Geç dönemde hastanede gelişen pnömoni etkenlerinin hızlı moleküler biyolojik yöntemler ile saptanması

T.C.

EGE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ

GÖĞÜS HASTALIKLARI ANABİLİM DALI

GEÇ DÖNEMDE HASTANEDE GELİŞEN

PNÖMONİ ETKENLERİNİN HIZLI

MOLEKÜLER YÖNTEMLER İLE SAPTANMASI

UZMANLIK TEZİ

Dr. Ahmet UYSAL

TEZ DANIŞMANI

Doç. Dr. Mehmet Sezai TAŞBAKAN

II

Proje ile ilgili yayınımız yoktur.

III

TEŞEKKÜR

Hekimlik mesleğinin öğrenilmesinde ara kademelerden biri olan asistanlık

eğitiminin sonuna gelmiş bulunuyorum.

Göğüs hastalıkları eğitimim süresince bilgi ve tecrübelerini esirgemeyen,

birlikte çalışmaktan onur duyduğum Ege Üniversitesi Göğüs Hastalıkları Anabilim

Dalı Ailesinde yer alan değerli hocalarıma emeklerinden dolayı teşekkür ederim.

Tez çalışması sürecinde gece gündüz yardımlarıyla ve hoşgörüsüyle hep

yanımda olan danışman hocam Doç. Dr. Mehmet Sezai TAŞBAKAN’a,

emeklerinden dolayı Prof. Dr. Feza BACAKOĞLU’na, Prof. Dr. Hüsnü

PULLUKÇU’ya (Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji A.D.) Prof. Dr.

Şöhret AYDEMİR’e (Klinik Mikrobiyoloji A.D.), Prof. Dr. Timur KÖSE’ye

(Biyoistatistik ve Tıbbi Bilişim A.D.) ve Prof. Dr. Mehmet UYAR’a (Anestezi ve

Reanimasyon A.D.) teşekkürlerimi sunarım.

Asistanlık süresinde tecrübelerinden faydalandığım kıdemlim Uzm. Dr.

Tarık ŞİMŞEK’e ve birlikte çalışmaktan zevk aldığım klinik arkadaşlarım Dr. Dilek

ERASLAN’a, Dr. İmren NESİL’e ve Dr. T. Asena ARISOY AYDIN’a teşekkür

ederim.

Doğumumdan itibaren maddi ve manevi desteğini esirgemeyen aileme; her

zaman yanımda olan sevgili eşime, iş hayatımdaki yorgunluğumu unutturan oğluma

ve kızıma teşekkür ederim. Sizleri seviyorum, iyi ki varsınız.

Ege Üniversitesi Rektörlüğü Bilimsel Araştırma Projeleri Komisyonuna ve

Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Bilimsel Araştırma Projeleri Alt komisyonuna

projemize verdikleri destek nedeniyle teşekkür ederim.

Ahmet UYSAL

İzmir - 2017

IV

İÇİNDEKİLER

TEŞEKKÜR ... III

ÖZET ... VI

ABSTRACT ... VIII

KISALTMALAR ... X

ŞEKİLLER LİSTESİ ... XI

TABLOLAR LİSTESİ ... XI

1

GİRİŞ ve AMAÇ ... 1

2

GENEL BİLGİLER ... 2

2.1.2 Toplumda Gelişen Pnömoni ... 2

2.1.3 Hastanede Gelişen Pnömoni ... 2

2.1.4 Ventilatör İlişkili Pnömoni ... 3

2.1.5 Sağlık Bakımı İlişkili Pnömoni... 3

2.1.6 Aspirasyon Pnömonisi ... 3

2.2 HGP Epidemiyolojisi ... 4

2.3 HGP Patogenezi ... 4

2.4 HGP Etiyolojisi ... 5

2.5 HGP Risk Faktörleri ... 7

2.5.1 HGP Gelişimine Yol Açan Risk Faktörleri ... 7

2.5.2 HGP’de Mortaliteyi Artıran Risk Faktörleri ... 9

2.6 HGP Prognozu ... 9

2.7 Klinik Yaklaşım ve Tanı Yöntemleri... 10

2.8 Tedavi ... 13

2.9 Korunma ... 17

2.9.1 HGP/VİP Riskinin Olduğu Süreyi Kısaltmak ... 17

2.9.2 Endotrakeal Tüp Kolonizasyonu ve Kontamine Mikroaspirastları Azaltmak 18 2.9.3 Kolonizasyonun Önlenmesi ... 19

3

GEREÇ ve YÖNTEM ... 20

3.1 Hastalar ... 20

3.2 Çalışmaya Alınma Ölçütleri ... 20

3.3 Gönüllüleri Dışlama Kriterleri ... 20

V 4.1 Mikrobiyolojik İnceleme ... 21

5

BULGULAR ... 24

6

TARTIŞMA ... 33

7

KAYNAKLAR ... 38

8

EKLER ... 43

EK1: Bilgilendirilmiş gönüllü onam formu ... 43

VI

ÖZET

Giriş ve Amaç: Hastaneye yatışı takip eden 5. günden sonra ortaya çıkan

geç dönemde hastanede gelişen pnömonilere (HGP) genellikle çok ilaca dirençli

bakteriler neden olmaktadır. Etkenlerin geç saptanması, uygun antibiyotiğin

zamanında başlanamaması HGP prognozunu olumsuz olarak etkilemektedir. Son

yıllarda enfeksiyon etkeni mikroorganizmaların hızlı moleküler yöntemlerle kısa

sürede izole edilmesi, tedavinin daha erken ve etkin olarak başlanmasını

sağlamaktadır. Bu durumun prognozu olumlu yönde etkileyeceği düşünülmektedir.

Bu çalışmada, HGP’de etkenlerin hızlı moleküler yöntemlerle saptanması ve

sonuçların konvansiyonel yöntemlerle karşılaştırılması amaçlanmıştır.

Gereç-Yöntem: Ocak 2014 ile Ocak 2016 tarihleri arasında Ege Üniversitesi

Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları ile Anestezi ve Reanimasyon yoğun bakım

ünitelerinde izlenen ve 2005 yılında yayınlanan ATS-IDSA kriterlerine göre HGP

tanısı alan 62 hasta çalışmaya alınmıştır. HGP tanısı konulduğu anda hastalardan

bronkoskopik (BAL, BASP) ve nonbronkoskopik (mini-BAL) yöntemlerle alt

solunum yolu örnekleri alınmıştır. Alınan örnekler hem konvansiyonel yöntemler ve

hem de hızlı moleküler yöntemlerle bakteriyolojik etkenler açısından incelenmiştir.

Bulgular: Hasanede gelişen pnömoni tanısı alan 62 hasta (42 erkek, yaş

ortalaması 69.7±15.6) alınmıştır. Hastaların %95.2'sinde ek hastalık olup, 33

hastaya invaziv mekanik vetilasyon (İMV), 28 hastaya İMV + noninvaziv mekanik

ventilasyon (NİV) uygulanmıştır. Hastanede gelişen pnömoni tanısı anında 59

hastanın 39'inin akciğer grafisinde tek taraflı infiltrasyon, 20'sinde çift taraflı

infiltrasyon saptanmıştır. Üç hastanın akciğer grafisinde ise tek taraflı infiltrasyon

yanısıra plevral efüzyon uyumlu dansite artışı izlenmiştir. Konvansiyonel yöntem

ile 62 hastanın 40’ında (%64.5) bakteriyel etken saptanırken, polimeraz zincir

reaksiyon (PCR) ile 62 hastanın 57’sinde (%91.9) bakteriyel etken izole edilmiştir.

Etken saptanması açısından konvansiyonel yöntem ile PCR yönteminin birbiriyle

uyumlu olduğu gözlenmiştir (kappa:0.797). Ayrıca, PCR ile etken saptanma

oranının anlamlı olarak yüksek olduğu görülmüştür (p=0.0004). Her iki yöntem ile

en sık Acinetobacter baumannii saptanmıştır. İzlemde 62 hastanın 45’inde (% 72.6)

mortalite izlenmiştir.

VII

Sonuç: Geç dönemde ortaya çıkan HGP etkenlerinin saptanmasında

konvansiyonel yöntemler ile PCR arasında uyumun iyi olduğu ve PCR ile daha

fazla hastada etken saptanabileceği bu çalışmada gösterilmiştir. Bakteriyel

etkenlerin hızlı moleküler yöntemlerle saptanmaya başlanmasının, hastanede gelişen

pnömoni etkenlerinin hızla belirlenmesi sonucu, etkin bir şekilde tedavi edilmesinin

yolunu açabileceği düşünülmüştür.

Anahtar Kelimeler: Hastanede gelişen pnömoni, bakteriyel etkenler, hızlı

moleküler yöntemler

VIII

ABSTRACT

Introduction and Purpose: Patients with late-onset hospital-acquired

pneumonia pneumonia (HAP) that develop after the fifth day following admission

to the hospital are usually caused by multi-drug resistant bacteria. Late detection of

the pathogens and inability to start appropriate antibiotic on time have negative

effect on HAP prognosis. The isolation of infectious microorganisms in a short term

by fast molecular methods in the last years ensure that treatment can be started

earlier and more effectively and this situation is thought to affect prognosis

positively. In this study, it was aimed to determine the factors in HAP with rapid

molecular methods and to compare the results with conventional methods.

Material-Method: Total 62 patients, with HAP diagnosis according to the

criteria of ATS/IDSA published in 2005, who were followed-up in the intensive

care units of Anesthesia and Reanimation Department and Chest Disease

Departments of Ege University Faculty of Medicine between January 2014 and

January 2016, were taken into the study. Lower respiratory tract samples were

obtained from patients after HAP diagnosis with bronchoscopic (BAL, BASP) and

non-bronchoscopic (mini-BAL) methods. The samples were examined in terms of

bacteriological agents with conventional methods and fast molecular methods.

Results: 62 patients (42 males, mean age: 69.7 ± 15.6), diagnosed with

hospital-acquired pneumonia, were included. 95.2% of the patients had comorbid

disease. Invasive mechanical ventilation (IMV) was applied to 33 patients and IMV

- non-invasive mechanical ventilation (NIV) was applied to 28 patients. At the time

of hospital-acquired diagnosis; 39 of 59 patients had unilateral infiltration and 20

had bilateral infiltration on chest x-ray. Chest x-ray of three patients showed pleural

effusion and increased density consistent with unilateral infiltration. Bacterial agent

was detected in 40 (64.5%) of 62 patients with conventional method, whereas

bacterial agent was isolated in 57 of 62 patients (91.9%) with polymerase chain

reaction (PCR). It has been observed that the conventional method and the PCR

method are compatible with each other in terms of detecting the agent

(kappa:0.797). Besides, PCR was found to have a significantly higher rate of agent

detection (p=0.0004). Acinetobacter baumannii was detected most frequently with

both methods. In the follow-up, mortality was observed in 45 (72.6%) of 62

patients.

IX

Conclusion: It has been shown in this study that there is a good agreement

between conventional methods and PCR in the detection of late-onset HAP agents

and that agents can be detected by PCR in more patients. Detection of bacterial

agents by rapid molecular methods is thought to lead to the effective treatment of

hospital-acquired pneumonia by rapid identification of the causative agents.

Key Words: Hospital-acquired pneumonia, bacterial agents, rapid molecular

methods

X

KISALTMALAR

APACHE II : Acute Physiological and Chronic Health Evaluation II

ARDS

: Acute Respiratuvary Distress Syndrome

ATS/IDSA

: American Thoracic Society/Infectious Diseases Society of

America

BAL

: Bronkoalveoler Lavaj

BASP

: Bronkoskopik Aspirasyon

CDC

: Centers for Disease Control

CFU

: Colony-forming units

CPIS

: Clinical Pulmonary Infection Score

CRP

: C-Reaktif Protein

ÇİD

: Çok İlaca Dirençli

DM

: Diyabetes Mellitus

HGP

: Hastanede Gelişen Pnömoni

HT

: Hipertansiyon

İMV

: İnvaziv Mekanik Ventilasyon

KOAH

: Kronik Obstruktif Akciğer Hastalığı

Konv.

: Konvansiyonel

MODS

: Multiple Organ Disease Syndrome

MRSA

:

Methicillin-resistant Staphylococcus aureus

MSSA

: Methicillin-sensitive Staphylococcus aureus

NİV

: Noninvaziv Mekanik Ventilasyon

OUAS

: Obstruktif Uyku Apne Sendromu

PCR

: Polymerase Chain Reaction

PCT

: Procalcitonin

PTE

: Pulmoner Tromboemboli

ssp

: Species plural (türleri anlamına gelir)

SAPS

: Simplified Acute Physiology Score

VİO

: Ventilatör İlişkili Olay

VİP

: Ventilatör İlişkili Pnömoni

XI

ŞEKİLLER LİSTESİ

Şekil 1: Konvansiyonel yöntem ve PCR ile etkenlerin saptanma oranları ... 26

Şekil 2: Konvansiyonel yöntemler ve PCR ile saptanan mikroorganizmalara göre mortalite oranları ... 32

TABLOLAR LİSTESİ

Tablo 2: Klinik pulmoner enfeksiyon skoru (CPIS) ... 11

Tablo 3: Ventilatörle İlişkili Pnömoni Tanı Algoritması ... 12

Tablo 4: Ventilatör ilişkili pnömonide çok ilaca dirençli etken risk faktörleri ... 15

Tablo 5: ATS/IDSA 2016 yılı rehberinde çok ilaca dirençli patojenler için risk faktörleri ... 16

Tablo 6: Ampirik ventilatör ilişkili pnömoni tedavisi için güncel kılavuzlar ... 16

Tablo 7: Ventilatör ilişkili pnömonide metisilin dirençli S. aureus ve ikili antipsödomonal/gram(-) etkili tedavinin uygun olduğu ünitelerdeki ampirik tedavi seçenekleri* ... 17

Tablo 8: Hastaların başvuru anındaki demografik özellikleri, yatış tanıları, ek hastalıkları ve laboratuvar bulguları ... 24

Tablo 9: Hastanede gelişen pnömoni tanı anında enfeksiyon belirteçleri ve radyolojik bulguları ... 25

Tablo 10:Konvansiyonel ve PCR yöntemleri ile saptanan etkenler ... 28

Tablo 11: Hastalarda hastanede yattığı sürede kullanılan antibiyotikler ... 30

Tablo 12: Hastanede ve YBÜ'nde ve hastanede yatış süresi, antibiyotik süresi ... 30

Tablo 13: PCR ile etken saptanıp konvansiyonel yöntemlerle etken saptanan ve saptanmayan hastaların karşılaştırılması ... 31

Tablo 14: Klinik özelliklerin ve örnek alındığı günkü laboratuvar bulgularının mortalite ile ilişkisi ... 31

1

1

GİRİŞ ve AMAÇ

Yeni tanı yöntemlerine, geniş spektrumlu antibiyotiklere, destekleyici tedavilere

ve koruyucu önlemlere rağmen hastanede gelişen pnömoni (HGP)’ler günümüzde hala

önemli bir sağlık sorunudur. Ülkemizde HGP’ler hastane enfeksiyonları arasında 2.

veya 3. sırayı almaktadır. Yapılan çalışmalarda, dünyada hastane enfeksiyonları

içindeki HGP oranı %15 düzeyinde bildirilmiştir. Ülkemizdeki verilere bakıldığında ise,

HGP’nin tüm hastanede gelişen enfeksiyonlar arasında % 11-30 oranında (ortalama

%19) olduğunu gösterilmiştir (1,2). Hastanın hastanede bulunduğu kliniğe göre de HGP

sıklığı değişebilmektedir. Yoğun bakım birimlerinde tedavi edilen hastalarda HGP

görülme sıklığı 5-10 kat fazla olup, ülkemizde yapılan bir çalışmada bu sıklığın 20 kata

ulaştığı gösterilmiştir (3). HGP, hastanede gelişen enfeksiyonlar arasında en sık

mortalite nedenini oluşturmaktadır. Ülkemizde HGP saptanan olgularda mortalite oranı

%30-87 arasında değişmektedir (4-6). Pnömoniye bağlı mortalite oranları; bakteriyemi

gelişen hastalarda, Acinetobacter spp., Pseudomonas aeruginosa gibi çoklu ilaç direnci

olan bakterilerle oluşan pnömonilerde, yaşlı hastalarda (>60 yaş), uygunsuz antibiyotik

kullananlarda ve ventilatör ilişkili pnömoni (VİP)’lerde daha fazladır (7-11). Tanı

zorlukları, gereksiz ve uzun süre antibiyotik kullanımı, antibiyotiklere dirençli yeni

bakteriyel enfeksiyon gelişme riski ve ilaç toksisiteleri, HGP’de tedavi maliyetinde

artışa neden olmaktadır (12,13). Etkenlerin geç saptanması, uygun antibiyotiğin

zamanında başlanamaması HGP prognozunu olumsuz olarak etkilemektedir. Son

yıllarda enfeksiyon etkeni olan mikroorganizmaların, hızlı moleküler yöntemlerle kısa

sürede izole edilmesi, tedavinin daha erken ve etkin olarak başlanmasını sağlamaktadır.

HGP etkenlerinin hızlı saptanması ve tedavinin bir an önce başlanmasının prognozu

olumlu yönde etkileyeceği düşünülmektedir.

Bu çalışmada, HGP etkeni olan mikroorganizmaların hızlı moleküler yöntemlerle

araştırılması ve bu sonuçlar ile konvansiyonel kültür sonuçlarının karşılaştırılması

amaçlanmıştır.

2

2

GENEL BİLGİLER

2.1 TANIMLAR

2.1.1 Pnömoni

Terminal bronşiyollerin distalindeki akciğer parankiminin enfeksiyonudur.

2.1.2 Toplumda Gelişen Pnömoni

Toplumda günlük yaşam sırasında ortaya çıkan, akciğer parankiminin akut

enfeksiyonudur.

2.1.2.1 Tipik Pnömoni

Ani başlayan, üşüme titreme ile 39-40˚C'ye yükselen ateş yüksekliği, öksürük,

pürülan balgam çıkarma, plöretik tipte yan ağrısı gibi semptomlarla genellikle akut ve

gürültülü bir şekilde başlayan, radyolojik olarak sıklıkla lober konsolidasyon gözlenen,

oskültasyonda inspiryum sonu raller ve/veya bronşiyal ses duyulan, laboratuvar

bulgularında ise lökositozla karakterize bakteriyel pnömonidir.

2.1.2.2 Atipik Pnömoni

Başlangıcı gürültülü olmayan, prodromal dönemin ardından kliniğin

belirginleştiği, daha çok gençlerde ortaya çıkan pnömonidir.

2.1.3 Hastanede Gelişen Pnömoni

Hastaneye yatıştan sonra 48 saat sonra gelişen ve hastanın yatışında enkübasyon

döneminde olmadığı bilinen pnömoni olguları ile, hastaneden taburcu olduktan sonraki

48 saat içinde ortaya çıkan pnömoni olarak tanımlanır (14).

3

2.1.3.1 Erken Dönemde Hastanede Gelişen Pnömoni

Hastaneye yatıştan sonra ilk 4 gün içinde gelişen pnömonidir. Temel etkenler

Streptococcus pneumoniae,

Haemophilus

influenzae

ve

metisiline

duyarlı

Staphylococcus aureus’tur (14).

2.1.3.2 Geç Dönemde Hastanede Gelişen Pnömoni

Hastaneye yatıştan sonra 5. ve daha sonraki günlerde gelişen pnömonidir. Geç

dönemde HGP’lerde, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp., Enterobacter spp.,

Klebsiella spp. gibi Gram negatif etkenler yer alırken, Gram pozitif koklar da etken

olarak saptanmaktadır (14).

2.1.4 Ventilatör İlişkili Pnömoni

Entübasyon esnasında olmayan, invaziv mekanik ventilatör desteğindeki hastada

entübasyondan 48 saat sonra gelişen pnömonidir (14).

2.1.5 Sağlık Bakımı İlişkili Pnömoni

Aşağıdaki özelliklerden birine sahip kişilerde gelişen pnömonidir (14).



Son 90 gün içinde iki gün veya daha uzun hastanede yatmak



Sağlık bakımı için uzun süreli bakım evinde kalmak



Evde infüzyon tedavisi almak



Evde bası yarası bakımı yapılması



Son 30 gün içerisinde hemodiyaliz merkezine tedavi amaçlı devam etmek



Aile bireylerinde çok ilaca dirençli bakteri enfeksiyonu varlığı

2.1.6 Aspirasyon Pnömonisi

Solunum yolunun savunma mekanizmasının çeşitli nedenlerle etkisiz kalması

halinde ağız içi sekresyonların, mide asit içeriğinin ve besinlerin alt solunum yollarına

aspire edilmesi ile ortaya çıkan pnömonidir (15).

4

2.2 HGP Epidemiyolojisi

HGP'ler, genellikle bakteriyel kaynaklıdır. ABD'de ikinci en sık görülen hastane

enfeksiyonu olup; yüksek mortalite ve morbidite ile ilişkilidir (7). Ülkemizde de hastane

enfeksiyonları arasında sıklık açısından 2. veya 3. sırayı almaktadır (14). Hastaneye

yatan hastalar arasında %0.5-2 oranında görülmektedir. Dünyada hastane

enfeksiyonları içindeki HGP oranı %15 düzeyinde bildirilirken, ülkemizdeki veriler %

11-30 arasında (ortalama %19) olduğunu göstermektedir (1,2). Türkiye'de yapılan geniş

kapsamlı (43 farklı merkez, 133 yoğun bakım ünitesi, 1030 hasta) bir nokta prevalans

çalışmasında yoğun bakım ünitesinde (YBÜ) kazanılmış enfeksiyon prevalansı %21

olarak belirlenmiş ve en sık görülen enfeksiyon olarak HGP (%45.5) olduğu

görülmüştür (16). Tüm YBÜ’nde kullanılan antibiyotiklerin %50'den fazlasını HGP’ye

yönelik tedaviler oluşturmaktadır (13).

HGP, hastanede gelişen enfeksiyonlar arasında en sık mortalite nedenidir (16).

Çevik ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada pnömoni gelişmesinin YBÜ hastalarında

mortaliteyi 3 kat artırdığı gösterilmiştir (17).

HGP tanısını koymak ve neden olan etkeni saptamak her zaman mümkün değildir.

Tanı zorlukları, gereksiz ve uzun süre antibiyotik kullanımı, antibiyotiklere dirençli

bakteri enfeksiyonu gelişme riski ve toksisite tedavi maliyetinde artışa neden olmaktadır

(12,13).

2.3 HGP Patogenezi

Alt solunum yolu enfeksiyonunun gelişebilmesi için konakçı savunmasının

bozulması ile birlikte yeterli miktarda virülan mikroorganizmanın alt solunum yollarına

ulaşması gerekmektedir. HGP’de ise; genellikle hastaneye yatışın ilk 48 saatinde,

hastanın normal üst solunum yolları florasının hastanedeki dirençli mikroorganizmalar

ile yer değiştirmesi ve bu mikroorganizmaların alt solunum yollarına aspirasyonu söz

konusudur.

HGP oluşumunda mikroorganizmalar alt solunum yollarına başlıca üç yoldan

ulaşmaktadır (14):

5

1. Orofarinkste kolonize mikroorganizmaların aspirasyonu

2. İnhalasyon yolu

3. Hematojen yol

Hastanın bilinç düzeyindeki olumsuz değişiklikler, solunum sistemine

uygulanan invaziv girişimler, mekanik ventilasyon uygulaması, gastrointestinal sistemin

invaziv girişimleri ve cerrahi girişimler bu süreci kolaylaştırmaktadır. Ayrıca bakıma

muhtaç hastalarda ve yoğun bakım hastalarında hastanın kendisi veya sağlık personeli

aracılığıyla rekto-pulmoner kontaminasyon, kolonizasyon ve sonuçta HGP olma

olasılığı vardır.

Kontamine solunum cihazlarından, entübasyon tüplerinden ve nebulizasyon

cihazlarından kaynaklanan 5 μm’den küçük ve mikroorganizmalar içeren partiküllerin

inhalasyon yolu ile alt solunum yollarına ulaşması sonucu da HGP gelişebilmektedir.

Hematojen yolla HGP oluşması nadirdir. Buna karşın, flebit, endokardit gibi

başka bir enfeksiyon odağından bakteriyemi ile etkenler alt solunum yollarına ulaşıp

HGP oluşturabilmektedir. İmmunsüpresyonda, kanser varlığında ve geniş yanıklarda

gastrointestinal sistemdeki bakterilerin translokasyonu ile bakteriyemi sonucunda HGP

gelişimine yol açabilir (11).

2.4 HGP Etiyolojisi

HGP etkeni mikroorganizmaların sıklığı; hastane, hasta popülasyonu ve

kullanılan tanısal yönteme göre değişiklik gösterebilmektedir. Etken mikroorganizmalar

çoğunlukla bakteriler olduğu için, pek çok hastanede virüs, anaerop ve fungal patojen

izolasyonuna yönelik kültür yöntemlerinin kullanılmadığı da bir gerçektir.

Erken başlangıçlı pnömonilerde temel etkenler; Streptococcus pneumoniae,

Haemophilus

influenzae ve

metisiline duyarlı Staphylococcus aureus’tur. Bu

mikroorganizmaların etken olmasında hastanın henüz herhangi bir antibiyotik tedavisi

almamış olması ve çok ilaca dirençli mikroorganizmaların kolonizasyonu için yeterli

sure geçmemiş olması etkili olabilir. Gram-pozitif koklar ve H. influenza, pnömoni

gelişme süresinden bağımsız olarak antibiyotik almamış hastalarda gelişen

pnömonilerin 3/4’ünde etken olarak saptanmıştır (18).

6

Geç dönemde gelişen pnömonilerde en sık izole edilen etkenler olarak,

Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp., Enterobacter spp., Klebsiella spp. gibi

gram-negatif etkenler ve metisiline dirençli S. aureus (MRSA) tanımlanmaktadır

(7,14,19). Yapılan bazı çalışmalarda HGP’nin polimikrobiyal etkenlere bağlı olarak da

gelişebileceği ve bu oranın VİP olgularında %40-59’a çıkabileceği bildirilmiştir (20,21).

HGP’ye yol açan etkenler tablo 1’de gösterilmiştir (22).

Tablo 1: Hastanede gelişen pnömoni etkenleri

Mikrooraganizmalar İzolasyon Sıklığı (%)

Erken dönemde gelişen pnömoni etkenleri

Streptococcus pneumonia Haemophilus influenzae

5-20 <5-15 Geç dönemde gelişen pnömoni etkenleri

Aerop Gram Negatif Bakteriler

Pseudomonas aeruginosa Enterobacter spp. Acinetobacter spp. Klebsiella pneumonia Serratia marcescens Escherichia coli

Gram Pozitif Koklar

Staphylacoccus aureus

≥20-60

20-40 Erken ve Geç Pnömoniler

Aneorop Bakteriler

Legoinella pneumophila

0-35 0-10

Ülkemizde elde edilen sürveyans verilerine göre yoğun bakım enfeksiyonlarının

yaklaşık %5-10’unda etken olarak S. aureus izole edilmiş ve bu suşların %60-95’ini

metisiline dirençli suşların oluşturduğu saptanmıştır (14). Acinetobacter türleri

ülkemizde yoğun bakım infeksiyonlarında, özellikle VİP’e sebep olan bakterilerdendir

(23).

7

2.5 HGP Risk Faktörleri

HGP’de rol oynayan risk faktörlerini 3 ana grupta ele alabiliriz (14);

1-HGP gelişimine yol açan risk faktörleri

2-HGP’de mortaliteyi artıran risk faktörleri

3-HGP’de çok ilaca dirençli mikroorganizmalarla etken olarak karşılaşılmasında

rol oynayan risk faktörleri

2.5.1 HGP Gelişimine Yol Açan Risk Faktörleri

2.5.1.1 Hastaya Bağlı Risk Faktörleri

a- Konak savunma mekanizmalarının zayıflaması: Koma, malnütrisyon, uzun

süre hastanede kalma, hipotansiyon, metabolik asidoz, sigara, kronik obstrüktif akciğer

hastalığı (KOAH), akut sıkıntılı solunum sendromu (ARDS), hipoalbüminemi, kistik

fibroz, bronşektazi, diyabetes mellitus, alkolizm, solunum yetmezliği, kronik böbrek

yetmezliği/diyaliz uygulaması, nöromüsküler hastalıklar, hava yolu reflekslerinin

azalması, santral sinir sistemi patolojileri, APACHE II >16, travma, kafa travması,

sinüzit, erkek cinsiyet, sonbahar- kış mevsimi, aspirasyon, organ yetersizlik indeksi ≥3

olması.

b- İleri yaş ( >60 yaş)

2.5.1.2 İnfeksiyon Kontrolü İle İlişkili Faktörler

a. Hastane infeksiyonu kontrolüne yönelik genel kurallara uyulmaması

 Hastane personelinin elleri ile kontaminasyon

 Kontamine solunumsal tedavi araçlarının kullanımı

 Entübe hastanın transportu

8

2.5.1.3 Girişimlere Bağlı Faktörler

a-

Medikal tedaviye bağlı risk faktörleri

 Sedatifler

 Kortikosteroid

 Sitostatik ajanlar

 Antiasidler ve H

reseptör blokerleri



Önceden antibiyotik kullanımı

 Total parenteral beslenme

b- İnvaziv girişimlere bağlı risk faktörleri

 Torako-abdominal cerrahi (uzamış ve komplike girişimler)

 Entübasyon



Acil entübasyon, reentübasyon,



Uzamış mekanik ventilasyon,

 Trakeostomi

 Bronkoskopi



İntrakraniyal basınç monitorizasyonu

 Nazogastrik sonda ile enteral beslenme uygulanması ve bu

uygulamaların sırtüstü pozisyonda yapılması



Ventilatör devrelerinin 48 saatten önce değiştirilmesi



Tüp torakostomi



Subglottik sekresyonların aspire edilmemesi,



Endotrakeal balon basıncının gereğinden düşük olması,



Kardiyopulmoner resüsitasyon

2.5.1.4 Etkene Ait Faktörler



Çok ilaca dirençli bakteri

9

2.5.2 HGP’de Mortaliteyi Artıran Risk Faktörleri



HGP’nin uygun olmayan antibiyotikle tedavisi



Önceden antibiyotik kullanımı



Pnömoni gelişmeden önce hastanede yattığı süre veya yoğun bakımda kalma

süresi



Uzamış mekanik ventilasyon



Yüksek riskli patojenlerle infeksiyon P. aeruginosa - Acinetobacter spp

Stenotrophomonas maltophilia, MRSA

 Multilober ve/veya bilateral pulmoner infiltratlar

 Altta yatan hastalığın ağırlığı; APACHE II, SAPS



Ağır sepsis/septik şok, multiorgan disfonksiyon sendromu (MODS)



İleri yaş (>60)



Solunum yetersizliğinin ağırlaşması (PaO

/FiO

<240)

2.6 HGP Prognozu

Ülkemizde HGP saptanan hastalarda mortalite oranı %30-87 arasında

değişmektedir (4,5,6). Yapılan bir çalışmada pnömoni gelişmesinin yoğun bakım

hastalarında mortaliteyi 2 kat artırdığı gösterilmiştir (16).

Yoğun bakım ünitelerinde gelişen VİP, önemli bir morbidite ve mortalite

nedenidir. Son yıllarda yapılan çalışmalarda, YBÜ’nde yatan ve VİP gelişen hastalarda

mortalite oranlarını 1.73 ve 1.94 kat artırdığı saptanmıştır. Ayrıca VİP gelişimin

hastanede kalış süresini ve hastane maliyetlerini arttırdığı gösterilmiştir (25,26).

Son zamanlarda, HGP antimikrobiyal tedavisinde “hedefe yönelik” tedavi

yaklaşımı öne çıkmaktadır. Hedefe yönelik tedavi yaklaşımı infeksiyona yol açan

etkenin saptanmasıyla tedavinin tekrar düzenlenmesini veya etken üretilememesi

durumunda da antimikrobiyal tedavinin kesilmesini kapsamaktadır (27). Bu konuda

yapılan ve 740 VİP hastasının dahil olduğu bir çalışmada; hedefe yönelik tedavi alan

hastalar hedefe yönelik tedavi almayan hastalarla karşılaştırılmıştır. Hedefe yönelik

tedavi alanların sağkalım süresinin daha uzun olduğu, daha kısa süre geniş spektrumlu

antibiyotik tedavisi aldığı, daha az süreli mekanik ventilatör ihtiyacı olduğu

gösterilmiştir. Buna karşın, mortalite oranının her iki grupta da benzer olduğu

görülmüştür (28). Yapılan başka bir çalışmanın çok değişkenli analizinde, tedaviye

10

rağmen, PaO

/FiO

oranında ve organ yetmezliği ölçüm skorunda düzelmenin olmaması

mortalite ile ilişkili bulunmuştur (29).

Yüksek mortalite oranları göz önünde bulundurulduğunda, HGP tanısının erken

konması ve etkene yönelik tedavinin kısa sürede başlanması büyük önem taşımaktadır.

2.7 Klinik Yaklaşım ve Tanı Yöntemleri

HGP veya VİP tanısını koymada altın standart bir yöntem yoktur. Tanı

genellikle klinik olarak şüphelenme sonucunda konulmaktadır. Yapılan çalışmalarda

klinik olarak VİP tanısı konulan hastaların %50’sinde VİP bulunmazken, buna karşın

VİP’i olan hastaların yaklaşık olarak 1/3’üne tanı konulamadığı görülmüştür (30).

1972 yılında Johanson ve arkadaşları VİP tanısı için; 38˚C üzerinde ateş

yüksekliği, lökosit değerinin <4000 ya da >12000 /mm

olması, pürülan sekresyonun

varlığı ve akciğer grafisinde yeni ya da progresif infiltrasyon izlenmesi durumlarından

en az ikisinin olması gerekliliğini vurglamıştır (31).

Son yıllarda, VİP hastalarının daha iyi tanımlanması için yeni klinik kriterler

oluşturulmuştur. 2005 yılında yayınlanan ATS/IDSA rehberine göre entübasyondan 48

saat sonra çekilen akciğer grafisinde yeni ya da ilerleyici infiltrasyon saptanan hastada

aşağıdakilerden iki veya daha fazlası varsa VİP tanısı konulmaktadır.

- >38˚C ateş

- Lökositoz (>12000 hücre/mm

) ya da lökopeni (<4000 hücre/mm

)

- Pürülan sekresyon

- Oksijenizasyonda azalma

Yukarıda VİP tanısı için kullanılan bu dört ölçüt birlikte bulunduğu zaman

özgüllük yüksektir; ancak duyarlılık klinik olarak kabul edilemeyecek sınırların

(%50’nin) altına düşebilmektedir. Ayrıca VİP hastalarında enfeksiyon dışı etiyolojiler

söz konusu olabilmekte, bu nedenle de ek tanı yöntemlerine gereksinim duyulmaktadır.

Özellikle VİP düşünülen hastalarda klinik pulmoner enfeksiyon skorunun (CPIS)

kullanımı da tanı için katkı sağlamaktadır. Klinik pulmoner enfeksiyon skoru tablo 2’de

özetlenmiştir. Otuz üç çalışmanın değerlendirildiği bir metaanalizde CPIS’ın VİP

tanısında orta derecede bir katkısının olduğu saptanmıştır. Bununla birlikte, hasta

11

başında hızlı ve kolay bir şekilde hesaplanabilmesi CPIS’ın bir kullanım avantajı olarak

gösterilmektedir (32). Bu grup hastalarda CPIS’ın 6’nın üzerinde bulunması pnömoni

olasılığını güçlendirmektedir. Ancak CPIS’ın asıl kullanım alanı tedavinin

değerlendirilmesi ve yönlendirilmesi aşamasındadır.

Tablo 2: Klinik pulmoner enfeksiyon skoru (CPIS)

Değişkenler Puan 0 Puan 1 Puan 2

Vücut sıcaklığı˚C 36.1 - 38.4 38.5 - 38.9 ≥39, ≤36 Lökosit sayısı /mm3

4000 – 11000 <4000, >11000

Sekresyon Yok Var, pürülan değil Var, pürülan PaO2/FiO2 >240 ya da ARDS <240 ve ARDS yok Akciğer grafisi İnfiltrasyon yok Difüz ya da yamalı

infiltrasyon Lokalize infiltrasyon Mikrobiyoloji Üreme yok ya da _{hafif üreme var} Orta ya da

fazla üreme var

Son olarak Centers for Disease Control (CDC) tarafından VİP tanı kriterleri

2011 yılında güncellenmiştir. CDC tarafından oluşturulan çalışma grubu, yaklaşık 2

yıllık çalışmanın ardından yeni VİP tanı algoritmasını geliştirmiştir (33). Yeni CDC

VİP tanımları tablo 3’de gösterilmiştir. Yeni geliştirilen bu yaklaşıma göre; mekanik

ventilatöre bağlı hastalarda gelişen pnömoni, ARDS, atelektazi ve pulmoner ödem gibi

önlenebilir komplikasyonların tamamı ventilatör ilişkili olay (VİO) tanımı altında

toplanmıştır. VİP tanısının ortaya konmasında akciğer grafisinin yeterli olmadığına dair

kanıtların artması, radyografi tekniği ile ilgili merkezler arasındaki değişkenlik ve

bulguların değerlendirilmesindeki görecelilik nedeniyle akciğer grafisi VİP tanı

kriterlerinden çıkarılmıştır. Buna karşın tanımlarda oksijenizasyona ayrı bir önem

verilmiş, klinik ve mikrobiyolojik kriterler tekrar ve daha açık olarak tanımlanmıştır.

12

Tablo 3: Ventilatörle İlişkili Pnömoni Tanı Algoritması

Bazal iyilik hali: Ventilatöre bağlı hasta, FiO2 ve PEEP düzeyleri bozulmaya başladığı günden hemen önce en az iki gündür stabil seyrediyor veya minimum günlük FiO2 ve PEEP değerleri açısından düzelme seyri gösteriyor olmalı

Bazal iyilik halinden sonra oksijenlenmenin bozulduğunu gösteren alttaki bulguların en az biri bulunmalı:

1. Günlük minimum FiO2 düzeyinde ≥0.20 (20 puan) artış olması ve bu artışın en az 2 gün devam etmesi

2. Günlük minimum PEEP düzeyinde ≥3 cmH2O artış olması ve bu artışın en az 2 gün devam etmesi

Ventilatörle İlişkili Pnömoni (VİP)

Mekanik ventilasyonun 3. Günü ve daha sonrasında geçerli olmak koşuluyla oksijenlenmenin bozulduğu gün (veya 2 gün içinde) alttaki 2 kriter birlikte karşılanmalı

1. Ateş>380C veya <360C veya lökosit >12000 hücre/mm3 veya <4000 hücre/mm3

2. Yeni bir antimikrobiyal tedavi başlanmış ve en az 4 gün devam edilmiş olması Enfeksiyona Bağlı Ventilatörle İlişkili Komplikasyon

Mekanik ventilasyonun 3. günü ve daha sonrası için geçerli olmak koşuluyla, oksijenlenmenin bozulduğu gün (veya 2 gün içinde) alttaki karşılanmalı:

1. Pürülan sekresyon:

 Akciğer, bronşlar veya trakeadan gelen, mikroskobun küçük büyütmesinde ≥25 nötrofil ve <10 epitel hücresi (Ipf x100) içeren alt solunum örneği

 Yarı-kantitatif sonuç veren laboratuvar için, yukarıdaki kalite ölçütlerine denk gelen ir sonuç vermiş olmalı

2. Kültür pozitifliği:

 Balgam, DTA, BAL veya PSB kalitatif, yarı veya kanitatif kültüründe anlamlı üreme olması. Oral veya solunum yolu flora bakterileri, Kuagulaz Negatif Stafilokolar, Candida türleri veya tiplendirilmemiş mayalar, enterokok türleri izole edildiğinde kültür sonucu anlamlı kabul edilemez. Akciğer doku örneğinin kültüründe ise her üreme anlamlı kabul edilir

Olası Ventilatörle İlişkili Pnömoni

Mekanik ventilasyonun 3. Günü ve daha sonrası için geçerli olması koşuluyla; oksijenlenmenin bozulduğu gün (veya 2 gün içinde) alttaki kriterlerden biri karşılanmalı:

1. Pürülan solunum sekresyonu (olası VİP’te tanımlandığı şekilde) ve alttaki kriterlerden birinin bulunması:

 DTA kültürü pozitifliği, ≥ 105

cfu/ml  BAL kültürü pozitifliği, ≥ 104

cfu/ml  Akciğer dokusu kültürü pozitifliği, ≥ 104

cfu/ml  PSB kültürü pozitifliği, ≥103

cfu/ml

2. Alttaki kriterlerden birinin varlığı (Pürülan sekresyon yoksa)  Plevral sıvı kültürü pozitifliği

 Akciğer dokusunda histopatolojik bulguların varlığı  Legionella spp. İçin tanısal testlerde pozitiflik

 Solunum sekresyonlarında; İnfluenza virüs, RSV, Adenovirus, Parainfluenza virüs, Human metapnömovirus, Coronovirus pozitifliği

13

Son yıllarda bakteriyel etkenlerin 2-6 saat içinde antibiyotik duyarlılık paternleri

ile birlikte belirlenmesine olanak sağlayan hızlı moleküler yöntemlerin kullanımları

gündeme gelmiştir (36). Ancak, bu moleküler yöntemlerin BAL sıvısında ve trakeal

aspirasyon örneklerinde kullanımı ile igili henüz yeterli kanıt bulunmamaktadır.

Son yıllarda BAL sıvısı ve kanda bazı biyobelirteçlerin tanısal değerileri

araştırılmaktır. C-reaktif proteinin yoğun bakım ünitesinde duyarlılığının düşük olduğu

gösterilmiştir. Copeptin, adrenomedullin ve midregional atrial natriüretik faktör gibi

biyobelirteçlerin de tanısal değerden çok prognostik değeri olduğu saptanmıştır.

Prokalsitoninin ise VİP tanısı alan hastaların antibiyotik tedavi sürelerinin

belirlenmesinde kullanılabileceği ileri sürülmüştür (37).

2.8 Tedavi

Rehberler geç başlangıçlı VİP ya da ÇİD etkenler için risk faktörleri (tablo 4)

olan hastalarda antipsödomonal kombinasyon tedavileri önermektedirler (7).

Yenilenen

2016 yılı ATS/ IDSA rehberinde ÇİD etkenler için risk faktörlerinde bazı değişiklikler

yapılmıştır (Tablo 5). Erken ve uygun ampirik antibiyotik tedavisinin başlanması

VİP’in prognozunu belirleyen en önemli faktörlerden biridir. Ampirik antibiyotik

tedavisi ile olası etken patojenleri en iyi şekilde kapsayacak rehberler oluşturulmuştur

(Tablo 6)

(7,19). Yeni rehberde MRSA riski olan hastalarda vankomisin veya linezolid,

dirençli gram (-) bakteri için risk faktörü varlığında iki anti-pseudomonal antibiyotikle

tedavi önerilmiştir (Tablo 7) (24).

MRSA ve dirençli gram (-) bakteri riski olmayan

durumlarda monoterapi uygun bulunmuştur. Önerilen tedavi piperasilin/tazobaktam,

sefepim, levofloksasin, imipenem veya meropenemden biridir. Kanıtlanmış MSSA

varlığında tercih edilen ajanlar oksasilin, nafsilin veya sefazolindir, fakat ampirik

tedavide yukarıdaki seçeneklerden biri kullanılmışsa gerek duyulmayacağı belirtilmiştir

(24).

Tedavinin 2-3. günü, ampirik antibiyotik tedavisi hastanın klinik, laboratuvar ve

bakteriyolojik sonuçları ile tekrar değerlendirilmelidir. Solunum örneklerinde etken

patojenler ve duyarlılık paterni belirlenmişse, antibiyotik tedavisi sonuçlara göre tekrar

düzenlenmelidir (7,24).

Uygun tedavi verildiğinde genellikle ilk altı günde klinik parametrelerde anlamlı

düzelme elde edilmektedir. Tedaviye yanıtı değerlendirmede lökosit sayımı, CRP,

Mekanik ventilasyonun 3. Günü ve daha sonrası için geçerli olması koşuluyla; oksijenlenmenin bozulduğu gün (veya 2 gün içinde) alttaki kriterlerden biri karşılanmalı:

1. Pürülan solunum sekresyonu (olası VİP’te tanımlandığı şekilde) ve alttaki kriterlerden birinin bulunması:  DTA kültürü pozitifliği, ≥ 105

cfu/ml  BAL kültürü pozitifliği, ≥ 104 _cfu/ml

 Akciğer dokusu kültürü pozitifliği, ≥ 104 _cfu/ml  PSB kültürü pozitifliği, ≥103 _cfu/ml

2. Alttaki kriterlerden birinin varlığı (Pürülan sekresyon yoksa)  Plevral sıvı kültürü pozitifliği

 Akciğer dokusunda histopatolojik bulguların varlığı  Legionella spp. İçin tanısal testlerde pozitiflik

 Solunum sekresyonlarında; İnfluenza virüs, RSV, Adenovirus, Parainfluenza virüs, Human metapnömovirus, Coronovirus pozitifliği

14

prokalsitonin, oksijenasyon (PaO

/FiO

), akciğer grafisi, ateş, sekresyonların miktarının

ve pürülansının takibi önemlidir. VİP’de optimal tedavi süresi 10-14 gündür (19).

Ancak, ATS /IDSA (American Thoracic Society/Infectious Diseases Society of

America) 2016 yılı rehberinde VİP’li hastalarda 7 günlük tedavi önerisi de yapılmış,

klinik, radyolojik ve laboratuvar bulgularındaki iyileşmeye göre, daha kısa veya uzun

süreli tedavilerin de gerekebileceği belirtilmiştir (24). Ağır pnömonilerde, altta yatan

immünsüpresyon varlığında, klinik yanıtın yetersiz olması durumunda ve etken olan

mikroorganizmanın Ventilatör ilişkili pnömoni tanısı için klinik özellikler tek başına

yeterli olmadığı için, etken patojenlerin izole edilmesi ve izole edilen patojenlere

yönelik uygun tedavinin bir an önce başlanması çok önemlidir. Etken patojenlerin

izolasyonu için uygun solunum örnekleri, antibiyotik tedavisi başlanmadan ya da var

olan antibiyotik tedavisine klinik yanıt yok ise antibiyotik değiştirilmeden alınmalıdır.

Alt solunum yollarından örnek almak için bronkoskopik yöntemler (BAL,

korumalı örnek fırçalama) ve nonbronkoskopik yöntemler (endotrakeal aspirasyon ve

mini-BAL) kullanılmaktadır. Bronkoskopik yöntemlerle alınan alt solunum yolu

örneğinde havayolu kontaminasyonu daha az olmaktadır. Ancak nonbronkoskopik

yöntemler yerine bronkoskopik yöntemlerin kullanılmasının VİP prognozuna olumlu

katkısının olmadığı da gösterilmiştir (34).

Alınan alt solunum yolu örnekleri gram boyama ve mikroskobik inceleme için

en kısa sürede laboratuvara gönderilmelidir. Polimorf nüveli lökosit, solunum epiteli ve

bakteri morfolojileri açısından gönderilen örnek bakteriyologlar tarafından

değerlendirilmelidir. Mikroskopik incelemenin yanısıra alınan tüm alt solunum yolu

örneklerine kantitatif ve yarı kantitatif kültür yöntemleri uygulanmalıdır. Kantitatif

kültür yöntemi bronkoskopik ve nonbronkoskopik örneklere uygulanabilir. Alınan

örnekte üreyen patojen bakteri sayısı eşik değerin üzerinde saptanırsa VİP açısından

anlamlı kabul edilmelidir. Eşik değer endotrakeal aspirasyon için 10

_{, BAL için 10}

,

korumalı örnek fırçalama için 10

cfu/mL’dir.

Yarı kantitatif kültür yöntemleri de hem bronkoskopik hem de non bronkoskopik

alt solunum yolu örneklerine uygulanabilmektedir. Kantitatif kültüre göre, yarı

kantitatif kültür yöntemlerinin havayolu kolonizasyonunu enfeksiyondan ayırdedici

özellikleri daha azdır. Ancak, kantitatif ve yarı kantitatif kültür sonuçlarının

karşılaştırıldığı bir çalışmada VİP prognozuna etkileri açısından fark saptanmamıştır

15

(35). Yenilenen ATS/IDSA HGP/VİP rehberinde; VİP’in mikrobiyolojik tanısında

endotrakeal aspirasyon örneğinin semikantitatif kültürü önerilen yöntem olmuştur (24).

Konvansiyonel bakteriyolojik yöntemleri kullandığımızda, VİP etkenlerinin

izolasyonu ve antibiyotik duyarlılık paterninin belirlenmesi için 48-72 saatlik bir süre

gerekmektedir. Bu nedenle yaygın ilaç direnci gösterdiği durumlarda tedavi süresi daha

da uzun tutulmalıdır

(19).

ÇİD etkenlerin olası olduğu VİP olgularında, spektrumu geniş tutmak için

kombinasyon tedavisi gerekli olmaktadır. Buna karşın, mikrobiyolojik kültür sonuçları

ile kanıtlanmış gram(+) bakteri (MSSA, MRSA) kökenli VİP’lerde ve hafif VİP

olgularında monoterapi ile tedavi denenebilir (7).

Kolistin, ÇİD gram(-) bakterilerin neden olduğu VİP olgularında diğer bir tedavi

alternatifidir (38). Nefrotoksisite kolistinin en önemli doz kısıtlayıcı yan etkisidir (39).

Sistemik kullanımının yanı sıra inhale kullanıma uygun formu da bulunmaktadır. Çok

ilaca dirençli A. baumannii’nin ve MRSA’nın etken olduğu VİP tedavisinde tigesiklin

de son yıllarda kullanılmaktadır. Ülkemizden yapılan bir çalışmada, ÇİD A.

baumannii’nin etken olduğu HGP ve VİP olgularında, tigesiklin tedavisi ile olguların %

65.3’ünde bakteriyel eradikasyon saptanmıştır (39).

Tablo 4: Ventilatör ilişkili pnömonide çok ilaca dirençli etken risk faktörleri

-5 gün ve daha uzun süreli hastanede yatıyor olmak

-Son 90 günde antibiyotik tedavi öyküsü

-Ünitede antibiyotik direncinin olması

-İmmünosupressif hastalık ya da tedavi öyküsü

-Sağlık bakımı ilişkili pnömoni risk faktörlerinin olması

 Antibiyotik dahil evde infüzyon tedavisi alma öyküsü  Son 30 gün içinde diyaliz programında olma öyküsü  Evde bası yarası bakımı öyküsü

16

Tablo 5: ATS/IDSA 2016 yılı rehberinde çok ilaca dirençli patojenler için risk

faktörleri (24)

ÇİD VİP için risk faktörleri

 Son 90 gün içinde intravenöz antibiyotik kullanımı  VİP sırasında septik şok

 VİP öncesinde ARDS varlığı

 VİP gelişimi öncesinde 5 gün veya daha uzun süre hastanede yatıyor olmak  VİP başlangıcı öncesi diyaliz tedavisi

ÇİD HGP için risk faktörleri

 Son 90 gün içerisinde antibiyotik kullanımı MRSA VİP/HGP’si için risk faktörleri

 Son 90 gün içerisinde antibiyotik kullanımı ÇİD Pseudomonas VİP/HGP’si için risk faktörleri

 Son 90 gün içerisinde antibiyotik kullanımı

Tablo 6: Ampirik ventilatör ilişkili pnömoni tedavisi için güncel kılavuzlar

ÇİD patojen riski olmayan erken VİP

ÇİD patojen riski olan ya da geç VİP Olası etkenler MSSA S. pneumonia Haemophilus spp. Enterobacteriaceae MRSA P.aeruginosa Enterobacteriacae A. baumannii Stenotrophomonas maltophilia

American Thoracic Society/ Infectious Diseases Society

of America (2005) Seftriakson ya da Levofloksasin, moksifloksasin, Siprofloksasin ya da Ampisilin/sulbaktam ya da Ertapenem Sefepime ya da seftazidim ya da İmipenem/meropenem ya da Piperasilin/tazobaktam ve Siprofloksasin, Levofloksasin ya da

Amikasin, gentamisin, Tobramisin Vankomisin

ya da Linezolid

(MRSA risk faktörü varsa) European Respiratory

Society/European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases/European

Society of Intensive Care Medicine (2009) Ampisilin/sulbaktam ya da Amoksisilin/klavunat ya da Sefuroksim ya da Seftriakson ya da Levofloksasin, moksifloksasin Seftazidim ya da İmipenem/Meropenem ya da Piperasilin/tazobaktam ve Siprofloksasin, Levofloksasin Vankomisin ya da Linezolid

17

Tablo 7: Ventilatör ilişkili pnömonide metisilin dirençli S. aureus ve ikili

antipsödomonal/gram(-) etkili tedavinin uygun olduğu ünitelerdeki ampirik tedavi

seçenekleri* (24)

A.

MRSA etkili gram pozitif antibiyotik

B.

Antipseudomonal etkili gram negatif antibiyotikler:

β-laktam bazlı ilaçlar

C.

Antipseudomonal etkili gram negatif antibiyotikler: β-laktam

bazlı olmayan ilaçlar Vankomisin veya Linezolid Piperasilin/tazobaktam veya Sefepim Seftazidim veya İmipenem Meropenem veya Aztreonam Siprofloksasin Levofloksasin veya Amikasin Gentamisin Tobramisin veya Kolistin Polimiksin

*A kolonundan bir gram pozitif etkili, B kolonundan bir gram negatif etkili ve C kolonundan bir gram negatif etkili ilaç seçilir.

VİP etyolojisinde MRSA düşünüldüğünde (koma, kafa travması, merkezi sinir

sistemi cerrahisi, diabetes mellitus, renal yetersizlik gibi risk faktörlerinin varlığı) ya da

MRSA izole edildiğinde tedavide vankomisin ya da linezolid önerilmektedir. Linezolid,

vankomisine göre daha yüksek klinik başarı, daha düşük renal hasar yapma

potansiyeline sahiptir. Ancak her iki antibiyotik grubunda 60 günlük mortalite oranları

açısından fark bulunamamıştır (40).

2.9 Korunma

2.9.1 HGP/VİP Riskinin Olduğu Süreyi Kısaltmak

Hastanede kalış süresi ve entübasyon süresi arttıkça HGP/VİP gelişme olasılığı

artmaktadır. Bu nedenle öncelikle entübasyona alternatif noninvaziv mekanik

ventilasyon gibi yöntemler mutlaka her hasta için değerlendirilmelidir. Entübe olan

hastalarda günlük olarak sedasyona ara verilmesi ve ‘weaning’ için hastanın hazır olup

olmadığının değerlendirmesi, entübasyon süresini kısaltmaktadır. Ancak bu amaçla

yapılan bir çalışmada, VİP gelişme riskinin azaldığı gösterilememiştir (41). Entübasyon

18

süresinin azaltılmasına yönelik bir diğer yaklaşım trakeostominin erken açılmasıdır.

Ancak yapılan çalışmalarda trakeostominin erken açılmasının (7 günden önce)

hastanede kalış süresini, VİP gelişme oranlarını ve mortaliteyi etkilemediği

gösterilmiştir (42).

2.9.2 Endotrakeal Tüp Kolonizasyonu ve Kontamine Mikroaspirastları

Azaltmak

Biyofilm; endotrakeal tüpün iç yüzeyinde saptanan, bakteri kolonizasyonuna

olanak sağlayan bir oluşumdur. Aspirasyon ve bronkoskopi sırasında bu oluşumdaki

patojenlerin alt solunum yollarına doğru hareket etmesi ve VİP’e neden olması söz

konusudur. Gümüş kaplı endotrakeal tüpün biyofilm formasyonu oluşumunu ve

dolayısıyla VİP oluşumunu azalttığı gösterilmiştir (43).

Entübasyon tüpünün kafı üstünde biriken kontamine içeriğin alt solunum

yollarına aspirasyonu VİP riskini arttırmaktadır. Subglottik sekresyonların sürekli

aspirasyonunu sağlayan entübasyon tüplerinin kullanımı VİP riskini azaltabilmekteir. 13

randomize kontrollü çalışmanın dahil edildiği bir meta analizde, sürekli subglottik

sekresyonların aspirasyonunu sağlayan entübasyon tüplerinin kullanılmasının VİP

gelişimini, mekanik ventilasyon ve hastanede kalış süresini azalttığı belirlenmiştir (44).

Entübasyon tüpünün kaf basıncının 20-30 cmH

O basınç aralığında tutulması

kontamine orofarengeal sekteryonların ve mide içeriğinin alt havayollarına aspire

edilmesine engel olabilmektedir. Yapılan çalışmalarda entübasyon tüpünün kaf

basıncının sürekli kontrol edilmesinin VİP gelişim oranlarını azalttığı gösterilmiştir

(45).

Entübe olarak yoğun bakımda izlenen hastaların yataklarının başlarının yüksek

olması mide içeriğinin üst havayollarına ve oradan da alt havayollarına ulaşarak VİP

oluşturmasına engel olabilmektedir. Yapılan çalışmalarda entübe yoğun bakım

hastalarının yatak başlarının özellikle enteral beslenirken 10 ile 30 derece arasında

kaldırılmasının VİP gelişimini azalttığı saptanmıştır (46).

19

2.9.3 Kolonizasyonun Önlenmesi

Üst solunum yollarında ve gastrointestinal sistemde mikroorganizmaların

kolonizasyonunu

engelleyici

yaklaşımlar,

alt

solunum

yollarına

patojen

mikroorganizmaların ulaşmasını önleyebilir. Antiseptik bir ajan olan klorheksidin ile

oral dekontaminasyon yapılmasının VİP gelişimini azalttığı gösterilmiştir (47).

Buna

karşın oral ve parenteral antibiyotikler ile yapılan orogastrik dekontaminasyon

çalışmaları beklenen başarıyı gösterememiş ek olarak bakteriyel direnç gelişimi

sonucunu da beraberinde getirmiştir.

İnsan kaynaklı canlı mikrobiyal ajan olan Lactobacillus rhamnosus’un

probiyotik olarak oral ve gastrik kullanımının VİP gelişme riskini azalttığı

gösterilmiştir. YBÜ’lerinde etkili enfeksiyon kontrolü için çalışanların eğitimi ve

birtakım önlem paketlerinin alınması VİP gelişim oranlarını azaltmaktadır. Bu amaçla

yapılabilecek en etkili yöntemlerinden biri el hijyenine dikkat etmektir. El hijyeni; su ve

antimikrobiyal olmayan sabun ile el yıkama, antiseptik veya dezenfektan ile el

temizliği, dezenfektan ile el ovuşturma (susuz el yıkama) ve cerrahi el antisepsisi

şeklinde yapılabilir.

20

3

GEREÇ ve YÖNTEM

3.1 Hastalar

Ocak 2014-Aralık 2016 tarihleri arasında Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs

Hastalıkları ile Anestezi ve Reanimasyon Yoğun Bakım Ünitesinde izlenen ve 2005

yılında yayınlanan ATS/IDSA kriterlerine göre HGP tanısı alan 62 hasta çalışmaya

alınmıştır. HGP tanısı konulduğu anda hastalarda bronkoskopik (BAL, BASP) ve

nonbronkoskopik (mini-BAL) yöntemlerle alt solunum yolu örnekleri alınmıştır. Alınan

örnekler konvansiyonel yöntemler ve hızlı moleküler yöntemlerle incelenmek üzere

ikiye bölünmüştür.

3.2 Çalışmaya Alınma Ölçütleri

a. Hastaneye yatışından veya entübasyondan 48 saat sonra gelişen, akciğer

grafisinde yeni ya da ilerleyici infiltrasyon saptanan hastalarda, aşağıdakilerden iki veya

daha fazlasının olması;

- >38˚C ateş

- Lökositoz (>12000 hücre/mm

) ya da lökopeni (<4000 hücre/mm

)

- Pürülan sekresyon

- Oksijenizasyonda azalma

b. 18 yaşından büyük olmak

c. Bilgilendirilmiş gönüllü onam almak (Hasta veremiyorsa yakınından)

d. Hastadan alt solunum yolu örneği (BAL, mini-BAL) almaya engel bir durumun

olmaması

3.3 Gönüllüleri Dışlama Kriterleri

1. HGP tanısı olan hastanın bilgilendirilmiş gönüllü onam formu vermemesi

2. Hastadan alt solunum yolu örneği (BAL, BASP, mini-BAL) almaya engel bir

21

4

Örneklerin Toplanması

BAL işleminde, entübasyon tüpü yoluyla fleksibl bronkoskop (Olympus CLE-10

USA) kullanılmıştır. Hastanın radyolojik bulgularına göre pnömoninin düşünülen

akciğer anatomik birimine bronkoskop tamamen ilerletilmiş, bronkoskop ucu

ulaşabileceği en distal havayolunda sabitlenmiştir. Bu işlemden sonra, bronkoskop

aspirasyon sisteminden ayrılarak, bronkoskopun aspirasyon kanalı yoluyla, %0.9 NaCl

20 ml fraksiyonlar halinde enjektörle verilmiş ve yine aynı enjektörle verilen sıvı aspire

edilmiştir. Verilen toplam 120 – 150 cc sıvının %60’nın geri alınması hedeflenmiştir.

BASP işleminde, entübasyon tüpü yoluyla fleksbıl bronkoskop (Olympus

CLE-10 USA) kullanılmıştır. Hastanın radyolojik bulgularına göre pnömoni düşünülen

akciğer anatomik birimine bronkoskop ilerletilmiş, bu alana bronkoskop aracılığı ile

verilen 50 ml %0.9 NaCl verilmiş ve verilen sıvı bronkoskopun aspirasyon sisteminden

geri alınmıştır.

Mini-BAL işleminde, lavaj kateteri (combicath TM; plastimed, Saint-Leu-La

Forêt, France) entübasyon tüpü yoluyla alt hava yollarına ilerletilmiştir. İlerletme

işlemi tamamlandıktan sonra kateter ucundaki koruyucu kılıf çıkarılıp kateterin bronş

ağacı içerisinde biraz daha ilerlemesi sağlanmıştır. Son olarak 20 cc %0.9 NaCl kateter

yolu ile verilip tekrar aynı enjektör ile aspire edilmiştir.

4.1 Mikrobiyolojik İnceleme

Alınan örnekler hem konvansiyonel yöntemlerle hem de hızlı moleküler

yöntemlerle incelenmiştir. Konvansiyonel yöntemler için ayrılan örnekler aynı gün

incelemeye alınırken; hızlı moleküler yöntemler için alınanlar ise toplu olarak

çalışılmak üzere çalışma gününe kadar -80˚C'de saklanmıştır.

Konvansiyonel incelemede, kantitatif kültür yöntemleri kullanılıp BAL için 10

CFU/ml, mini-BAL için 10

CFU/ml üreme anlamlı olarak kabul edilmiştir.

Bakteriyel etkenlerin identifikasyonu için Maldi-TOF MS (VITEK MS,

BioMerieux, Fransa) ve antibiyotik duyarlılık testleri için otomatik sistem (VIṪ EK2,

BioMerieux, Fransa) kullanılmıştır.

Moleküler incelemede, dört temel bakteriyi (Staphylococcus aureus,

22

saptamak amacıyla Real Time PCR kiti geliştirilmiştir. Her bir suştan elde edilen

DNA’lar 1/10 dilusyonlar yapılarak PCR etkinlik değerleri ve ideal PCR sıcaklık döngü

koşulları tespit edilmiştir (Tüm patojenler için PCR etkinlik değerleri E: 1,85-2,1

arasında bulunmuştur). Belirtilen gen bölgeleri hedef alınarak primer probe setleri

hazırlanmıştır.

Staphylococcus aureus için phospholipase gen bölgesi (150 bp)

Primer forward: AGTGTTAGCG GCTACAATGTTTG

Primer reverse: CCTGACTGCATTTGATGTGACG

Probe: 5’--CalRed610 TCGCGTTCCCTTGTTCTCCCGGTT BHQ2—3’

Pseudomonas aeruginosa için oprL gen bölgesi (161 bp)

Primer forward: CTGAACTGACGGTCGCCAAC

Primer reverse: CACCTTCACCGGAAGCATCG

Probe: 5’-- Quasar670 AGGAGCAACCCACAGCCACA GCCA—BHQ2—3’

Acinetobacter baumannii için 16S RNA gen bölgesi (145 bp)

Primer forward: GGAACTTTAAGGATACTGCCAGTG

Primer reverse: GGTCGTAAGG GCCATGATGAC

Probe:5’—FAM- CGTCGTCCCCGCCTTCCTCCAGT--BHQ1 —3’

Stenotrophmonas maltophilia için 16S RNA gen bölgesi (134 bp)

Primer forward: GATCCTGGCTCAGAGTGAACG

Primer reverse: CCCACGACAGAGTAGATTCCG

Probe:5’—VIC- -CACCCGTCCGCCACTCGCCAC--BHQ1—3’

-80˚C'de saklanan örneklerden “GenAll DNA/RNA Extraction Kit” (GenAll,

Güney Kore) kullanılarak kit içeriğinde önerildiği şekilde DNA ekstraksiyonu

gerçekleştirilmiştir. Elde edilen 200 µl nükleik asit solüsyonunun 5 µl’si amplifikasyona

alınmıştır. Amplifikasyon için, 2 X Realtime Multiplex Mix with UDG (Genmark

Sağlık Ürünleri, Türkiye) kullanılmış, amplifikasyon, saptama ve veri analizi Realtime

PCR cihazında (CFX96-IVD Biorad, ABD) çalışılmıştır.

23

Örnekte flöresan sinyali alınmış ise, internal kontrolde “melting peak”

gözlenmiş ise ve ekstraksiyon ve amplifikasyon için pozitif kontroller pozitif, negatif

kontroller negatif sonuçlanmış ise test sonucu pozitif kabul edilmiştir

Örnekte flöresans sinyali yokken internal kontrolde “melting peak” gözlenmiş

ise ve ekstraksiyon ve amplifikasyon için pozitif kontroller pozitif, negatif kontroller

negatif sonuçlanmış ise test sonucu negatif kabul edilmiştir.

Negatif kontroller negatif ve pozitif kontroller pozitif olarak sonuçlanmamış ise

veya örnekler negatif olduğu durumda internal kontrolde floresans gözlenmemiş ise test

geçersiz kabul edilmiş ve tekrarlanmıştır.

Çalışma için Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Araştırma Etik Kurulu'ndan onay

alınmıştır. Bilgilendirilmiş gönüllü onam formu, hasta ve hasta yakını bilgilendirildikten

sonra hasta veya birinci derece yakınları tarafından doldurulup imzalanmıştır.

Çalışmaya alınan her hasta için; hastaneye yatış ve HGP tanısı anında akciğer grafisi

buguları, laboratuvar değerleri (lökosit, CRP, prokalsitonin, PaO

/FiO

oranı), klinik

pulmoner enfeksiyon skoru (CPIS), demografik verileri, altta yatan hastalıkları,

immunsupresyon varlığı ve hastaneye yatış tanıları kaydedilmiştir.

24

5

BULGULAR

Çalışmamıza Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı

Kliniği ile Anestezi ve Reanimasyon Anabilim Dalı Yoğun Bakım Ünitesinde takip

edilen toplam 62 (42 erkek, ortalama yaş 69.7 ± 15.6) hasta alınmıştır. Hastaların 46

(%74)’sı Göğüs Hastalıkları kliniğinde izlenirken, 16 (%26)’sı Anestezi ve

Reanimasyon kliniğinde izlenmiştir.

Hastaneye yatış anında, KOAH (16 hasta), hipertansiyon (16 hasta), diyabet (15

hasta), nörolojik hastalıklar (14 hasta) başta olmak üzere, hastaların %95.2'sinde ek

hastalık saptanmıştır. Tablo 6'da ek hastalıkların dağılımı ve hastaların demografik

verileri gösterilmiştir (Tablo 8).

Tablo 8: Hastaların başvuru anındaki demografik özellikleri, yatış tanıları, ek

hastalıkları ve laboratuvar bulguları

Yaş 69.7 ±15.6 Cinsiyet(K/E) 20/42 Yatış tanıları (n,%) Pnömoni 42 (67.8) KOAH 8 (13) PTE 1 (1.6) OUAS 1 (1.6) Diğer 10 (16) Ek hastalıklar (n,%) KOAH 16 (13.8) HT 16 (13.8) DM 15 (12.9) Santral sinir sistemi hastalıkları 14 (12.0) Malignite 13 (11.2) Diğer hastalıklar 39 (33.6) Ek hastalığı olmayan 3 (2.6) İmmünyetmezlik durumu (n,%) Yok 51 (82.3) Var 11 (17.7) İmmünyetmezlik nedenleri (n,%) Kortikosteroid kullanımı 5 (46) Kemoterapi 4 (36) Hematolojik malignite 2 (18) Solunum yetmezliği tedavisi (n,%)

İMV 33 (53) İMV+NİV 28 (45) Oksijen inhalasyonu 1 (2)

Başvuru PaO2/FiO2 233±93.14

Başvuru CRP 12.5 mg/dL (±10 mg/dL)

Başvuru PCT 0.71 mg/dL (0.05 mg/dL)

25

En sık hastaneye yatış nedeni olarak, pnömoni (42 hasta) ve KAOH alevlenme

(8 hasta) olarak belirlenmiştir. Tüm hastalarda solunum yetmezliği saptanmıştır. 33

hastaya İMV, 28 hastaya İMV ve NİV uygulanırken (İMV öncesi NİV uygulaması ya

da İMV sonrası NİV uygulaması), 1 hasta ise oksijen inhalasyonu ile izlenmiştir.

İzlem süresince 58 hastaya endotrakeal entübasyon işlemi yapılmıştır. Ortalama

entübasyon süresi 12.8 ± 10.0 gün olarak bulunmuştur. Üç hasta hastaneye

trakeostomili olarak kabul edilmiş, toplam 19 hastaya izlem süresince trakeostomi

açılmıştır. Bir hasta ise sadece oksijen inhalasyonu ile izlenmiştir.

Başvuru anındaki akciğer grafisi değerlendirildiğinde; 48 hastada parankimal

infiltrasyon, 5 hastada plevral efüzyon ve 1 hastada da atelektazi ile uyumlu dansite

bulguları izlenmiştir.

Hastaneye yatışlarının 48. saatinden sonraki izleminde hastanede gelişen

pnömoni tanısı alan hastalar çalışmaya alınmıştır. Hastanede gelişen pnömoni tanısı

konulduğu anda bakteriyolojik inceleme için 51 hastadan mini-BAL, 7 hastadan BAL

ve 4 hastadan ise BASP alınmıştır.

Hastanede gelişen pnömoni tanısı anında saptanan lökosit, CRP, prokalsitonin,

CPIS ve PaO

/FiO

değerleri

tablo 9’da verilmiştir. Hastanede gelişen pnömoni tanısı

anında 59 hastanın 39'inin akciğer grafisinde tek taraflı infiltrasyon, 20'sinde çift taraflı

infiltrasyon saptanmıştır. Üç hastanın akciğer grafisinde ise plevral efüzyonla birlikte

tek taraflı infiltrasyonla uyumlu dansite artışı izlenmiştir.

Tablo 9: Hastanede gelişen pnömoni tanı anında enfeksiyon belirteçleri ve radyolojik

bulguları

Tek taraflı infiltrasyon 39 (63) Çift taraflı infiltrasyon 20 (32) Plevral efüzyon + tek taraflı infiltrasyon 3 (5)

Konvansiyonel yöntem ile 62 hastanın 40’ında (%64.5), PCR ile 62 hastanın

57’sinde (%91.9) bakteriyel etken saptanmıştır. PCR ile etken saptama oranın anlamlı