Güncel Gastroenteroloji
Helikobakter Pylori’nin
‹kinci Basamak
Eradikasyon Tedavisi
Ayd›n fieref KÖKSAL, Bahattin Ç‹ÇEK
Yüksek ‹htisas Hastanesi Gastroenteroloji Bölümü, Ankara
H
elikobakter pylori (Hp) çocukluk çaùında bulaüan ve midede ömür boyu kronik gast-rit, gastrik ve duodenal ülser, seyrek olarak MALTOMA ve mide kanseri gibi ciddi saùlık sorun-larına neden olabilen bir bakteridir. Bu bakteri te-davisindeki olumlu bir özellik eradikasyon sa ùla-nan eriükinlerde yeniden infekte olmanın son de-rece nadir olmasıdır. Böylece Hp’yi bir defa eradi-ke etmekle muhtemelen ömür boyu bu bakteriye baùlı hastalıklara karüı kür saùlanmıü olunacaktır. Ancak sorun bakterinin gün geçtikçe antibiyotikle-re daha diantibiyotikle-rençli hale gelmesidir.Günümüzde en etkin tedavi olarak kabul edilen proton pompa inhibitörü (PPú) veya ranitidine biz-mut sitratın (RBC) iki antibiyotik ile kombine edildi-ùi üemalarla bile Hp ile infekte hastaların %0-50’sinde eradikasyon saùlanamamaktadır. Bu has-talar bir yandan peptik ülser rekürens ve kompli-kasyonları açısından yüksek risk altında iken diùer yandanHp eradikasyonunun faydalı etkilerinden mahrum kalmaktadırlar. Hp eradikasyonunun en azından ülser hastalarında faydalı etkilerinin ol-ması ve antibiyotiklerin-ihmal edilememesine kar-üın- yan etkilerinin az olması nedeni ile bu hasta-lardan endikasyonu olanlarda ikinci eradikasyon (ikinci basamak) tedavisi gerekli görülmektedir. Hp eradikasyon tedavilerinin artan sıklıkta reçete edilmesi ve ilk tedavilerle baüarı oranlarının gide-rek düümesi nedeni ile ikinci basamak tedavisi da-ha da güncellik kazanmaktadır.
úkinci basamak tedavisi ilk tedaviden daha zordur. Çünkü antibiyotiùe duyarlı, hızla yok edilebilen bakteriler birinci basamak tedavisi ile eradike olur-lar. Geriye genellikle temel antibiyotiklere dirençli, zor öldürülebilen bakteriler kalmıütır. Ayrıca hasta uyumu tedavi süresi uzadıkça azalmaktadır. Bu nedenlerle ilk tedavide en etkili üemayı seçmek en etkin tedavi üeklidir. Esasında Hp tedavisi için bir strateji belirlerken birinci ve ikinci tedavileri birlik-te düüünmek ve iki birlik-tedavi sonrası eradikasyon ora-nını mümkün olduùu kadar %00’e yakın tutmayı hedeflemek daha akılcı bir yaklaüımdır.
A. úkinci basamak tedavisi öncesinde kültür ya-pılmalı mıdır? Normalde ilk basamak tedaviye yanıtsızlık olması kullanılan antibiyotiklere direnç geliütiùini gösterir ve teorik olarak ideal olanı kül-tür yapıp antibiyotik direncini saptadıktan sonra tedaviüemasını yeniden belirlemektir. Ancak Hp kültürü pahalı, zaman alıcı, özel laboratuvarlarda gerçekleütirilebilen ve sensitivitesi %00 olmayan bir yöntemdir. Antibiyotik duyarlılıùı tespit edildi-ùinde bile tedavi sonuçları beklenilen kadar yüz güldürücü olmamaktadır. Örneùin bir çalıümada kültür sonucuna göre üçüncü aüamada verilen 4 günlük dörtlü tedavi ile hastaların %50’sinde eradi-kasyon saùlanabilmiütir (). Diùer bir deyiüle Hp’nin antibiyotiklere in vivo ve in vitro duyarlılıùı beklenildiùi kadar örtüümemektedir. Öte yandan ikinci basamak tedavisi verilirken kültür yapılma-dan sadece ilk tedavide verilen üema gözden
ge-çirilerekHp’nin antibiyotiklere duyarlılıùı konusun-da kabaca fikir edinilebilir. Bir çalıümakonusun-da bu dü-üünceyi destekler nitelikte ikinci basamak tedavisi-nin ampirik olarak verildiùi grup ile kültür sonucu-na göre verildiùi grup arasında tedavi baüarısı açı-sından fark görülmemiütir (2). Bütün bu bilgiler ıüı-ùında günümüzde ikinci basamak tedavisi önce-sindeHp kültürü yapılması önerilmemektedir. Kül-tür, ikinci basamak tedavisinin de baüarılı olama-dıùı olgularda, üçüncü basamak tedaviye baüla-madan önce önerilmektedir.
B.úkinci basamak üemaları: úlk tedavideki baüarı-sızlıùın en önemli nedeni antibiyotik direncidir. Bu nedenle ikinci basamak tedavisinde kullanılan ilaçların seçimi ilk tedavide kullanılan üemaya baùlı olup, aynı ilaçlarla tekrar tedavi önerilme-mektedir. úlk tedavide metronidazol verilmiü ise ikinci basamak tedavisinde klaritromisin, ilk vide klaritromisin verilmiüse ikinci basamak teda-visinde metronidazol verilmesi önerilmektedir. Bu-nun nedeni metronidazol ve klaritromisin direnci-nin çoùunlukla baüarısız tedavi sonucunda geliü-mesidir. Bu açıdan bakıldıùında ilk tedavide metronidazol ve klaritromisinin birlikte verilmesi-nin uygun olmayacaùı da anlaüılmaktadır. metronidazol ve klaritromisinin birlikte verildiùi üe-malar çok etkili olmasına raùmen tedavinin baüa-rısız olduùu olgularda en az birine ve genelde ikisi-ne birlikte direnç geliüir. Bu durum ikinci basamak tedavisi aüamasında ampirik olarak verilecek üe-mayı mantıksal çerçevede belirleme imkanını or-tadan kaldırır. Bazı yayınlarda metronidazol ve klaritromisinin birlikte verildiùi üemalarla tedavi edilen hastalarda 2. ve 3. tedavinin sonrasında multi-rezistan suüların geliüimine baùlı olarak top-lam eradikasyon oranının daha düüük olduùu gös-terilmiütir (3). Aynı zamanda bu hastalarda ikinci basamak tedavisi öncesinde antibiyotik duyarlılıùı çalıüılması da gerekmektedir.
úkinci basamak tedavisinde PPú içeren üçlü üema-lar, bizmut içeren üçlü üemalar, ranitidine bizmut içeren üçlü üemalar ve dörtlü üemalar kullanılabi-lir. Genel kabul tedavi süresinin ilk tedaviden uzun tutulması yönündedir. Hastaların aldıkları ilk teda-viler dikkate alınmadan ikinci basamak tedavisin-de kullanılan üemalar karüılaütırıldıùında RBC içe-ren üçlü üemalar ve dörtlü üemaların eradikasyon oranları PPú içeren üemalardan daha yüksek bu-lunmuütur (Tablo ) (4).
úkinci basamak tedavisinde verilecek üemalar ge-nel olarak ilk tedavide kullanılan üemaya göre
be-øON%DVDPDN øNLQFL%DVDPDN 33ø 5%& ELGNODULWURPLVLQ PJELG DPRNVLVLOLQ PJELG YH\D PHWUDQLGD]RO PJLELG PLQLPXPJQVUHLOH 33øELGEL]PXWVXEVDOLVLODWVXEVLWUDWPJTLGPHWUDQLGD]RO PJWLG WHWUDVLNOLQ PJTLG PLQLPXPJQVUHLOH
ûekil . Hp eradikasyonu için Maastricht 2-2000 pane-linde önerilen tedavi stratejisi
lirlenir. úkinci basamak üemaları bu gözle deùer-lendirildiùinde:
. Baüarısız PPú+klaritromisin + amoksisilin tedavi-si sonrasında ikinci basamak tedavisi: Avrupa Hp çalıüma grubu tarafından 2000 yılında yayınlanan Maastricht-2 konsensus raporunda üçlü tedavi ile
eradikasyon saùlanamayan hastalarda
PPú+metronidazol+bizmut+tetrasiklin’den oluüan dörtlü tedavi önerilmektedir (ûekil ) (5). Bazı çalıü-malarda dörtlü tedavi ile %95’lere ulaüan baüarılar
ûema Çalıüma Hasta Eradikasyon
sayısı sayısı oranı
PPú içeren üemalar
O+A+M 8 67 %74,9
O+A+C 6 59 %79,2
O+NT+C 2 34 %58,8
Bizmut içeren üemalar
B+M+T 2 60 %68,3 B+C+T 2 %66,7 RB içeren üemalar RB+NT+T 3 84 %83,3 RB+A+C 33 %84,8 RB+TN+C 2 74 %75,7 Dörtlü tedavi AA+B+M+T 24 444 %74,4 AA+B+A+M 3 20 %78, O+B+A+C 0 %70
Tablo. Hp’nin ikinci basamak tedavisinde kullanılan tedaviüemaları ve baüarı oranları
O: omeprazol, A: amoksisilin, M: metranidazol, C: klaritromisin, T: tetra-siklin, PPú: proton pompa inhibitörü, NT: nitroimidazol, B: bizmut, RB: ranitidine bizmut, AA: Antiasit (PPú veya H2RA) TN: tinidazol
bildirilmiüse de çalıümalar toplu olarak deùerlendi-rildiùinde ortalama %77’lik eradikasyon oranı elde edildiùi görülmektedir (Tablo 2) (6). Yedi, 0 ve 4 günlük tedaviler ile sırasıyla %77, %72 ve %82 ora-nında eradikasyon saùlanabilmesi nedeni ile en az 7 günlük tedavi önerilmektedir. 200 yılında ya-yınlanan bir meta analizde dörtlü tedavinin ikinci basamak tedavisinde baüarı oranı ortalama %78,2 olarak bildirilmiütir (4).
Son dönemdeki çalıümalarda dörtlü tedavideki PPú ve bizmutun yerine RBC verilmesi ile iyi sonuçlar alındıùı bildirilmektedir. Bu sayede alınan ilaç sa-yısı azalırken pozoloji basitleüecek ve hasta uyumu artacaktır. úlk olarak 999 yılında Perri ve arkadaü-larının yaptıùı çalıümada 285 hastaya pantoprazol (40mg, bid)+amoksisilin (g, bid)+klaritromisin (500mg, bid) verilmiü ve tedavi sonrası eradikas-yon saùlanamayan hastalar üç gruba randomize edilerek4 gün süre ile birinci gruba RBC (400mg, bid)+amoksisilin (g, bid)+tinidazol (500mg, bid), ikinci gruba RBC ( 400mg, bid)+amoksisilin (g, bid)+ klaritromisin (500mg, bid), üçüncü gruba RBC (400mg, bid)+ tinidazol (500mg, bid)+ klaritro-misin (500mg, bid) verilmiü. Eradikasyon oranı bi-rinci grupta %8, ikinci grupta %43 ve üçüncü grupta %62 olarak bulunmuütur. Yazarlar ikinci ba-samak tedavisinde RBC+tinidazol ile birlikte amok-sisilin veya klaritromisinin verilebileceùini fakat RBC+amoksisilin+klaritromisin tedavisinin tercih edilmemesini önermiülerdir (7). Bu çalıümanın aksi-ne Tursi ve arkadaülarının yaptıùı bir çalıümada daha önceden 59’u hariç hepsi klaritromisinli üe-malar alıp eradikasyon saùlanamayan 23 hasta-ya RBC (400mg, bid)+klaritromisin (500mg, bid)+amoksisilin (g, bid) verildiùinde
eradikas-yon oranı %93,8 olarak bulunmuütur (8). Yazarlar RBC+klaritromisin+amoksisilin kombinasyonunun ikinci tedavi olarak daha etkili olduùu ve bu baüa-rının RBC’nin klaritromisin direncini yenmesine baùlı olabileceùi sonucuna varmıülardır. Rinaldi ve arkadaüları bir haftalık PPú+klaritromi-sin+amoksisilin tedavisi ile baüarı saùlanamayan hastalara4 gün süre ile RBC+tinidazol+tetrasiklin verdiklerinde eradikasyon oranını %82 olarak bul-muülardır. Diùer bir çalıümada 4 günlük RBC+tet-rasiklin+tinidazol kombinasyonu ile %96’lık eradi-kasyon bildirilmiütir (9). Diùer bir randomize çalıü-mada PPú+klaritromisin+amoksisilin tedavisi ile eradikasyon saùlanamayan 60 hasta yedi günlük dörtlü tedavi ve RBC (400mg ,bid)+tetrasiklin (500mg, tid)+metronidazol (250mg, tid) üçlü vi gruplarına randomize edildiklerinde, üçlü teda-vi verilen gruptaki eradikasyon oranının (%86) dörtlü tedavi verilen gruba göre (%59) daha yük-sek olduùu bulunmuütur (0). Diùer bir çalıümada 7 günlük PPú+amoksisilin+klaritromisin tedavisi sonrasında verilen RBC+nitroimidazol+tetrasiklin veya klaritromisin tedavisi ile %80’lik eradikasyon oranı bildirilmiütir (). Bir meta-analizde RBC+tet-rasiklin+nitroimidazol kombinasyonunun ortala-ma eradikasyon oranı %83,3 olarak bildirilmiütir (4). RBC ile yapılan çalıümalarda alınan iyi yanıt RBC’nin metronidazol ve klaritromisin direncini ye-nebilmesine baùlanmaktadır. Sonuç olarak RBC’li üemalarla daha fazla çalıümalara ihtiyaç duyul-makla birlikte bugünkü bilgiler ıüıùında PPú+klarit-romisin+amoksisilin tedavisinin baüarısız olduùu hastalarda tercih edilebilecek üemalardır.
Son yıllarda standart üçlü tedavi ile eradike edile-meyen hastaların levofloxacin içeren üçlü üema-larla tedavi edilebileceklerini bildiren yayınlar mevcuttur. Çalıümalarda eradikasyon oranları arasında büyük farklılıklar göze çarpmaktadır. Bir çalıümada PPú, amoksisilin, klaritromisin tedavis ile eradikasyon saùlanamayan hastalara 7 günlük levofloxacin, pantoprazol, amoksisilin kombinas-yonu verildiùinde %63’lük eradikasyon saùlandıùı bildirilmiütir (2). Diùer bir çalıümada aynı hasta-larda0 günlük rabeprazol, amoksisilin, levofloxa-cin kombinasyonu ile %94’lük, rabeprazol, levoflo-xacin, tinidazol kombinasyonu ile %90’lık eradikas-yon saùlandıùı bildirilmiütir (3).
PPú+klaritromisin+amoksisilin üçlü tedavisi almıü hastalarda ikinci basamak tedavisi olarak PPú ve amoksisilin ile birlikte ilk tedavide verilmeyen metronidazol vermek teorik olarak doùru bir yak-laüımdır. Fakat bu tedavi ilk defa verildiùinde
gün-Referans Hasta Tedavi Tedavi Eradikasyon
Sayısı Süresi oranı
Gisbert 30 PPú+B+M+T 7 57 Perri 45 PPú+B+M+T 0 67 Lee 20 PPú+B+M+T 7 68 Michopoulos 38 PPú+B+M+T 4 76 Gisbert 9 PPú+B+M+T 7 78 Sicilia 2 PPú+B+M+T 0 83 Elizalde 3 PPú+B+M+T 7 87 Gasbarrini 9 PPú+B+M+T 7 88 Baena Diez 3 PPú+B+M+T 4 90 Gomollon 2 PPú+B+M+T 7 95
Tablo 2. Baüarısız PPú+amoksisilin+klaritromisin tedavi-sinden sonra verilen dörtlü tedavinin baüarı oranları
veya metronidazol ve klaritromisine dirençli olgu-lara rifabutin verildiùinde %60-70 baüarı bildirilmiü-tir (3,8). Perri ve arkadaülarının yaptıùı bir çalıü-mada PPú+amoksisilin+rifabutin (300mg) verilen hastalardaki baüarı oranı (%87) dörtlü tedaviye gö-re (%67) daha yüksek bulunmuütur (9). Rifabuti-nin önemli dezavantajları arasında ilacın pahalı olması ve daha da önemlisi anti-tüberküloz ilacı olan rifampisine karüı dirençli suüların geliümesine neden olabilmesidir. Tüberkülozun önemli sorun olduùu ülkemizde bu ilacı kullanmaya karar ver-meden önce endikasyonu çok iyi gözden geçir-mek gereklidir.
úlk eradikasyon tedavisine göre ikinci basamak te-davisi olarak verilecek üema belirlenirken üu algo-ritma izlenebilir ( ûekil 2) (6).
de iki defa, hafta süreli uygulama ile %50’den az baüarı saùlayabildiùi görülmüütür (4). Nagara ve arkadaülarının yaptıkları bir çalıümada ise PPú+klaritromisin+amoksisilin tedavisi ile baüarısız olunan olgularda aynı tedavi 4 gün süre ile tek-rar verildiùinde %53, 0 günlük PPú+metronida-zol+amoksisiline deùiütirildiùinde %8’lik eradikas-yon saùlanmıütır (5).
a. Baüarısız PPú+amoksisilin+metronidazol tedavisi sonrasında ikinci basamak tedavisi: PPú+amoksisi-lin+metronidazol tedavisi ile eradikasyon saùlana-mayan olgularda ikinci basamak tedavisinde ilk üemadaki metronidazolün yerine klaritromisin veri-lerek oluüturulan PPú+klaritromisin+amoksisilin te-davisi oldukça etkili bir tedavidir. Bu tedavi ile %85’lerden %00’lere ulaüan baüarı oranları bildiril-mektedir (4,6). Tedavideki PPú’nin yerine RBC ve-rilmesi ile aynı ve hatta daha iyi sonuçlar alınabi-leceùi bildirilmektedir (3).
b. Baüarısız PPú+klaritromisin+metronidazol tedavi-si sonrasında ikinci basamak tedavitedavi-si:
Daha önce de belirtildiùi üzere ilk tedavide bu iki antibiyotiùi birlikte vermekten kaçınmak lazımdır. Bu kombinasyonun kullanıldıùı ve baüarısız oldu-ùu durumlarda antibiyotik duyarlılıùı çalıümak ge-reklidir. Kültür imkanı yoksa ampirik olarak bazı te-davi yaklaüımları denenebilir:
. metronidazolün tekrar verilmesi: metronidazol direnci sık olduùu için tekrar verildiùinde bizmut içeren dörtlü üemalar içinde veya RBC’li üemalar-da verilmesi etkinliùini arttırmaktadır. Bir meta-analizde PPú+Bizmut+nitroimidazol+tetrasiklin üek-linde verilen dörtlü tedavilerin ortalama baüarı oranı %69,6 olarak bildirilmiütir (4). RBC+amoksisi-lin+metronidazol kombinasyonu ile %89,5’lik ba üa-rı saùlanmıütır.
2. Klaritromisinin tekrar verilmesi: Bazı çalıümalar-da klaritromisinin tekrar verilmesi önerilirken bazı-larında PPú+amoksisilin+klaritromisin üemasına bizmut eklenmesi önerilmektedir (4).
3. Klaritromisin veya metronidazolden hiçbirinin verilmemesi: Bir çalıümada RBC+amoksisilin+tet-rasiklin tedavisi ile %90’a yaklaüan tedavi baüarısı bildirilmiütir (7).
4. Rifabutinli üemaların verimesi: Rifabutin bir tü-berküloz ilacı olan rifamisinin türevi olup Hp’ye karüı çok etkilidir. Daha da önemlisi bugüne kadar tedavi almıü veya almamıü hastalarda dirençli suü gösterilmemiü olmasıdır. Bugüne kadar yapılan çalıümalarda daha önceden multiple tedavi alan
33øNODULWURPLVLQDPRNVLVLOLQ 33øDPRNVLVLOLQPHWUDQLGD]RO 33øNODULWURPLVLQ PHWUDQLGD]RO 33øEL]PXWWHWUDVLNOLQPHWUD YH\D 5%&WHWUDVLNOLQPHWUDQLGD]RO YH\D 33ø 5%& DPRNVLVLOLQPHWUD 33ø 5%& DPRNVLVLOLQNODULW .OWUYHDQWLEL\RWLNGX\DUOÕOÕ÷Õ 7HNUDUPHWUDYH\DNODULWURPLVLQ YH\D 5%&WHWUDVLNOLQDPRNVLVLOLQ YH\D 33øDPRNVLVLOLQULIDEXWXLQ .OWUYHDQWLEL\RWLNGX\DUOÕOÕ÷Õ 0HWUDQLGD]ROGX\DUOÕ
.ODULWURPLVLQGLUHQoOL .ODULWURPLVLQGX\DUOÕ0HWUDQLGD]ROGLUHQoOL 0HWUDQLGD]ROGLUHQoOL.ODULWURPLVLQGLUHQoOL 'X\DUOÕOÕNELOLQPL\RU
5%&PHWUDWHWUDVLNOLQ YH\DDPRNVLVLOLQ JQ 5%&NODULWWHWUDVLNOLQ YH\DDPRNVLVLOLQ JQ 33øDPRNVLVLOULIDEXWLQ JQ 33øDPRNVLULIDEXWLQJQ
ûekil 2. PPú içeren üemalardan sonra verilebilecek ikinci ve üçüncü tedaviler
c. Baüarısız RBC içeren tedaviler sonrasında ikinci basamak tedavisi: Bu hastalardaki en uygun teda-vi tercihi konusunda sınırlı veri mevcuttur. Bir çalıü-mada bu hastalar PPú+amoksisilin+klaritromisin ile tedavi edildiklerinde %68 eradikasyon oranı bildirilmiütir (20). Dörtlü tedavinin RBC+amoksisi-lin+klaritromisine yanıtsız hastalarda etkili olduùu bildirilmiütir (3).
Sonuç olarak ilaç direncini arttırdıùı ve ikinci basa-mak tedavi planlamasını zorlaütırdıùı için ilk basa-makta klaritromisin ve metronidazol birlikte veril-memelidir. úlk basamakta bu ilaçlardan hangisi seçilmiüse ikinci basamakta diùeri ile deùiütirilme-lidir.úkinci basamakta dörtlü kombinasyonlar da-ha etkili görünmektedir ve ikinci basamak tedavi-si4 gün olarak verilmelidir.
KAYNAKLAR
1. Gomollon F, Sicilia B, Ducons JA. et al. Third line treat-ment for helicobacter pylori: a prospective, culture-guided study in peptic ulcer patients. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14: 1335-8.
2. Avidan B, Melzer E, Keller N. et al. The effect of culture re-sults for Helicobacter pylori on the choice of treatment follo-wing failure of initial eradication. Isr Med Assoc 2001; 3: 163-5.
3. Beales IL. Efficacy of Helicobacter pylori eradication thera-pies: a single centre observational study. BMC Gastroente-rol 2001; 1: 7.
4. Hojo M, Miwa H, Nagahara A. et al. Pooled analysis on the efficacy of the second-line treatment regimens for
He-licobacter pylori infection. Scand J Gastroenterol 2001; 7:
690-9.
5. Malfertheiner P, Me Graud F, O’Morain C. et al. and The European Helicobacter pylori Study Group (EHPSG). Current concepts in the management of Helicobacter pylori infecti-on-The Maastricht 2-2000 Consensus Report. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 167-180.
6. Gisbert JP, Palares JM. Review article: Helicobacter pylori ‘rescue’ regimen when proton pump inhibitor-based triple therapies fail. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 1047-57. 7. Perri P, Villani MR, Quitadamo M. et al. Ranitidine bis-muth citrate-based triple therapies after failure of the standart ‘Maastricht triple therapy’: a promising alterna-tive to the quadraple therapy? Aliment Pharmacol Ther 2001; 15: 1017-22.
8. Tursi A, Brandimarte G, Giorgetti GM. et al. Efficacy and tolerability of ranitidine bismuth citrate plus amoxycillin and clarithromycin as first- or second-line therapy to cure
Helicobacter pylori infection. Hepato-Gastroenterology
2002; 49: 1006-9.
9. Zullo A, Hassan C, Campo SMA. et al. A triple therapy re-gimen after failed Helicobacter pylori treatments. Aliment Pharmacol Ther 2001; 15: 1193-7.
10. Gisbert JP, Gisbert JL, Marcos S. et al. Seven-day rescue the-rapy after Helicobacter pylori treatment failure: omeprazo-le, bismuth, tetracycline and metronidazole vs. ranitidine bismuth citrate, tetracycline and metronidazole. Aliment Pharmacol ther 1999; 13: 1311-6.
11. Di Mario F, Salandin S, Dal Bo N. et al. Retreatment after failure of H.pylori eradication: quadruple vs. ranitidine bismuth citrate two-wek therapy. Gut 1999; 45 (Suppl.3): A115.
12. Perri F, Festa V, Merla A. et al. Randomized study of diffe-rent 'second-line' therapies for Helicobacter pylori infection after failure of the standart ‘Maastricht triple therapy’. Ali-ment Pharmacol Ther 2003; 15: 815-20.
13. Nista EC, Candelli M, Cremonini F. et al. Levofloxacin-ba-sed triple therapy vs. quadruple therapy in second-line
He-licobacter pylori treatment: a randomized trial. Aliment
Pharmacol Ther 2003; 15: 627-33.
14. Gisbert JP, Boixeda D, Bermejo F, et al. Re-treatment after
Helicobacter pylori eradication failure. Eur J Gastroenterol
Hepatol 1999; 11: 1049-54.
15. Nagahara A, Miwa H, Ohkura R. et al. Strategy for retre-atment of therapeutic failure of eradication of Helicobacter
pylori infection. J gastroenterol Hepatol 2001; 16: 613-8.
16. Lerang F, Moum B, Haug JB. et al. Highly effective second-line anti-Helicobacter pylori therapy in patients with previ-ously failed metronidazole-based therapy. Scand J Gastro-neterol 1997; 32: 1209-14.
17. Cudia B, Romano M, Gioe FP. et al. Rescue therapy inclu-ding ranitidine bismuth citrate+minocycline+amoxicillin for eradication of H.P. treatment failure. Gut 1997; 41 (Suppl 1): A103.
18. Canducci F, Ojetti V, Pola P, Gasbarrini G, Gasbarrini A. Ri-fabutin-based Helicobacter pylori eradication ‘rescue the-rapy’. Aliment Pharmacol Ther 2001; 15: 143.
19. Perri F, Festa V, Clemente R. et al. Randomized study of two ‘rescue’ therapies for Helicobacter pylori-infected patients after failure of standart triple therapies. Am J Gastroente-rol 2001; 96: 58-62.
20. Chan FK, Sung J, Suen R. et al. Salvage therapies after fa-ilure of Helicobacter pylori eradication with ranitidine bis-muth citrate-based therapies. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14: 91-5.
