‹letiflim / Correspondence:
Dr. Bahar Art›m Esen. ‹stanbul Üniversitesi ‹stanbul T›p Fakültesi, ‹ç Hastal›klar› Anabilim Dal›, Romatoloji Bilim Dal›, ‹stanbul. e-posta: bahartimesen@gmail.com
Ç›kar çak›flmas› / Conflicts of interest:Ç›kar çak›flmas› bulunmad›¤› belirtilmifltir. / No conflicts declared. Mononükleer fagositik sistemde yer alan hücreler
CD34+ hematopoetik kök hücrelerden kaynaklan›rlar. Farkl› sitokinlerin etkisiyle granülositler, makrofajlar, dendritik hücreler ve Langerhans hücreleri oluflur. His-tiyositik bozukluklar, mononükleer fagositik sistemdeki bu hücrelerin afl›r› birikimi ile iliflkili sorunlar anlam›na gelir. Bunlar çocuklar ve eriflkinleri etkileyen genifl spek-trumlu bir hastal›klar grubudur ve tedavileri zorluklar içermektedir.[1]
S›n›flama
Histiyositik bozukluklar kaynakland›klar› hücrelere, patolojik ve immünohistokimyasal özelliklerine göre ta-n›mlan›rlar. Do¤ru tan› bu özelliklere ve efllik eden klinik tabloya göre konur. Bu nedenle tan› kriterleri klinikopa-tolojik özellikleri içerir.[1]
Histiyositik bozukluklar 1987’de yap›lan ilk s›n›flamada normal histiyosit alt grup-lar› ile iliflkilerine göre tan›mlanm›flt›r. Bu s›n›flama histi-yositlerin farkl› hastal›klardaki farkl› biyolojik
davran›flla-Hemofagositik lenfohistiyositoz ve romatolojik hastal›klar
Hemophagocytic lymphohistiocytosis and rheumatic diseases
Bahar Art›m Esen, Murat ‹nanç, Lale Öcal
‹stanbul Üniversitesi ‹stanbul T›p Fakültesi, ‹ç Hastal›klar› Anabilim Dal›, Romatoloji Bilim Dal›, ‹stanbul
Derleme/ Review
Gelifl tarihi / Received: Ocak / January 11, 2012 Kabul tarihi / Accepted: Mart / March 21, 2012 Çevrimiçi yay›n tarihi / Published online: Temmuz / July 20, 2012 RAED Dergisi 2012;4(2):47-51 © 2012 RAED
doi:10.2399/raed.12.011
Summary
Hemophagocytic lymphohistiocytosis is a clinical syndrome charac-terized by hyperinflammation. There is uncontrolled activation and proliferation of T cells and excessive activation of macrophages. It may develop subsequent to a number of recognised genetic muta-tions (primary) or in association with infection, malignancy, autoin-flammation or metabolic conditions (secondary). Macrophage acti-vation syndrome is a form of hemophagocytic lymphohistiocytosis seen in rheumatic diseases, most commonly in systemic onset juvenile idiopathic arthritis. It is characterized by cytopenia, organ dysfunction and coagulopathy. Recognition of HLH can be chal-lenging because it may mimic the clinical features of the underly-ing disease or be confused with an infectious complication. A high index of suspicion is necessary to diagnose. The aim of treat-ment is the control of hyperinflammation and removal of the stimulant.
Key words: Hemophagocytic lymphohistiocytosis, macrophage activation syndrome, rheumatic diseases
Özet
Hemofagositik lenfohistiyositoz kontrolsüz immün yan›ta yol açan, hiperinflamasyonla karakterize klinik bir sendromdur. T hücrelerinin hiperaktivasyonu, hipersitokinemi ve kan hücrelerinin monosit ve makrofajlar taraf›ndan hemofagositozu söz konusudur. Altta yatan etyolojiye ba¤l› olarak primer (genetik) ve sekonder (akkiz) olarak s›-n›flanmaktad›r. Primer hemofagositik lenfohistiyositoz tetikleyici bir neden olmadan de novo olarak ortaya ç›kar. Sekonder formlarda ise hemofagositoz infeksiyon, ilaçlar, malignite, otoimmünite veya me-tabolik bir nedenle tetiklenir. Romatolojik hastal›klardaki hemofa-gositik lenfohistiyositoz makrofaj aktivasyon sendromu olarak isim-lendirilir; en s›k sistemik bafllang›çl› jüvenil idyopatik artritte görülür. Sitopeni, organ disfonksiyonu ve koagülopati ile karakterizedir. Na-dir görülmesi ve zeminde genelde farkl› bir hastal›¤›n olmas› nede-niyle kuflku duyulmad›¤› sürece tan›nmas› zordur. Tedavide hedef hiperinflamasyonun bask›lanmas›, uyaran›n ortadan kald›r›lmas›d›r. Anahtar sözcükler: Hemofagositik lenfohistiyositoz, makrofaj aktivasyon sendromu, romatolojik hastal›klar
www.raeddergisi.org doi:10.2399/raed.12.011
r› esas al›narak 1997’de yeniden yap›lm›flt›r (Tablo 1).[2] Hemofagositik lenfohistiyositoz (HLH) makrofaj ve mo-nositlerle iliflkili de¤iflken biyolojik davran›fll› bozukluklar grubu içerisinde yer almaktad›r.
Farquhar ve Claireaux, 1952 y›l›nda lenf dü¤ümlerin-de, kemik ili¤indü¤ümlerin-de, karaci¤erde ve dalakta kan hücreleri-nin histiyositik fagositozu ile karakterize iki familyal he-mofagositik retikülozis olgusu bildirmifllerdir.[3]Bu günü-müzde HLH denilen tablonun ilk tan›m› olarak kabul edilmektedir.
Hemofagositik lenfohistiyositoz tek bafl›na bir hastal›k antitesi de¤il, kontrolsüz immün yan›ta yol açan hiperinfla-masyonla karakterize klinik bir sendromdur. Baz› genetik mutasyonlarla iliflkili olarak ortaya ç›kabilece¤i gibi infeksi-yon, malignite gibi tetikleyici nedenlerle de geliflebilir. Alt-ta yaAlt-tan etyolojiye ba¤l› olarak primer (genetik) ve sekon-der (akkiz) olarak s›n›flanmaktad›r (Tablo 2). Primer HLH tetikleyici bir neden olmadan de novo olarak ortaya ç›kar. Bu grupta perforin gen mutasyonlar› gibi birçok genetik mutasyon tan›mlanm›flt›r. Önemli bir alt grubu otozomal resesif geçifl gösteren familyal formudur. Sekonder form-larda ise hemofagositoz infeksiyon, ilaçlar, malignite, oto-immünite veya metabolik bir nedenle tetiklenir. Viral et-kenlerden özellikle Epstein-Barr virüs (EBV) en s›k rastla-n›lan›d›r. Steroid olmayan antiinflamatuvar ilaçlar, antiepi-leptikler, metotreksat, sülfasalazin, alt›n tuzlar›, TNF-alfa blokerleri tetikleyici ilaçlar aras›nda yer almaktad›rlar. Son dönemde sekonder formlarda da genetik bileflen olabilece-¤ini gösteren çal›flmalar yap›lm›flt›r.[4]
Patogenez
Etyolojiden ba¤›ms›z olarak T lenfositlerden çok yük-sek seviyelerde sitokin sal›n›m›, kan hücrelerinin fagosi-tozuna neden olan makrofaj ve monosit hiperaktivasyonu söz konusudur.[4]
T hücrelerinin hiperaktivasyonu, hiper-sitokinemi ve hemofagositoz bu sendromun patofizyolo-jisindeki temel sorunlard›r.
Normal koflullarda infeksiyon veya immün sistemi uya-ran antijenler makrofajlar›, dendritik hücreleri, do¤al katil (NK) hücrelerini ve sitotoksik T hücrelerini aktiflefltirirler. Sitokinlerin, kemokinlerin ve direkt hücresel etkilefliminin bir sonucu olarak antijeni/organizmay› ve infekte olan hüc-reyi ortadan kald›rmaya yönelik inflamatuvar yan›t bafllar ve uyaran›n ortadan kalkmas›yla sona erer. Ancak bu infla-matuvar yan›t kaskad›n›n herhangi bir aflamas›ndaki bir so-run antijen ya da antijen sunan hücrelerin etkin bir flekilde ortadan kald›r›lmas›n› engelleyip hipersitokinemiye, mo-nosit-makrofaj sistemindeki hücrelerin ve sitotoksik T hücrelerinin kontrolsüz ço¤almas›yla sonuçlanan sürekli-immün stimulasyona neden olabilir.[5]
T hücreleri ve mak-rofajlardan kaynaklanan sitokinlerden özellikle TNF-α,
IL-1, IL-6, IFN-γ, çözünür IL-2 reseptörü (sIL-2R) ve çö-zünür TNF reseptörleri (sTNFRs) sendromun ortaya ç›k-mas›nda önemli rol oynarlar.
Klinik ve Laboratuvar Bulgular
Yüksek atefl, hepatosplenomegali, lenfadenopati, pan-sitopeni, karaci¤er fonksiyon testlerinde bozulma, dise-mine intravasküler koagülasyon, hipofibrinojenemi, hi-perferritinemi ve hipertrigliseridemi HLH’nin önemli
De¤iflken biyolojik davran›fll› bozukluklar • Dendritik hücrelerle iliflkili
– Langerhans hücreli histiyositoz
– Jüvenil ksantogranüloma ve iliflkili bozukluklar - Erdheim-Chester hastal›¤›
- Juvenil ksantogranüloma fenotipindeki soliter histiyositomlar – Sekonder dendritik hücre bozukluklar›
• Monosit/makrofajla iliflkili – Hemofagositik lenfohistiyositoz – Sekonder hemofagositik sendromlar – Rosai-Dorfman hastal›¤›
– Makrofaj fenotipli soliter histiyositom Malign bozukluklar
• Dendritik hücrelerle iliflkili – Histiyositik sarkom • Monosit/makrofajla iliflkili
– Lösemiler
- Monositik lösemiler - Akut myelomonositik lösemi - Kronik myelomonositik lösemi
– Ekstramedüller monositik tümörler veya sarkom – Makrofajla iliflkili histiositik sarkom
Tablo 1. Histiyositik bozukluklar›n s›n›fland›rmas›.
Primer/Genetik
• Familyal (Farquhar hastal›¤›) – Bilinen gen defektleri: FHL1-5 – Bilinmeyen gen defektleri • Sporadik (‹mmün yetmezliklerle iliflkili)
– Chediak-Higashi sendromu – Griscelli sendromu tip 2
– X’e ba¤l› kal›t›m gösteren lenfoproliferatif sendrom 1 – X’e ba¤l› kal›t›m gösteren lenfoproliferatif sendrom 2 Sekonder (Akkiz)
• ‹nfeksiyon
• Otoimmun hastal›klar/ Makrofaj aktivasyon sendromu • Malignite
• ‹mmünosupresyon • Metabolik
klinik ve laboratuvar özellikleridir. Yüksek düzeyde trig-liserid artm›fl TNF-α sal›n›m›n›n lipoprotein lipaz aktivi-tesini azaltmas›na ba¤l›d›r. fiiddetli sistemik inflamasyona ra¤men karaci¤er yetmezli¤i ve/veya tüketimden kaynak-lanan hipofibrinojenemi nedeniyle eritrosit sedimentas-yon h›z›n›n düflük olmas› dikkat çekicidir. Klinik tablo birçok yan›yla sistemik inflamatuvar yan›t sendromuna (SIRS) benzerlik gösterir ve genellikle lenfosit ile histiyo-sitlerin organ infiltrasyonu ile iliflkilidir. Hastal›k seyrin-de multiorgan yetmezli¤i görülebilir.[6] HLH’nin nadir görülmesi ve zeminde genelde farkl› bir hastal›¤›n olmas› nedeniyle kuflku duyulmad›¤› sürece tan›nmas› zordur. HLH’a özgü olmayan silik klinik ve laboratuvar bulgular ölümcül aflamaya gelene kadar tan›y› geciktirebilir.[7]
He-mofagositik lenfohistiyositozda renal, kardiyak, pulmo-ner tutulum nadir olmakla birlikte a¤›r seyreden olgular-da görülebilir. Santral sinir sistemi tutulumu göreceli ola-rak daha s›kt›r; serebrospinal s›v›da mononükleer pleosi-toz, meninks infiltrasyonu, subdural efüzyon, retinal he-morajiler ve serebral hipodens veya nekrotik lezyonlar görülebilir.[8]
Tan›
Hemofagositik lenfohistiyositoz tan›s› için Histiyosit Derne¤i taraf›ndan 2004 senesinde tan› kriterleri olufltu-rulmufltur (Tablo 3). Atefl, splenomegali, en az iki hücre serisini etkileyen sitopeni, hipertrigliseridemi veya hipo-fibrinojenemi ve hemofagositozdan oluflan 5 majör kriter tan› için gereklidir. Tan› için doku örneklemesi yapmak önemlidir. Hemofagositoz s›kl›kla kemik ili¤inde, dalakta ve lenf dü¤ümlerinde gösterilir. Kemik ili¤i biyopsisinde genellikle hemofagositoz vard›r ancak erken dönemlerde ya da örnekleme ile ilgili sorunlara ba¤l› olarak kemik ili-¤inde hemofagositoz bulgular›n›n saptanamayabilece¤i ak›lda tutulmal›d›r.[9]Bu nedenle erken dönemde al›nm›fl ve tan› koydurucu niteli¤i olmayan kemik ili¤i örnekleri HLH tan›s›n› d›fllamamal›d›r. NK hücrelerinin fonksi-yonlar›nda azalma, yüksek serum ferritin düzeyi ve çözü-nür CD25’in (sCD25) artm›fl olmas› da yard›mc› tan› kri-terleridir.[10]
sCD25 aktif T, B hücreleri ve makrofajlar taraf›ndan immün bir uyaran varl›¤›nda salg›lanan IL-2α’n›n hücre d›fl› bölgesidir. HLH’daT hücre aktivasyo-nunu yans›t›r bir flekilde serum sCD25 seviyeleri çok yüksektir. HLH s›ras›nda yükseldi¤i gösterilen transko-balamin II, TNF-α, IFN-γ, IL-18, IL-2 reseptörü ve fas ligand› gibi inflamatuvar sitokinler ve iliflkili moleküllerin hiçbiri makrofaj aktivitesinin spesifik bir göstergesi de¤il-dir. Yüksek ferritin makrofajlardan afl›r› sal›n›mla iliflkili-dir ve hastal›k aktivitesi ile korelasyonu gösterilmifltir. Ancak ferritin makrofajlara özgü de¤ildir, karaci¤er has-tal›klar›, neoplastik bozukluklar ve demir depo
hastal›kla-r›nda da benzer flekilde yüksek ferritin de¤erleri görüle-bilir. Makrofajlardaki hemoglobin toplay›c› reseptör olan CD163’ün ekspresyonu özellikle monosit-makrofaj siste-mindeki hücrelerle s›n›rl›d›r. Proteininin ekstraselüler k›sm› (sCD163) plazmaya sal›n›r. Bu nedenle sCD163'ün henüz tan› kriterleri içinde olmasa da HLH’nin makrofaj aktivasyonunu yans›tan daha özgün bir göstergesi olabile-ce¤i düflünülmektedir.[10,11]
Akkiz HLH en s›k lenfoma ve infeksiyonlarda bildiril-mifltir. Otoimmün durumlarda ortaya ç›kan akkiz HLH ‘makrofaj aktivasyon sendromu’ (MAS) olarak isimlendi-rilir. MAS ilk olarak 1985 y›l›nda Hadchouel ve ark. tara-f›ndan tan›mlanm›fl ve 1993 y›l›nda terim olarak kullan›l-maya bafllanm›flt›r. Araflt›r›c›lar sistemik bafllang›çl› jüve-nil idyopatik artriti (S-J‹A) olan bir grup hastada mono-sit-makrofaj aktivasyonu oldu¤unu ve ortaya ç›kan klinik tablonun HLH ile çok benzerlik gösterdi¤ini saptam›fl-lard›r.[12,13] MAS birçok romatolojik hastal›¤›n seyri s›ra-s›nda bildirilmifl olmakla birlikte S-J‹A’den sonra en s›k onun sistemik varyant› olan eriflkin Still hastal›¤›nda (ESH) ve takiben sistemik lupus eritematozus’da (SLE) bildirilmifltir. Romatoid artrit, poliarteritis nodosa, siste-mik skleroz gibi romatolojik hastal›klar›n zemininde geli-flen MAS’da tetikleyici neden genellikle infeksiyonken, ESH ve SLE’de hastal›k aktivitesi önemli rol oynamak-tad›r. Bu nedenle tedavi yaklafl›m› infeksiyon ve hastal›k aktivitesi göz önünde bulundurularak oluflturulmal›d›r.
Majör kriterler • Atefl • Splenomegali
• ≥2 hücre serisini etkileyen sitopeni – Hb <9 g/dl veya
– Trombosit <100 bin/ul veya – Mutlak nötrofil say›s› <1000/ul • Hipertrigliseridemi veya hipofibrinojenemi
– Trigliserid ≥265 mg/dl veya – Fibrinojen ≤150 mg/dl • Hemofagositoz – Kemik ili¤i – Dalak – Lenf dü¤ümü – BOS Alternatif kriterler
• NK aktivitesinin yoklu¤u ya da azalmas› • Serum ferritin >500 ug/dl
• sIL2R (CD25) ≥2400 U/ml Tan›
• 5 majör kriter
• Alternatif kriterlerden 1.’si ya da 2+3 bir majör kriter yerine geçebilir. Tablo 3. Hemofagositik lenfohistiyositoz tan› kriterleri (2004).
Prognoz
Makrofaj aktivasyon sendromu, mortalitesi %50’ye kadar bidirilmifl kötü prognozlu bir tablodur. Hastal›k ak-tivitesi ve/veya infeksiyon varl›¤› tan›y› güçlefltirebilece-¤inden S-J‹A zemininde geliflen MAS için preliminer ta-n› kriterleri oluflturulmufltur.[14]
S-J‹A’de geliflen MAS için oluflturulmufl olan preliminer tan› kriterleri çal›flma-n›n retrospektif bir analiz olmas› ve birçok laboratuvar parametrelerdeki eksiklikten ötürü çok güvenilir bulun-mam›flt›r. Bu nedenle S-J‹A’de geliflen MAS için yeni ta-n› kriterleri gelifltirme çabas› bafllam›fl, son dönemde bu kriterlerin oluflturulmas›ndaki ilk basamak olan Delphi araflt›rmas› yay›mlanm›flt›r.[15] Bu araflt›rma sonuçlar›na göre trombosit de¤erlerinde düflme, ferritin yüksekli¤i, kemik ili¤inde hemofagositoz bulgular›, transaminaz yüksekli¤i, lökopeni, atefl, eritrosit sedimentasyon h›z›n-da düflme, hipofibrinojenemi ve hipertrigliseridemi en çok üzerinde birleflilen parametreler olmufltur.
Atefl, MAS’›n önemli bir klinik bulgusudur. S-J‹A ze-minide MAS geliflmesi durumunda karakter de¤ifltirip sü-rekli hale gelen atefl önemli bir yönlendirici bulgu olabi-lir. SLE’de geliflen MAS’da retiküloendotelyal sistem tu-tulumu kendisini s›kl›kla lenfadenomegali, S-J‹A’de ise hepatomegali ile gösterir. Ayr›ca literatür bilgisi SLE’li MAS’l› olgularda multiorgan yetmezli¤inin S-J‹A’ya göre daha s›k oldu¤unu göstermektedir.[12]
S-J‹A temelde inflamatuvar karakteri olan bir hasta-l›kt›r. Aktif S-J‹A ve MAS ayr›m›n› yapmak benzer klinik ve laboratuvar bulgular varl›¤› nedeniyle güç olabilir. Atefl, hepatosplenomegali, anemi ve transaminaz yüksek-li¤i her iki durumda da görülebilir. Atefl S-J‹A’de inter-mittan iken MAS’da sürekli karakterdedir. Koagülopati-nin yan› s›ra lökosit ve trombosit de¤erlerindeki ani düfl-me MAS geliflimini düflündürecek önemli belirtilerdir. MAS geliflmesi durumunda beklenen lökopeni ve trom-bositopeni mutlak de¤il göreceli olabilir. Ferritin de¤er-leri genellikle inflamasyonu yans›tacak flekilde 10 binin üzerindedir.[16]
S-J‹A ve MAS’›n klinik ve laboratuvar bul-gular›n›n karfl›laflt›rmas› Tablo 4’de görülmektedir. sCD25 ve sCD163 gibi biyogöstergeler de S-J‹A ve MAS ayr›m›nda yard›mc› olabilirler.
Literatürdeki MAS geliflen SLE’lilerin ço¤u hastal›k-lar› aktif olan hastalard›r. Ancak MAS’›n yine de SLE’nin sessiz döneminde de geliflebilece¤i ak›lda tutulmal›d›r. SLE’li 28 hastan›n sitopenileri s›ras›nda al›nm›fl kemik iliklerinin incelemesinin yap›ld›¤› bir çal›flmada 30 örne-¤in 22’sinde hemofagositoz varl›¤› tespit edilmifl ve he-mofagositoz SLE'nin ciddiyeti, kompleman seviyeleri ve anti-DNA titreleri ile iliflkisiz bulunmufltur.[17]Bu sonuç MAS’›n SLE’de san›ld›¤›ndan daha s›k oldu¤u ve hastal›k aktivitesi olmadan da geliflebilece¤i fleklinde yorumlana-bilir. Sonuçta SLE’li bir hastada, klinik olarak aktivite
ol-sun veya olmas›n aç›klanamayan atefl, immün olmayan si-topeni ve karaci¤er enzimlerinde anormallik durumunda ay›r›c› tan› içinde MAS yer almal›d›r. SLE’de görülen MAS’›n daha iyi tan›mlanabilmesi için 2009 y›l›nda bir grup pediyatrik romatolog taraf›ndan uluslararas›, çok merkezli bir çal›flma yap›lm›flt›r. Bu çal›flmada MAS’› olan ve kemik ili¤inde hemofagositozu gösterilen SLE’li has-talar, MAS’› muhtemel olan ancak ilik bulgusu olmayan SLE’li hastalar ve lupusu aktif ancak MAS’› olmayan has-talar karfl›laflt›r›lm›fl lenfadenopati, lökopeni ve trombosi-topeninin kemik ili¤inde MAS’› gösterilmifl SLE’li hasta-larda di¤er gruplara göre daha s›k oldu¤u gösterilmifltir. Genel olarak atefl d›fl›ndaki klinik bulgular›n özgüllükleri duyarl›l›klar›ndan daha yüksek saptanm›fl, laboratuvar pa-rametrelerinde ise ferritin ve LDH yükseklikleri, hiper-trigliseridemi ve hipofibrinojenemi özgüllük ve duyarl›-l›klar› en yüksek parametreler olarak belirlenmifllerdir. Bu sonuçlar do¤rultusunda SLE’deki MAS için prelimi-ner tan› kriterleri gelifltirilmifltir.[12]SLE’li MAS’l› olgula-r›n uzun dönem takipleri konusundaki veriler yetersizdir. Literatürdeki az say›da olgudan SLE’li hastalarda geliflen MAS’›n tan›nmas›n›n y›llar sürebilece¤i anlafl›lmaktad›r. ‹mmünsupresif tedavi alt›nda olmalar›na ra¤men uzun y›llar hastal›k aktivitesi devam eden bir hasta grubu ince-lendi¤inde bu hastalar›n asl›nda MAS ile komplike olmufl vakalar oldu¤u anlafl›lm›flt›r. Bu da uzun vadede s›k alev-lenmeleri olan, bu s›rada MAS’› nüks eden ve immünsup-resif tedavisi gözden geçirilmesi gereken bir SLE alt gru-bu tan›m› yap›labilece¤ini düflündürmektedir.[13]
SLE’li hastalarda hastal›k aktivitesi d›fl›nda infeksiyon-lar da MAS’›n tetikleyen önemli nedenler aras›nda yer
al-Tablo 4. S-J‹A ve MAS’›n klinik ve loboratuvar bulgular›n›n karfl›lafl-t›rmas›.
Özellik S-J‹A MAS
Atefl ‹ntermittan Devaml› Döküntü Makülopapüler (solar) Petefliyal / purpurik
Hepatosplenomegali + +
Lenfadenopati + +
Trombosit Trombositoz Trombositopeni Lökosit Lökositoz Lökopeni
ESH ↑ ↓ PT/PTT N ↑ Fibrinojen ↑ ↓ Ferritin ↑/N ↑↑ D-Dimer ↑ ↑↑ AST/ALT ↑/N ↑ sCD25 ↑/N ↑↑ CD163 ↑/N ↑↑
ESH: Eritrosit sedimentasyon h›z›, PT: Protrombin zaman›, PTT: Parsiyal trombo-plastin zaman›, AST: Aspartat aminotransferaz, ALT: Alanin aminotransferaz.
maktad›r. Viseral leishmaniasis, endemik oldu¤u bölgeler-de SLE hastalar›nda MAS oluflumunda akla getirilmelidir. Atefl, pansitopeni ve hepatosplenomegali yapan bu parazi-tik infeksiyon, uygulanacak yo¤un immünsupresyon ile h›zla ölümcül hale gelebilece¤inden tan›nmas› önemlidir.[18] Hemofagositik lenfohistiyositozlu hastalardaki prog-nostik faktörlerin belirlendi¤i bir çal›flmada baflvuru s›ra-s›nda düflük hemoglobin ve trombosit de¤erleri, disemine intravasküler koagülasyon, sar›l›k, ileri yafl ve yüksek alka-len fosfataz ve ferritin de¤erleri mortalite ile iliflkili bu-lunmufltur.[19]
Tedavi
MAS tedavisinde temel prensip anormal inflamasyo-nun kontrol alt›na al›nmas›d›r. Tedavinin olmazsa olma-z› yüksek doz glukokortikoid tedavisidir. Steroid tedavi-sinden sonra etkili oldu¤u düflünülen ilaç siklosporin-A’d›r. ‹ntravenöz immünglobulin, siklofosfamid, plazma de¤iflimi ve etopozid tedavileri de alternatif olarak görül-mektedir. Etopozid HLH’un primer formlar›nda kullan›-lan, Histiyosit Derne¤inin primer HLH’lu olgular için haz›rlad›¤› tedavi algoritmas› içinde yer almaktad›r. An-cak kemik ili¤ine olan olumsuz etkisi nedeniyle MAS’l› olgularda kullan›m› tart›flma konusudur. TNF-α inhibi-törleri, anti-IL-1 ve anti-IL-6 gibi biyolojik tedavilerin baflar›s›konusunda yeterli bildirimler yoktur. Olgu su-numlar›nda baz› hastalarda olumlu baz›lar›nda ise para-doksal olarak MAS’› tetikledikleri bildirilmektedir. Ri-tuksimab›n özellikle EBV ile komplike olmufl vakalarda uygulanabilece¤i yine vaka düzeyinde belirtilmektedir.[5]
Sonuç
Sonuç olarak HLH histiyositoz grubu hastal›klar için-de makrofajlarla iliflkili olan grupta yer al›r. Tek bir hasta-l›¤› de¤il, zeminde farkl› durumlar›n oldu¤u ayn› tip infla-matuvar yan›ttan kaynaklanan bir klinik sendromu temsil eder. T hücrelerinin hiperaktivasyonu, hipersitokinemi ve kan hücrelerinin monosit ve makrofajlar taraf›ndan hemo-fagositozu söz konusudur. Otoimmün hastal›klarda ortaya ç›kan HLH MAS ad›n› al›r. Nadir görülmesi ve zeminde yatan hastal›k bulgular› nedeniyle tan› genellikle gecikir. Prognozu kötüdür. Tedavide hedef hiperinflamasyonun bask›lanmas›, uyaran›n ortadan kald›r›lmas›d›r.
Kaynaklar
1. Weitzman S, Egeler RM. Histiocytic disorders of children and adults: introduction to the problem, overview, historical perspec-tive and epidemiology. In: Weitzman S, Egeler RM, editors. Histiocytic disorders of children and adults. Basic sicence, clinical features and therapy. Cambridge: Cambridge University Press; 2011. p. 1-13.
2. Favara BE, Feller AC, Pauli M, et al. Contemporary classification of histiocytic disorders. The WHO Committee On Histiocytic/
Reticulum Cell Proliferations. Reclassification Working Group of the Histiocyte Society. Med Pediatr Oncol 1997;29:157-66. 3. Farquhar JW, Claireaux AE. Familial haemophagocytic
reticu-losis. Arch Dis Child 1952;27:519-25.
4. Freeman HR, Ramanan AV. Review of haemophagocytic lym-phohistiocytosis. Arch Dis Child 2011;96:688-93.
5. Gupta S, Weitzman S. Primary and secondary hemophagocyt-ic lymphohistiocytosis: clinhemophagocyt-ical features, pathogenesis and ther-apy. Expert Rev Clin Immunol 2010;6:137-54.
6. Nahum E, Ben-Ari J, Stain J, Schonfeld T. Hemophagocytic lymphohistiocytic syndrome syndrome: unrecognized cause of multiple organ failure. Pediatr Crit Care Med 2000;1:51-4. 7. Stephan JL, Zeller J, Hubert P, Herbelin C, Dayer JM, Prieur
AM. Macrophage activation syndrome and rheumatic disease in childhood: a report of four cases. Clin Exp Rheumatol 1993;11: 451-6.
8. Henter JI, Nennesmo I. Neuropathologic findings and neuro-logic symptoms in twenty-three children children with hemo-phagocytic lymphohistiocytosis. J Pediatr 1997;130:358-65. 9. Shanmuganandan K, Kotwal J. Macrophage activation
syn-drome II/III. Indian Journal of Rheumatology 2009;4:162-7. 10. Henter J-I, Horne AC, Arico’ M, et al. HLH-2004: Diagnostic
and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistio-cytosis. Pediatr Blood Cancer 2007;48:124-31.
11. Schaer DJ, Schleiffenbaum B, Kurrer M, et al. Soluble hemo-globin-haptoglobin scavenger receptor CD163 as a lineage-specific marker in the reactive hemophogocytic syndrome. Eur J Haematol 2005:74:6-10.
12. Parodi A, Davì S, Pringe AB, et al.; Lupus Working Group of the Paediatric Rheumatology European Society. Macrophage activation syndrome in juvenile systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2009;60:3388-99.
13. Lambotte O, Khellaf M, Harmouche H, et al. Characteristic and long-term outcome of 15 episodes of systemic lupus erythemato-sus-associated hemophagocytic syndrome. Medicine (Baltimore) 2006;85:169-82.
14. Ravelli A, Magni-Manzoni S, Pistorio A, et al. Preliminary diagnostic guidelines for macrophage activation syndrome complicating systemic juvenile idiopathic arthritis. J Pediatr 2005;146:598-604
15. Davi S, Consolaro A, Guseinovo D, et al. An international con-sensus survey of diagnostic criteria for macrophage activation syn-drome in systemic juvenile idiopathic arthritis. J Rheumatol 2011; 38:764-8.
16. Kelly A, Ramanan AV. Recognition and management of macrophage activation syndrome in juvenile arthritis. Curr Opin Rheumatol 2007;19:477-81.
17. Morales-Polanco M, Jimenez-Balderas FJ, Yañez P. Storage histiocytes and hemophagocytosis: a common finding in the bone marrow of patients with active systemic lupus erythe-matosus. Arch Med Res 1996;27:57-62.
18. Gagnaire MH, Galambrun C, Stephan JL. Hemophagocytic syndrome: a misleading complication of visceral Leishmaniasis in children- a series of 12 cases. Pediatrics 2000;106:E58. 19. Kaito K, Kobayashi M, Katayama T, et al. Prognostic factors of
hemophagocytic syndrome in adults: analysis of 34 cases. Eur J Haematol 1997;59:247-53.
