Topikal Olarak Uygulanan Nitrofurazon Ve Rifamisin’in Tam Kalınlıkta Yara İyileşmesi Üzerine Etkileri = The Influence of Topically Applied Nitrofurazone and Rifamycin on Full Thicness Wound Healing

Topikal Olarak Uygulanan Nitrofurazon Ve Rifamisin’in Tam Kalınlıkta Yara

İyileşmesi Üzerine Etkileri

The Influence of Topically Applied Nitrofurazone and Rifamycin on Full Thicness Wound Healing

İ. Mutlu SAYDAM

*

_{, Sarper YILMAZ**, Ergin SEVEN***}

* Yrd. Doç. Dr., C. Ü. Plastik, Rekonstrüktif ve Estetik Cerrahi Anabilim Dalı, Sivas ** Doç Dr., C. Ü. Plastik, Rekonstrüktif ve Estetik Cerrahi Anabilim Dalı, Sivas

*** Uzm. Dr., Atatürk Eğt. ve Araş. Hastanesi, Plastik, Rekonstrüktif ve Estetik Cerrahi Kliniği. Ankara.

ÖZET

Yara bakımı amacıyla, Nitrofurazon ve Rifamisin kom-bine edilerek topikal olarak ülkemizde yaygın bir şekilde kulla-nılmaktadır. Ancak bu uygulamayla ilgili ulusal ve uluslararası literatürde herhangi bir bilgi göze çarpmamaktadır. Literatürde Nitrofurazon’un topikal uygulanması hakkında yara iyileşmesini geciktirdiğine dair bazı yayınlar mevcuttur. Rifamisin’le ilgili olarak, yara bakımında topikal kullanımı sınırlı olduğundan, yara iyileşmesi üzerine etkisi ile ilgili hemen hemen hiç bilgi yoktur.

Bu çalışmada her grupta 10 rat olacak şekilde 3 adet deney, 2 adet kontrol grubu oluşturuldu. Ratlar’ın sırtında 2 adet tam kalınlıkta dairesel doku defekti oluşturuldu. Nitrofurazon ve Rifamisin’in ratlarda oluşturulan tam kat doku defektlerinin iyileşmesi üzerine etkileri ayrı ayrı ve birlikte kullanımlarında araştırıldı. Oluşturulan iki kontrol grubunun birincisinde topikal bir antibiyotik kombinasyon olan Basitrasin-Neomisin uygulanmış, ikinci kontrol grubunda ise herhangi bir tedavi uygulanmadan tam kat yaraların iyileşme süreleri değer-lendirilmiştir. Ortaya çıkan sonuç ise Nitrofurazon’un tek başına kullanımında tam kat yara iyileşmesini istatistiksel olarak an-lamlı bir şekilde geciktirdiği yönündedir (p<0.05). Diğer gruplar arasında anlamlı farklılıklar bulunmamıştır. Bu verilerden elde edilen sonuç Nitrofurazon’un, tek başına uygulandığında, tam kalınlıktaki yaralarda iyileşmeyi geciktirdiği, ancak Rifamisin ile kombine edildiğinde yara iyileşmesine olumsuz bir etkisinin bulunmadığı yönündedir. Ancak bu konuda en kesin bilgiyi verecek olan kontrollü insan deneyleridir.

Anahtar Kelimeler: Yara iyileşmesi, Nitrofurazon,

Rifamisin.

SUMMARY

Topical Nitrofurazone and Rifamycin combination has been used widely in our country. Despite this widespread use we were unable to to find any data about this kind of wound care in the English Literature. There were some reports indicating the negative influence of Nitrofurazone on wound healing. On the other hand there is not adequate data about the effect of Rifamycin on wound healing because of its infrequent topical use for wound care.

In this study, we formed 3 experimental and 2 control groups. Each group contained ten rats. In each rat, 2 circular full thickness wounds were created on the dorsal regions of all rats. In the experimental groups, Nitrofurazone, Rifamycin and Nitrofurazone+Rifamycin combination were used topically. In one of the control groups the wounds were treated with neomycine+bacitrasin while left untreated in the other control group. The results demonstrated that Nitrofurazone when used retarded healing alone significantly. No significant differences were detected betwen the other groups. As a result, Nitrofurazone seems to retard full thickness wound healing when used as a single agent, however this retardation effect was not observed when it was combined with Rifamycin. The concrete data on this issue should come from controlled human trials.

Key Words: Wound healing, Nitrofurazone, Rifamycin.

C. Ü. Tıp Fakültesi Dergisi 27 (3):113 – 120, 2005 GİRİŞ

Topikal antibiyotikler tıbbın pek çok dalında yıl-lardır uygulanmaktadır. Enfekte kronik dermatit

olgula-rında, eksternal otit ve bakteriyal konjuktivit olgularında kullanımları yaygın kabul görmüştür (1-3). Cerrahi ve travmatik yaralarda enfeksiyonun önlenmesinde çok etkili olduğuna dair yayınlar mevcuttur (1,4-6). Bununla birlikte topikal antibiyotik uygulamaları aşırı duyarlılık gelişimi ve direnç gelişimi riski nedeniyle bazı araştırıcı-lar tarafından önerilmemektedir (1,7).

Yara bakımında kullanılan topikal antimikrobiyal ajanların etkileri çeşitli çalışmalarda farklı olarak göste-rilmiştir. Türkiye’de cerrahi kliniklerinde sık olarak kulla-nılan bir antibakteriyel pomat olan Nitrofurazon’un gazlı beze emdirilmesi ve sonrasında Rifamisin’in ampul for-munun bu gazlı beze emdirilmesi ile elde edilen tül yara örtüsü (Rifamisin+Nitrofurazon mesh) yara bakımında sıkça kullanılmasına rağmen, literatürde bu konuda herhangi bir kaynağa rastlayamadık. Bu çalışmada ül-kemizde yara bakımında en sık kullanılan topikal antibakteriyel ajanlardan Nitrofurazon (Furacin), Rifamisin (Rifocin) ve Rifamisin + Nitrofurazon tül yara örtüsü’nün yara iyileşmesi üzerine olan etkilerinin araştı-rılması amaçlandı.

Çalışmamızda kullanılan topikal antibiyotiklerin özellikleri şunlardır:

Neomisin; bir aminoglikozid antibiyotik olup Pseudomonas ve anaeroplar dışındaki Gram (–) bakteri-lere etkindir. Staf. aureus’a karşı da etkinliği vardır an-cak diğer Gram (+) bakterilere karşı etkili değildir (8). Bu topikal antibiyotiğin en önemli yan etkisi kontakt hipersensitivite olup sıklığı % 1-6 arasındadır. Staz dermatiti veya bacak ülserlerinde uygulandığında ise hipersensitivite sıklığı % 20-30’lara kadar yükselmekte-dir (9). Geniş yüzeylere uygulandığında ototoksisite ve nefrotoksisite riski mevcuttur (1,4).

Basitrasin; Bacillus subtilis tarafından üretilen bir polipeptid antibiyotiktir. Etki spektrumu Gram (+) mik-roorganizmalardır. Basitrasine karşı direnç nadir olmakla birlikte, basitrasin dirençli S.aureus suşları bildirilmiştir (10). Basitrasine karşı aşırı duyarlılık ABD’ de nadiren olurken, Finlandiya’da çok sık olarak bildirilmiştir (9).

Nitrofurazon; bir nitrofuran türevi olup, hem gram (+) hem gram (-) bakterileri içine alan geniş bir etki alanı vardır (11). Staphylococcus aureus, Streptococcus, Esherichia coli, Clostridium perfringens, Aerobacter aerogenes ve Proteus türlerini de içeren ve sıklıkla yüzeyel enfeksiyonların etkenleri olan patojenle-rin çoğuna karşı bakterisit etkilidir. Fakat Pseudomonas aureginosa veya mantarlara karşı etkisi yoktur (11-13).

Rifamisin; günümüzde etkin bir antitüberkülo ajan olarak yaygın bir şekilde kullanılmakta olup, streptomyces mediterranei’den üretilmiş, başta Staphylococcus aureus’a karşı olmak üzere gram (+) ve gram (-) mikroorganizmalara karşı bakterisidal etkili olan, geniş spektrumlu semisentetik bir antibiyotiktir (2,3,14). Rifamisin’nin yara bakımında uygulanmasına dair çok az bilgi mevcuttur. Iselin (15) el yaralanmala-rında topikal Rifamisin kullanımının yararlı olduğunu, Rifamisin’in hem enfeksiyonu kontrol altına aldığını hem de yara iyileşmesini kontrol grubuna göre hızlandırdığını bildirmiştir.

GEREÇ ve YÖNTEM Deney Hayvanları

Topikal olarak uygulanan Nitrofurazon ve Rifamisin’nin yara iyileşmesi üzerine etkilerini araştırmak amacıyla yapılan bu çalışma, ağırlıkları 250-350 gr ara-sında değişen toplam 50 adet erkek Wistar ratı üzerinde etik kurul izni alındıktan sonra gerçekleştirildi.

Deri Defekti Modeli

Deney hayvanlarının anestezisi intramusküler yoldan verilen 0,2 ml/kg dozunda Xylazin Hydrochlorid (Rompun %2, Bayer Türk Kimya San. Ltd. Şti., İstanbul) ve 5 ml/kg dozundaki Ketamin Hidroklorur (Ketalar, EWL Eczacıbaşı Warner Lambert İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş., İstanbul) karışımı ile sağlandı.

Çalışmada; ratların sırt tüyleri traş bıçağı ile cilde hasar vermemeye özen gösterilerek traşlandıktan sonra, sol üst ve sağ altta olmak üzere, 1.5 cm çapında 2 adet dairesel tam kalınlıkta deri defekti oluşturuldu (Şekil 1). Deri defektleri arasında en az 2 cm uzaklık kalmasına dikkat edildi. Ratlar yüz üstü pozisyonda tespit edildik-ten sonra, cerrahi tekniklere uygun olarak Povidon iodin ile alan temizliğinin ardından deri defektleri 15 numara bistüri kullanılarak oluşturuldu. Oluşturulan yaraların her birinin alanı 176.6 mm2 _{(Dairenin alanı = π×r²) idi.}

Çalışma Grupları

Ratlarda deri defekti oluşturulduktan sonra pan-suman işlemine geçmeden yaralar serum fizyolojik ile silindi. Her pansuman değiştirme sırasında bu işlem tekrarlandı. Deney sırasında her bir ratta, her iki deri defektine de aynı antimikrobiyal uygulandı. Oluşturulan üç deney grubunda; Nitrofurazon, Rifamisin, Nitrofurazon-Rifamisin kombinasyonu olmak üzere üç topikal antimikrobiyal uygulandı. İki kontrol grubunun birinde Neomisin-Basitrasin kombinasyonu uygulanırken

diğer kontrol grubunda hiçbir antimikrobiyal ajan uygu-lanmadan yara iyileşmesinin gidişi izlendi. Her bir grup 10 deney hayvanından oluşturuldu. Deney sırasında ve sonrasında kaybedilen 4 adet ratın yerine yenileri ko-nuldu. Yara bakımları günlük olarak yapıldı.

Şekil-1 Tam kalınlıkta deri defektlerinin planlanması ve

oluştu-rulması

Uygulama

Yara bakımlarında kullanılan steril gazlı bezlerin boyutu 30×34 cm idi. İki gazlı beze bir tüp Nitrofurazon (56 gr), iki ampul Rifamisin (2×250 mg) kullanıldı. Her bir yaraya bir gazlı bezin 256’da biri (gazlı bez 8 defa katlanmak suretiyle) kullanıldı, bu da yaklaşık olarak 4 cm2 _{idi (30×34=1020, 1020/256=3.98 cm²).}

I. Deney grubuna yarım tüp Nitrofurazon’un bir gazlı beze emdirilmesinin ardından gazlı bezin sekize katlanarak 256’da biri ile günlük yara bakımı yapılmıştır. Bu gazlı bezin içerdiği Nitrofurazon miktarı yaklaşık 0.1 gramdı (56/2=28, 28/256=0.1) (Şekil 2).

Şekil-2 Nitrofurazon’la yara bakımı

II. Deney grubuna ise bir gazlı beze 1 ampul (250 mg) uygulamasının 256’da biri olan yaklaşık 1 mg Rifamisin ile günlük yara bakımı yapılmıştır.

III. Deney grubuna, bir gazlı beze yarım tüp Nitrofurazon’un emdirilmesi ve sonrasında 1 ampul Rifamisin’nin bu gazlı beze uygulanması ile oluşturdu-ğumuz mesh (Rifamisin-Nitrofurazon mesh)’in aynı dozunda olmak üzere kullanılan Nitrofurazon 0.1 gram (56/2=28, 28/256=0.1) ve kullanılan Rifamisin yaklaşık olarak 1 mg (250/256=0.97) oldu.

I. Kontrol grubunda, bir tüp Basitrasin-Neomisin kombinasyonunun bir gazlı beze emdirilmesinin ardın-dan gazlı bez sekize katlanarak 256’da biri ile günlük yara bakımı yapılmıştır. Bu gazlı bezin içerdiği Basitrasin-Neomisin kombinasyonunun miktarı yaklaşık olarak 0.08 gram (20/256=0.078) oldu.

II. Kontrol grubunda, hiçbir topikal antimikrobiyal uygulanmamış sadece serum fizyolojik ile temizlik ya-pılmıştır.

Değerlendirme

Oluşturulan tüm yaralarda iyileşmenin seyri, ratların tespitinin sağlanmasından sonra, asetat kağıdına 0,3 mm çapında ucu olan kalıcı marker kullanılarak yaraların boyutu çizilmek üzere 3 günde bir takip edildi (Şekil 3).

Şekil-3 İyileşme sırasında yara boyutlarının asetata çizimi

Yara alanlarının hesaplanmasında Surfer (7.0) adlı program kullanıldı. Surfer programı, üç boyutlu yeryüzü çizimleri ve kontur çizimleri yapmak üzere ta-sarlanmış genellikle madencilik ve jeolojik harita çizimle-rinde kullanılan bir bilgisayar programıdır.

Yaralar üzerinden geçilerek elde edilen çizimler tarayıcı ile taranarak bilgisayar ortamına aktarıldı. Elde edilen “JPG” formatındaki dosya Surfer programındaki 10x10 cm’lik koordinat sistemine aktarıldı.

Yara iyileşmesini saptamada uygun olan son nokta reepitelizasyondur. Reepitelizasyon için Geronemus ve arkadaşlarının (16) kabuk olmaksızın yüzeyin pembe görünümünün kabulü bu çalışma için de aynen kabul edilmiştir. Bu görünümün elde edildiği günler yaranın iyileştiği gün olarak kayda geçilmiştir (Şekil 4).

Şekil-4 Yaranın iyileşme günü

İstatistiksel Değerlendirme

Çalışma modelinde elde ettiğimiz veriler IBM uyumlu kişisel bilgisayarda (Windows 98, Microsoft Corparation, USA), SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) programına yüklendi. Grupların yara alanlarının karşılaştırılmasında Kruskal-Wallis Varyans Analizi ve Mann-Whitney U testi kullanıldı. Grupların tam iyileşme sürelerine göre karşılaştırılmasında da Varyans Analizi testi kullanıldı. İstatistiksel olarak bir farkın an-lamlılık düzeyi için p<0.05 olarak kabul edildi (Yanılma düzeyi α=0.05 kabul edildi).

BULGULAR

Her deney grubunun iyileşme süreci izlendikten sonra kaçıncı günde iyileştikleri saptandı ve her grubun ortalama iyileşme süreleri bulundu.

I. Deney grubu

Nitrofurazon uygulanan ratlarda tam iyileşme sü-releri Tablo I’de gösterilmiştir. Yaralar, en erken 18. günde, en geç 28. günde iyileştiler. Ortalama iyileşme süresi 22.1 ± 2,8 gündü.

Tablo I: I. Deney grubunda (Nitrofurazon) yaraların tam

iyileştiği günler Nitrofurazon üst (gün) Nitrofurazon alt (gün) 1 26 25 2 20 21 3 24 23 4 28 27 5 21 22 6 21 20 7 19 20 8 22 22 9 18 18 10 23 22 Ortalama±SD 22.2 ± 3,1 22 ± 2,6 SD: Standart Sapma

II. Deney grubu

Rifamisin uygulanan ratlarda tam iyileşme süre-leri Tablo II’de gösterilmiştir. Yaralar, en erken 15. günde, en geç 24. günde iyileştiler. Ortalama iyileşme süresi 19.6 ± 2,6 gündü.

Tablo II: II. Deney grubunda (Rifamisin) yaraların tam

iyileş-tiği günler

Rifamisin üst (gün) Rifamisin alt (gün)

1 16 15 2 20 22 3 21 21 4 21 20 5 21 21 6 15 16 7 22 21 8 17 18 9 24 23 10 19 19 Ortalama±SD 19.6 ± 2,8 19.6 ± 2,6 SD: Standart Sapma

III. Deney grubu

Nitrofurazon-Rifamisin uygulanan ratlarda tam iyileşme süreleri Tablo III’de gösterilmiştir. Yaralar, en erken 14. günde, en geç 22. günde iyileştiler. Ortalama iyileşme süresi 17.5 ± 3,0 gündü.

Tablo III: III. Deney grubunda (Nitrofurazon-Rifamisin)

yaraların tam iyileştiği günler Nitrofurazon-Rifamisin üst (gün) Nitrofurazon-Rifamisin alt (gün) 1 14 15 2 24 22 3 14 15 4 17 18 5 21 20 6 15 16 7 14 14 8 21 20 9 17 18 10 16 18 Ortalama±SD 17.3 ± 3,5 17.6 ± 2,6 SD: Standart Sapma I. Kontrol Grubu

Neomisin-Basitrasin uygulanan ratlarda tam iyi-leşme süreleri Tablo IV’de gösterilmiştir. Yaralar, en erken 15. günde, en geç 22. günde iyileştiler. Ortalama iyileşme süresi 18.1 ± 2,1 gündü.

Tablo IV: I. Kontrol grubunda (Neomisin-Basitrasin) yaraların

tam iyileştiği günler

Neomisin-Basitrasin üst (gün) Neomisin-Basitrasin alt (gün) 1 20 22 2 21 21 3 18 19 4 16 18 5 15 15 6 19 17 7 18 20 8 17 16 9 19 18 10 17 16 Ortalama±SD 18 ± 1,8 18.2 ± 2,3 SD: Standart Sapma

II. Kontrol Grubu

Herhangi bir antibakteriyal uygulanmayan ama serum fizyolojik ile günlük yara bakımı uygulanan ratlarda tam iyileşme süreleri Tablo V’de gösterilmiştir. Yaralar en erken 17. günde, en geç 24. günde iyileştiler. Ortalama iyileşme süresi 19.4 ± 2,0 gündü.

Tablo V: II Kontrol grubunda (Tedavisiz grup) yaraların tam

iyileştiği günler.

Kontrol üst (gün) Kontrol alt (gün)

1 17 18 2 20 21 3 17 19 4 24 22 5 18 17 6 20 20 7 22 21 8 19 20 9 18 17 10 20 18 Ortalama±SD 19.5 ± 2,2 19.3 ± 1,8 SD: Standart sapma

Gruplar arasındaki istatistiksel ilişkiler Gruplar 3., 6., 9., 12., 15. ve 18. günlerde ölçü-len yara alanlarına göre karşılaştırıldıklarında Tablo VI’da görülen sonuç elde edilmiştir:

Tüm gruplar arasında 3. ve 6. günlerde ölçülen yara alanlarına göre p>0,05 bulunduğundan anlamlı bir farkın olmadığı saptandı. Tüm gruplar arasında 9., 12., 15. ve 18. günlerde ölçülen yara alanlarına göre ise p<0,05 bulunduğundan anlamlı farkın olduğu saptandı.

I. Deney grubu ( Nitrofurazon ) ile diğer tüm gruplar arasında 9., 12., 15. ve 18. günlerde ölçülen yara alanlarına göre anlamlı farkın olduğu saptandı. Buna göre Nitrofurazon ile yara bakımı uygulanan grup-taki yaralar tüm diğer gruplara göre istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde daha az küçüldü. II. Deney grubu (Rifamisin) ile III. deney grubu (Nitrofurazon- Rifamisin) ve I. kontrol grubu (Neomisin-Basitrasin) arasında yara-ların 9., 12., 15. ve 18. günlerde ölçülen alanyara-larının karşılaştırılmasında Rifamisin grubundaki yaralar istatis-tiksel olarak anlamlı bir şekilde daha az küçüldü. II. Deney grubu (Rifamisin) ile II. kontrol grubu (Tedavisiz) arasında yaraların 9., 12., 15. ve 18. günlerde ölçülen alanlarının karşılaştırılmasında Rifamisin grubundaki yaralar istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde daha çok küçüldü. III. Deney grubu (Nitrofurazon-Rifamisin) ile I. kontrol grubu (Neomisin-Basitrasin) ve II. Kontrol grubu (Tedavisiz) arasında yaraların 9., 12., 15. ve 18. günler-de ölçülen alanlarının karşılaştırılmasında Nitrofurazon-Rifamisin grubundaki yaralar istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde daha çok küçüldü. I. kontrol grubu (Neomi-sin-Basitrasin) ve II. Kontrol grubu (Tedavisiz) arasında yaraların 9., 12., 15. ve 18. günlerde ölçülen alanlarının karşılaştırılmasında Neomisin-Basitrasin grubundaki yaralar istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde daha çok küçüldü.

Tablo VI: Bütün deney gruplarında günlere göre yara alanlarının karşılaştırılması

Nitrofurazon Rifamisin Rifamisin +

Nitrofurazon Neomisin-Basitrasin Tedavisiz Gün

X

SE

X

SE

X

SE

X

SE

X

SE Test İstatistiği 3 143.8 5.9 156.1 8.5 127.9 4.2 145.1 5.7 154.5 6.5 P>0.05 6 102 6.5 86.4 7.0 93.7 2.9 77.3 5.9 90.3 5.2 P>0.05 9 58.5 4.6 49.8 6.0 37.4 2.2 44.1 4.9 53.5 4.6 P<0.05 12 21.5 1.6 23.9 4.2 13.5 1.3 22.1 4.1 31.2 2.9 P<0.05 15 13.5 1.4 8.7 1.3 5.4 1.1 6.7 1.0 12.5 1.9 P<0.05 18 7.4 1.0 3.9 1.0 1.6 0.6 1.8 0.5 3.9 0.8 P<0.05

X

: Ortalama yara alanı (mm²), SE: Standart hata

Gruplar tam iyileşme sürelerine göre ikişerli ola-rak karşılaştırıldıklarında şu sonuçlar elde edilmiştir:

I. deney grubu ( Nitrofurazon ) ile II. deney gru-bu ( Rifamisin ) arasında p=0,019; (p<0,05), I. deney grubu ile III. deney grubu (Nitrofurazone-Rifamisin) arasında p=0,0; (p<0,05), I. deney grubu ile I. kontrol grubu (Neomisin-Basitrasin) arasında p=0,0 (p<0,05), I. deney grubu ile II. kontrol grubu arasında p=0,009 (p<0,05) bulunduğundan Nitrofurazon grubunun iyi-leşme süreleri açısından bütün gruplardan anlamlı bir farkının olduğu saptandı. Buna göre Nitrofurazon ile yara bakımı uygulanan gruptaki yaralar tüm diğer grup-lara göre istatistiksel ogrup-larak anlamlı bir şekilde daha geç iyileştiler.

II. deney grubu ile III. deney grubu (Nitrofurazon-Rifamisin) arasında p=0,062 (p>0,05); II. deney grubu ile I. kontrol grubu (Neomisin-Basitrasin) arasında p=0,335 (p>0,05); II. deney grubu ile II. kontrol grubu arasında p=0,999 (p>0,05) bulunduğun-dan Rifamisin grubunun iyileşme süreleri açısınbulunduğun-dan Nitrofurazon grubu dışında bütün gruplarla anlamlı bir farkının olmadığı saptandı.

III. Deney grubu (Nitrofurazon-Rifamisin) ile I. kontrol grubu (Neomisin-Basitrasin) arasında p=0,925 (p>0,05); III. deney grubu ile II. kontrol grubu arasın-da p=0,112 (p>0,05) bulunduğunarasın-dan Nitrofurazon-Rifamisin grubunun iyileşme süreleri açısından Nitrofurazon grubu dışında bütün gruplarla anlamlı bir farkının olmadığı saptandı.

I. kontrol grubu (Neomisin-Basitrasin) ile II. kontrol grubu arasında p=0,482 (p>0,05) bulunduğun-dan Neomisin-Basitrasin grubunun iyileşme süreleri

açısından Nitrofurazon grubu dışında bütün gruplarla anlamlı bir farkının olmadığı saptandı.

Tablo VII’de, beş gruptaki ortalama tam iyileşme günleri karşılaştırılmıştır. Buna göre I. deney grubunda (Nitrofurazon) tam iyileşme süreleri ortalama 22.1 ± 2,8 gün, II. deney grubu ortalama 19.6 ± 2,6 gün, III. deney grubu ortalama 17.5 ± 3,0 gün, I. Kontrol grubu ortalama 18.1 ± 2,1 gün, II. kontrol grubu ise 19.4 ± 2,0 gün olarak bulundu. Deney gruplarının iyileşme süreleri açısından istatistiksel olarak anlamlı fark mev-cuttu (F=10,062 ve p<0.05).

Tablo VII: Bütün deney gruplarında tam iyileşme günlerinin

karşılaştırılması Nitrofurazon 22.1 ± 2,8 Rifamisin 19.6 ± 2,6 Nitrofurazon-Rifamisin 17.5 ± 3,0 Neomisin-Basitrasin 18.1 ± 2,1 Tedavisiz 19.4 ± 2,0 TARTIŞMA

Yara bakımında topikal antibiyotik kullanımına karşı olan görüşlere rağmen (17) literatürde topikal antibiyotik kullanımını öneren pek çok makale bulun-maktadır (4,18-21). Topikal antibakteriyal ajanların yara iyileşmesi üzerine olan etkilerinin incelenmesi her zaman ilgi konusu olmuştur. Örneğin antiseptiklerin yaralara uygulanması, dokulara toksik olmaları nedeniyle, büyük çoğunluk tarafından kabul görmemektedir (22). Nitrofurazon son yıllarda ABD ve Batı Avrupa’da nere-deyse terkedilmiştir. Nitrofurazon’un Batılı ülkelerde

piyasadan kalkmasının en önemli nedeni olarak aşırı duyarlılık reaksiyonları gösterilmektedir. Literatürde yara iyileşmesini geciktirdiğine ve dokulara toksik özel-likleri bulunduğuna dair sınırlı sayıda yayın mevcuttur. Bu konudaki ilk makale Geronemus ve arkadaşlarına ait olup bir domuz deneyidir (16). Çalışma kısmi kalınlıkta yaralar model alınarak yapılmış ve epitelizasyon değer-lendirilmiştir. Nitrofurazon’un yara iyileşmesinde %24 oranında bir gecikmeye neden olduğu vurgulanmıştır. Diğer iki makale ise doku kültürü çalışmalarıdır ve Nitrofurazon’un hücreler üzerine olumsuz etkileri bildi-rilmiştir (23,24). Ancak bazı ajanların dokulara karşı toksik etkilerinin değerlendirilmesi için doku kültürlerinin kullanılmasına ciddi bir eleştiri 1999 yılında Bennett ve arkadaşlarından gelmiştir (25). Doğal ortamlarından ayrılmış; bir matrikse ve vasküler desteğe sahip olma-yan hücreler topluluğunun, dış etkenlere doğal ortamla-rında olduklaortamla-rından çok daha duyarlı olabileceği vurgu-lanarak, doku kültürü çalışmalarından elde edilen sonuç-ların gerçek dokulara uyarlanamayacağını öne sürmüş-lerdir.

Literatürde Nitrofurazon’un tam kalınlıkta yarala-rın iyileşmesi üzerine olan etkilerini araştıran bir yayın yoktur. Var olan tek hayvan deneyi ise kısmi kalınlıkta yaralarda yapılmıştır (16). Çalışmamız Nitrofurazon’un tam kalınlıkta yara iyileşmesi üzerine etkilerini araştıran literatürdeki ilk çalışmadır. Rifamisin’in yara bakımında topikal kullanımı çok sınırlı olduğundan, yara iyileşmesi üzerine olan etkisi ile ilgili yeterli bilgi yoktur.

Türkiye’de yaygın olarak kullanılan Nitrofurazon-Rifamisin kombinasyonunun pek çok avantajları vardır. Nitrofurazon’un normalde etkili olmadığı Pseudomonas türleri Rifamisin sayesinde bu kombinasyonun antibakteriyal spektrumu içerisine dahil olmaktadır. Rifamisin uygulamasında da tedavi sırasında sekonder direnç gelişimi sık olduğu bilinmektedir. Bu nedenle Rifamisin’e karşı direnç gelişiminin önlenmesi için başka bir antibakteriyal ajanla kombine edilmesi önerilmekte-dir (26,27). Bu da Nitrofurazon-Rifamisin kombinasyo-nunun bir başka avantajıdır. Bir diğer avantaj bu kombi-nasyonun çok daha ucuz olmasıdır. Yapılan bir invitro çalışmada Nitrofurazon-Rifamisin kombinasyonunun S. aureus ve S. epidermidis’e karşı 1000 kat, MRSA (Metisiline dirençli S. aureus)’a karşı 100 kat daha etkili olduğunu, dolayısıyla da en azından bu mikroorganizma-lara karşı güçlü bir sinerjistik etki gösterdiği saptanmıştır (28).

Yara bakımı amacıyla, topikal Nitrofurazon ve Rifamisin kombine edilerek Türkiye’de yaygın olarak kullanılmaktadır. Ancak bu uygulama ile ilgili ne ulusla-rarası literatürde ne de ulusal literatürde herhangi bir bilgi göze çarpmamaktadır. Elde ettiğimiz sonuç Nitrofurazon’un tek başına kullanımında tam kalınlıkta yara iyileşmesini istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde geciktirdiği yönündedir. Buradan elde edilen bulgu Nitrofurazon’un tek başına uygulandığında tam kalınlıkta yara iyileşmesini geciktirdiği, ancak Rifamisin ile kombi-ne edildiğinde tam kalınlıkta yara iyileşmesi üzerikombi-ne olumsuz bir etkisinin bulunmadığı yönündedir. Ancak, bu konuda en kesin bilgiyi verecek olan kontrollü pri-mat-insan deneyleridir.

Sonuç olarak topikal olarak uygulanan Nitrofurazon’un rat sırtında oluşturulan tam kalınlıkta yaraların iyileşmesi üzerine geciktirici etki yaptığı, ancak Nitrofurazon-Rifamisin kombinasyonunun böyle bir etki yapmadığı gözlenmiştir.

KAYNAKLAR:

1. Leyden JJ, Kligman AM. Rationale for topical antibiotics. Cutis 1978; 22: 515-28.

2. Garcia F, Blanco J, Carretero P, Herrero D, Juste S, Garces M, et al. Anaphylactic reactions to topical rifamycin. Allergy 1999; 54: 527-28.

3. Erel F, Karaayvaz M, Deveci M, and Özangüç N. Severe anaphlaxis from rifamycin SV. Ann Allergy Asthma Immunol 1998; 81: 257-60.

4. Moylan JA. The proper use of local antimicrobial agents in wouns. World J. Surg 1980; 4: 433-37.

5. Benjamin JB, Volz RG. General orthopedics efficacy of a topical antibiotic irrigant in decreasing or eliminating bacterial contamination in surgical wounds. Bacterial Contamination in Surgery 1984; 184: 114-117.

6. Pitt HA, Postier RG, Macgowan WAL, Frank LW, Surmak AJ, Sitzman JV, Bouchier-Hayes D. Prophylactic antibiotics in vascular surgery. Topical, systemic, or both?. Ann. Surg. 1980;192: 356-64. 7. Quie PG, Collin M, Cardle JB. Neomycin-resistant

staphylococci. Lancet 1960;11: 124-6.

8. Brown CD, Zitelli JA. Choice of wound dressings and ointments. Otolaryngologic Clinics of North America 1995; 5: 1081-91.

9. Gette MT, Marks JG Jr, Maloney ME. Frequency of postoperative allergic contact dermatitis to topical antibiotics. Arch Dermatol 1992;128: 365-67 .

10. Winkelman W, Gratton D. Topical antibacterials. Clin Dermatol 1989; 7: 156-62.

11. Alpay S, Bakır AS, Hazar Aİ, Güneş J, İzmir M, Ortaylı N, Polat S. Dermatoloji, Güneş B (ed): Farma List Türkiye Tıbbi İlaç Rehberi. Ankara, Farma Tıp Yayıncılık; 2001. sayfa: 753.

12. Monafo WW and West MA. Current treatment recommendations for topical burn therapy. Drugs 1990; 40: 364-73 .

13. Ward RS, PT, Saffle JR. Topical agents in burn and wound care. Physical Therapy 1995; 75(76): 526-38 . 14. Vesely JJK, Pien FD, Pien BCT. Drugs in perspective:

Rifampin, a useful drug for nonmycobacterial infections. Pharmacotheraphy 1998; 18: 344-57.

15. Iselin F, Audren JL, Gounet O et al. Comparative study of the effects of a local antibiotic and a local antiseptic in emergency hand surgery. Ann Chir Main Memb Super. 1990; 9: 65-71 .

16. Geronemus RG, Mertz PM, Eaglstein WH. Wound Healing: The effects of topical antimicrobial agents. Arch Dermatol 1979; 115: 1311-14.

17. Kallehave F, Gottrup F. Topical antibiotics used in the treatment of complex wounds. J Wound Care 1996; 5: 158-60.

18. Bolton L, Fattu AJ. Topical agents and wound healing. Clin Dermatol 1994; 12: 95-117. Fielding G, Rao A, davis NC. Prophylactic topical use of antibiotics in

surgical wounds. A controlled clinical trial using “polybactrin”. Med j Aust. 1965; 2:159-61.

19. Heisterkamp C, Vernick J, Simmons RI. Topical antibiotics in war wounds: A reevaluation. Milit Med 1969;134: 13-8.

20. Cho CY, Lo JS. Dressing the part. Dermatol Clin 1998; 16: 25-47.

21. Brown CD, Zitelli JA. A review of topical agents for wound and methods of wounding. Guidelines for wound management. J Dermatol Surg Oncol 1993;19: 732-36 . 22. Smoot EC et al. In vitro toxicity testing for antibacterials against human keratinocytes. Plast Reconstr Surg 1991; 87: 917-24 .

23. Boyce ST, Warden GD, Holder IA. Cytotoxicity testing of topical antimicrobial agents. J Burn Care Rehabil 1995;16: 97-103 .

24. Bennett LL et al. An in vivo comparison of topical agents on wound repair. Plast Reconstr Surg 2001; 108: 675-87. 25. Mandell GL, Moorman DR. Treatment of experimental

staphylococcocal infections: effect of rifampin alone and in combination on development of rifampin resistance. Antimicrob Agents Chemother 1980; 17: 658-62 . 26. Mandell GL. The antimicrobial activity of rifampin:

emphasis on the relation to phagocytes. Rev Infec Dis 1983; 5: 463-7.

27. Yılmaz S, Sümer Z, Kaya S, Hasbek M, Erçöçen AR, McTurk P. "The invitro efficacy of Nitrofurazone-Rifamycin combination". Annals of Microbiology 2002; 52: 317-321.

Yazışma Adresi:

Yrd. Doç. Dr. İ. Mutlu Saydam Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi

Plastik, Rekonstrüktif ve Estetik Cerrahi A.D., 58140 SİVAS Tel: 0.346.219 13 00 (5137)

GSM: 0 533 264 0350 Fax:0.346.219 12 84