Güncel Gastroenteroloji
W
elborn’un ilk kez 19 non diabetik, esansi-yel hipertansiyonu olan ve plazma insü-lin konsantrasyonu normal populasyona göre daha yüksek bulunan hastayı bildirmesinden sonra (Lancet 1966) 1983’de metabolik sendromMetabolik Sendrom
Dilek O⁄UZ
Türkiye Yüksek ‹htisas Hastanesi Gastroenteroloji Klini¤i, Ankara
Güncel Gastroenteroloji
aterosklerotik risk faktörleri ile birlikte tan ımlanma-ya baülamıütır. 1988’de Raeven, Metabolik sendro-mu: sendrom X (insülin rezistansı,hipertansiyon, dislipidemi, Tip 2 Diabetes) olarak tanımlamıü eriü-kinlerde ASKH riskinin arttıùını göstermiütir. Daha sonraları;
Sendrome X,
Multipl metabolik sendrom únsülin resiztans sendrom Öldürücü dörtlü
DROP sendrom: Dislipidemi,únsülin rezistansı,obezi-te ve hipertansiyon gibi isimlerle de anılsa günü-müzde kesin kriterleri ile tanımlanmıü 1998’de WHO terimleri yenileyerek METABOLúK SENDROM tanımını tercih etmiü.
Metabolik sendromun öldürücü dörtlüsü böylece tanımlanırken patolojik düzeyleri ve tanı kriterleri oluümuütur. MAHûERúN DÖRT ATLISI terimi bu send-romda ortaya çıkan ana kriterleri tanımlamak için kullanılabilir.
WHO’ünün Tanımlamasına Göre:
Hiperinsülinemi veya açlık plazma glukozu110 mg/dl ve
Aüaùıdaki kriterlerden en az ikisi; Abdominal Obezite:
Tanım 1: Bel/Kalça oranı> 0,90 veya BMI 30 Tanım2: Bel çevresi 94 cm
Dislipidemi:
Serum trigliserid düzeyi 150 mg/dl veya HDL ko-lesterol< 35 mg/dl
cevabı hiperinsülinemi olup hepatik glukoz üreti-mini durdurup glukozu hücre içine itmektir. Kontr-regülatör aktivitenin artmasına karüın hiperinsüli-nemi yaù depolanmasını arttırır özellikle de yük-sek kalorili diyet sedanter yaüam stili veya gluko-kortikoid aktivitenin artıüı da buna katkıda bulu-nur. Süregelen bu siklus kan akımına karbonhidrat ve lipid akıüını saùlarken vasküler endotel hasar görür. Bir anlamda anabolizma(únsülin) ile katabo-lizma(Kontrregülatör hormonların) arasındaki sa-vaüın faturası pancreas beta hücrelerine çıkar ve Tip II Diabetes mellitus geliüir. Bu birbiri ile yarıüan iki zıt sistemde bazen insulin artıüı kontrregülatör aktivite artıüına ya da aksine kontrregülatör aktivi-tenin artıüı hiperinsülinemiye neden olabilir. Organizma bu yarıümayı dengelemeye çalıüır. Biri arttıùında diùeri kompansasyon için artacaktır. Kontrregülatör aktivite insulin ile yarıümaya baüla-dıùında metabolik sendrom baülar.
Primer anabolik hormon olan insülinin iki ana fonksiyonu vardır;
Karbonhidrat, lipid ve proteinlerin kandan hücre-lere alınıüını regüler eder, hücre dıüına salınıüını in-hibe eder.
Karaciùerin katabolik fonksiyonlarını süprese eder.
únsülin rezistansı genel olarak karbonhidrat únsülin rezistansı olarak adlandırılır ki burada sellüler glu-koz uptake’ i bozulur ve hepatik gluglu-koz salınımı hız-lanır. Bu tablo bir çok farklı mekanizmadan ortaya çıkabilir. Bu mekanizmalar kontrregülatör aktivite, metabolik substratların düzeyinin örneùin serbest yaù asitlerinin artıüı, çevresel faktörler örneùin Hipertansiyon:
Kan basıncı 140/90 mmHg varsa metabolik sendrom tanısı konulabilmektedir.
NCEP ATP III ( National Cholesterol Education Prog-ram Adult Treatment Panel III) 2001’de rehber ya-yınlayarak metabolik sendromun kriterlerini belir-lemiüler;
Buna Göre Aüaùıdaki Kriterlerden En Az Üçü Bulunmalı:
Açlık plazma glukozu 110 mg/dl Abdominal obezite
Tanım 1: Bel çevresi > 102 cm Tanım 2: Bel çevresi> 94 cm Serum trigliserid düzeyi 150 mg/dl Serum HDL kolesterol 40 mg/dl Kan basıncı 130/85 mmHg
Bu klinik tablonun ortaya çıkıüının patofizyolojisi net olarak anlaüılamamıü olup multifaktöriyel ol-duùu düüünülmektedir. únsülin daima kontrinsüli-ner hormonlar örneùin glukokortikoidler, katekola-minler, glukagon ve serbest yaù asitleri ile düello içindedir. Bu biyokimyasal savaüta insülin yaù de-polamaya çalıüırken kontrinsüliner sistem ve yaù asitleri yaù depolanmasının önlemeye çalıüır. Sü-regelen bu savaü hatta tabiri yerindeyse kazananı olamyan bu savaü metabolik sendromda ortaya çıkan kompleks anomalilerin nedenidir (Resim 1). Kontrregülatör hormonların aktivasyonu glukone-ogenez ve glikojenoliz yolu ile glukoz yapımına ve salınımına neden olur ve hücrelerin glukoz upta-ke’i bozulur. Pankreasın artmıü glukoz düzeyine
diyet ve yaüam stili ve anormal insülin sinyalleri olabilir.
Growth Hormone ve Glucokortikoidler: úki önemli kontregülatör hormon vardır. Growth hormo-ne(GH) ve glukokortikoidlerin lipid ve protein me-tabolizmasına etkileri farklıdır. GH düzeyi metabo-lic sendromda düüüktür. Bu hormone aslında obe-ziteye karüı koruyucudur. GH lipolizi hızlandırır ve besin maddelerinin adipoz doku dıüına akıüını art-tırır. Aynı zamanda da karbonhidrat insulin rezis-tansına ve kompanzatuar hiperinsülünemiye ne-den oluri myositlerin protein uptake’ini arttırır. Bu akut etkilerinin tersine metabolic sendromda rep-lasman yapılırsa insulin sensitivitesini, dislipidemi-nin ve hipertansiyonun iyileütiùi izlenebilir. Gluko-kortikoidlerúnsülinin anabolik etkilerini bloke eder. Metabolik sendromda ortalam kortizol düzeyi ge-nellikle yüksek deùildir ancak glukortikoid aktivite artmıütır.
Yaülanma: Büyüme hormonu ve seks steroidlerinin düzeyleri düüer ve abdominal yaù birikimi artar. Sedanter Yaüam Stili ve Aüırı Gıda Alımı: insülin rezistansını attırır. Organizmanın karbonhidrat de-polama kapasitesi sınırlıdır fakat yaù depolaması sınırsızdır.Artmıü karbonhidratlar yaùa dönüütürü-lür.Glikojen depoları fizik ekzersiz ile azaltılırsa ka-raciùer ve kas daha çok glikojen alır, glukoz alımı iyileüir, insülin hassasiyeti artar.
Obezite;únsülin Rezistansı úle Koreledir: Lipoliz in-sülin rezitansına neden olur.Obezite ise bazal lipo-lizin artması demektir.Lipoliz ve serbest yaù asitle-ri;Yüksek serbest yaù asidi düzeyleri insülin ile uya-rılan glukoz oksidasyonu ile karaciùer ve kas tara-fından glukoz tutulumunu inhibe eder.Bazal lipoliz; kontrinsüliner hormonlar tarafından arttırılırken, in-sülin tarafından azaltılır. Serbest yaù asitleri;Ener-ji(yakıt) olarak kullanılır.Trigliseridlere reesterifiye edilir.Yüksek serbest yaù asidi; Büyüme hormonu-nu inhibe eder. Adipose doku; Resistin,leptin ve si-tokinleri üreterek de insülin reistansına katkıda bu-lunur.
Metabolik sendromla iliükilendiren pek çok semp-tom veya bulgu vardır. En önemlisi Diabetes Melli-tus ve ASKH olup Non alokolik yaùlı karaciùer has-talıùı(NAFLD) ve uyku apnesi bunların bir kaçıdır. Prevalans: WHO ve NHANNES III ve ATP III kriterle-rine göre; metabolik sendromun tahmini prevalan-sı %23,7 olarak bildirilmiütir. 20-29 yaü için %6, 60 yaü ve üstü %42, Meksikan Amerikanlarda %31,9, Afrikan Amerikan kadınlarda %57 olarak
tanımla-nırken dünyada yaklaüık 47 milyon metabolik sendromlu olduüu düüünülmektedir.
únsülin rezistansı olan hastalarda Abominal Obezi-tenin varlıùı Tip 2 DM ve ASKH riskini attırır. Visse-ral adipoz doku artıüı; únsülin direnci, hiperinsüline-mi ve Glukoz intoleransı ile birliktedir.
Abdominal Obezitenin artıüı ise; aterojenik lipopro-tein profiline neden olmaktadır. Bu ise kan tablosu-na aüaùıdaki üekilde yansımaktadır.
1. Hipertrigliseridemi 2. Apopprotein B artıüı
3. Küçük, yoùun LDL partikül artıüı
4. HDL kolesterol konsantarsyonunda düüüü Metabolik sendromda Tip 2 DM’un yanısıra vaka-ların büyük bir bölümünde normoglisemik olması-na raùmen insülin direnci bulunmaktadır.Metabo-lik sendromlu hastaların bir çoùunda sadece Tip 2 DM veya Glukoz intoleransı olan hastalardan da-ha fazla olmak üzere aterotrombotik risk artmıü-tır.Hiperglisemi tek baüına kardiyovasküler hasta-lık riskini attırmaz. Buna diùer metabolik anormal-liklerin de eülik ettiùi gözlenmiütir.
Genetik ve Çevresel Faktörler: Çok sayıda kanıt únsülin direncinin genetik faktörlere baùlı olduùu-nu göstermektedir. únsülin reseptör gen üzerinde 50’den fazla mutasyon belirlenmiütir.Bu mutasyon-lar 19 numaralı kromozom üzerindedir. únsülin re-septör gendeki mutasyonlara raùmen nadir klinik sendromlar vardır ve en yaygın görüleni ise Tip A insülin direnci olarak tanımlanmıütır.
únsülin direnci ile birlikte; akantozis nigricans ve hi-perandrojenisite vardır. Bu tip insülin direnci poli-kistik over sendromlu hastalarda gözlenir Son
yapı-lan çalıümalar yaù asidi baùlayan proteinleri kod-layan genlerdeki deùiüikliklerin önemli olduùunu göstermiütir. Bunun sonucunda únsülin direnci ile birlikte açlık insülin düzeylerinde artma, insülinle stimüle edilen glukoz kullanımında azalma ve yaù asidi oksidasyonunda artma gözlenmektedir.Yine-de günümüzgözlenmektedir.Yine-de únsülin direncini belirleyen gen ve-ya genler, kromozamal bölgeler tam olarak anla-üılamamıütır.
DM ve Metabolik Sendrom: Dünya üzerinde 150 milyon DM’lu hasta vardır.Hastaların çoùunda özellikle visseral obezite vardır.Tip 2 DM ortaya çık-madan yıllarca önce makro ve mikrovasküler has-talık baülar. Metabolik sendromda bunlara ilave-ten abdominal visseral adipoz depolardan artan li-poliz nedeni ile serbest yaù asitleri artıüı vardır. Li-potoksisite geliüir. Serbest yaù asitlerinin düzeyinin artıüı insülin direncini kötüleütirir. DM hastalarda ASKH ve ani ölüm riski artmıütır. DM hastaların yaklaüık %80’i kardiyovasküler hastalık nedeni ile ölmektedir.
Hipertansiyon ve Metabolik Sendrom: únsülin di-renci ve hiperinsülinemi, Sempatik sinir sistemi ak-tive olur.Vasokonstriksiyon, kardiak output artar-Renal sodyum tutulur.
Dislipidemi ve Metabolik Sendrom: Apoliprotein B,Trigliserid, IDL düzeyleri ortaya çıkan anomaliler nedeni ile artarken, HDL Kolesterol düzeyi düüer ve aterojenik profil oluüur. únsülin direnci olduüunda visseral adiposit lipolitik hormonların metabolik et-kilerine daha duyarlıdır.Serbest yaù asitleri karaciùere gelir ve trigliserid ve triglseridden zengin -VLDL sentezi için substrat artmıü olur.Trg--VLDL, kü-çük yoùun LDL dönüüümünü saùlar. Arteriel du-varda birikirve oksidasyona eùilimi artar.Proatero-jenik özellikler vasküler endotelial fonksiyonlarını bozar. Dolaüımda serbest yaù asidi konsantrasyo-nunun artıüı endotel disfonksiyonuna neden olur. NO sentetaz yolu ile endotel baùımlı vasodilatas-yon fonksivasodilatas-yonu bozulur.únsülin direnci ile birlikte dislipidemi, hipertansiyon, hiperkoagulobilite ve proinflamatuar aktivite endotel hasarına ve ate-rosklerozis ile makrovasküler hastalıùa yol açar. Aterosklerotik komplikasyonların altında yatan patogenezin endoteliyel disfonksiyon olduùu yö-nündedir. Dolaüımda adezyon moleküllerinin art-ması, asimetrik dimetil arginin düzeyinin artması (endoteliyal NO sentazın endojen inhibitörü), plaz-minojen aktivatör-inhibitör 1, fibrinojen, CRP ve Lö-kosit artması vasküler hasarın oluümasına katkıda bulunmaktadır.
NAFLD: Metabolik sendrom tablosu içerisinde ka-raciùerde birtakım patolojilerin oluüacaùıda sürp-riz deùildir. Önceleri benign kabul edilen bu tablo, son dönem karaciùer hastalıùına kadar ilerleme riskini taüımaktadır. Günümüzde kabul edilen sa-dece steatozlu vakaların benign seyirli olduùu-dur.NAFLD, steatoz veya steatohepatit yapan di-ùer nedenlerle birlikte dedi-ùerlendirilmelidir. Hepatik Steatozla úliükili Olduùu Bilinen Bir Çok Durum Vardır:
• Alkolik karaciùer hastalıùı • NAFLD ve NASH
• Obezite
•únsülin reziztansı ile birlikte metabolik bozukluklar (Tip II DM, Sendrom X), Hiperlipidemi
• Leptin yetmezliùi veya reziztansı •úlaçlar ve toksinler
• Tamoksifen, Kortikosteroidler, Metotreksat •úlaç ile indüklenen fosfolipiodozlar
(Amiodaron..) • Endüstriyel toksinler • Kokain alıükanlıùı • Viral Hepatitler
• Lipoprotein metabolizması bozuklukları • Beslenme bozuklukları
• TPN
• Protein-kalori malnutrisyonu
• Obezite için yapılan cerrahi giriüimler (Jejuno-ileal bypass, Gastroplasti) • Hızlı kilo kaybı
• Postcerrahi (Bilio-pankreatik bypass, úncebarsak rezeksiyonu) • Sistemik hastalıklar • Kaüeksi •úBD • Kistikfibrozis • Metabolik hastalıklar • Galaktozemi • Tirozinemi • Sistinüri • Diùerleri • Wilson Hastalıùı • Hepatik úskemi
Bunların içinde en önemlisi metabolik sendromlu hastalarda ortaya çıkan NAFLD’dır.
NAFLD’ın ilerleyici karaciùer hastalıùına geçiüi %4-26 arasında bildirilmiütir. úlerlemede bazı risk fak-törleri belirlenmiütir. Santral obezite / obezite, %30-100, Tip II Diabetes Mellitus, %10-75, Hiperlipidemi, %20-90 (özellikle hipertrigliseridemi), Serum demir seviyesi,hızlı kilo kaybı, aile öyküsü (NIDDM/glikoz intoleransı varlıùı) karaciùer hastalıùın ilerleyiüi ile korele bulunmuütur.
TEDAV‹
Patofizyolojisi multifaktöriyel olan kliniùe çok önemli saùlık problemleri ile yansıyan
morbid ve mortal tabloya neden olan bu sendro-mun tedavisinde multidisipliner bir yaklaüım olma-sı gerektiùi tartıüılmazdır.
Tedavide iki ana prensip vardır.Diabeti önlemek ve kardiyovasküler hastalıùı önlemek.
Tedavide Ana Hedefler Ne Olmalıdır? • Kan basıncı <125/75 mmHg
• LDL Kolesterol < 100mg/dl • Trigliserid düzeyi<150 mg/dl
• HDL-kolesterol > 40 mg/dl(Erkek),>50 mg/dl(ka-dın) düzeylerine çekilebilmeli ve devamı saùlan-malıdır.
Tedavide hedeflerin hepsini bir anda ger üekleüti-ren tek bir ilaç ya da yöntem yoktur. Ancak insü-lin direncinin kırılması tablonun ortaya çıkmasına neden olan faktörleri arasındaki kısır döngüyü kır-mada anahtar noktayı oluüturabilir. Bunların en baüında pek çok çalıüma ile de gösterildiùi gibi ya-üam stili deùiüiklikleri yani ekzersiz ve diyet pek çok komplike mekanizma ile birlikte insülin diren-cini kırar. Bu konu ile yapılmıü iki büyük çalıüma-nın kanıtları da göstermektedir ki spesifik diyet ve 30 dak/gün ekzersiz Tip II DM riski yaklaüık %50 oranında azalmaktadır.
FARMAKOLOJ‹K TEDAV‹
Bu tablo içerisinde hiperlipidemik tedavi önemli-dir.únsülin direncini deùiütirmemekle birlikte Statin tedavisinin ASKH,DM ve CVO öyküsü olan hasta-larda MI ve únme Riskini %33 azalttıùı gösterilmiü. Hiperlipeidemk komponentinin düzeltilmesinin saùlayacaùı yararlar açıktır. Yanısıra Fibrat teda-visi, Klofibrat, Gemfibrozil ve Fenofibrat, DAIS (Di-abetic Atherosclerosis Intervention Study) çalıüma
grubunun yaptıùı çalıümada Tip 2 DM’lu kadın ve erkeklerde Fenofibrat ile tedavi edilenlerde; T.Kolesterol düzeyinin %10 azaldıùı
LDL kolesterol düzeyinin %7 azaldıùı HDL kolesterol düzeyinin %6 arttıùını Plazma trigliserid düzeyinin %30 azaldıùını
Ayrıca bu tedavi ile küçük yoùun LDL partikülleri-nin büyük partiküllere dönüüümü gerçekleümekte-dir. Bu da lipid profilinin deùiüimini saùlandıùında vasküler endotele yaptıùı hasarın önlenebilir oldu-ùu düüündürmektedir. Lipid düzeylerinin yukarda belirtilen hedeflere indirilmesi ve bunun devam ı-nın saùlanması metabolik sendrom tedavisinde önemli basamak taülarından birisidir.
Farmakolojik tedavide son yıllarda metabolik sendrom tedavisinde gündeme gelen aslında Tip II DM tedavisinde kullanılan iki grup ilacın üzerin-de önemle durmak gereklidir.
Biguanidler:úlk biguanidler 10970’li yıllarda mar-kete çıkmasına raùmen Laktik asidoz komplikas-yonu nedeni ile Metformin 1995’den sonar ABD’de kullanılmaya baülanmıütır.
Metformin’in en önemli özelliùi insulin varlıùında da hepatic glukoz üretimin azaltmasıdır. Bu neden-le de insulin duyarlılaütırıcılar arasında kabul edi-lir. Metformin monoterapisi, kilo kaybı ve daha az hipoglisemi ile beraberdir. Beta hücre uyarısı olma-dıùı için dolaüan insulin konsantrasyonu azalır ve kardiyovasküler avantajlar saùlar. Ayrıca lipid dü-zeylerini azalttıùı (özellikle LDL-kolesterol ve triglise-rid düzeyi) gösterilmiütir. O halde özetle Metformin Glikoz kullanımını artırır, Serum lipid düzeylerini düüürür,Lipid ve glikoz metabolizmasında hücresel düzenleyici rolü olan protein kinazı aktive eder, Yaù asidi oksidasyonunu artırır, Lipojenik enzim sa-lınımını azaltır. únsülin rezistansını iyileütirir.
Ayrıca NAFLD için kullanıldıùı çalıümalarda Rat-larda yapılan çalıüma sonucunda hepatomegali-de gerileme, aminotransferaz anomalilerinhepatomegali-de dü-zelme hepatik TNF- ∝ salınımında azalma, únsan-larda yapılan çalıümada ise;Transaminaz deùerle-rinde normale dönüü, insülin direncinde iyileüme, karaciùer hacminde %20 azalma saùlanmıütır. Yan etki profili deùerlendirildiùinde karın aùrısı, bulantı ve diare hastaların %50’sinde izlenmiütir. Bu yan etkiler yiyeceklerle birlikte tüketilerek ve dozu yavaü arttırılarak azaltılabilmektedir. Renal fonksi-yonları bozuk olanlarda, hepatik disfonksiyon kon-jestif kalp yetmezliùi, metabolik asidoz, alkolizm ve dehidratasyon durumlarında kullanılamazlar. Thiazolidinedionlar: 1997’den sonra kullanım ala-nına girmiülerdir. Nükleer bir resptör olan peroxiso-me- proliferator activated-receptor gamma’nın far-makolojik ligandıdır. Reseptör aktive olduùu za-man DNA deùiüiklikleri olmakta ve karbonhidrat ve lipid metabolizmasının da nükleer düzeyde de-ùiüiklikler olmaktadır. En önemli etkileri ise iskelet kasının insülin ile yönetilen glukoz uptake’ini arttı-rırlar, periferik dokulardaki insülin direnci
kırılmak-tadır. En önemli üyeleri Rosiglitazon ve Pioglita-zon’dur. Thiazolidinedionlar kas ve yaù dokusunun insülin kullanımını insilin sekresyonunu arttırma-dan yapar. Dislipidemi üzerine etkileri mevcut-tur:Trigliserid ve serbest yaù asidi düzeylerini azal-tırlar.HDL kolesterol düzeylerini arttırırlar.LDL koles-terol düzeylerini etkilemezler ancak Büyük parti-küllü LDL yapımını arttırırlar. Diùer antiaterojenik etkileri ise; Plazminojen aktivatör-únhibitör 1’in ve fibrinojen’in plazma düzeylerini düüürür.Endoteli-yal fonksiyonları iyileütirerek mikroalbüminüriyi azaltır, Nitrik oksit sentezini arttırır. Ödem, kilo alımı anemi yan etkileridir. úlaç kullanımı sırasında ka-raciùer fonksiyon testleri mutlaka monitörize edil-melidir.
Metabolik sendrom tedavisinde 11-_-hydroxystero-id dehydrogenase tip 1 enzim inhibitörleri üzerinde deneysel çalıümalar devam etmekte olup sorunla-rın çözümünde yukarda özetlenen tedavilerin kombinasyonu gerekebilir. Ancak baüarılabilirse yaüam stili deùiüikliùi ve fiziksel aktivitenin arttırıl-ması yani 6-12 ayda aùırlıùın %7-10 kaybedilmesi ve 30 dak/gün ekzersiz insülin direncinin k ırılma-sında anahtar rol oynamaktadır.
KAYNAKLAR
1. Brotman D.J., Girod J.P. The metabolic syndrome: A tug-of-war with no winner. Cleveland Clinic Journal of Medi-cine, 2002 Dec 69(12): 990-94
2. Bloomgarden Z.T. The 1st World Congress on the Insulin Resistance Syndrome.Diabetes Care, 2004 Feb 27(2): 603-9 3. Jansen I, Katzmarzyk P. T, Ross R. Waist circumference and not body mass index explains obesityrelated health risk. Am J Clin Nutr 2004; 79: 379–84
4. Nambi V, Hoogwerf BJ, Sprecher DL. A truly deadly quar-tet: obesity, hypertension, hypertriglyceridemia, and hype-rinsulinemia. Cleve Clin J Med 2002; 69: 985–989. 5. Ludwig DS. The glycemic index: physiological
mecha-nisms relating to obesity, diabetes, and cardiovascular di-sease. JAMA 2002; 287: 2414–2423
6. Groop LC, Bonadonna RC, Simonson DC, et al. Effect of in-sulin on oxidative and nonoxidative pathways of free fatty acid metabolism in human obesity. Am J Physiol 1992; 263: E79–E84.
7. Lanzi R, Losa M, Mignogna G, et al. The control on growth hormone release by free fatty acids is maintained in acro-megaly. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 1234–1238.
8. Liao D, Sloan RP, Cascio WE, et al. Multiple metabolic syndrome is associated with lower heart rate variability. The Atherosclerosis Risk in Communities Study. Diabetes Care 1998; 21: 2116–2122.
9. Reaven GM, Lithell H, Landsberg L. Hypertension and as-sociated metabolic abnormalities-the role of insulin resis-tance and the sympathoadrenal system. N Engl J Med 1996; 334: 374-381.
10. Manzella D, Barbieri M, Rizzo MR, et al. Role of free fatty acids on cardiac autonomic nervous system in noninsulin-dependent diabetic patients: effects of metabolic control. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 2769–2774.
11. Egan BM, Greene EL, Goodfriend TL. Nonesterified fatty acids in blood pressure control and cardiovascular comp-lications. Curr Hypertens Rep 2001; 3: 107–116.
12. Gastaldelli A, Baldi S, Pettiti M, et al. Influence of obesity and type 2 diabetes on gluconeogenesis and glucose out-put in humans: a quantitative study. Diabetes 2000; 49: 1367–1373.
13. Brotman DJ. Effects of counterregulatory hormones in a high-glycemic index diet. JAMA 2002; 288: 695.
14. Janssen I, Katzmarzyk PT, Ross R. Body mass index, waist circumference, and health risk: evidence in support of cur-rent National Institutes of Health guidelines. Arch Intern Med 2002; 162: 2074–9.
