Progerıa Sendromu Olgu Sunumu
Progerıa Syndrome Case Report
*Nadir KOÇAK , *Filiz ÖZEN, **İlhan SEZGİN
ÖZET
Hutchinson–Gilford progeria sendromu (HGPS) prematuriteye ve doğumdan sonra kısa sürede hızla yaşlanmaya sebep olan son derece nadir genetik bir hastalıktır. Bu sendrom yaklaşık olarak 8 milyon çocukta 1 görülmektedir. Yakın zamanlarda, Laminin A (LMNA) geninde de novo nokta mutasyonlar HGPS'li kişilerde bulundu. LMNA geni laminin A ve laminin C'yi kodlar. A tipi laminler, çekirdek zarının önemli bir yapısal komponentidir. Doğumda, Hutchinson-Gilford progeria sendromlu çocukların görünümü genelikle normaldir. Bu sendrom; ilk olarak kilo alımında yetersizlik ve deri değişikliklerinin meydana geldiği 2 -12 ay arasında farkedilir. Daha sonraki zamanlarda, çocuk yaşlı bir kişi görünümü kazanmaya başlar.
Bu nedenle, hastanemize alopesi, ince deri yapısı, pinched (sıkışık) yüz görünümü, doğumdan itibaren başlayan subkutanöz yağ dokusunun kaybı, mikrognati, eklemlerde abduksiyon kısıtlılığı, gelişme geriliği gibi belirtiler ile yatan hastaya sahip olduğu klinik bulgular sebebiyle progeria sendromu tanısı konmuştur. Yapılan sitogenetik incelemede, sayısal ve yapısal kromozomal anomaliye rastlanmayıp, ailede benzer olguların bulunmaması ve ikiz eşinin bu hastalık açısından normal bulunması dolayısıyla sporadik bir olgu olarak değerlendirilmiştir.
Anahtar sözcükler: Progeria sendromu, alopesi, laminin–A
geni, lamin-B geni
C.Ü. Tıp Fakültesi Dergisi 29 (2): 69-74, 2007
* Arş. Gör. Dr. C.Ü. Tıp Fakültesi Genetik Anabilim Dalı SİVAS ** Prof. Dr. C.Ü. Tıp Fakültesi Genetik Anabilim Dalı SİVAS
SUMMARY
Hutchinson- Gilford Progeria Syndrome (HGPS) is an extremely rare genetic disorder that causes premature, rapid aging shortly after birth. This syndrome occurs in about 1 in 8 million children. Recently, de novo point mutations in the Laminin A (LMNA) gene have been found in individuals with HGPS. LMNA gene encodes lamin A and C, the A-type lamins, which are an important structural component of the nuclear envelope. At birth, a child with HPGS appears normal. The syndrome begins to show around 2-12 months of age, when the baby fails to gain weight and skin changes occur. Over time, the child begins to look like an elderly person.
Therefore, a patient that hospitalized in our center, who have signs that alopesia, thin skin, pinched face, micrognathia, abduction difficulties of joints, loss of subcutaneous fat and growth retardation have been made selective diagnosis and defined as progeria. At sitogenetic analysis detected no chromosomal anomaly and family in twins there is no sign of thise disease. So, we estimated that this patient was a sporadic case.
Key words: Progeria sydrome, alopesia, micrognathia,
laminin–A gene, laminin-B gene
Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi
Progerıa Sendromu Olgu Sunumu
GİRİŞ
Progeria ilk kez 1754 ‘de St James gazetesinde yazılan bir haberle terim olarak sahneye çıktı. Burada, doğumdan başlayarak ölümüne kadarki 17 yıl boyunca yapısı yaşlanarak deforme olmuş bir hasta anlatılmaya çalışılmıştı. Progeria hakkında ilk makale ise 1886 yılında Jonathan Hutchinson tarafından yayınlamıştır. Hutchinson ayrıca bu makaleyle progeria sendromunu fotoğraflayan ilk araştırıcı olmuştur. Bu makalede hastanın bulguları; orantısız kafa uzunluğu, lipodistrofi, dizde ekstansiyon kısıtlılığı, dirseklerde eklem sertliği ve yaygın yaşlı görünüş olarak rapor edilmiştir (1,2). Daha sonraları Gilford aynı olgu ve diğer başka vakalar üzerinde çalışmalarını sürdürmüştür (2). Bu süreç sonucunda erken yaşlanma anlamında progeria kullanılabilir bir terim haline gelmiştir. Daha sonra Paterson 1922’de anne ve babası 1. derece akraba olan ve progerialı olduğu düşünülen iki kardeşi fotoğraflarıyla birlikte rapor etti (3). 1986’da Ogiharat 45 yaşına kadar yaşayan ve miyokard infarktüsünden ölen progerialı bir Japon hastayı tarifledi (4). Dyck 1987’de 14 yaşındaki genç progeria hastasında uygulanan koroner arter bypass cerrahisini ve perkutanöz translüminal anjiyoplastiyi rapor etti (5). 1990’da Parkash mandibuluakral displazisi olan ve progeria olduğunu düşünülen iki hastayı tanımladı (6). Fatunde ise 1990’da 35. gestasyon haftasında olan bir kadının fetusunda progerianın şiddetli formunu rapor etti (7).
Progeriada; alopesi, ince deri yapısı, subkutanöz yağ dokusu kaybı, periatriküler fibrozis, iskelet hipoplazisi, diş çıkarmada gecikme, atheroskleroz, metabolik değişiklikler ve mandibuler hipoplazi rapor edilmiş önemli bulgulardır. Deri-derialtı bulgularından alopesinin doğumdan sonra 18. aya kadar başlayabildiği, ince deri yapısının erken infant döneminden orta infant dönemine kadar herhangi bir dönemde ortaya çıkabileceği, subkutanöz yağ dokusu kaybının (kulak lobunu kapsayan) ise bebeklikten itibaren görülebileceği belirtilmektedir. İskelet-kas
sistemine ait patolojilerden periartiküler fibrozisin 1 ile 2 yaş arası başlayıp “at binicisi” duruşuna yol açtığı, iskelet hipoplazisinin büyüme geriliği ile birlikte altı ay ile onsekiz ay arasında belirgin hale geldiği gözlemlenmiştir. Vasküler sistemde ise aterosklerozun 5 yaş gibi erken yaşta jeneralize ateroskleroz şeklinde başladığı (bu özellikle koroner arterler, aorta ve mezenterik arterlerde belirginleşir) saptanmıştır. Ayrıca serum kolesterol seviyesinin hafiften orta dereceye kadar yükseldiği tespit edilmiştir (1–8). Yukarıdaki bulgulara eşlik edebilen seyrek görülen anomaliler ise; skleroderma, deride kahverengimsi-sarı pigmentasyon, duyduğunu algılamada yetersizlik, konjenital veya kazanılmış katarakt, meme ve meme başında atrofi, rölatif olarak geniş timüs, lenfoid ve retiküler hipoplazi, yüksek lipoprotein serum seviyesi, aminoasidüri şeklinde özetlenebilir (1-3).
Progeriada kalıtımın otozomal resesif olduğu genel kabul görmesine rağmen, sporadik olgularda bildirilmiştir. Sporadik olguların görülmüş olması otozomal dominant kalıtımı da düşündürmektedir. Taze mutasyonların özellikle baba yaşının artmasıyla bağlantılı olduğu belirtilmektedir (1-3).
Yakın zamanlarda, LMNA geninde de novo nokta mutasyonlar HGPS'li kişilerde bulundu. LMNA geni laminin A ve laminin C'yi kodlar. A tipi laminler, çekirdek zarının önemli bir yapısal komponentidir. En yaygın HPGS mutasyonu kodon 608 (G608G) 'de lokalizedir. Bu mutasyon ekzon 11 içinde kriptik bir splice bölgesi yaratır. Prelaminin A'nın inkomplet işlenmesi nüklear laminin A'da anomalilerle sonuçlanır ki bu HPGS hücrelerinin immunfloresans çalışmalarında gözlenebilir. HPGS'ye yönelik gelecekteki araştırmalar yaşlanmanın genel süreci ve yaşlanma ile ilişkili hastalıklar hakkında önemli bir ipucu sağlayabilir (8,9). Erken yaşlanma sendromları ile birlikte Progeria sendromunda kansere eğilimin arttığı belirtilmektedir (10).
Koçak ve Ark.
Sitogenetik analizler sonucunda 1 numaralı kromozomun 1q23-1q32 bölgesinde saptanan kromozomal anomalilerle Progeria arasında ilişkiler kurulmuştur. Buna dayanarak yapılan moleküler analizlerde, 1q23-32 bölgesinde haritalanan LMNA geninin 11. ekzonundaki mutasyonların bu sendromdan sorumlu olabileceği belirtilmiştir (11). Bu bulgulardan yola çıkılarak bu gen ile ilgili başka çalışmalarda yapılmıştır (12,13,14).
Goldman (15) ise progerialı hastaların dokuları üzerinde yaptığı patolojik incelemelerde; erken yaşlanmaya gidişi gösteren nüklear zarda kalınlaşma ve lobulasyon gibi bulgular saptamıştır. Progeriada bulgular erken başlamasına rağmen hastalık genellikle 1-2 yaş arasında belirginleşmektedir (1–16).
OLGU
Gelişim geriliği, solunum sıkıntısı ve dismorfolojik yüz görünümü nedeniyle tarafımızdan konsultasyonu istenen pediatri servisinde yatan 3 aylık erkek hastamızın öyküsünden 37 gestasyon haftasında spontan vajinal yolla ikiz eşi olarak doğduğu, doğum ağırlığının 1630 gr, boy uzunluğunun 46 cm, baş çevresinin 34 cm olduğu belirlenmiştir. Hastanın hemogram ve kan biyokimyası normal değerlerde bulunmuştur. Doğar doğmaz ağlamasına rağmen, ağlamasının aktif olmaması nedeniyle yenidoğan servisine sevk edilen hastanın yapılan fizik muyanesinde; genel durumunun orta, solunumunun inlemeli, saç ve diğer bölgelerde kıl gelişiminin çok az olduğu, diğer sistem muayenelerinde bir özellik olmadığı tespit edilmiştir (şekil 1,2). Bunun üzerine hasta generalize alopesi ve respiratuar distres sendromu (RDS) tanılarıyla yatırılmıştır. Hasta 7 gün yenidoğan servisinde takip edilip, genel durumunun düzelmesi üzerine taburcu edilmiştir. Diğer ikiz eşi normal olup benzer patolojik bulgulara rastlanmamıştır.
Şekil 1
Şekil 2
Şekil 1,2. Çok az ve seyrek saç, belirgin damarlanmış alopesik kafa derisi (bir haftalık bebek).
Daha sonra hastamız 28.06.2005 tarihinde 3 aylıkken ses kısıklığı ve yutkunamama şikayetiyle pediatri polikliniğine başvurmuş, geldiğinde genel durumunun orta derece kötü, cildinin soluk görünümde, saçlı derinin henüz yeni çıkmaya başladığı görülmüştür. Yapılan fizik muayenede; inspiratuar solunum sıkıntısının, başını geriye doğru konumlandırmasının mevcut olduğu saptanmıştır. Oskültasyonda hastada akciğer (AC) solunum seslerinde azalma belirlenmesine rağmen kalp sesleri normal olarak alınmış, ek ses ve üfürüme rastlanmamıştır. Batın muyenesinde batın doğal bulunmuştur. Yapılan dismorfolojik olarak hastada azalmış deri altı yağ dokusu (kulak lobulünüde içeren), ince deri yapısı, generalize alopesi, mikrognati, alt-üst ince dudak yapısı, geniş filtrum, gagamsı burun yapısı ve sıkışık (pinched) yüz görünümü izlenmiş, ekstremitelerde
Progerıa Sendromu Olgu Sunumu
Laboratuvar incelemelerinde; kan biyokimyası normal bulunmuştur. Hasta başını sürekli geriye doğru konumlandırdığı için lomber ponksiyon yapılmış ve beyin omurilik sıvısı (BOS) mikroskopisinde 50 eritrosit görülmüştür. BOS proteini: 273 mg/dl, BOS glikozu: 92 mg/dl, kan glikozu: 80 mg/dl olarak belirlenmiştir. BOS aglütasyon testi negatif bulunmuştur. Posterior-anterior (PA) akciğer grafisi normal olarak değerlendirilmiştir. Larengeal bölge açısından spinal tomografi çekilmiş ve normal bulunmuştur. Alınan BOS ve idrar kültüründe patolojik bir üreme olmamıştır.
Şekil 3.
Şekil 4
.
Şekil 3,4. Defleksiyonda baş, gelişme geriliği, mikrognati, azalmış deri altı yağ dokusu ve ince yapıda deri, alopesi, belirgin deri altı damarları ve erken yaşlanma bulguları
(3 aylık bebek)
Yukarıda belirtilen, doğumdan itibaren mevcut ve gittikçe belirginleşen bulgulara dayanılarak hastamız progeria sendromu olarak değerlendirilmiştir (şekil 3,4). Yapılan sitogenetik incelemede sayısal ve yapısal olarak bir kromozomal anomaliye rastlanmamıştır. Ailede benzer olguların bulunmaması ve ikiz eşininde bu hastalık açısından normal bulunması sporadik bir olgu olarak değerlendirilmesine neden olmuştur. İlgili hasta; başvuru şikâyetlerinin geçmesi ve stabilitesinin sağlanması dolayısıyla 24.07.2005 tarihinde progeria açısından takipleri önerilerek taburcu edilmiştir.
TARTIŞMA
Progeria sendromunun özelikle erken
yaşlanma sendromlarından (Wiedemann–
Rautenstrauch sendromu, Werner sendromu, Cockayne sendromu, Rothmund–Thomson sendromu) ayırıcı tanılarının yapılması gerekmektedir. Progeria sendromunu ile erken yaşlanma sendromları arasında yüz görünümü, deri altı yağ dokusu kaybı ve gelişme geriliği açısından benzerlikler vardır ve hepsi otozomal resesif bir kalıtım göstermektedir. Buna karşın, bu sendromların kendi aralarında ve progeria ile belirgin farkları mevcuttur (11-18).
Wiedemann–Rautenstrauch sendromu çekik ve içe katlanık göz kapağı, hipoplastik yüz kemikleri, belirgin büyük el ve ayak yapısı, uzun parmaklar ve kare şeklinde iliak kemiklerden oluşan, daha çok iskelet sistemini içeren bir dismorfolojiye sahiptir. Progeria sendromunda ise periartiküler fibrozise bağlı eklem kısıtlılığı ve iskelet hipoplazisi dışında belirgin iskelet anomalileri gözlenmemektedir (11).
Cockayne sendromunda ise dengesiz yürüyüş, ataksi, tremor, inkoordinasyon, disartrik konuşma, sensorinöral işitme kaybı, aşırı terleme, retinada tuz– biber manzarası gibi bulgular gözlenmektedir. Daha çok santral sinir sistemi semptomları olarak tanımlanabilecek bu bulgulara progeria sendromunda hemen hemen hiç rastlanmamaktadır (16).
Koçak ve Ark.
Werner sendromu düzensiz diş gelişimi, sertleşmiş yama şeklinde deri, özellikle alt bacakta olmak üzere deri ülserasyonları, distal ekstremitede atrofi, kalınlaşmış fibröz doku, osteoporozis, katarakt, retinal dejenerasyon ve vokal kord atrofisi gibi belirtilerle ortaya çıkmaktadır. Progeria sendromunda da deri-deri altı dokusunu ilgilendiren semptomlar gözlemlenmesine rağmen bu daha çok senil değişimler şeklindedir ve bu değişimler hiçbir zaman deri ülserasyonları ,distal ekstremite atrofisi gibi ciddi boyutlara ulaşmazlar. Progeriada periartiküler fibrozis gözlemlenmesine rağmen bu genenaralize fibröz doku artışı şeklinde gerçekleşmez. Katarakt, retinal dejenerasyon ve vokal kord atrofisi gibi bulgular ise progeria sendromunun yaygın bulguları arasında sayılmamaktadır (17).
Son olarak Rothmund–Thomson sendromunda ise poikoloderma (telenjektazi, skarlaşma, irregüler pigmentasyon ve depigmentasyon, atrofi), hiperkeratotik lezyonlar, bül oluşumu, fotosensitivite, juvenil zonular katarakt (bütün vakalarda) ve arasıra rastlanan korneal distrofi gibi bulgular gözlemlenmektedir. Progerida deri-derialtı bulgularının daha senil kaldığı düşünülecek olursa, daha ciddi dermatolojik lezyonlarla belirginleşen bu sendromdan ayrımı kolayca yapılabilir (18).
Olgumuza yukarıda ifade edilen bulgu ve ayırıcı tanılar doğrultusunda, henüz 3 aylık iken yaşlanma belirtileri göstermeye başlaması, ileri derecede azalmış deri altı yağ dokusuna sahip olması (kulak lobulünüde içeren), alopesi (generalize), mikrognati, gagamsı burun yapısı, sıkışık (pinched).yüz görünümü, ince dudak yapısı ve derialtı damarlarının belirgin olması ile progeria tanısı konmuştu
KAYNAKLAR
1) Jones KL. Progeria syndrome. In: Smith’s recognizable patterns of human malformation. 2) 4th. ed. Philadelphia: W. B. Saunder Company; 1988.
p: 118-119.
3) Gilford H. Ateleiosis and progeria: continuous young and premature old age. Brit Med J 1904; 2: 914–918. 4) Paterson, D. Case of progeria. Proc Roy Soc Med
1922; 16: 42.
5) Ogihara T, Hata T, Tanaka K, Fukuchi K, Tabuchi Y, Kumahara Y. Hutchinson-Gilford progeria syndrome in a 45-year-old man. Am J Med 1986; 81: 135–138. 6) Dyck JD, David TE, Burke B, Webb GD, Henderson
MA, Fowler RS. Management of coronary artery disease in Hutchinson-Gilford syndrome. J Pediat 1987; 111: 407-410.
7) Parkash H, Sidhu SS, Raghavan R, Deshmukh RN. Hutchinson-Gilford progeria: familial occurrence. Am J Med Genet 1990; 36: 431-433.
8) Fatunde OJ, Benka-Coker LBO, Scott-Emuakpor AB. Familial occurrence of progeria (Hutchinson-Gilford progeria syndrome). Am J Hum Genet 1990; 47: 55. 9) Theresa Z, Shawn A. Experimental Gerontology
2006; 41: 992–1000.
10) Jamila L, Stahl M, Rene HM. Biochimica et Biophysica Acta 2007; 1775: 92–102.
11) Eriksson M, Brown WT, Gordon LB, et al. Recurrent de novo point mutations in lamin A cause Hutchinson-Gilford progeria syndrome. Nature 2003; 423: 293-298.
Progerıa Sendromu Olgu Sunumu
12) Cao H, Hegele RA. LMNA is mutated in Hutchinson-Gilford progeria but not in Wiedemann-Rautenstrauch progeroid syndrome. J Hum Genet 2003; 48: 271-274.
13) De Sandre-Giovannoli A, Bernard R, Cau P, et al. Lamin A truncation in Hutchinson-Gilford progeria. Science 2003; 300: 2055.
14) Kirschner J, Brune T, Wehnert M, et al. p.S143F mutation in lamin A/C: a new phenotype combining myopathy and progeria. Ann Neurol 2005; 57: 148-151.
15) Goldman RD, Shumaker DK, Erdos MR, et al. Accumulation of mutant lamin A causes progressive changes in nuclear architecture
16) in Hutchinson-Gilford progeria syndrome. Proc Nat Acad Sci 2004; 101: 8963-8968.
17) Pekcan S, Nazan Çobanoğlu N, Kiper N. Turkish Journal of Geriatrics 2006; 9: 42- 45.
18) Nance MA, Berry SA. Cockayne Syndrome. Review of 140 cases. Am I Med Genet 1992; 42-68. 19) Chen L, Ochima I. Werner Syndromu. I Biomed
Biotehnol 2002; 2: 46.
20) Star DG, MC Clure IP, Connor JM. Non dermatological complications and genetic aspects of the Rothmund –Thomson Syndrome. Clin Genet 1985
Yazışma Adresi
Dr. Nadir Koçak
C.Ü. Tıp Fakültesi Tıbbi Genetik Anabilim Dalı SİVAS Tel: 03462191300/2253
