1. GİRİŞ
Eozinofilik özofajit (EÖ) son yıllarda üzerinde durulan, sıklığının giderek arttığı düşünülen özofagial mukozada anormal eozinofil infiltrasyonu ile karakterize kronik bir hastalıktır. Gastroözofagial reflü hastalığı (GÖR) ile benzer klinik göstermektedir. Tedavilerinin farklı olması nedeni ile son yıllarda yapılan çalışmalarda reflü ayırıcı tanısında önemi vurgulanmaktadır (1, 2). Gastroözofagial reflü hastalığı ile birbirlerini tetikleyebilecekleri veya birlikte olabilecekleri üzerine görüşlere de literatürde yer verilmiştir (3, 4).
Eozinofilik özofajitin patogenezi tam olarak bilinmemektedir. Özellikle solunum ve gıda yolu ile alınan allerjenlerin patogenezde rol oynadığı düşünülmektedir (5, 6).
Erişkin hastalarda en sık görülen semptom tekrarlayan disfajidir. Bu nedenle endoskopi yapılmış hastalarda %5-16 arası EÖ tanısı konmuştur (1,7). Gastroözofagial reflüyü düşündüren semptomlar da (retrosternal yanma, regürjitasyon vs.) sık görülmektedir. Üç yüz seksen bir çocuk hastanın dâhil olduğu bir çalışmada hastaların %85’ i gastroözofagial reflüyü düşündüren semptomlar ile başvurmuştur (8). İtalya’ da gastroözofagial reflü ön tanısı ile alınmış 525 özofagus biyopsi örneği geriye dönük olarak değerlendirildiğinde %4 hastada EÖ saptanmıştır (9). Çalışmalarda semptomlar ortaya çıktıktan 4-5 yıl sonra tanı konulması dikkat çekicidir.
Eozinofilik özofajit ile ilişkili farklı endoskopik görünümler bildirilmiştir. Proksimalde yer alan darlıklar, mukozal halkalar, vertikal çizgiler, trakea benzeri görünüm, birden fazla beyaz papül veya granüler eksuda, özofagial polipler izlenebilir (10-12). Hastaların yaklaşık %20’ sinde özofagus tamamen normal görünümdedir, bu nedenle biyopsi tanıda önemlidir (13).
İkibin yedi yılında tanımlanmış kriterlere göre özofagial semptomları olan ve özofagus biyopsilerinin en az birinde mukozada büyük büyütme alanında (x400) 15 ve üzeri eozinofil görülmüş hastalarda, başta GÖR olmak üzere diğer nedenlerin dışlanması ile tanı konur (1). İki bin on bir yılında aynı çalışmacılar tarafından yenilenen kılavuzda terminolojide değişiklikler olmuş fakat tanı kriterlerinde değişiklik olmamıştır (14).
Eozinofilik özofajit tanısında en önemli sorun GÖR’ dan ayrımıdır. Genel kabule göre GÖR’ da büyük büyütme alanında (x400) 6’ dan daha az eozinofil izlenirken, bu sayı EÖ’ te yirminin üzerindedir. Ek olarak GÖR’ da sadece distal özofagusta eozinofil görülürken, EÖ’ te hem distal hem de proksimal özofagusta eozinofil görülmektedir (15, 16). Literatürde büyük büyütme alanında (x400) 20’den fazla intraepitelyal eozinofil izlenen
GÖR tanılı ve tek başına proton pompa inhibitörleri (PPI) ile düzelen yoğun eozinofil infiltrasyonlu vakalar da bildirilmiştir (17, 18).
Tedavide asit baskılayan ilaçlar, eliminasyon diyetleri, sistemik/ lokal steroidler, antihistaminik ilaçlar, bir lökotrien inhibitörü montelukast ve IL-5’ e karşı monoklonal antikor mepolizumab kullanılmaktadır.
Bu çalışmanın birincil amacı özofagial semptomlarla başvuran hastalarda EÖ sıklığını belirlemek ve bu hastalarda olası tedavi gecikmesini önlemektir. Eozinofilik özofajitli hasta grubunun belirlenmesi özellikle hastalığın tedavisi ile ilgili yapılabilecek ileri çalışmalara imkân sağlayacaktır.
2. GENEL BİLGİLER
Eozinofilik özofajit kronik, immun/ antijen aracılı bir özofagus hastalığıdır. Kliniği özofagus disfonksiyonunu düşündüren semptomlar, histolojisi ise eozinofilden zengin inflamasyon ile karakterizedir (14). İki bin yedi yılında yayınlanan tanı ve tedavi kılavuzundan sonra bu konu üzerinde yapılan çalışmalar katlanarak artmıştır. Pediatrik ve erişkin gastroenteroloji, allerji/ immünoloji ve patoloji bölümlerince yapılan bu çalışmalar neticesinde 2011 yılında aynı çalışmacılar tarafından ikinci kılavuz yayınlanmıştır. Bu kılavuzda terminolojide değişiklikler önerilmiş, hastalığın tanısı, genetiği, olası fenotipleri, tedavisi, hastalık-tedavi komplikasyonları açısından yeni bilgiler verilmiş ve önerilerde bulunulmuştur. Ayrıca allerjik bulgular ve hastalığın antijenik sebepleri ile ilişkili allerjik testler değerlendirilmiştir.
Eozinofilik özofajit hem çocuklarda hem de erişkinlerde görülen klinikopatolojik bir hastalıktır. Çocuklarda farklı yaşlarda farklı semptomlar ile ortaya çıkabilir fakat erişkinlerde en sık semptom disfaji ve aralıklı olan gıda sıkışmasıdır (19-21). Patolojik incelemede bir veya daha fazla biyopsi örneğinde eozinofilden zengin inflamasyon olmalıdır. Hastalık özofagusa sınırlıdır ve tanıda özellikle PPI’ lerine yanıt veren özofagial eozinofili olmak üzere özofagial eozinofiliye sebep olan diğer nedenler (Tablo 2. 1) dışlanmalıdır (14). Semptomlara kronik allerjik inflamasyona bağlı akut spazmların ve fibrotik darlıkların neden olduğu düşünülmektedir.
Tablo 2.1. Özofagial eozinofili ile ilişkili hastalıklar
Gastroözofagial reflü hastalığı Eozinofilik Özofajit Eozinofilik gastrointestinal hastalıklar Çöliak hastalığı Crohn hastalığı İnfeksiyonlar Hipereozinofilik sendrom Akalazya İlaç hipersensitivitesi Vaskülitler
Bağ dokusu hastalıkları Graft-versus-host hastalığı
Hastalığın epidemiyolojisi henüz ayrıntılı bilinmemektedir. Farklı ülkelerden yapılan çalışmalar hastalığın daha çok Batı ülkelerinde görüldüğünü göstermektedir. Japonya ve
diğer Asya ülkelerinden yapılan çalışmalar daha çok vaka sunumu veya vaka serisi şeklindedir (22, 23).
İlk vakalar 1970’ li yıllarda yayınlanmıştır (24, 25). Hastalığın insidansı son yıllarda katlanarak artmaktadır. Birleşik Devletlerde yapılan bir araştırmada 1991- 1995 arası 100000 kişide 0,35 olan insidansın 2001- 2005 arası 9,45’ e yükseldiği gösterilmiştir (26). İnsidanstaki artış Avrupa ülkelerinde yapılmış toplum temelli çalışmalarda da gösterilmiştir (27).
Hastaların %7’ sinde aile hikâyesi vardır. Hastalığın ailesel formu ve sporadik hastalık benzer klinik ve patolojik özellikler gösterir (27, 28).
Hastalık tüm yaş gruplarında görülebilir, fakat sıklıkla genç erkeklerde görülür (9,10). Literatürde bulunan en yaşlı vaka Japonya’ dan bildirilen 83 yaşındaki kadın hastadır (29). Hastalar büyük oranda beyaz ırka mensuptur (30). Afrika ülkelerinden bu konuda çalışma yayınlanmamıştır.
2.1. Patogenez
Hastalığın patogenezindeki temel mekanizma eozinofilden zengin kronik inflamasyondur. Bu nedenle hastalığın klinikopatolojik özelliklerinden önce eozinofil biyolojisini anlamak önemlidir.
Eozinofiller kemik iliğinde plöripotent kök hücreden transkripsiyon faktörü GATA-1, interlökin (IL) 3, IL-5 ve granülosit-monosit koloni stimüle edici faktörün (GM-CSF) denetiminde üretilir. Eozinofillerin selektif diferansiyasyonunda ve kemik iliğinden periferik dolaşıma salınmasında rol oynayan en önemli molekül IL-5’ tir (31- 34). Farklı metotlarla sağlanan IL-5 artışının eozinofilik özofajiti tetiklediği ortaya konmuştur (35). Ayrıca EÖ’ li bir hastada insan monoklonal anti IL-5 antikoru kullanılarak klinik semptomlarda ve özofagial eozinofil düzeyinde belirgin iyileşme sağlanmıştır (36).
T-helper 2 (Th2) hücrelerin diğer ürünleri (IL-4, IL-13 vs.) de eozinofilleri etkileyebilir. İnterlökin 4 ve 13 eozinofil fonksiyonlarına, eozinofillerin üzerindeki β1 ve β2 integrinlerin endotele bağlanması için gerekli adezyon moleküllerinin (ICAM-1, VCAM-1 vs.) ekspresyonunu uyararak katkıda bulunurlar. Ayrıca eozinofil aktive edici kemokinlerin -eotaksinler gibi- ekspresyonunu uyardıkları gösterilmiştir (37).
CCR-3 primer olarak eozinofil üzerinde eksprese edilen G protein aracılı bir transmembran reseptördür. Yüksek ekspresyon düzeyi ve diğer ligandlar ile görece az aktivasyonu dominant eozinofil reseptörü olduğunu düşündürmektedir. Allerjik yanıtta yer alan diğer hücrelerde (Th2 hücreler, bazofiller, mast hücreleri, dendritik hücreler ve
havayolu epiteli vs.) de eksprese edilir. Keratinositlerde eksprese edildiğinin gösterilmesi özofagus epitelinde de eksprese edilebileceğini düşündürmektedir (38- 42).
Eotaksinlerin insan hastalıklarında rol oynayabileceğini gösteren preklinik çalışmalar yayınlanmıştır. Bu çalışmalardan birinde inflamatuvar barsak hastalığı olan hastaların barsaklarında eotaxin-1 mRNA düzeyinin arttığı gösterilmiştir (43).
Bu bilgiler neticesinde CCR3 reseptörünü ve eotaksinleri hedef alan tedavi yaklaşımları geliştirilmiştir. Anti eotaxin-1 antikoru kullanılarak allerjik rinitli hastaların nazal biyopsilerinde eozinofil sayısının azaltıldığı gösterilmiştir (44). Benzer moleküllerin EÖ’ li hastalardaki etkisi bilinmemektedir.
Eozinofillerin farklı dokularda (gastrointestinal sistem, dalak, lenf nodları ve timus) düşük sayıda varlığı bilinmektedir (45). Yapılan hayvan deneyinde sağlıklı sıçanlarda eozinofillerin mide, ince barsak, çekum ve kolon lamina propriasında bulunduğu gösterilmiştir. Özofagusta normal şartlarda hiçbir alanda eozinofil bulunmaz (46). Eozinofiller, eozinofilik hastalıklar dışında, Peyer plaklarını veya intraepitelyal alanı infiltre etmezler (47).
Eozinofil sayısı ve hastalığın semptomları arasındaki ilişki hakkında çelişkili sonuçlar vardır (48, 49). Fakat ekstraselüler eozinofil granüllerinin EÖ’ li hastalarda olmayanlara göre 100 kat fazla olduğu gösterilmiştir (50). Bu bilgide dikkatleri eozinofil granüllerinin üzerine toplamıştır.
Eozinofil granüllerinin intestinal epitel dâhil olmak üzere birçok dokuya toksik olduğu gösterilmiştir. Eozinofil granülleri majör temel protein (MBP) 1ve 2, eozinofil katyonik protein (ECP), eozinofil kaynaklı nörotoksin (EDN), eozinofil peroksidaz (EPO) içerir. Bu proteinlerin tümü proinflamatuvardır. Proinflamatuvar özelliklerinin yanı sıra MBP, EPO ve ECP’ nin epitel üzerine sitotoksik etkileri vardır. Eozinofil katyonik protein hedef hücre yüzeyindeki porları açarak diğer toksinlerin hücreye girişine yardım eder. Majör temel proteinler mast hücrelerinin ve bazofillerin degranülasyonunu tetiklerler (51).
Eozinofillerin uyarılmasıyla birçok inflamatuvar sitokin salınır. Bunlardan biride doku büyüme faktörü (TGF) β’ dır. Eozinofil kaynaklı TGF-β epitelyal büyüme, fibrozis ve doku yeniden şekillenmesi ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Bu yolla EÖ’ te görülen yapısal değişiklikler (striktürler, fibrozis) açıklanabilir (52, 53).
Eozinofilik özofajitin patogenezi tam olarak anlaşılmamıştır. Çevresel ve genetik faktörlerin birlikte rol oynadığına inanılmaktadır.
Deride bulunan koruyucu bir molekül filaggrini ve timik stromal lenfopoetini (TSLP)- Th2 hücreleri belirlemede kullanılan sitokin- kodlayan genlerdeki defektlerle de EÖ arasında ilişki gösterilmiştir (55, 56). Son olarak TGF-β geni varyantlarının özofagial TGF-β düzeyleri ve tedaviye yanıt ile ilişkili olabileceği gösterilmiştir (57).
Genetik eğilimi olan kişilerde gıda ve solunum yolu ile alınan allerjenlerin hastalığı tetiklediği düşünülmektedir. Eozinofilik özofajitli erişkin hastaların %28- 86’ sında başka bir allerjik hastalık bulunur. Yine farklı çalışmalarda hastaların %50 ila 60’ ında atopi hikâyesi bildirilmiştir (14).
Eozinofilik özofajitli hastaların %15-43’ ünde Ig E aracılı gıda hipersensitivitesi izlenir. Çocuk hastalarda elemental diyet ile beslemenin klinik ve histolojik düzelme sağlandığı gösterilmiştir (14, 58). Ig E aracılı gıda alerjisinin gösterilmesi erişkin ve pediatrik grupta EÖ için prediktif olabilir (59).
Çocuk ve erişkin hastalarda %70’ e varan oranlarda allerjik rinit ve astma gözlenir. Eozinofilik özofajit tanısının kış aylarında azalması solunum yolu ile alınan alerjenlerin hastalık patogenezinde rolü olduğunu düşündürmektedir (14). Aspergillus fumigatus allerjenlerinin tekraren intranazal uygulandığında gastointestinal eozinofili yapmadan havayolu ve özofagusta eozinofilik inflamasyona yol açtığı deneysel çalışmada gösterilmiştir (60).
Özet olarak EÖ’ in birden fazla patojenik yolak üzerinden gerçekleşen antijen aracılı immünolojik bir hastalık olduğu ve ortaya çıkan kronik inflamasyonun özofagus disfonksiyonuna yol açtığı hayvan ve insanlar üzerinde yapılan çalışmalarla anlaşılmıştır.
2.2. Klinik özellikler
Çocuk hastalar farklı yaşlarda farklı semptomlar ile başvurur. Beslenme bozukluğu, kusma, karın ağrısı, disfaji ve gıda sıkışması farklı yaşlarda görülen en sık semptomlardır. Semptom ciddiyetinin yaşla birlikte artması hastalığın progresif özelliği olduğunu düşündürmektedir (8, 15,19, 50). Özofagial eozinofilili çocukların ortalama 15 yıl takip edildiği bir çalışmada disfaji ve gıda sıkışması semptomlarında görülen artış hastalığın progresif olduğunu düşündüren başka bir kanıttır (61).
Erişkin hastalarda en sık görülen semptom katı gıdalar ile olan disfajidir. Disfaji nedeni ile endoskopi yapılan hastalarda %16’ ya varan oranda EÖ saptanmıştır (7, 20, 62, 63). Gıda sıkışması, alınan gıdanın acil servise başvurmayı veya endoskopik girişimi gerektirecek şekilde özofagusta takılması olarak tanımlanmaktadır. Gıda sıkışması hikâyesinin hastalarda %54’ e varan oranda görüldüğü bildirilmiştir (21, 64).
Gastroözofagial reflüyü düşündüren semptomlar da (retrosternal yanma, regürjitasyon vs.) sık görülmektedir. Pediatrik yaş grubunda yapılan bir çalışmada hastaların %85’ i gastroözofagial reflüyü düşündüren semptomlar ile başvurmuştur (8). Refrakter reflü semptomları nedeni ile özofagus biyopsisi yapılmış erişkin hastalarda ise %4 oranında EÖ saptanmıştır (65). Benzer semptomlar göstermesi nedeni ile hastalığın GÖR’ dan ayrımı önemlidir. Özofagus biyopsisinde görece fazla eozinofil sayısı, atopik hastalık hikâyesi, periferal eozinofili ve asit baskılayıcı tedaviye görece yanıtsızlık ayırıcı tanıda kullanılabilir. Genel kabule göre GÖR’ da büyük büyütme alanında (hpf) (x400) altıdan daha az eozinofil izlenirken, bu sayı EÖ’ te yirminin üzerindedir. Ek olarak GÖR’ da sadece distal özofagusta eozinofil görülürken, EÖ’ te hem distal hem de proksimal özofagusta eozinofil görülmektedir (15, 16). Literatürde büyük büyütme alanında (x400) 20’den fazla intraepitelyal eozinofil izlenen GÖR tanılı ve tek başına PPI’ leri ile düzelen yoğun eozinofil infiltrasyonlu vakalar bildirilmiştir (17, 18). Proton pompa inhibitörü tedavisive yanıt veren vakaların gösterilmesi sonucu 2011 yılında yayınlanan kılavuzda “PPI’ ne yanıt veren özofagial eozinofili” adıyla bir subgrup tanımlanmıştır. Hastalığın immun/ antijen aracılı bir hastalık olduğunun gösterilmesi, buna rağmen PPI’ lerinin antiinflamatuvar etkilerinin kanıtlanamamış olması nedeni ile bu subgrubun EÖ ile ilişkisi tartışmalıdır (14).
Proksimal özofagus tutulumu, subepitelyal ve lamina propriada fibrozis, eozinofilik mikroapseler, daha ciddi bazal hücre hiperplazisi, aktive mukozal mast hücreleri ve degranüle eozinofiller eozinofil sayısı harici ayırıcı tanıda kullanılabilecek histolojik bulgulardır. Ayrıca biyopsi örneklerinde eotaksin-3 düzeyinin belirlenmesinin GÖR ayırıcı tanısında kullanılabileceği önerilmektedir (66).
Başlarda yapılan çalışmalarda refrakter GÖR nedeniyle Nissen funduplikasyonu yapılmış ve postoperatif dönemde semptomları devam eden çocuk hastaların endoskopik biyopsi ile EÖ olduğu gösterilmiştir (58). Eozinofilik özofajit ve GÖR arasındaki farklar Tablo 2. 2’ de özetlenmiştir.
Tablo 2. 2. Eozinofilik özofajit ve GÖR arasındaki farklar
GÖR Eozinofilik özofajit
Prevalans Sık (~ 1: 10) Nadir (~ 1: 2000)
Cinsiyet Erkek = Kadın Erkek > Kadın
Gıda sıkışması Nadir Sık
PPI yanıt Evet Hayır
Endoskopik görünüm Eksuda, frajilite, ülserasyon Beyaz eksuda, yarıklanma, boyuna yırtıklar
Histoloji Bazal zon hiperplazisi,
papiller uzama, distal eozinofili
Bazal zon hiperplazisinde artış, distal ve proksimal özofagusta daha fazla eozinofil
pH analizi Artmış asit reflüsü Normal
Tedavi Asit baskılama, prokinetikler Eliminasyon diyeti, elemental diyet, kortikosteroidler,
dilatasyon Patogenez Alt özofagial sfinkterin geçici
relaksasyonu
IL-5, IL-13, eotaksin aracılı yanıt
Komplikasyonlar Distal darlık, Barrett Özofagus
Proksimal darlık, özofagial frajilite
Spontan perforasyonlar (Boerhaave sendromu), endoskopi sırasında perforasyonlar, mukozal yırtılmalar ve özofagus kas katlarının tutulumuna bağlı dismotilite de EÖ’ li hastalarda görülebilir (66).
Tablo 2. 3’ de EÖ ile ilişkili semptomlar gösterilmiştir.
Tablo 2. 3. Eozinofilik özofajit ile ilişkili semptomlar
Disfaji ve beslenme disfonksiyonu Gıda sıkışması
Göğüs ağrısı
Medikal ve cerrahi tedaviye refrakter GÖR benzer semptomlar Karın ağrısı
Kusma
Anoreksia ve erken doyma
2.3. Endoskopik ve radyolojik özellikler
Birçok farklı çalışmada EÖ’ li hastalarda görülebilecek farklı endoskopik görünümler tanımlanmıştır. Fakat bu görünümlerden hiçbiri patognomonik değildir ve özofagusun
diğer bozukluklarında da görülebilirler. Eozinofilik özofajitte görülebilecek endoskopik görünümler Tablo 2. 4’ te özetlenmiştir (14, 66).
Tablo 2. 4. Eozinofilik özofajitte görülebilecek endoskopik görünümler
Sabit özofagial halkalar (trakealizasyon veya oluklu halkalar) Geçici özofagial halkalar (kedi halkaları, felinization) Beyazımsı eksuda
Longitudinal oluklanma veya vertikal çizgiler Ödem
Diffüz özofagial daralma Dar kalibreli özofagus
Mukozal frajilite, özofagial laserasyonlar, krepe kâğıdı görünümü Proksimal veya distal striktürler
Özofagial polipler
Endoskopik bulguların tanısal değeri hakkında yapılan çalışmalarda endoskopik olarak EÖ’ in düşünüldüğü hastaların yaklaşık %35-40’ da özofagus biyopsisi ile özofagial eozinofili gösterilmiştir. Histolojik olarak kanıtlanmış hastaların yaklaşık % 10’ da ise endoskopinin normal olduğu gösterilmiştir (63, 67). Erişkinlerde yapılan bir başka çalışmada ise endoskopik bulguların duyarlılığı %79, spesifitesi %89 ve negatif prediktif değeri %98 olarak rapor edilmiştir (68).
Baryumlu özofagografi tanı testi olarak rutinde önerilmemektedir. Duyarlılığı daha az olsa da endoskopik olarak atlanabilecek proksimal darlıkların veya diffüz daralmış özofagusun tanısında kullanılabilir. Ek olarak dar segmentlerin boyu ve çapı hakkında daha net bilgi verebilir (14).
Eozinofilik özofajitli hastalarda “Schatzki halkası” görülebileceği bildirilmiştir fakat ilişki tam olarak netleşmemiştir (69, 70).
Eozinofilik özofajitte görülebilecek endoskopik görünümlerden birkaçı Şekil 2. 1’ de gösterilmiştir.
Şekil 2. 1. Eozinofilik özofajitte görülebilecek endoskopik görünümler A, Normal özofagus. B, Longitudinal oluklanma. C, Beyazımsı eksuda. D, Sabit özofagial halkalar (trakealizasyon). E, Dar kalibreli özofagus (Liacouras CA, Furuta G, et al. Eosinophilic esophagitis: Updated consensus recommendations for children and adults. J Allergy Clin Immunol 2011)
2.4. Histolojik özellikler
Eozinofilik özofajitli hastaların özofagus biyopsilerinde eozinofil sayısının artmış olduğu gösterilmiştir. Fakat EÖ’ i diğer özofagial eozinofili nedenlerinden ayırmaya yardımcı, yüksek özgüllük ve duyarlılığa sahip eozinofil sayısını ortaya koymuş prospektif bir çalışma yoktur. Eozinofil sayısı ve hastalığın semptomları arasındaki ilişki de tartışmalıdır (48, 49). Bununla birlikte eozinofillerin yüzeyde toplanmasının ve mikroapselerin eozinofil sayısı 15 ve üzerinde olan hastalarda daha fazla görüldüğü gösterilmiştir (71). Başka bir çalışmada ise eozinofil sayısı 20 ve üzerinde olan EÖ’ li hastalarda bazal zone hiperplazisi ve ekstraselüler eozinofil granülleri görülme ihtimalinin daha fazla olduğu, mikroapselerin ise sadece eozinofil sayısı 20 ve üzerinde olanlarda görüldüğü gösterilmiştir (50). Eozinofilik özofajitli hastaların büyük bölümünden PPI tedavisi sonrası alınmış biyopsi örneklerinin en az birinde, 15/ hpf ve üzerinde eozinofil izlenmiştir (72). Bu nedenlerden dolayı tanıda özofagus biyopsi örneklerinden en az birinde 15/ hpf ve üzerinde eozinofil sayısı gereklidir.
Özofagus biyopsi örneklerindeki hiçbir histopatolojik bulgu PPI tedavisine yanıtı öngöremez. Fakat eozinofilik mikroapseler ve eozinofillerin yüzeyel toplanması GÖR nazaran EÖ için daha tipiktir. Az sayıda hastanın dâhil olduğu çalışmalarda ise
ekstraselüler eozinofil granüllerin görülmesinin EÖ tanısında faydalı olabileceği gösterilmiştir (50, 73).
Erişkin ve çocuk EÖ’ li hastaların biyopsi örneklerinin birçoğunda lamina propriada fibrozis gösterilmiştir. Yapılan çalışmalarda subepitelyal fibrozisin topikal steroid veya anti IL-5 (mepolizumab) tedavisi sonrası düzeldiği bildirilmiştir. Bazal zone hiperplazisi, “rete peg” lerinde uzama, interselüler alanda dilatasyon EÖ’ de görülebilecek diğer histolojik bulgulardır fakat bunların hiçbiri EÖ için spesifik değildir. Farklı çalışmalarda biyopsi örneklerinde mast hücrelerinin, Ig-E taşıyan hücrelerin, düzenleyici T hücrelerin ve B hücrelerin sayısında artış ta gösterilmiştir (14).
Yapılan genetik çalışmalar ve hayvan deneylerinde ise biyopsi örneklerinde IL-5, periostin-kalp ve akciğer onarımı/ yeniden şekillenmesi ile ilişkili ekstraselüler matriks proteini-, fibroblast büyüme faktörü 9, IL-13, IL-15, TGF-β1 düzeylerinde ve eotaksin1/ CCL11, eotaksin3/ CCL26 genlerinin ekspresyonunda artış gösterilmiştir (14).
Eozinofilik özofajit tanısı için gerekli optimal mukozal örnek sayısını bulmaya yönelik yapılan bir çalışmada, 3 biyopsi örneğinin tanı duyarlılığı %97 iken 6 örneğin tanı duyarlılığı % 100 bulunmuştur (74). Son kılavuzda tanı için proksimal ve distal özofagustan ayrı ayrı 2 ila 4 biyopsi örneği alınması önerilmektedir(14).
Formalin eozinofil bütünlüğünü korumada daha etkili olduğu için biyopsi örnekleri formalin veya paraformaldehitte fikse edilmelidir. Yapılan immunohistokimyasal çalışmalar her ne kadar standart hematoksilen-eozin boyasının eozinofil sayısını ve degranülasyon miktarını azalttığını gösterse de bunun tanı üzerindeki etkisi bilinmemektedir (75).
Proton pompa inhibitörlerine yanıt veren özofagial eozinofilili subgrubun tanımlanması ve çok sayıda eozinofil içeren GÖR olan vakalar nedeni ile biyopsiler bir veya iki aylık PPI tedavisi sonrası veya negatif pH testi sonrası alınmalıdır (3, 4, 14, 17). Ayrıca eozinofilik gastroenteriti düşündüren semptomu (karın ağrısı, bulantı, kusma, ishal, asid) olan erişkin hastalardan mide ve duodenum biyopsisi alınması önerilmektedir (14). Eozinofilik özofajitli hastaların histolojik özellikleri Tablo 2. 5’ te özetlenmiştir.
Tablo 2. 5. Eozinofilik özofajitli hastaların histolojik özellikleri
2.5. Laboratuvar bulguları
Eozinofilik özofajit tanısında kullanılabilecek bir serum testi yoktur. Erişkin ve çocuk hastalarda yapılmış çalışmalarda hastaların %40-50’ sinde dolaşımdaki eozinofillerin sayısında hafif artış (>300-350/ mm³) gösterilmiştir. Periferal eozinofili doku eozinofil sayısı ile korelasyon gösterebilir ve başarılı topikal kortikosteroid tedavisi ile düzelmektedir (50, 59, 76). Yine erişkin ve çocuklarda yapılmış birkaç çalışmada EÖ’ li hastalarda serum total Ig E düzeylerinde artış (>114 kU/ L) gösterilmiştir. Fakat serum total Ig E düzeyinin histolojik inflamasyonu veya tedaviye yanıtı öngörebileceğine dair yeterli veri yoktur. Bu nedenle rutinde bakılması önerilmemektedir (14, 77).
Hastaların %44-86’ sında solunum yolu ile alınan alerjenlere spesifik Ig E düzeyinde artış vardır. Ayrıca erişkin hastaların yaklaşık %50’ sinde en az bir gıdaya (sıklık sırasıyla yerfıstığı, yumurta ve soya) spesifik Ig E düzeyinde artış gösterilmiştir. Eozinofilik özofajitin allerjik hastalıklarla yakın ilişkisi ortaya konduğu için son kılavuzda tanı alan tüm hastaların allerji açısından prick testi veya serum spesifik Ig E testleri ile değerlendirilmesi önerilmektedir (14, 78).
Birkaç çalışmada EÖ’ li hastaların plazmalarında IL-5, IL-13, IL-15 ve plazma temel fibroblast büyüme faktörü düzeylerinde artış gösterilmiştir. Fakat bu tetkiklerin klinik önemi bilinmemektedir (14).
Mukozal eozinofili
Eozinofilik mikroapse oluşumu Eozinofillerin yüzeyel toplanması Ekstraselüler eozinofil granülleri Epitelyal desquamasyon
Bazal zone hiperplazisi “Rete Peg” uzaması
İnterselüler alanda dilatasyon
Subepitelyal fibrozis/ sklerozis- lamina propriada fibrozis Mastositozis ve mast hücre degranülasyonu
2. 6. Tedavi
Tedavi seçenekleri allerjen maruziyetini azaltmaya yönelik diyetler, inflamasyonu azaltmaya yönelik farmakolojik ilaçlar ve komplikasyonlara yönelik endoskopik girişimler olmak üzere üç grupta toplanır. Tedavi önerileri klinik deneyimlere, vaka serilerine ve küçük kontrollü çalışmalara dayanmaktadır. Ayrıca tedavinin semptomları kontrol altına almayı mı yoksa inflamasyonu ortadan kaldırmayı mı amaçlaması gerektiği tartışılmaktadır.
Eliminasyon diyetleri özellikle çocuk hastalarda etkili bulunmuştur. Yapılan bir çalışmada diyet tedavisi ile özofagial fibrozisin gerilediği gösterilmiştir (79). Üç farklı diyet rejimi uygulanabilir: (1) sentetik aminoasitleri içeren elemental diyet, yüksek maliyetli ve erişkinlerde uygulaması damak tadı nedeni ile zor; (2) farklı allerji testleri kullanılarak düzenlenmiş diyet, erişkinlerde gıda allerji testleri henüz standardize değil ve bu diyetin uzun süreli takip sonuçları bilinmiyor, (3) en sık görülen gıda allerjenlerinin (yerfıstığı, çamfıstığı, soya, inek sütü, yumurta vs.) çıkarıldığı eliminasyon diyeti. Yapılan çalışmalarda bu üç farklı yaklaşım arasında belirgin fark saptanmamıştır. Son kılavuzda hem erişkin hem de çocuk hastalara diyet tedavisi önerilmektedir. Ayrıca kılavuzda EÖ’ e yol açtığı kanıtlanmış gıdaların diyetten devamlı çıkarılması, antijenik olduğu kesin olarak kanıtlanmamış gıdaların ise sistematik olarak tekrar başlanabileceği önerilmektedir (14, 66).
Gastroözofagial reflü hastalığı ve EÖ arasındaki ilişki tam olarak bilinmemektedir. Gastroözofagial reflü hastalığı ile birbirlerini tetikleyebilecekleri veya birlikte olabilecekleri üzerine görüşlere literatürde yer verilmiştir (3, 4). Her ne kadar PPI tedavisi EÖ’ li hastaların primer tedavisinde etkili değil ise de, GÖR ile birlikte olan EÖ’ li hastaların tedavisinde kullanılabilir. Asit süpresyon tedavisi ile inflamasyonu arttırabilecek fizyololojik asit maruziyeti önlenebilir. Ayrıca henüz kanıtlanmasa da PPI’ lerinin antiinflamatuvar etkileri olabileceği tartışılmaktadır (14).
Kortikosteroidler EÖ’ li hastalarda etkili bir tedavi olmayı sürdürmektedir. Steroidler ile klinikopatolojik düzelme sağlanır fakat tedavi kesildikten sonra hastalık genellikle rekürrens gösterir (80). Topikal kortikosteroid tedavi EÖ’ li tüm hastalarda düşünülmelidir. Her ne kadar piyasada EÖ’ te kullanılmak üzere üretilmiş topikal steroid içeren ilaçlar bulunmasa da diğer endikasyonlar için piyasaya verilmiş topikal steroidler, fluticasone ve budenoside, tedavide kullanılmaktadır. Sistemik steroidler ise acil vakalarda, ciddi disfajisi ve kilo kaybı olanlar, tercih edilmelidir (14, 66).
İlk kullanılan topikal steroid fluticasone propionattır. İnhaler dozimetre ile kullanılır. İlaç hastanın ağzına püskürtüldükten sonra yutulmalı, inhale edilmemelidir. Optimal doz bilinmemekle birlikte erişkin hastalarda önerilen doz günde iki defa 440-880 µg’ dır (14). Hastaların büyük kısmı bir hafta içerisinde yanıt verir. Tedavi kesildikten sonra farklı çalışmalarda %14- 91 rekürrens bildirilmiştir (66, 80, 81).
Budenosid tedavide kullanılan bir diğer topikal steroiddir. Oral visköz formda kullanılır. Bu form ticari olarak üretilmemekte, Pulmicort® nebüller ile sükraloz karıştırılarak yapılmaktadır. Erişkin hastalarda önerilen günlük doz 2 mg’ dır (14, 66). Budenosid tedavisi ile özofagial fibrozisin düzeltilebileceği öne sürülmüştür (57). Her iki topikal steroid tedavisinin kısa dönemde candida ve herpes özofajiti dışında bildirilen önemli yan etkisi yoktur (66). Fakat erişkin hastalarda uzun süreli tedavi sonrası ortaya çıkabilecek komplikasyonlar bilinmemektedir. Bu nedenle uzun süreli idame tedavisi kararı her hasta için tekrar değerlendirilmelidir.
Kromolin sodyum, lökotrien reseptör antagonistleri ve diğer immunsüpresif ilaçlar (azatiopürin veya 6-merkaptopürin) EÖ tedavisinde önerilmemektedir (14). Anti TNF-α (infliximab) tedavisi glukokortioid bağımlı EÖ’ li 3 erişkin hastada kullanılmış ve etkin olmadığı gösterilmiştir (82).
Anti IL-5 (mepolizumab) antikorunun tedavide kullanıldığı birkaç pilot çalışmada doku eozinofil sayılarında azalma gösterilmiştir. Fakat plaseboya kıyasla klinik yanıtta anlamlı farklılık saptanmamıştır (83-85).
İleri derece darlıklar harici özofagus darlıklarında, medikal veya diyet tedavisi ile semptomatik düzelme sağlanamaz ise özofagial dilatasyon önerilmektedir. Dilatasyon ile disfajide hızlı ve uzun süreli düzelme sağlanır. Fakat inflamasyon üzerine etkisi yoktur. Son yıllarda yapılan çalışmalarda önceleri yapılanların aksine, EÖ’ li ve diğer nedenlere bağlı darlığı olan hastalarda dilatasyon sonrası görülen komplikasyon oranlarının benzer olduğu bildirilmiştir. Özofagus lümeni birden fazla alanda veya diffüz dar olabileceği için buji dilatasyonu tercih edilebilir. Dilatasyonda amaç 15-18mm lümen genişliği sağlamaktır. İleri derecede darlığı olan EÖ’ li hastalara genellikle birden fazla dilatasyon gereklidir. Dilatasyon sonrası %0,8 perforasyon, %5 göğüs ağrısı bildirilmiştir. Hastane gözlemleri dışında hastalara yapılan ankette ise göğüs ağrısı oranları yaklaşık %75’ e çıkmaktadır. Bu nedenle hastalara işlem öncesi konu hakkında bilgi verilmelidir. Genç yaş, birden fazla dilatasyon, özofagus üst bir bölü üçünde görülen darlıklar ve darlığın endoskopi ile geçilememesi komplikasyon riskini arttıran faktörlerdir (14).
3. HASTALAR ve YÖNTEM
Bu çalışma Başkent Üniversitesi Tıp ve Sağlık Bilimleri Araştırma Kurulu tarafından onaylanmış (Proje no: KA10/ 174) ve Başkent Üniversitesi Araştırma Fonunca desteklenmiştir.
Kasım 2010- Mayıs 2011 tarihleri arasında Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Ankara Hastanesi Gastroenteroloji polikliniğine özofagial semptomlar (retrosternal yanma, regürjitasyon, disfaji, odinofaji, epigastrik ağrı) ile başvurmuş olan hastalar çalışmaya dâhil edildi. Çalışma sonunda hastaların demografik özellikleri, başvuru semptomları, allerjik hastalık (astma, allerjik rinit/ konjoktivit, gıda allerjisi, ilaç allerjisi) ve kullanılan ilaç özgeçmişleri, endoskopik bulguları, özofagus biyopsi örnekleri histopatolojileri, kan eozinofil sayıları ve endoskopik özofagus biyopsisi sonrası görülen komplikasyonlar değerlendirildi.
Eozinofilik özofajit tanısı için 2007 yılında yayınlanan tanı ve tedavi kılavuzundaki kriterler kullanıldı (1). Bu kılavuza göre;
Özofagus disfonksiyonunu düşündüren semptomu olan,
Özofagus biyopsilerinin en az birinde mukozada büyük büyütme alanında (x400) 15 ve üzeri eozinofil görülmüş,
Başta GÖR olmak üzere diğer özofagial eozinofili nedenlerinin dışlanması ile tanı konur.
Hastaların endoskopileri çalışma öncesi EÖ ile uyumlu olabilecek endoskopi bulguları (Tablo 2. 4) hakkında görsel ve yazılı olarak bilgilendirilmiş dört endoskopist tarafından “Fujinon 4400” sistemi ve “EG-590 WR” endoskobu kullanılarak yapıldı.
Özofagus distal 1/3’ ünden ve proksimal-orta 1/3’ ünden en az üçer adet biyopsi örneği “Boston Scientific Radial Jaw™ 3” biyopsi forsepsi kullanılarak alındı. Tüm örnekler formalin ile fikse edildi ve tek bir patoloji uzmanı tarafından değerlendirildi.
Özofagus biyopsilerinin en az birinde mukozada 15/ hpf ve üzeri eozinofil görülmüş ve daha önce PPI tedavisi almamış hastalara GÖR’ nı değerlendirmek amacı ile 24 saatlik ambulatuvar pH monitorizasyonu (SYNECTICS MEDICAL Catheter-based Ambulatory pH monitoring system-Digitrapper MK III Gold ve MMS pHersaflex Disposible pH probe-single sensor ile) yapıldı. Ayrıca diğer özofagial eozinofili nedenlerini değerlendirmek amacı ile hastaların sistem sorguları ve fizik muayeneleri tekrarlandı.
İstatiksel değerlendirme için “IBM SPSS Statistics 19” programı kullanıldı. Sonuçlar ortalama ± standart sapma ve ortanca değer (minimum-maksimum) olarak verildi.
4. BULGULAR
Çalışmaya polikliniğimize Kasım 2010- Mayıs 2011 tarihleri arasında özofagial semptomlar ile başvurmuş olan 311 hasta alındı. Hastaların %59,2’ si kadın (n=184), %40,8’ i erkek (n=127) idi. Hastaların ortalama yaşı 41,2 ± 13,2 olarak hesaplandı.
Hastaların %72,3’ ü (n=225) retrosternal yanma, %52,4’ ü (n=163) regürjitasyon, %23,8’ i (n=74) disfaji, %10’ u (n=31) kusma, %2,6’ sı (n=8) odinofaji ve %63’ ü (n=196) epigastrik ağrı şikâyeti ile polikliniğe başvurdu. Hastaların % 79,4’ ünde (n=247) birden fazla başvuru semptomu vardı.
Hastaların özgeçmişleri sorgulandığında %7,1’ inde (n=22) astma, %7,7’ sinde (n=24) allerjik rinit, %6,8’ inde (n=21) allerjik konjoktivit, %2,6’ sında (n=8) gıda allerjisi ve %5,5’ inde (n=17) ilaç allerjisi olduğu öğrenildi.
Hastaların %59,5’ i (n=185) daha önce PPI tedavisi almış iken %40,5’ i (n=126) hiç PPI kullanmamış idi. Proton pompası inhibitörü kullanmış hastaların %64,3’ ünün (n=119) son 1 ay içerisinde, %15,1’ inin (n=28) son 1-6 ay içerisinde ve %20,6’ sının 6 aydan önce ilaç kullandığı öğrenildi. Hastaların tedaviden fayda görüp görmedikleri sorgulandığında; %49,7’ sinde (n=92) semptomların tamamen geçtiği, %28,6’ sında (n=53) bir miktar düzelmekle birlikte devam ettiği, %21,6’ sında (n=40) ise semptomlarda hiçbir değişiklik olmadığı öğrenildi.
Hastaların periferik kanda ortanca eozinofil sayısı 137 (20-1000)/ mm³ idi.
Hastaların %54,3’ ünün (n=169) özofagus endoskopileri normal idi. Özofagus endoskopileri normal olan hastaların %92,9’ unun (n=157) gastroskopisinde patolojik bulgu saptandı. Bu bulgular; %72,8 (n=123) eritematöz gastropati, %13,6 (n=23) eroziv gastrit, %5,3 (n=9) atrofi ile uyumlu görünüm, %0,6 (n=1) mide ülseri ve %0,6 (n=1) kardia tümörü idi.
Hastaların özofagus endoskopilerinin %28,6’ sında (n=89) reflü özofajit (RÖ), %4,5’ inde (n=14) hiatus hernisi (HH), %5,4’ ünde (n=17) hem HH hem RÖ, %2,9’ unda diğer bulgular (Candida özofajiti, Barrett özofagus, ektopik gastrik mukoza) saptandı.
Hastaların özofagoskopilerinin %10,3’ ünde (n=32) EÖ ile uyumlu görünüm izlendi. Bu görünümler hastaların %4,2’ sinde (n=13) tek başına, %6,1’ inde (n=19) ise diğer bulgular (RÖ ve/ veya HH) ile birlikte izlendi. Eozinofilik özofajit ile uyumlu görünümler; 14 hastada (%4,5) sabit/ geçici özofagial halkalar, 12 hastada (%3,9) beyazımsı eksuda, 4 hastada (%1,3) vertikal çizgiler/ longitudinal oluklanma, 1 hastada (%0,3) sabit/ geçici
özofagial halkalar ve beyazımsı eksuda, 1 hastada (%0,3) beyazımsı eksuda ve vertikal çizgiler/ longitudinal oluklanma idi.
Özofagus proksimal-orta 1/3’ ünden alınan biyopsi örneklerinin histopatolojisi %30,2 (n=94) normal, %10 (n=31) RÖ ile uyumlu, %1 (n=3) EÖ ile uyumlu, %0,3 (n=1) candida özofajiti ile uyumlu bulundu. Örneklerin kalan %58,5’ inde (n=182) ise sadece papiller konjesyon/ epitelyal ödem izlendi.
Özofagus distal 1/3’ ünden alınan biyopsi örneklerinin histopatolojisi %20,6 (n=64) normal, %18 (n=56) RÖ ile uyumlu, %2,6 (n=8) EÖ ile uyumlu, %0,3 (n=1) candida özofajiti ile uyumlu bulundu. Örneklerin kalan %58,5’ inde (n=182) ise proksimal örneklerle benzer şekilde sadece papiller konjesyon/ epitelyal ödem izlendi.
Özofagus proksimal-orta 1/3’ ünden alınan biyopsi örneklerinin %96,8’ inde (n=301) hiç intraepitelyal (İE) eozinofil görülmedi. Örneklerin %2,3’ ünde (n=7) 1-14/ hpf, %0,9’ unda (n=3) ise ≥15/ hpf İE eozinofil sayıldı.
Özofagus distal 1/3’ ünden alınan biyopsi örneklerinin %91,1’ inde (n=283) hiç İE eozinofil görülmedi. Örneklerin %5,8’ inde (n=18) 1-14/ hpf, %3,2’ sinde (n=10) ise ≥15/ hpf İE eozinofil sayıldı.
Hastaların demografik özellikleri, başvuru semptomları, allerjik hastalık (astma, allerjik rinit/ konjoktivit, gıda allerjisi, ilaç allerjisi) özgeçmişleri, endoskopik bulguları, özofagus biyopsi örnekleri histopatolojileri Tablo 4. 1’ de özetlenmiştir.
Özofagus proksimal-orta 1/3’ ünden alınan biyopsi örneklerinin histopatolojisi RÖ ile uyumlu gelen 31 hastanın %80,6 ‘ sında (n=25) hiç İE eozinofil görülmedi. Hastaların kalan %19,4’ ünde (n=6) ise 1-5/ hpf İE eozinofil sayıldı. Özofagus distal 1/3’ ünden alınan biyopsi örneklerinin histopatolojisi RÖ ile uyumlu gelen 56 hastanın %82,1’ inde (n=46) İE eozinofil görülmedi. Hastaların %12,5’ inde (n=7) 1-5/ hpf, %5,4’ ünde (n=3) 10-15/ hpf İE eozinofil sayıldı.
Hastaların %2,6’ sında (n=8) EÖ saptandı. Eozinofilik özofajit tanısı alan hastaların %50’ si (n=4) kadın, %50’ si (n=4) erkek ve ortalama yaşı 40,2 ± 8 idi. Hastaların %75’ i (n=6) retrosternal yanma, %62,5’ i (n=5) regürjitasyon, %12,5’ i (n=1) disfaji, %12,5’ i (n=1) kusma ve %87,5’ i (n=7) epigastrik ağrı şikâyeti ile polikliniğe başvurdu. Hastaların % 87,5’ inde (n=7) birden fazla başvuru semptomu vardı.
Hastaların özgeçmişleri sorgulandığında %12,5’ inde (n=1) astma, %25’ inde (n=2) allerjik rinit, %25’ inde (n=2) allerjik konjoktivit, %12,5’ inde (n=1) gıda allerjisi olduğu öğrenildi.
Tablo 4. 1. Hastaların demografik özellikleri, başvuru semptomları, allerjik hastalık özgeçmişleri,
endoskopik bulguları, özofagus biyopsi örnekleri histopatolojileri
n % Cinsiyet Erkek Kadın 127 184 40,8 59,2 Başvuru semptomları Retrosternal yanma Regürjitasyon Disfaji Kusma Odinofaji Epigastrik ağrı 225 163 74 31 8 196 72,3 52,4 23,8 10 2,6 63
Allerjik hastalık özgeçmişleri
Astma A.rinit A.konjoktivit Gıda allerjisi İlaç allerjisi 22 24 21 8 17 7,1 7,7 6,8 2,6 5,5 Endoskopik bulgular Normal Reflü özofajit Hiatus hernisi Reflü özofajit + HH Diğer (Candida, Barrett v.s)
EÖ ile uyumlu
169 89 14 17 9 32 54,3 28,6 4,5 5,4 2,9 10,3 Histopatoloji (proksimal) Normal Reflü özofajit Eozinofilik özofajit Candida özofajiti P.konjesyon/ ödem 94 31 3 1 182 30,2 10 1 0,3 58,5 Histopatoloji (distal) Normal Reflü özofajit Eozinofilik özofajit Candida özofajiti P.konjesyon/ ödem 64 56 8 1 182 20,6 18 2,6 0,3 58,5
Proksimal İE eozinofil sayısı(/ hpf)
0 1-14 ≥15 301 7 3 96,8 2,3 0,9
Distal İE eozinofil sayısı(/ hpf)
0 1-14 ≥15 283 18 10 91,1 5,8 3,2
Eozinofilik özofajit tanısı öncesi hastaların %62,5’ i (n=5) PPI tedavisi almış idi. Özofagus biyopsisi öncesi PPI tedavisi almayan diğer 3 hastaya (%37,7) GÖR ayırıcı tanısı için 24 saat ambulatuvar pH monitorizasyonu yapıldı. Analiz sonrası hastaların hiçbirinde patolojik düzeyde asit reflüsü saptanmadı.
Eozinofilik özofajiti olan hastaların periferik kanda ortanca eozinofil sayısı 208 (93-659)/ mm³ idi.
Eozinofilik özofajitli hastaların özofagus proksimal-orta 1/3’ ünden alınan biyopsi örneklerinde sayılan ortanca İE eozinofil sayısı 0 (0-50)/ hpf iken distal örneklerdeki ortanca İE eozinofil sayısı 37 (16-50)/ hpf idi. Eozinofilik özofajitli hastaların özellikleri Tablo 4. 2’ de özetlenmiştir.
Tablo 4. 2. Eozinofilik özofajitli hastaların özellikleri
No Yaş Seks Başvuru semptomu* Allerjik hastalık özgeçmişiª Endoskopik görünüm Tanı öncesi kullandığı ilaç-doz (mg/gün)-süre (ay) Maksimum eozinofil sayısı (/hpf) 1 27 E RY, R, EA - Özofagial halkalar Rabeprazol-20-6 24
2 38 K RY, EA A, AR, AK Normal Esomeprazol- 80-1 50
3 39 E RY, EA - Beyaz eksuda - 23 4 49 K RY, R, K, EA - Beyaz eksuda - 16 5 43 K EA GA Özofagial halkalar Lansoprazol-30-2 20
6 41 K RY, R, EA - Normal Rabeprazol-20-2 50
7 52 E RY, D, EA AR, AK Normal Rabeprazol-20-3 50
8 33 E RY, R - Normal - 50
*Retrosternal yanma, RY; regürjitasyon, R; epigastrik ağrı, EA; kusma, K; disfaji, D. ªAstma, A; allerjik rinit, AR; allerjik konjoktivit, AK; Gıda allerjisi, GA.
Özofagus biyopsisi yapılan hastaların sadece birisinde (%0,3) kan tranfüzyonu gerekmeyen ve kendi kendini sınırlayan üst gastrointestinal sistem kanaması görüldü. Hastaların hiçbirinde biyopsi sonucu perforasyon olmadı. Yirmi bir hastada (%6,7) ise özofagus biyopsisi sonrası ilk 24 saatte doktora başvurmayı gerektirmeyen göğüs ağrısı görüldü.
5. TARTIŞMA
Seksenli yıllarda yapılan çalışmalarda özofagial eozinofilinin GÖR tanısını destekleyen bir bulgu olduğu düşünülmekte idi. Özofagus proksimalinde eozinofil görülmesi daha
yoğun asit maruziyeti olduğu lehine yorumlanıyordu. Bu yıllarda EÖ’ in çoğunlukla eozinofilik gastroenterit ile birlikte olan nadir bir hastalık olduğu düşünülmekte idi (86, 87). Doksanlı yıllarda yayınlanan vaka serilerinde disfaji ve gıda sıkışması şikâyetleri ile doktora başvurmuş ve tipik endoskopik bulgulara sahip atopik bireylerde hastalığın tanımlanması ile EÖ’ in ayrı bir hastalık olduğu hatırlandı (13). Allerji hücreleri ve mediatörleri ile ilgili yapılan çalışmalar EÖ’ in immun/ antijen aracılı bir hastalık olduğunu ortaya koydu (43-47, 60). Son yıllarda yapılan çalışmalarda ise EÖ’ li hastalarda %50’ ye varan oranlarda asit maruziyetinin gösterilmesi, asit maruziyetinin kanıtlandığı veya kanıtlanamadığı EÖ’ li hastalarda PPI’ lerine yanıt alınması ve yüksek düzeyde İE eozinofil görülen GÖR olan vakaların bildirilmesi bu iki hastalığın birbirlerini tetikleyebilecekleri veya birlikte olabilecekleri fikrini ortaya çıkardı (3, 4, 17, 18, 74, 81, 88). Gastroözofagial reflü hastalığının yüksek prevelansı nedeni ile hastalıkların birlikte olmasının akla yatkın olduğu, hatta EÖ tanısının abartıldığı öne sürüldü (89).
İki bin yedi yılında ve 2011 yılında aynı çalışmacılar tarafından EÖ tanı ve tedavisi ile ilgili iki kılavuz yayınlandı. Son kılavuzda yeni yapılan çalışmaların ışığında terminolojide değişiklik yapıldı ve “PPI’ ne yanıt veren özofagial eozinofili” adıyla bir subgrup tanımlandı. Eozinofilik özofajit ve GÖR arasındaki ilişkiye rağmen tanı kriterlerinde belirgin değişiklik olmadı.
Hastalığın epidemiyolojisi henüz ayrıntılı bilinmemektedir. Farklı ülkelerden yapılan çalışmalar hastalığın daha çok batı ülkelerinde görüldüğünü göstermektedir. Japonya ve diğer Asya ülkelerinden yapılan çalışmalar daha çok vaka sunumu veya vaka serisi şeklindedir (22, 23). Yirmi binin üzerindeki kişinin tetkik edildiği bir çalışmada Japonya’ daki EÖ prevelansı 17,1/ 100000 hasta olarak hesaplanmıştır (90). Batı ülkelerinde ise hastalığın insidansı son yıllarda katlanarak artmaktadır. Birleşik Devletlerde yapılan bir araştırmada 1991- 1995 arası 100000 kişide 0,35 olan insidansın 2001- 2005 arası 9,45’ e yükseldiği gösterilmiştir (26). İnsidanstaki artış Avrupa ülkelerinde yapılmış toplum temelli çalışmalarda da gösterilmiştir (27). Türkiye’ de ise EÖ sıklığı bilinmemektedir.
Disfaji nedeniyle endoskopi yapılmış hastalarda %5-16 arası EÖ tanısı konmuştur (1,7). Her ne kadar disfaji ve gıda sıkışması EÖ’ de görülen en sık semptomlar olsa da özofagusla ilgili olabilecek diğer semptomlarında bu hastalıkta görülebileceği unutulmamalıdır. Üç yüz seksen bir çocuk hastanın dâhil olduğu bir çalışmada hastaların %85’ i gastroözofagial reflüyü düşündüren semptomlar ile başvurmuştur (8). İtalya’ da gastroözofagial reflü ön tanısı ile alınmış 525 özofagus biyopsi örneği geriye dönük olarak
PPI tedavisine refrakter reflü semptomları olan 150 hastada %4 EÖ saptanmıştır (65). İran’ da yapılmış bir çalışmada ise refrakter reflü semptomları olan 68 hastada %8,8 EÖ saptanmıştır (91)
Bu çalışmada özofagial semptomlar ile başvuran hastalarda %2,6 oranında EÖ saptandı. Çalışmanın sonbaharın sonu-kış aylarında yapıldığı ve daha önce yapılmış çalışmalarda hastalık tanısının kış aylarında daha az konulduğu bilgisi birlikte düşünüldüğünde bu oranın gerçekte olandan daha az olduğu söylenebilir (26, 92, 93). Bu nedenle ülkemizde GÖR tanısı ile takip edilen hastaların bir kısmında EÖ olduğunu düşünmekteyiz.
Gastroözofagial reflü hastalığı ve EÖ ayrımı neden bu kadar önemli? Yapılan bir çalışmada semptomların tanıdan ortalama 4,5 yıl önce başladığı gösterilmiştir (10). Erişkin çalışmalarında anektodal gözlemler hastalığın fibrostenotik evreye ilerleyebileceğini göstermekle birlikte hastalığın ne oranda progresyon göstereceği bilinmemektedir (13). Hastalığın doğal seyrini ortaya koymak için yapılmış bir çalışmada 30 erişkin hasta ortalama 7 yıl takip edilmiş ve tüm semptomatik hastalarda eozinofil infiltrasyonunun azalmakla birlikte devam ettiği gösterilmiştir (94). Erken tanı ve tedavinin hastalık progresyonu üzerine etkisi bilinmemektedir fakat erken tedavi ile semptomatik hastaların hayat kalitesi arttırılabilir.
Erken dönemde yapılan çalışmalarda refrakter GÖR nedeniyle Nissen funduplikasyonu yapılmış ve postoperatif dönemde semptomları devam eden çocuk hastaların endoskopik biyopsi ile EÖ olduğu gösterilmiştir. Elemental diyet ile bu hastalarda semptomatik ve histolojik iyileşme sağlanmıştır (50, 58, 95). Son yıllarda yayınlanmış ve erişkin hastaların da bulunduğu bir çalışmada ise operasyon sonrası dönemde semptomları devam eden 5 hastada (4 erişkin, 1 çocuk) EÖ saptanmıştır. Ek olarak bu çalışmada hastalık tanısının 3-14 yıl gecikmeyle konması dikkat çekicidir (96). Ülkemizde son yıllarda reflü cerrahisinin popülaritesi artmaktadır. Eozinofilik özofajitli hastaların yaklaşık %10’ unda endoskopinin normal olduğu göz önüne alındığında cerrahi öncesi değerlendirmede GÖR ve EÖ ayrımı önem kazanmaktadır (63, 67).
Hastalık tüm yaş gruplarında ve cinsiyette görülebilir, fakat sıklıkla 2-3. dekatta erkeklerde görülür (9,10). Literatürde bulunan en yaşlı vaka Japonya’ dan bildirilen 83 yaşındaki kadın hastadır (29). Bu çalışmada EÖ’ li hastaların yarısı kadın yarısı ise erkek idi ve hastaların ortalama yaşı 40,2 ± 8 olarak hesaplandı. Her ne kadar TSLP reseptör geni varyantının X kromozomu üzerinde bulunması ile hastalığın erkelerdeki sıklığı açıklanmaya çalışılsa da EÖ’ in neden erkelerde daha fazla görüldüğü bilinmemektedir
(56). Ayrıca literatürde kadın hastaların sayıca fazla olduğu bir çalışma yayınlanmıştır (91).
Eozinofilik özofajitli hastalarda en sık görülen semptom disfajidir. Bazı serilerde en sık görülen ikinci semptomun göğüs ağrısı olduğu bildirilmiştir (88, 97). Bizim çalışmamızda ise EÖ’ li hastaların en sık başvuru semptomu retrosternal yanmadır. Hastaların %23,8’ inde (n=74) başvuru semptomu disfaji olmasına rağmen EÖ’ li hastaların sadece biri disfaji nedeni ile başvurmuştur. Bununla beraber EÖ’ li hastaların özofagus biyopsi örneklerinde literatürdeki çalışmalarla kıyaslandığında maksimum eozinofil sayısı görece daha azdır. Bu durum semptom ve histoloji arasında korelasyon olduğunu söyleyen çalışmalarla açıklanabilir (57, 85, 98). Ayrıca hastaların erken tanısı ve hastalık süresinin az olması nedenleri ile de bu durum açıklanabilir (99).
Eozinofilik özofajitli erişkin hastaların %28-86’ sında başka bir allerjik hastalık bulunur (14). Bizim çalışmamızda EÖ’ li hastaların %37,5’ inde (n=3) allerjik hastalık özgeçmişi vardı. Literatürde bildirilen oranlara göre bu oranın görece düşüklüğünün çalışmanın sonbahar sonu-kış aylarında yapılmış ve allerjik hastalık özgeçmişlerinin hastalardan alınmış olması nedeniyle olabileceği düşünüldü.
Çalışmamızda EÖ’ li hastaların endoskopilerinin %50’ si normal idi. Literatürdeki yayınlar ile kıyaslandığında bu oran daha yüksektir (63, 67). Her ne kadar EÖ’ li hastalarda normal endoskopinin görülme oranlarının %30’ lara kadar çıktığını gösteren yayınlar olsa da bu durum endoskopistlerin sayısının fazla olmasına bağlı olabilir (7). Ayrıca Japonya’ dan bildirilen bir vaka sunumunda konvansiyonel endoskopi ile normal görünen özofagusta dar bant görüntüleme ile yüzeyel lineer oluklanma görüldüğü bildirilmiştir (29). Bu vaka sunumu konvansiyonel endoskopinin EÖ’ li hastaların değerlendirilmesinde yetersiz kalabileceğini düşündürmektedir.
Her ne kadar bu konuyla ilgili yapılmış çalışma yoksa da son kılavuzda PPI’ ne yanıt veren özofagial eozinofili ayırıcı tanısı için hasta ve seçilen PPI’ ne göre değişmekle birlikte erişkinlerde 8-12 hafta günde 2 doz PPI önerilmektedir. Bizim çalışmamızda 24 saatlik ambulatuvar pH monitorizasyonu ile anormal asit maruziyeti gösterilmemiş hastalar dışındaki hastalarda bu tedavi hedefi yakalanamamıştır.
İki bin on bir yılında yayınlanan bir çalışmada özofagus biyopsi örneklerinde tanı için yeterli sayıda eozinofil olmayan semptomatik hastaların takibinde %36 EÖ saptanmıştır. Bizim çalışmamızda da hastaların proksimal özofagus biyopsilerinin %2,3’ ünde (n=7), distal özofagus biyopsilerinin %5,8’ inde (n=18) 1-14/ hpf İE eozinofil görülmüştür (72).
İki bin yedi yılında yayınlanan ilk kılavuzdan sonra yapılan çalışmalarla klinik deneyim belirgin artmasına rağmen bazı sorulara halen cevap bulunamamıştır. Mukozal örneklerin histolojik analizindeki tekniklerin optimizasyonu, özofagial asit maruziyetinin dışlanmasında kullanılan yöntemlerin ve ilaçların optimizasyonu, allerji testleri ve kullanılan testlerin optimizasyonu, başlangıç ve idame tedavisinin düzenlenmesi ve süresi, semptomların, endoskopik bulguların, histolojinin ve hayat kalitesinin objektif ölçümleri halen çözülememiş sorunlardır. Gelecekte yapılacak çalışmalar hastalığın genetik temelini ve ayırıcı tanıda kullanılabilecek moleküler yöntemleri aydınlatacaktır.
6. SONUÇLAR ve ÖNERİLER
1. Özofagial semptomlarla polikliniğimize başvurmuş hastaların %2,6’ sında eozinofilik özofajit saptandı.
2. Eozinofilik özofajit tanısı alan hastaların %50’ si kadın, %50’ si erkek ve ortalama yaşı 40,2 ± 8 idi.
3. Eozinofilik özofajitli hastalarda görülen en sık başvuru semptomu retrosternal yanma idi ve hastaların %87,5’ inde birden fazla başvuru semptomu vardı.
4. Eozinofilik özofajitli hastaların %37,5’ inin allerjik hastalık özgeçmişi vardı. En sık görülen allerjik hastalıklar allerjik rinit ve konjoktivit idi.
5. Eozinofilik özofajitli hastaların %50’ sinin endoskopileri normal idi.
6. Özofagial semptomlarla başvuran hastaların ayırıcı tanısında eozinofilik özofajit düşünülmelidir.
7. Reflü cerrahisi geçirecek tüm hastalarda eozinofilik özofajit ayırıcı tanısı yapılmalıdır.
8. Eozinofilik özofajit tanı kritelerini sağlamayan semptomatik hastalarda eozinofilik özofajit ortaya çıkabileceği için bu hastalar takip edilmelidir.
7. KAYNAKLAR
1. Furuta GT, Liacouras CA, Collins MH, Gupta SK, Justinich C, Putnam PE, Bonis P, Hassall E, Straumann A, Rothenberg ME. Eosinonophilic esophagitis in children and
adults: a systematic review and consensus recommendations for diagnosis and treatment. Gastroenterology 2007; 133; 1342-1363.
2. Prasad GA, Smyrk TC, Schleck C, Zinsmeister AR, Locke GR, Alexander JA, Talley NJ. Seculer trends in the epidemiology and outcomes of eosinophilic esophagitis in Olmsted Country, Minesota (1976-2007). Gastroenterology 2008; 134: 1977.
3. Spechler SJ, Genta RM, Souza RF. Thouhts on the complex relationship between gastroesophageal reflux disease and eosinophilic esophagitis. Am J Gastroenterology 2007; 102; 1301.
4. Dubecz A, Mentrikoski M, Peters JH. Eosinophilic esophagitis with severe GERD. Am J Gastroenterology 2009; 104: 527.
5. Levy AM, Kita H, Phillips SF, Schkade PA, Dyer PD, Gleich GJ, Dubravec VA. Eosinophilia and gastrointestinal syptoms after ingestion of shiitake mushrooms. J Allergy Clin Immunology 1998; 101: 613-620.
6. Mishra A, Hogan SP, Brandt EB, Rothenberg ME. An etiological role for aeroallergens and eosinophils in experimental esophagitis. J Clin Investigation 2001; 107: 83.
7. Dellon ES, Aderju A, Woosley JT, Sandler RS, Shaheen NJ. Variability in diagnostic criteria for eosinophilic esophagitis: a systematic review. Am J Gastroenterology 2007; 102: 2300-2313.
8. Liacouras Ca, Spergel JM, Ruchelli E, Verna R. Eosinophilic Esophagitis: A 10-year experience in 381 children. Clin Gastroenterology and Hepatology 2005; 3: 1198. 9. Vindigni C, Villanacci V, Marini M, Rocca BJ, Frosini G, Pedruzzi E, Corazzi N,
Bassotti G, Tosi P. Eosinophilic esophagitis: an Italian experience. Rev Esp Enferm Dig. 2010; 102(1): 15-19.
10. Croese J, Fairley SK, Masson JW, Chong AK, Whitaker DA, Kanowski PA, Walker
NI. Clinical and endoscopic features of eosinophilic esophagitis in adults. Gastrointestinal Endoscopy 2003; 58: 516-522.
11. Lim JR, Gupta SK, Croffie JM, Pfefferkorn MD, Molleston JP, Corkins MR, Davis MM, Faught PP, Steiner SJ, Fitzgerald JF. White specks in the esophageal mucosa: An endoscopic manifestatin of non-reflux eosinophilic esophagitis in children. Gastrointestinal Endoscopy 2004; 59: 835-838.
12. Zimmerman SL, Levine MS, Rubesin SE, Mitre MC, Furth EE, Laufer I, Katzka DA. Idiopathic eosinophilic esophagitis in adults: the ringed esophagus. Radiology 2005; 236: 159-165.
13. Attwood SE, Smyrk TC, Demeester TR, Jones JB. Esophageal eosinophilia with dysphagia. A distinct clinicopathologic sydrome. Dig Disease Sci 1993; 38: 109-116. 14. Liacouras CA, Furuta GT, Hirano I, Atkins D, Attwood SE, Bonis PA, Burks AW,
Chehade M, Collins MH, Dellon ES, Dohil R, Falk GW, Gonsalves N, Gupta SK,
Katzka DA, Lucendo AJ, Markowitz JE, Noel RJ, Odze RD, Putnam PE, Richter JE,
Romero Y, Ruchelli E, Sampson HA, Schoepfer A, Shaheen NJ, Sicherer SH,
Spechler S, Spergel JM, Straumann A, Wershil BK, Rothenberg ME, Aceves SS. Eosinophilic esophagitis: Updated consensus recommendations for children and adults. J Allergy Clin Immunol 2011; 128(1): 3-20.
15. Sant’Anna AM, Rolland S, Fournet JC, Yazbeck S, Drouin E. Eosinophilic esophagitis in children: syptoms, histology and pH probe results. J Pediatr Gastroenterology Nutr 2004; 39: 373-377.
16. Fox VL, Nurko S, Furuta GT. Eosinophilic esophagitis: it’s not just kid’s stuff. Gastrointestinal Endoscopy 2002; 56: 260.
17. Rodrigo S, Abboud G, Oh D, DeMeester SR, Hagen J, Lipham J, DeMeester TR,
not specific for eosinophilic esophagitis in adults. Am J Gastroenterology 2008; 103: 435-442.
18. Ngo P, Furuta GT, AntonioliDA, Fox VL. Eosinophils in the esophagus: peptic or allergic eosinophilic esophagitis? Case series of three patients with esophageal eosinophilia. Am J Gastroenterology 2006; 101: 1666.
19. Noel RJ, Putham PE, Rothenberg ME. Eosinophilic esophagitis. N Engl J Med 2004; 351: 940.
20. Sgouros SN, Bergele C, Mantides A. Eosinophilic esophagitis in adults: a systematic review. Eur J Gastroenterol Hepatol 2006; 18: 211.
21. Straumann A, Bussmann C, Zuber M, Vannini S, Simon HU, Schoepfer A. Eosinophilic esophagitis: analysis of food impaction and perforation in 251 adolescent and adult patients. Clin Gastroenterol Hepatol 2008; 6: 598-600.
22. Furuta K, Adachi K, Kowari K, Mishima Y, Imaoka H, Kadota C, Koshino K, Miyake
T, Kadowaki Y, Furuta K, Kazumori H, Sato S, Ishihara S, Amano Y, Honda M,
Kinoshita Y. A Japanese case of eosinophilic esophagitis. J Gastroenterol 2006; 41: 706-710.
23. Kamimura K, Oosaki A, Sugahara S, Mori S, Morita T, Kimura K. Eosinophilic esophagitis: a case report. Effective treatment with systemic corticosteroids for the relapse of the disease. Clin J Gastroenterol 2008; 1: 46.
24. Kelley ML Jr, Frazer JP. Symptomatic mid-esophageal webs. JAMA 1966; 197: 143. 25. Landres RT, Kuster GG, Strum WB. Eosinophilic esophagitis in a patient with
vigorous achalasia. Gastroenterology 1978; 74: 1298.
26. Prasad GA, Alexander JA, Schleck CD, Zinsmeister AR, Smyrk TC, Elias RM, Locke
GR 3rd, Talley NJ. Epidemiology of eosinophilic esophagitis over three decades in Olmsted Country, Minnesota. Clin Gastroenterology Hepatol 2009; 7: 1055-1061. 27. Straumann A, Simon HU. Eosinophilic esophagitis: escalating epidemiology? J
Allergy Clin Immunol 2005; 115: 418.
28. Collins MH, Blanchard C, Abonia JP, Kirby C, Akers R, Wang N, Putnam PE,
Jameson SC, Assa'ad AH, Konikoff MR, Stringer KF, Rothenberg ME. Clinical, pathologic, and molecular characterization of familial eosinophilic esophagitis compared with sporadic cases. Clin Gastroenterol Hepatol 2008; 6: 621-629.
29. Tamagawa Y, Miyake T, Mishiro T, Ohara S, Furuta K, Kazumori H, İshihara S,
Amano Y, Kinoshita Y. A case of eosinophilic esophagitis with atypical clinical course. Clin J Gastroenterol 2011; 4(4): 202- 206.
30. Franciosi JP, Tam V, Liacouras CA, Spergel JM. A case-control study of sociodemographic and geographic characteristics of 335 children with eosinophilic esophagitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2009; 7(4): 415.
31. Yu C, Cantor AB, Yang H, Browne C, Wells RA, Fujiwara Y, Orkin SH. Targeted deletion of a high-affinity GATA-binding site in the GATA-1 promoter leads to selective loss of the eosinophil lineage in vivo. J Exp Med. 2002; 195(11): 1387-95. 32. Rothenberg ME. Eosinophilia. N Eng J Med 1998; 338: 1592.
33. Sanderson CJ. Interleukin-5, eosinophils, and diseases. Blood 1992; 79: 3101.
34. Collins PD, Marleau S, Griffiths-Johnson DA, Jose PJ, Williams TJ. Cooperation
between interleukin-5 and the chemokine eotaxin to induce eosinophil accumulation in vivo. J Exp Med 1995; 182(4): 1169-1174.
35. Mishra A, Hogan SP, Brandt EB, Rothenberg ME. IL-5 promotes eosinophil
trafficking to the esophagus. J Immunol 2002; 168(5): 2464-2469.
ME. Anti-interleukin-5 (mepolizumab) therapy for hypereosinophilic syndromes. J Allergy Clin Immunol 2004; 113(1): 115-119.
37. Zimmermann N, Hershey GK, Foster PS, Rothenberg ME. Chemokines in asthma:
cooperative interaction between chemokines and IL-13. J Allergy Clin Immunol 2003; 111(2): 227-242.
38. Ponath PD, Qin S, Post TW, Wang J, Wu L, Gerard NP, Newman W, Gerard C, Mackay CR. Molecular cloning and characterization of a human eotaxin receptor expressed selectively on eosinophils. J Exp Med.1996; 183(6): 2437-2448.
39. Daugherty BL, Siciliano SJ, DeMartino JA, Malkowitz L, Sirotina A, Springer MS. Cloning, expression, and characterization of the human eosinophil eotaxin receptor. J Exp Med. 1996; 183(5): 2349-2354.
40. Sallusto F, Mackay CR, Lanzavecchia A. Selective expression of the eotaxin receptor CCR3 by human T helper 2 cells. Science 1997; 277: 2005.
41. Stellato C, Brummet ME, Plitt JR, Shahabuddin S, Baroody FM, Liu MC, Ponath PD, Beck LA. Expression of the C-C chemokine receptor CCR3 in human airway epithelial cells. J Immunol 2001; 166: 1457-1461.
42. Petering H, Kluthe C, Dulkys Y, Kiehl P, Ponath PD, Kapp A, Elsner J. Characterization of the CC chemokine receptor 3 on human keratinocytes. J Invest Dermatol. 2001; 116(4): 549-555.
43. Garcia-Zepeda EA, Rothenberg ME, Ownbey RT, Celestin J, Leder P, Luster AD. Human eotaxin is a specific chemoattractant for eosinophil cells and provides a new mechanism to explain tissue eosinophilia. Nat Med. 1996; 2(4): 449-456.
44. Salib R, Salagean M, Lau L, DiGiovanna I, Brennan N, Scadding G, Howarth PH. The anti-inflammatory response of anti-eotaxin monoclonal antibody CAT-213 on nasal allergen-induced cell infiltration and activation. J Allergy Clin Immunol 2003; 111: 347.
45. Kato M, Kephart GM, Talley NJ, Wagner JM, Sarr MG, Bonno M, McGovern TW,
Gleich GJ. Eosinophil infiltration and degranulation in normal human tissue. Anat Rec. 1998; 252(3): 418-425.
46. Mishra A, Hogan SP, Lee JJ, Foster PS, Rothenberg ME. Fundamental signals that regulate eosinophil homing to the gastrointestinal tract. J Clin Invest. 1999; 103(12): 1719-1727.
47. Rothenberg ME, Mishra A, Brandt EB, Hogan SP. Gastrointestinal eosinophils in health and disease. Adv Immunol. 2001; 78: 291-328.
48. Pentiuk S, Putnam PE, Collins MH, Rothenberg ME. Dissociation between symptoms and histological severity in pediatric eosinophilic esophagitis. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2009; 48(2): 152-160.
49. Aceves SS, Newbury RO, Dohil MA, Bastian JF, Dohil R. A symptom scoring tool for identifying pediatric patients with eosinophilic esophagitis and correlating symptoms with inflammation. Ann Allergy Asthma Immunol. 2009; 103(5): 401-406.
50. Aceves SS, Newbury RO, Dohil R, Schwimmer J, Bastian JF. Distinguishing eosinophilic esophagitis in pediatric patients: clinical, endoscopic, and histologic features of an emerging disorder. J Clin Gastroenterol. 2007; 41(3): 252-256.
51. Rothenberg ME, Furuta GT. Eosinophilic esophagitis. Textbook of Gastroenterology (Yamada T, ed). Fifth edition. West Sussex, Wiley-Blackwell. Vol. 1, 802-812, 2009. 52. Phipps S, Ying S, Wangoo A, Ong YE, Levi-Schaffer F, Kay AB. The relationship
between allergen-induced tissue eosinophilia and markers of repair and remodeling in human atopic skin. J Immunol. 2002; 169(8): 4604-4612.
53. Gharaee-Kermani M, Phan SH. The role of eosinophils in pulmonary fibrosis. Int J
Mol Med. 1998; 1(1): 43-53.
54. Rothenberg ME, Spergel JM, Sherrill JD, Annaiah K, Martin LJ, Cianferoni A, Gober L, Kim C, Glessner J, Frackelton E, Thomas K, Blanchard C, Liacouras C, Verma R, Aceves S, Collins MH, Brown-Whitehorn T, Putnam PE, Franciosi JP, Chiavacci RM, Grant SF, Abonia JP, Sleiman PM, Hakonarson H. Common variants at 5q22 associate with pediatric eosinophilic esophagitis. Nat Genet. 2010; 42(4): 289.
55. Blanchard C, Stucke EM, Burwinkel K, Caldwell JM, Collins MH, Ahrens A, Buckmeier BK, Jameson SC, Greenberg A, Kaul A, Franciosi JP, Kushner JP, Martin LJ, Putnam PE, Abonia JP, Wells SI, Rothenberg ME. Coordinate interaction between IL-13 and epithelial differentiation cluster genes in eosinophilic esophagitis. J Immunol. 2010; 184(7): 4033.
56. Sherrill JD, Gao PS, Stucke EM, Blanchard C, Collins MH, Putnam PE, Franciosi JP,
Kushner JP, Abonia JP, Assa'ad AH, Kovacic MB, Biagini Myers JM, Bochner BS,
He H, Hershey GK, Martin LJ, Rothenberg ME. Variants of thymic stromal lymphopoietin and its receptor associate with eosinophilic esophagitis. J Allergy Clin Immunol 2010; 126: 160-165.
57. Aceves SS, Newbury RO, Chen D, Mueller J, Dohil R, Hoffman H, Bastian JF, Broide
DH. Resolution of remodeling in eosinophilic esophagitis correlates with epithelial response to topical corticosteroids. Allergy.2010; 65(1): 109-116.
58. Kelly KJ, Lazenby AJ, Rowe PC, Yardley JH, Perman JA, Sampson HA. Eosinophilic
esophagitis attributed to gastroesophageal reflux: improvement with an amino acid-based formula. Gastroenterology 1995; 109: 1503-1512.
59. Dellon ES, Gibbs WB, Fritchie KJ, Rubinas TC, Wilson LA, Woosley JT, Shaheen
NJ. Clinical, endoscopic, and histologic findings distinguish eosinophilic esophagitis from gastroesophageal reflux disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2009; 7(12): 1305-1313.
60. Mishra A, Hogan SP, Brandt EB, Rothenberg ME. An etiological role for aeroallergens and eosinophils in experimental esophagitis. J Clin Invest. 2001; 107(1): 83-90.
61. Debrosse CW, Franciosi JP, King EC, Buckmeier Butz BK, Greenberg AB, Collins
MH, Abonia JP, Assa'ad A, Putnam PE, Rothenberg ME. Long-term outcomes in pediatric-onset esophageal eosinophilia. J Allergy Clin Immunol 2011; 128(1): 132-138.
62. Kapel RC, Miller JK, Torres C, Aksoy S, Lash R, Katzka DA. Eosinophilic
esophagitis: a prevalent disease in the United States that affects all age groups. Gastroenterology 2008; 134:1316-1321.
63. Mackenzie SH, Go M, Chadwick B, Thomas K, Fang J, Kuwada S, Lamphier S,
Hilden K, Peterson K. Eosinophilic oesophagitis in patients presenting with dysphagia-a prospective analysis. Aliment Pharmacol Ther 2008; 28: 1140-1146.
64. Desai TK, Stecevic V, Chang CH, Goldstein NS, Badizadegan K, Furuta GT.
Association of eosinophilic inflammation with esophageal food impaction in adults. Gastrointest Endosc 2005; 61: 795-801.
65. García-Compeán D, González González JA, Marrufo García CA, Flores Gutiérrez JP,
Barboza Quintana O, Galindo Rodríguez G, Mar Ruiz MA, de León Valdez D, Jaquez Quintana JO, Maldonado Garza HJ. Prevalence of eosinophilic esophagitis in patients with refractory gastroesophageal reflux disease symptoms: A prospective study. Dig Liver Dis 2011; 43: 204-208.
