyonunda değiĢikliklere neden olur (40). Endotel disfonksiyonu dekadlar da dikkate alınarak ġekil 1‘de gösterilmiĢtir (41).

14

Amerikan Kalp Derneği, aterosklerotik lezyonları, en erken bulgu olan yağlı noktalardan baĢlayarak yağlı çizgilenme, aterom, proaterom, fibroaterom ve komplike lezyonlar olmak üzere altı tipe ayırmıĢtır (41). Ateroskleroz tipleri ġekil 2‘ de Ģematize edilmiĢtir (41).

Tip I (BaĢlangıç): Ġzole makrofajlar ve köpük hücreleri mevcuttur. Klinik olarak sessizdir.

Tip II (Yağlı çizgilenme): Ağırlıklı olarak intrasellüler lipid birikimi görülür. Tip III (Proaterom): Tip II değiĢiklikler ve ektrasellüler lipid birikimleri mevcuttur. Tip IV (Aterom): Tip II değiĢiklikler ve ektrasellüler lipid çekirdek mevcuttur.

Tip V (Fibroaterom): Lipid çekirdek ve fibrotik yüzey veya multipl lipid çekirdekler ve fibrotik yüzeyler görülür.

Tip VI (Komplike): Yüzey defekti, hematom-hemoraji ve trombüs görülür.

ġekil 2. Aterosklerozun tipleri (41)

Ateroskleroza katkıda bulunan hücreler endotel hücreleri, vasküler düz kas hücreleri, lökosit (özellikle monosit) ve trombositlerdir. Endotel metabolik olarak oldukça aktif bir organdır, pek çok otokrin ve parakrin madde salgılayarak vasküler hemostazda rol oynar. Endotel hücreleri tarafından oluĢturulan vazodilatör substratlar NO, prostasiklin, endotel kökenli hiperpolarize edici faktörler ve C-natriüretik peptittir. Vazokonstrüktör maddeler ise endotelin 1, anjiyotensin II, tromboksan A2 ve reaktif oksijen radikalleridir. Ġnflamatuar

15

modülatörler NO, ―intercellular adhesion molecule-1‖ (ICAM-1), ―vascular adhesion molecule-1‖ (VCAM-1), E-selektin ve nükleer faktör kappa betadır (NF-Kβ). Hemostaz modülasyonu plazminojen aktivatör, doku faktör inhibitörü, von Willebrand faktör, NO, prostasiklin, tromboksan A2, plazminojen aktivatör inhibitörü-1 ve fibrinojenin salgılanmasını içermektedir. Bunlara ek olarak mitogenez, anjiogenez, vasküler permeabilite ve sıvı düzenlenmesine katkıda bulunmaktadır (38).

Aterosklerozun geliĢiminde üç ana süreç etkili olur. Bu süreçler, endotel hücrelerinin disfonksiyonu ve damar duvarında vazokonstrüksiyon, trombosit ve damar duvarı etkileĢimi sonucunda inflamasyon ve pıhtılaĢma faktörlerin aktivasyonu, damar düz kas hücrelerinin çoğalması Ģeklinde sıralanabilir. Endotel, damar tonüsünün devamlılığı, trombosit ve lökosit adezyonunun inhibisyonu, düz kas hücre poliferasyonunun inhibisyonu ve damar duvarında okside ―low density lipoprotein‖ (LDL) birikimini bloke etmek gibi fonksiyonlara sahiptir (42). HasarlanmıĢ veya iĢlevi bozulmuĢ endoteli geçerek damar duvarına giren ve aterosklerotik plakta biriken lipidlerin çoğunluğu LDL‘dir. Damar duvarındaki ve aterosklerotik plaktaki hücreler LDL‘yi oksitleme yeteneğine sahiptir ancak en önemli rolü endotel hücreleri oynar. Orta derecede oksitlenen LDL iki yapıĢtırıcı glikoproteinin (ICAM-1, VCAM-1) endotel hücre membranına ekspresyonunu sağlar. Monositler damar duvarına yapıĢır. ―Monocyte chemotactic protein-1‖ (MCP-1), ―macrophage colony stimulating factor‖ (M-CSF) gibi moleküller subendotelyal alana monositleri çekip makrofaja dönüĢtürür (43). Makrofajlar tarafından orta derece okside olan LDL‘ler yüksek derecede okside LDL‘ye dönüĢtürülür. Yüksek derecede okside olan LDL‘ler makrofajların reseptörüne bağlanarak hücre içine girer ve köpük hücrelerine dönüĢür. Köpük hücreleri doyduktan sonra ölerek veya ölmeden önce okside LDL ya da serbest radikaller gibi ürünleri açığa çıkarır (44). Makrofaj köpük hücreleri inflamatuar sitokinler ve prokoagülan faktörler salgılar. Bunlar endotel hasarını ağırlaĢtırır ve lokal vazokonstrüksiyona neden olur. Endotel, prostasiklin ve nitrik oksit gibi vazodilatasyon ya da endotelin-1 gibi vazokonstrüksiyon yapan maddeler salgılar. Normal koĢullarda NO daha baskın olsa da aterosklerozun erken dönemlerinde NO dahil vazodilatasyona neden olan faktörlerin etkisi azalır ve vazokonstrüktif moleküllerin etkisi artar. Trombositler, subendotelyal matriks ile karĢılaĢır ve aktive olurlar. Trombosit kaynaklı büyüme faktörleri (trombositlerden, makrofajlardan, intimadaki düz kas hücrelerinden salgılanır) intimadaki düz kas hücrelerinin proliferasyonuna ve hücre dıĢı matriks üretimine neden olur (43). Lezyon ilerledikçe hücre dıĢında da lipid birikmeye baĢlar. Bu lipidlerin çoğunluğu köpük hücrelerinin ölmesi sonucu depolanmıĢ kolesterol esterlerinin

16

açığa çıkmasıyla oluĢur. Diğer kısmı ise dolaĢımdaki LDL‘nin intima tabakasındaki proteoglikanlara bağlaması ile oluĢur. Aktif plakta çekirdek çevresindeki makrofajlar tarafından üretilen metaloproteinazlar bağ dokusu yıkımından sorumludur. Bu lipid çekirdek, intima tabakasının bağ dokusu yapısı içinde kolesterol ve hücre yıkım ürünlerinden oluĢur. OlgunlaĢmıĢ aterom plağında lipid çekirdeğin üzerini fibröz bir baĢlık örter. Bu baĢlık çoğunlukla düz kas hücreleri onun ürettiği bağ dokusundan oluĢur. Zaman içinde düz kas hücreleri artar. Düz kas hücreleri tarafından kollajen sentezi sürerken diğer yandan proteazlar tarafından bu bağ dokusunun yıkımı gerçekleĢmektedir. Fibröz baĢlık ne kadar kalınsa plak o kadar stabil, ne kadar inceyse plak komplikasyonları o kadar sıktır (43,44).

KRONĠK BÖBREK HASTALIĞINDA ATEROSKLEROZ RĠSK

FAKTÖRLERĠ

Geleneksel olarak, ateroskleroz esasen yaĢlı kiĢileri etkileyen, uzun yıllar içinde yavaĢça ilerleyen ve sonunda kan akımında mekanik etkiler ile semptomlara yol açan dejeneratif bir hastalıktır. Ateroskleroz komplikasyonları ile birlikte geliĢmiĢ dünyada mortalite ve morbiditenin önde gelen nedenidir (45). Böbrek yetmezliği ve kardiyovasküler hastalıklarla iliĢkisi ġekil 3‘te gösterilmiĢtir (46).

ADMA: Asimetrik dimetilarjinin

17

Kronik böbrek hastalarında ateroskleroz geliĢiminde yer aldığı düĢünülen risk faktörleri üç gruba ayrılabilir;

1. Framingham çalıĢmasında belirtilen geleneksel risk faktörleri: YaĢ, erkek cinsiyet, DM, HT, sigara içimi, sedanter yaĢam, hiperlipidemi

2. Geleneksel olmayan risk faktörleri: Oksidatif stres artıĢı, inflamasyon varlığı, hiperhomosisteinemi, ADMA artıĢı

3. Kronik böbrek hastalığına özgü risk faktörleri: Proteinüri, kemik-mineral metabolizması anormallikleri, dolaĢımda artmıĢ inflamatuar ve protrombotik mediyatörler, hiperhomosisteinemi ve ADMA artıĢıdır (5,47).

Bazı risk faktörlerini kısaca gözden geçirecek olursak; YaĢ

YaĢ ile endotel disfonksiyonu artar ve arteriyel elastisite azalır. Arteriyel elastisitedeki azalma ile endotel bağımlı vazodilatasyondaki yetersizlik arasında paralellik vardır (39).

Cinsiyet

Erkeklerde aterosklerotik hastalıklar ve buna bağlı mortalite kadınlara nazaran daha fazladır. Postmenopozal dönemde ise aterosklerotik klinik belirtilerin prevalansı aynı yaĢ grubundaki erkeklerdeki oranlara yaklaĢır (48).

Diabetes Mellitus

Diyabet; dislipidemi, insülin direnci, HT, trombosit fonksiyonlarında bozukluk gibi eĢlik eden hastalıklar nedeniyle makrovasküler hastalığa zemin hazırlar (49). Diyabetik hastalarda diğer SDBY olanlara göre diyaliz tedavisine daha erken (genellikle 15 ml/dk‘dan daha yüksek iken) baĢlanması önerilir. HD tedavisi uygulanan diyabetiklerde damar yolu problemleri sıktır. Hipo-hipertansiyon, konjestif kalp yetmezliği, periferik damar hastalığı, serebrovasküler olaylar, ilerleyici kemik hastalığı ve infeksiyonlar bu hasta grubunda önemli morbidite ve mortalite nedenidir (50,51). Kronik böbrek yetersizliğinin her evresinde DM‘nin kötü sonuçlara neden olmasına karĢın, KBH olanlarda kardiyovasküler olaylar ve glisemik kontrol arasında iliĢkiye dair az veri vardır. Kuzey Amerika‘da 2007 yılında 20.000‘den fazla diyaliz hastasında yapılan bir çalıĢmada, yüksek hemoglobin A1c (HbA1c) düzeyleri ile artmıĢ kardiyovasküler ölümün iliĢkili olduğu gösterilmiĢtir (52). Hemoglobin A1c‘deki her % 1‘lik artıĢta, Tip 1 DM‘de % 15, Tip 2 DM‘de % 18 kardiyovasküler risk artmaktadır (53). Kanada HD çalıĢmasında 3 ila 5 yıl hayatta kalma olasılığı diyabetik olmayanlarda sırasıyla % 64 ve % 52 iken diyabetik olanlarda ise sırasıyla % 48 ve % 33 olarak saptanmıĢtır (54).

18 Hipertansiyon

Hipertansiyonun etiyolojisi multifaktöriyeldir. Ekstrasellüler sıvı (ESS) artıĢı, sempatik sistem aktivasyonu, süprese olmayan renin angiotensin ve aldosteron aksı major faktörlerdir. Ayrıca; endotel fonksiyonunda değiĢiklik, EPO kullanımı gibi faktörler de HT oluĢmasına neden olmaktadır (55). HT diyaliz hastalarında en fazla su ve tuz tutulumuna bağlı olarak geliĢen ve sık rastlanan bir bulgu olup, bu hastaların % 60-85 kadarı hipertansiftir. Nedeni ne olursa olsun, kan basıncı iyi kontrol edilememekte, mortalite ve morbiditeyi direkt olarak etkilemektedir (55,56). SDBY‘de, böbrek yetmezlikli olmayan popülasyona benzer Ģekilde, HT varlığı ile kardiyovasküler mortalite arasında pozitif korelasyon olduğunu gösteren çalıĢmalar (57,58) olduğu gibi, hiç iliĢki olmadığını gösteren, hatta düĢük kan basıncının mortaliteyi arttırdığını bildiren çalıĢmalar da mevcuttur (59,60).

Sigara

Sigara kimyasal olarak reaktif ürünlerin açığa çıkmasına yol açarak biyolojik makromoleküllerin modifikasyonuna neden olmaktadır. Ortaya çıkan bu aktif substantia lipid yapıları hasara uğratarak okside-LDL gibi proaterojenik partiküllerin ortaya çıkmasına yol açtığı ileri sürülmektedir (61). Sigara içimi endotel disfonksiyona neden olur. Koagülasyon ve fibrinolitik sistem dengesinde bozukluğun varlığı mikrotrombüslerin çoğalmasına ve sonuç olarak arteriyel oklüzyona yol açar (40). Tütün ile diyaliz hastalarındaki kalp yetmezliği oranları ve mortalite arasında iliĢki mevcuttur (52).

Dislipidemi

Böbrek fonksiyon bozukluğu olanlarda serum lipoprotein-a seviyeleri yükselmiĢtir ve artmıĢ kardiyovasküler risk ile iliĢkilidir. Diyaliz hastalarında inflamasyonun varlığı modifiye edildiğinde dahi kolesterolün ölümle iliĢkili olduğu görülmüĢtür (52). DüĢük serum albumin, yüksek serum ―interleukin-6‖ (IL-6) ve ―C-reactive protein‖ (CRP) seviyeleri ile tanımlanan inflamasyonun bulunmadığı bireylerde serum kolesterol ile kardiyovasküler veya tüm nedenlere bağlı mortalite arasında pozitif güçlü iliĢki gösterilmiĢtir. Ġnflamasyon ve malnütrisyon düĢük kolesterol seviyelerine neden olabilir. Ġnflamasyonu veya malnütrisyonu olan KBH‘li hastalarda düĢük serum kolesterol seviyesi ile kardiyovasküler mortalite arasında iliĢki gözlenmiĢtir (47).

19 Proteinüri

Ağır proteinürili hastalarda böbrek fonksiyonunda hızlı bir Ģekilde azalma eğilimi mevcuttur. Buna bağlı olarak geliĢen düĢük GFR‘li hastalarda ateroskleroza yatkınlık artmıĢtır. Proteinüri, anormal koagülasyona ve tromboza eğilimli kiĢilerde anormal fibrinolizle ile iliĢkilidir (62).

Hipertansiyon ve DM olmayan hastalarda, albuminüri ile tüm nedenlere bağlı mortalite ve kardiyovasküler olaylarlar arasında iliĢki bulunmuĢtur (63). Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) çalıĢmasında, mikroalbuminüri ile miyokard infarktüsü, inme ve kardiyovasküler ölümlerle iliĢkisi gösterilmiĢtir. Yine bu çalıĢmada üriner albuminde her 0.4 mg/mmol‘lük artıĢ major kardiyovasküler olaylarda % 5.9 artıĢa neden olduğu saptanmıĢtır (5).

Kalsiyum ve Fosfat Metabolizması

Uzun süreli ve kontrolsüz PTH artıĢı ile üremik kardiyomiyopati, üremik ensefalopati, nöropati, karbonhidrat intoleransı, empotans, hipertansiyon ve aneminin kontrolsüzlüğü gibi üremik komplikasyonların geliĢimine neden olmaktadır (64,65). Diyaliz hastalarındaki anormal serum fosfat seviyesi, kalsiyum-fosfat ürünleri ve paratiroid hormon seviyeleri mortalite iliĢkilidir (49). Mineral metabolizma bozukluklarına bağlanabilecek genel mortalite risk öngörüsü HD hastalarında yaklaĢık % 17‘dir. Artan serum fosfat seviyeleri artan valvüler kalsifikasyon riski, özellikle koroner arter hastalığına bağlı kardiyak ölüm ve ani ölüm ile de iliĢkilidir (45).

Sol Ventrikül Hipertrofisi

Böbrek fonksiyonu azaldıkça sol ventrikül hipertrofisi (―left ventricular hypertrophy‖ LVH) prevalansı artar (52). LVH, HD hastalarında yaĢam süresini etkileyen parametrelerden birisidir ve erken ölüm, kardiyak olaylar, diyaliz hipotansiyonu ve aritmilerle birliktedir. HD hastalarında HT, sıvı birikimi, anemi, KAH, arteriyovenöz fistül, miyokardiyal kalsifikasyon, üremi, malnütrisyon ve sistemik hastalıklar (amiloidoz, periarteritis nodosa, skleroderma) gibi nedenlerle sol ventrikül fonksiyon bozukluğu geliĢir (66). Diyalize giren hastaların %75‘inde LVH olduğu bildirilmiĢtir. LVH, iskemik kalp hastalığı ve kalp yetmezliği için hazırlayıcı faktör olmasının yanısıra, bağımsız bir ölüm risk faktörüdür (67).

20 Koagülasyon

Trombofilinin laboratuvar bulgusuna ya da artan fibrinojen seviyelerinin kardiyovasküler riske katkıda bulunup bulunmadığı bilinmemesine rağmen, HD hastalarında sık rastlanmaktadır (52).

Malnütrisyon-Ġnflamasyon-Ateroskleroz

Malnütrisyon, inflamasyon ve aterosklerozis (MĠA) adıyla, 2000 yılında Stenvinkel ve arkadaĢları tarafından ortaya atılan sendromun temelini; SDBY hastalarında artmıĢ serum pro-inflamatuar sitokin düzeyleri ile bu hastalarda sıklıkla görülen malnütrisyon ve baĢlıca morbidite ve mortalite nedeni olan akselere ateroskleroz geliĢimi arasındaki iliĢki oluĢturmaktadır (67). Malnütrisyon, yetersiz, aĢırı veya dengesiz alınan protein, enerji veya diğer besinlerin doku, tüm vücut fonksiyonları ve klinik sonuçlar üzerine yaptığı ölçülebilir yan etkilerin oluĢturduğu beslenme durumu olarak tanımlanabilir (68). Malnütrisyon sıklığı HD hastalarında % 23-76, PD hastalarında ise % 18-50 arasında rapor edilmiĢtir (69,70).

Kronik böbrek hastalarının % 30-50‘sinde CRP, fibrinojen, IL-6, ―tumour necrosis factor-α‖ (tümör nekroz faktör-α) (TNF-α), faktör VIIc, faktör VIIIc, plazmin-antiplazmin kompleks, D-dimer ve adezyon molekülleri ICAM, VCAM, E-selektin gibi inflamatuar belirteçlerininin serum seviyeleri yükselmiĢtir. ArtmıĢ oksidatif stres, sentez sonrası modifiye proteinlerin birikmesi, glikasyon son ürünlerinin oluĢması, normalde böbrek tarafından temizlenen diğer ajanlar inflamatuar mediatörlerin artmasına katkıda bulunmaktadır (71). IL-1‘in, intersellüler adezyon molekülü-1‘in (ICAM-1) up regülasyonuna neden olarak aterosklerotik plak geliĢimine katkıda bulunduğu bildirilmiĢtir (72).

Hemodiyaliz hastalarında serum CRP düzeyi 3.3 mg/L‘den, 15.7 mg/L‘ye yükseldiğinde tüm hastalıklardan ölümde 4.6 kat, kardiyovasküler nedenlere bağlı ölümlerde ise 5.5 kat artıĢ olduğu gösterilmiĢtir (73). ArtmıĢ serum CRP ve IL-6 düzeyleri ile erken ateroskleroz geliĢimi arasındaki iliĢki diyaliz hastalarında hem kesitsel (74), hem de prospektif (75) çalıĢmalarda gösterilmiĢtir. Aterosklerotik kalp hastalığı, genel popülasyonda olduğu gibi, SDBY hastalarında da baĢlıca morbidite ve mortalite nedenidir.

Oksidatif Stres

Oksidatif stres, reaktif oksijen çeĢitleri ile antioksidan savunma mekanizmaları arasındaki dengenin bozulması olarak tanımlanabilir. Oksidatif stres artıĢı protein, lipid ve nükleik asit gibi moleküllerde yıkıcı etki yaratabilir (76).

21

Kronik böbrek hastalığında, kardiyovasküler komplikasyonların patogenezinde oksidatif stresin rolü büyüktür. Kronik böbrek hastalığı olanlarda oksidatif stres, üremik toksinler, anjiyotensin II, proinflamatuar sitokinler ve homosisteininin etkisi ile iliĢkilendirmiĢtir (77). Son dönem böbrek yetmezlikli hastalarda oksidatif stres; immünolojik bozukluklar, koagülopati, katarakt, amiloidoz ve ateroskleroz gibi üremik komplikasyonların geliĢiminde etkilidir (78).

Oksidatif stresin vasküler yapılarda meydana getirdiği hasar ateroskleroz ve HT patogenezi ile yakından iliĢkilidir. Hemodiyaliz hastalarında artmıĢ oksidatif stres, lipoprotein modifikasyonuna yol açar ve endotel hasarı ile birlikte aterom plağı oluĢumunda anahtar rol oynar. Tekrarlayan lökosit stimülasyonu, kompleman aktivasyonu ve sitokin salınımı ile kronik inflamasyon meydana gelir (78,79).

Hiperhomosisteinemi

Homosistein methioninin demetilasyonuyla meydana gelen sülfidril gurubu içeren esansiyel bir aminoasittir. Homosistein düzeyi kalıtsal veya edinsel çeĢitli nedenlerle yükselebilmektedir. Bunlar; genetik faktörler (sistation-β sentaz, metilentetrahidrofolat redüktaz enzim eksikliği), hipotiroidi, KBH, bazı maligniteler, ilaçlara bağlı (metotreksat, fenitoin, teofilin), vitamin eksiklikleridir (folat, vitamin B6, vitamin B12) (80).

Plazma homosistein ile GFR arasında yakından iliĢki vardır. Filtre edilen homosisteinin % 99‘u reabzorbe edilir. Bir miktar homosistein idrarda bulunur (6 µmol/L). Homosistein transülfürasyon ve remetilasyon enzimlerinin varlığının insan böbrek dokusunda da gösterilmesi böbrekte homosisteinin metabolize edildiğini düĢündürmektedir (81).

Homosisteinin, disülfit formasyonu, hidrojen peroksit üretimi ve süper oksit anyonu aracığılıyla NO oksidatif yıkımında artıĢa yol açar. Diğer bir potansiyel etkiside NO sentezinin azalmasıdır (82). Homosistein, dimetilarjinin dimetilaminohidrolazı (DDAH) inhibe ederek ADMA konsantrasyonu artırır böylece NOS‘u inhibe ederek NO üretimi azaltır (38). Son yıllarda yapılan birçok çalıĢmada hemodiyaliz ve periton diyaliz hastalarında homosistein düzeyi normal populasyondan 2-4 kat anlamlı yüksek bulunmuĢtur (83). ArtmıĢ total plazma homosistein düzeyi, kardiyovasküler hastalık (KVH) için risk faktörü olarak kabul edilmektedir (84).

22

ASĠMETRĠK DĠMETĠLARJĠNĠN VE NĠTRĠK OKSĠT

Nitrik oksit, yarı esansiyel aminoasit olan L-arjininden endotelyal, nöronal, makrofaj izoformları olan NOS tarafından sentezlenir. Yarılanma ömrü 6-30 saniye olan NO, membranlardan kolayca geçer ve hidrofobiktir (85). Nitrik oksit en kuvvetli endojen vazodilatördür. Nitrik oksit, monosit adezyonunu ve migrasyonunu, trombosit agregasyonunu, LDL oksidasyonunu, vasküler düz kas proliferasyonunu inhibe ederek aterosklerozun önlenmesinde kritik role sahiptir (85,86). NO fonksiyonları ġekil 4‘te Ģematize edilmiĢtir (86).

LDL: Low density lipoprotein, NO: Nitrik oksit

ġekil 4. Nitrik Oksit ve fonksiyonları (86)

Endotel disfonksiyonunun esas göstergesi, NO tarafından yapılan endotel bağımlı vazodilatasyonda bozulmadır. Nitrik oksit endotel bağımlı vazodilatasyonu; anjiyotensin II ve endotelin gibi endotel kaynaklı vazokonstriktörlerin etkilerini engelleyerek yapar (6).

Asimetrik dimetilarjinin diğer adıyla NG

- NG dimetilarginin, ana endojen NOS inhibitörüdür. Asimetrik dimetilarjinin proteinlerinin (metillenmiĢ arjinin içeren) metilizasyonu ve sonrasında da hidrolizi sonucu ortaya çıkar. Protein arjinin metiltransferazın (PRMT) katalizlediği reaksiyon sonucu metil arjinin artıkları oluĢur. Protein metil transferazın 7 tipi mevcuttur. Tip I‘i, ADMA ve NG

-monometil L-arjinin (L-NMLA) rezidüleri oluĢturur. Tip II ve VII simetrik dimetilarjinin (SDMA) oluĢumunu sağlar.

23

Asimetrik dimetilarjinin, DDAH enzimi tarafından parçalanır. Son dönem böbrek yetmezlikli hastalarda ADMA seviyesi yüksektir. Bu durum ADMA‘nın eliminasyonundaki ana yolun renal ekskresyon olduğunu düĢündürmektedir (85,87). Son dönem böbrek yetmezliğinde ADMA metabolizması ġekil 5‘te Ģematize edilmiĢtir (87).

ADMA: Asimetrik dimetilarjinin, CH3: Metil grubu, DDAH: Dimetilarjinin dimetilaminohidrolaz, NO: Nitrik

oksit, PRMT: Protein arjinin metiltransferaz, SDMA: Simetrik dimetilarjinin.

ġekil 5. Son Dönem Böbrek Yetmezliğinde ADMA (87)

Renal replasman tedavisi alan ve RRT alıp arteriyal hastalığı olan hasta gruplarının kontrol grubuna kıyasla ADMA seviyeleri ġekil 6‘da grafik olarak gösterilmiĢtir (88).

N-monometil-arjinin ve enzimin aktif bölgesinin yarıĢmalı antagonisti olan, ADMA‘yı içeren metillenmiĢ L-arjinin deriveleri, NOS‘un katalizlediği reaksiyonu selektif olarak inhibe eder (89). L-arjinin /ADMA oranını, NO üretimini gösterir. Sağlıklı ve hasta kiĢilerde ADMA değerindeki çakıĢma nedeniyle L-arjinin/ADMA oranının ölçülmesi önerilmektedir (90). Asimetrik dimetilarjininin artması endotele bağımlı NO aracılı vazodilatasyonu engeller, trombositlerin hiperagregabilitesi ve monosit adezyonunda artıĢa neden olur (91).

24

Minör düzeyde renal disfonksiyonu olanlarda artmıĢ ADMA düzeyi kardiyovaskular mortalite ve morbidite potansiyelini destekler. Renal hastalık progresyonu, ADMA seviyesindeki artıĢ aracığılıyla NOS inhibisyonu diğer bir görüĢtür. YaĢlı hastalarda renal perfüzyonun yaĢ ile iliĢkili azalması plazma ADMA seviyelerindeki artıĢ ile koreledir (92).

Asimetrik dimetilarjinin düzeylerini arttıran nedenlerin baĢlıcaları; esansiyel HT, hiperkolestrolemi, hiperhomosisteinemi, akut koroner olaylar, konjestif kalp yetmezliği, DM, multipl organ yetmezlikleri, hipertiroidizm, hipotiroidizm, KBH, insülin rezistansı ve metabolik sendrom, düĢük serum folat düzeyi, preeklampsi, erektil disfonksiyondur. Antioksidanlar, ADMA yıkımını arttırmaktadır. Asimetrik dimetilarjinini azaltan ajanlar olarak medikal tedavide L-arjinin, folik asit, vitamin B6 ve B12 kullanılmaktadır. Egzersizin de ADMA‘yı azalttığı düĢünülmektedir (92).

ADMA: Asimetrik dimetilarjinin

ġekil 6. Kardiyovasküler hastalıklarla birlikte ya da yalnız diyaliz tedavisi gören hastalarda ADMA seviyeleri (88)

Asimetrik dimetilarjinin aracılığıyla baskılanmıĢ veya azalmıĢ NO aktivitesi aterogenezin baĢlamasına ve ilerlemesine katkıda bulunabilir. Yapılan çalıĢmalarda, ADMA seviyeleri geliĢecek olan kardiyovasküler olaylar ve mortalitenin habercisi olarak görülmektedir (93).

25

ATEROSKLEROZ GÖSTERGESĠ OLARAK KAROTĠS ĠNTĠMA MEDĠA KALINLIĞI

Ultrasonografik yöntemle ölçülen karotis arter intima media kalınlığı (K-ĠMK), epidemiyolojik, klinik ve gözlemsel araĢtırmalar da ateroskleroz varlığı ve yaygınlığını değerlendirmede kullanılan ucuz, kolay uygulanan, tekrarlanabilir, non-invaziv bir göstergedir (94,95). Ġntima media kalınlığı ilk kez 1986 yılında Pignoli tarafından B-mod ultrason ile ölçülmüĢtür (96). K-ĠMK endotel hücreleri, konnektif doku, düz kas hücreleri ve de plak oluĢumu için gerekli olan lipid yoğunluğunu gösterir (97). Damar duvar kalınlığının artıĢı özellikle intima ve media kalınlığı, plak geliĢimi öncesinde ortaya çıkar ve ateroskleroz geliĢimi açısından prediktif değere sahiptir (98,99). Arteriyel sistemdeki aterosklerotik değiĢikliklerin ciddiyeti, arteriyel sistemdeki diğer aterosklerotik tutulum hakkında da bilgi verir. Bu iliĢki özellikle koroner arterlerle karotis arterleri arasında daha belirgindir. Ateroskleroz geliĢiminde etkili olan laminar akım örneklerine sahip olduğundan ve karotis arteriyel sistemlerin kolay görüntülenebilmesi, dolayısıyla bu arterlerdeki aterosklerozun yaygınlığının belirlenmesi, eĢlik eden koroner aterosklerozun varlığı ve ciddiyeti hakkında da bilgi vermektedir (100).

Sağlıklı bireylerde normal intima media kalınlığı 0,25-1,0 mm olarak kabul edilir ve yaĢla iliĢkili olup yıl baĢına 0.01-0.02 mm artıĢ gösterir (101). ArtmıĢ K-ĠMK birçok kardiyovasküler risk faktörü ile iliĢkilidir (yaĢ, DM, sigara, HT, hiperlipidemi vs.). Daha önce kardiyovasküler hastalık öyküsü olmayan yaĢlı ve orta-yaĢlı eriĢkinlerde artmıĢ K-ĠMK, kalp krizi ve inme riski ile iliĢkili bulunmuĢtur (102).

26

GEREÇ VE YÖNTEMLER

ÇalıĢma kapsamına iki hasta grubu alındı. Son dönem böbrek hastalığı (SDBH) tanısı almıĢ ancak henüz RRT endikasyonu oluĢmamıĢ hastalar birinci grubu, SDBH nedeni ile en az altı aydır PD veya HD tedavisi görmekte olan hastalar ise ikinci hasta grubumuzu oluĢturdu. SDBH bulunan olgularda ADMA‘nın ateroskleroz geliĢimindeki yeri ve RRT‘nin bu sürece katkısını araĢtırmak için planlanan çalıĢmamızın uygulama protokolü Trakya Üniversitesi Yerel Etik Kurulu tarafından onaylandı (Ek-1). ÇalıĢma finansal açıdan, TÜBAP (Trakya Üniversitesi Bilimsel AraĢtırma Projesi) tarafından 2012/77 numaralı proje çalıĢması kapsamında desteklendi (Ek-2). ÇalıĢma kapsamına alınan tüm hastalara araĢtırma hakkında sözlü ve yazılı olarak bilgi verilip, yazılı onamları alındı (Ek-3).

ÇalıĢmamız, Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Ġç Hastalıkları Anabilim Dalı, Nefroloji Bilim Dalı Polikliği‘nde, ayaktan takip edilmekte olan 25‘i prediyaliz evrede, 31‘i HD ve 28‘i PD tedavisi uygulanan toplam 84 SDBH olgusunda uygulandı. .

PREDĠYALĠZ GRUBU

Prediyaliz (PreD) grubu, glomerüler filtrasyon hızı (GFR) ≤ 15 ml/dk olup henüz RRT‘ne baĢlamamıĢ, akut hastalığı olmayan, yaĢları 30-65 arasında değiĢen, vücut kitle indeksi <35 kg/m2 olan, 10‘u (% 40) erkek, 15‘i (% 60) kadın toplam 25 SDBH tanısı almıĢ olgudan oluĢturuldu.

Hastaların 25‘inde (% 100) HT saptandı. Hastaların 24‘ü (% 96) antihipertansif ilaç kullanıyordu. Kalsiyum kanal blokeri ilaç kullanan hasta sayısı 7 (% 28), beta-bloker ilaç kullanan hasta sayısı 1 (% 3,5), alfa-bloker ve kalsiyum kanal blokeri ilaç kullanan hasta

27

sayısı 6 (% 21,4), beta bloker ve kalsiyum kanal blokeri kullanan hasta sayısı 5 (% 17,8), beta bloker ve alfa-bloker ilaç kullanan hasta sayısı 2 (% 7,1), dörtlü antihipertansif (alfa, beta, kalsiyum kanal ve RAS blokeri) alan hasta sayısı 3 (% 10,7) olarak saptandı. Hastaların 2‘si (% 6,5) statin preparatı kullanmaktaydı. Bu gruptaki hastaların 5‘i (% 20) aktif sigara içicisi idi.

DĠYALĠZ GRUBU (RENAL REPLASMAN TEDAVĠSĠ GRUBU)

Bu gruptaki hastalar SDBH nedeni ile en az altı aydır HD veya PD tedavisi görmekte olan hastalardan oluĢturuldu.

Hemodiyaliz Grubu

Hemodiyaliz grubu, SDBH nedeni ile en az altı aydır HD tedavisi uygulanmakta olan akut hastalığı olmayan, yaĢları 30-65 arasında değiĢen, vücut kitle indeksi <35 kg/m2

olan; 17‘i (% 54,9) erkek, 14‘ü (% 45,1) kadın toplam 31 SDBH tanısı almıĢ olgudan oluĢturuldu.

Hastaların 15‘inde (% 48,4) HT saptandı. Hastaların 14‘ü (% 45,2) antihipertansif ilaç kullanıyordu. Kalsiyum kanal blokeri ilaç kullanan hasta sayısı 4 (% 12,9), beta-bloker ilaç kullanan hasta sayısı 3 (% 9,7), alfa-bloker ve kalsiyum kanal blokeri ilaç kullanan hasta sayısı 2 (% 6,5), beta bloker ve kalsiyum kanal blokeri kullanan hasta sayısı 3 (% 9,7), beta bloker ve alfa-bloker ilaç kullanan hasta sayısı 2 (% 6,5), dörtlü antihipertansif (alfa, beta, kalsiyum kanal ve renin anjiotensin sistem (RAS) blokeri) alan hasta sayısı 1 (% 3,2) olarak saptandı. Hastaların 2‘si (% 6,5) statin preparatı kullanmaktaydı. Bu gruptaki hastaların 8‘i (% 25,8) aktif sigara içicisi idi.

Periton Diyalizi Grubu

Periton diyalizi grubu, SDBH nedeni ile en az altı aydır PD tedavisi uygulanmakta olan akut hastalığı olmayan, yaĢları 30-65 arasında değiĢen, vücut kitle indeksi <35 kg/m2 olan; 16‘sı (% 57,1) erkek, 12‘si (% 42,9) kadın toplam 28 SDBH tanısı almıĢ olgudan oluĢturuldu.

Hastaların 25‘inde (% 89,3) HT saptandı. Hastaların 22‘si (% 78,5) antihipertansif ilaç kullanıyordu. Kalsiyum kanal blokeri ilaç kullanan hasta sayısı 2 (% 7,1), beta-bloker ilaç kullanan hasta sayısı 3 (% 10,7), alfa-bloker ilaç kullanan hasta sayısı 2 (% 7,1), alfa bloker ve kalsiyum kanal blokeri ilaç kullanan hasta sayısı 6 (% 21,4), beta bloker ve kalsiyum kanal blokeri kullanan hasta sayısı 2 (% 7,1), beta bloker ve alfa-bloker ilaç kullanan hasta sayısı 4

28

(% 14,2), dörtlü antihipertansif (alfa, beta, kalsiyum kanal ve RAS blokeri) alan hasta sayısı 1 (% 3,5) olarak saptandı. Bu gruptaki hastaların 6‘sı (% 21,4) aktif sigara içicisi idi.

Tüm hasta grupları, çalıĢmanın yapılacağı gün 12 saatlik açlığı takiben çağrıldı. Hastaların ayakkabısız olarak boy, bel çevreleri ve ağırlıkları ölçülerek kaydedildi. Kilogram olarak ağırlık, metre cinsinden boy ölçümünün karesine bölünerek VKĠ hesaplandı. Vücut yüzey alanları (VYA) hesaplanarak kaydedildi.

Kan basıncı ölçümü, Dünya Sağlık Örgütü ölçüm verilerine uygun olarak, kalibrasyonu yapılmıĢ, manĢon geniĢliği ve balon çapı hasta için uygun aneroid sfingomanometre ile yapıldı (103). Hastaya kan basıncı ölçümü anlatılarak, beĢ dakikalık istirahat sonrasında, oturur pozisyonda, ön kol kalp hizasında, kol hafif ekstansiyonda ve destekli olması sağlandı. ManĢon radial nabzın kaybolmasından sonra 30 mmHg daha ĢiĢirilerek, her saniye 2 mmHg olacak Ģekilde manĢon basıncı azaltıldı. Steteskopla ilk duyulan ses (birinci Korotkof sesi) sistolik kan basıncı (SKB), seslerin kaybolduğu an (beĢinci Korotkof sesi) diyastolik kan basıncı (DKB) olarak alındı. Her iki koldan, beĢer dakika arayla son iki ölçüm farkı 5 mmHg altına inene kadar kan basıncı ölçümleri yapıldı. Daha yüksek kan basıncı olan kolun son iki ölçümünün aritmetik ortalamaları kaydedildi.

Ayrıntılı anamnez incelemesi ile SDBY etiyolojileri, ne kadar süredir KBH oldukları, yaĢları, ek hastalıkları, sigara kullanımları, premenapoz-postmenopoz durumu, hasta grubunda ayrıca böbrek yetmezliği için kullanılan ilaçları, kan grupları kaydedildi (Ek-4). Bir yıldan daha uzun süredir menstürasyon görmeyenler menopozda kabul edildi.

Prediyaliz grubundaki tüm hastaların ve ayrıca HD veya PD uygulanmakta olup hala idrar çıkıĢı olan olguların 24 saatlik idrar örnekleri alındı. Ġdrar miktarları ölçülerek 3000 devirde 3 dakika santrifüje edildi. Açlık kan numunelerinden tam kan sayımı çalıĢıldı, kan örnekleri 5000 devirde 5 dakika santrifüje edilip serum örnekleri alındı. Serum ve idrar örnekleri incelemeler gerçekleĢtirilene kadar -80 °C‘lık derin dondurucuda saklandı. Serumda; açlık kan Ģekeri (AKġ), üre, kreatinin (sKr), ürik asit, total kolesterol (TK), TG, HDL, LDL, alkalen fosfataz (ALP), sodyum (Na+), potasyum (K+), klor (Cl

), kalsiyum (Ca+), fosfor (iPO

-4), intact paratiroid hormon (iPTH), fibrinojen, ADMA, VCAM-1, ICAM-1, IL-6; prediyaliz grubunda 24 saatlik idrarda kreatinin atılımı incelendi. ÇalıĢmaya alınan tüm hastalarda ultrosonografi ile K-ĠMK ölçüldü.

29 BĠYOKĠMYASAL ANALĠZLER

Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Merkez Laboratuvarı Biyokimya biriminde Siemens Advia 1800 cihazı kullanılarak AKġ, üre, kreatinin, ürik asit, ALP, TK HDL, TG, Na+

, K+, Ca+, iPO-4 incelendi. Friedewald yöntemi kullanılarak LDL değerleri hesaplandı (104). Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Merkez Laboratuvarı Biyokimya biriminde Siemens Advia 1800 cihazı kullanılarak 24 saatlik idrar örneklerinden UAE, UPE, Na+

, K+, Ca+, iPO-4 ve kreatinin atılımları spektrofotometrik yöntem ile belirlendi. Endojenik kreatinin klirensi hesaplandı. Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Merkez Laboratuvarı Hematoloji biriminde Siemens Advia 2120i cihazı kullanılarak tam kan sayımı, Star Evolution cihazında koagülometrik yöntem ile fibrinojen düzeyleri ölçüldü. Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Merkez Laboratuvarı Nükleer Tıp biriminde Siemens Ġmmulite 2000 cihazı ile kimyasal immunoassay yöntemi kullanılarak iPTH değerleri belirlendi.

Asimetrik Dimetilarjinin Düzeyi Ölçümü

ÇalıĢmaya alınan hastalardan on iki saat açlık sonrası saat 0800

-1000 arasında antekubital venden alınan kan örneklerinden 3 ml‘si kuru tüpe alındı. Hemen 5000 devirde beĢ dakika santrifüj edildi, hemen santrifüj edilemeyenler buz içine konularak altı saat içinde santrifüj edildi. Serum kısmı ayrılarak poliprolin tüplere konuldu hepsi toplu halde çalıĢılmak üzere -80o_{C‘de saklandı. Prediyaliz grubu hastaların ve RRT alan gruplarda idrar çıkıĢı olan} hastaların 24 saatlik idrar örnekleri ile PD grubu hastaların 24 saatlik diyalizat örnekleri 3000 devirde üç dakika santrifüj edildi, hemen santrifüj edilemeyenler buz içine konularak altı saat içinde santrifüj edildi. Üst kısmı poliprolin tüplere konuldu hepsi toplu halde çalıĢılmak üzere -80o_{C‘de saklandı. Ölçüm yapılacağı zaman uygun Ģekilde çözdürülerek oda} sıcaklığına getirildi. Trakya Üniveristesi Tıp Fakültesi Hematoloji Bilim Dalı laboratuvarında ADMA ELISA kiti ile (Lot no: K 7828 -120403, Ġmmün Diagnostik, Bensheim) Bio-Tek Instruments Microplate EL 309 autoreader cihazında mikro ELISA yöntemi kullanılarak ölçüldü.

Ġntersellüler Adhezyon Molekülü Düzeyinin Ölçümü

ÇalıĢmaya alınan hastalardan on iki saat açlık sonrası saat 0800

-1000 arasında antekubital venden alınan kan örnekleri boĢ biyokimya tüplerine konuldu. Hemen 5000 devirde beĢ dakika santrifüj edildi, hemen santrifüj edilemeyenler buz içine konularak altı saat içinde santrifüj edildi. Serum kısmı ayrılarak poliprolin tüplere konuldu hepsi toplu halde