Güncel Gastroenteroloji
Otoimmun Pankreatit
Benan KASAPO⁄LU1
, Cansel TÜRKAY2
Fatih Üniversitesi T›p Fakültesi, ‹ç Hastal›klar› Anabilim Dal›1, Gastroenteroloji Bilim Dal›2, Ankara
O
toimmun pankreatit (OIP), a¤›r lenfosit infil-trasyonu ve fibrozisin efllik etti¤i otoimmun iltihabi süreç sonucu geliflen ve organ dis-fonksiyonuna neden olan bir kronik pankreatit for-mudur (1). Kronik pankreatitin yo¤un lenfosit infil-trasyonu ve hipergamaglobulinemi ile seyreden bir formu ilk kez 1961 y›l›nda Sarles ve arkadafllar› ta-raf›ndan tan›mlanm›flt›r (2). Otoimmun pankreatit te-rimi ise ilk kez 1995 y›l›nda Yoshida ve arkadafllar› taraf›ndan kullan›lm›flt›r (3).Otoimmun pankreatit, pankreasta karsinomu taklit eden fokal bir lezyon fleklinde görülebilir (4). Bu du-rumda en s›k bafl k›sm›nda görülmekle birlikte, göv-de ve kuyrukta da yerleflebilir ya da multiple lezyon-lar fleklinde de bulunabilir (5, 6). Sklerotik reaksiyon sonucunda kitle gibi palpe edilebilir; di¤er taraftan, diffüz olarak tüm organa yay›l›p onu geniflleterek sertlefltirebilir (7-8). Bat› ülkelerinde tümör benzeri tutulum Japon literatürüne göre daha s›k rapor edil-mektedir (9).
PATOLOJ‹
Histolojik olarak 4 kardinal bulgusu vard›r; lenfo-plasmositik infiltrasyon, interstisyal fibrozis, peri-duktal inflamasyon ve periflebit. Tan›da genellikle bu 4 bulgu da aranmakla birlikte, sadece 2 tanesinin bulundu¤u bir ara form da tan›mlanm›flt›r (7). Lenfo-sit ve plazma hücrelerinin yo¤un olarak bulundu¤u, arada makrofaj, nötrofil ve eozinofilleri de içeren in-filtrasyon sonucunda interstisyal fibrozis geliflir (10). Organ tutulumunun derecesi hastadan hastaya, hatta
organ içinde tutulan bölgeler aras›nda bile farkl›l›k-lar gösterebilir.
Hastalar›n %80’inde inflamasyon pankreas›n bafl k›sm›n› tutar ve genellikle ana safra kanal›n›n distal k›s›mlar›n› da etkiler. Ana safra kanal› duvar›ndaki kal›nlaflma, inflamasyon ve fibrozis safra kesesine ve biliyer a¤aca kadar ilerleyebilir (11–13). Obstrüktif sar›l›k genellikle safra kanallar›n›n hastal›k taraf›n-dan tutulumu sonucu geliflir (14). Çevre lenf nodla-r›nda da follikül hiperplazisi görülebilir (5).
PATOGENEZ
Patogenezi tam olarak ayd›nlat›lamam›fl olmakla bir-likte di¤er otoimmun hastal›klarda oldu¤u gibi CD4 Th1 hücrelerin Th2’lere göre daha bask›n olmas› ak-la otoimmun etyolojiyi getirmektedir. OIP hastaak-la- hastala-r›nda periferik T hücrelerden HLADR, özellikle DRB1*0405-DQB1*0401, tafl›yanlar›n say›s›nda ar-t›fl görülmektedir (5, 12). Baz› hastalarda otoantikor-lar da pozitif bulunmaktad›r (14).
Otoimmun pankreatitin di¤er baz› otoimmun hasta-l›klarla birlikteli¤i gösterilmifltir. Efllik eden otoim-mun hastal›klar›n insidans› ve tipleri farkl› çal›flma-larda farkl›l›klar göstermektedir. Kim ve ark. çal›fl-mas›nda bu oran %20 iken, bir ‹talyan çal›flçal›fl-mas›nda %50 bulunmufltur (15, 16). En s›k efllik eden otoim-mun hastal›klar Bat› literatüründe inflamatuvar bar-sak hastal›¤›, Japon çal›flmalar›nda romatoid artrit ve siyaloadenit, Kim ve ark yapt›¤› çal›flmada ise retro-peritonyal fibrozis olarak bulunmufltur (16, 17) Bu
birliktelik bu hastal›¤›n asl›nda sistemik otoimmun bir hastal›k olabilece¤ini düflündürmektedir (9, 10). Ayr›ca steroide dramatik yan›t vermesi de otoimmün etyolojiyi desteklemektedir (5, 8).
Klinik Özellikleri
Literatüre bak›ld›¤›nda 6. ve 7. dekadlardaki erkek-lerde daha s›k karfl›lafl›lmakla birlikte 10 yafl›nda bi-le görübi-lebilmektedir (18). ‹nsidans›yla ilgili çok ke-sin bulgular yoktur. Japonya’da 451 kronik pankre-atitli hastan›n 21’inde OIP tan›mlanm›flt›r (16). Amerika’n›n verilerinde ise pankreatik rezeksiyon yap›lan 1287 hastan›n 29’una, bir di¤er seride ise yi-ne rezeksiyon yap›lan 1648 hastan›n 37’siyi-ne OIP ta-n›s› konmufltur (7, 19). ‹talya’da 383 kronik pankre-atitli hasta üzerinde yap›lan bir çal›flmada ise OIP hastalar›n %6’s›nda görülmüfltür. Tüm bu çal›flmalar göz önüne al›nd›¤›nda literatürdeki prevalans› %4 ile 11 aras›nda de¤iflmektedir.
Epigastrik bölgede a¤r›-hassasiyet, ifltahs›zl›k, kilo kayb› ve obstrüktif sar›l›k gibi pankreasa ba¤l› semp-tomlarla ortaya ç›kabilmekle birlikte, Sjögren sen-dromu, romatoid artrit, primer biliyer siroz, primer sklerozan kolanjit, inflamatuvar barsak hastal›¤›, sis-temik lupus eritematozis ve retroperitoneal fibrozis gibi otoimmun hastal›klarla birlikte de görülebilir (20-23). Genellikle hastalar›n hikâyelerinde alkol al›m› ya da familyal pankreatit yer almaz (19). Tan› kondu¤unda hastalar›n yaklafl›k yar›s›nda diyabet mevcuttur (16). Semptomlar› ve bulgular› ile pankre-as kanserinden ay›rd etmek çok zor oldu¤u için pek çok hastada malignite düflünülerek majör cerrahi gi-riflim yap›lmas›na neden olabilmektedir (7, 14, 24).
Laboratuar Bulgular›
Serum amilaz ve lipaz düzeyleri baz› hastalarda yük-sek bulunmufltur, ancak OIP için spesifik de¤ildir (24, 25). Baz› çal›flmalarda tan› kriterleri aras›nda se-rum IgG4 düzeyleri de yer almaktad›r. OIP tan›s›nda IgG4, IgG’den daha sensitif bulunmufltur (%73.3’e %54.3) (15). Kim ve ark’n›n çal›flmas›nda OIP has-talar›n›n %20’sinde IgG’de yükselme olmadan IgG4 düzeyleri yükselmifltir (15). Benzer flekilde, Kawa ve Hamano da yapt›klar› çal›flmada IgG’nin
sensitivite-sini %70,5, IgG4’ünkini ise %90,9 olarak bulmufllar-d›r (26). Homano ve ark yapt›¤› bir baflka çal›flmada ise IgG4 için 135 mg/dl s›n›r de¤eri pankreas kanse-ri ile OIP ay›r›c› tan›s›nda %95 spesifik ve %97 sen-sitif bulunmufltur. Ayr›ca bu çal›flmada IgG4 düzey-leri ile hastal›¤›n aktivitesi aras›nda korelasyon oldu-¤u da gösterilmifltir (5).
Antinükleer antikor, antikarbonhidraz 2, antidüz kas antikoru, romatoid faktör gibi pek çok otoimmun an-tikor düzeyinin OIP’te artabilece¤i gösterilmifltir (3, 5, 8, 12, 27). Baz› çal›flmalarda CA 19–9 ve fekal elastaz düzeylerinin de bu hastal›kta yükselebilece¤i gösterilmifltir (25, 28, 29).
Görüntüleme Yöntemleri
Obstrüktif sar›l›k ya da üst abdominal a¤r› ile baflvu-ran hastalarda genellikle yap›lan ilk görüntüleme yöntemi USG’dir. USG’de hipoekoik diffüz flifllik (sosis benzeri görünüm), pankreasta neoplastik lez-yonu taklit eden fokal flifllik ya da pankreas-d›fl› saf-ra kanallar›nda geniflleme görülebilir. Ancak barsak gaz› ya da obesite nedeni ile pankreas net olarak de-¤erlendirilemeyebilir. Doppler USG ise pankreatik lezyonun damar yap›s›n› göstermek aç›s›ndan fayda-l› olabilir. Pankreastaki herhangi bir inflamatuvar oluflum genellikle normal pankreas dokusu ile izo-vasküler iken, fokal pankreatik tümörler genellikle hipovaskülerdir (30). Bilgisayarl› tomografide, has-talar›n yaklafl›k yar›s›nda pankreasta düzenli bir ge-niflleme görülürken, bir k›sm›nda da fokal geniflle-meler ya da kitle görünümleri izlenebilir (7, 24, 31). Ay›r›c› tan›da yer alan en önemli hastal›k hiç kuflku-suz pankreas kanseridir. Hastalar›n %10 kadar›nda tomografi bulgular›n›n tamamen normal de olabile-ce¤i ak›lda tutulmal›d›r (24). BT ve MRG’nin dina-mik görüntülerinde OIP tutulumu olan bölgelerde gecikmifl tutulum görülür. Bu gecikmifl tutulumun heterojen lenfoplazmositik infiltrasyon ve fibrozis nedeni ile oldu¤u düflünülmektedir (32). Ayr›ca BT’de hipodens kapsül tarz› zar yap›s› görünümü de inflamatuvar olay lehinedir.
Otoimmun pankreatit tan›s›nda ERCP’de ana pan-kreatik kanalda fokal, segmental ya da diffüz irregü-ler daralma olmas› ve bu daralman›n steroid tedavisi
ile gerilemesi ana tan› kriteridir. Bu daralma hetero-jen lenfoplasmositik infiltrasyon ve fibrozis nedeni ile kanal›n bas›ya maruz kalmas›na ba¤l›d›r. S›kl›kla olmasa da ERCP’de intrahepatik safra kanallar›nda geniflleme de görülebilir (24).
MRCP ana pankreatik kanaldaki daralmay› göster-mede yetersiz kald›¤› için OIP tan›s›nda ERCP’nin yerini alamamaktad›r.
TANI
Otoimmun pankreatit tan›s›nda 4 farkl› tip tan› krite-ri bulunmaktad›r. Japon (Tablo-1) ve Kim ve ark. ta-n› kriterlerinde görüntüleme yöntemleri daha ön planda tutulurken, Mayo klini¤in HISORt kriterleri (Tablo-2) (histoloji, görüntüleme, seroloji, di¤er or-gan tutulumlar› ve steroid tedavisine yan›t) ve ‹tal-yan kriterlerinde ise histoloji daha önemli tutulmak-tad›r (9, 15, 16, 33). ‹lk ortaya at›lan tan› kriterleri Japon pankreas derne¤ine aittir. Günümüzde bu tan› kriterlerine, destekleyici olarak, serum IgG4 düzey-lerinde art›fl ve steroid tedavisine verilen yan›t da ek-lenmektedir (34).
TEDAV‹ VE PROGNOZ
Son dönemlere kadar OIP tedavisi, malignite ekarte edilemedi¤i için ya da preoperatif yanl›fl tan› konul-du¤u için, cerrahi rezeksiyon idi. Yo¤un peripan-A Görüntüleme yöntemleri: peripan-Ana pankreatik kanalda duvar
düzensizlikleri ve daralma (tüm pankreatik kanal›n 1/3’ünden fazlas›nda) ve pankreasta geniflleme
B Laboratuar kriterleri: Serum gamaglobulin ve/veya IgG düzeylerinde art›fl ya da otoantikorlar
C Histopatolojik kriterler: Belirgin lenfoplasmositik infil-trasyon ve yo¤un fibrozis Tan› için A kriterinin yan›nda B ve/veya C gerekir.
Tablo 1. Japon Pankreas Derne¤inin OPI tan› kriterleri
A. Histoloji 1. Tan› koydurucu
a. Lenfoplazmositik sklerozan pankreatit
b. Pankreasta yo¤un (>10 hücre/HPF) IgG4 pozitif hücrelerle birlikte lenfoplazmositik infiltrasyon 2. Destekleyici
a. Pankreas d›fl› organlarda yo¤un (>10 hücre\HPF) IgG4 pozitif hücrelerle birlikte lenfoplazmositik infiltrasyon b. Pankreasta lenfoplazmositik infiltrasyon ve fibrozis
B. Görüntüleme Yöntemleri 1. Tipik özellikler
a. BT\MRG: Gecikmifl tutulum olan difüz büyümüfl bez b. ERCP: Difüz irregüler ana pankreatik kanal 2. Atipik özellikler
Pankreatit, fokal pankreatik kitle, pankreatik kanalda fokal darl›klar, pankreatik atrofi, pankreatik kalsifikasyonlar C. Seroloji
Serum IgG4 düzeylerinde art›fl D. Di¤er Organ Tutulumlar›
Hiler\ intrahepatik safra kanallar›nda darl›klar, distal safra kanallar›nda persistan darl›klar, parotid\lakrimal bez tutulumu, mediastinal lenfadenopati, retroperitoneal fibrozis
E. Steroid Tedavisine Yan›t
Pankreatik\extrapankreas d›fl› hastal›klar›n steroid tedavisi ile rezolüsyonu ya da belirgin düzelmesi TANI
1. Grup A: Tan› koydurucu histolojik kriterin bulunmas›
2. Grup B: Tipik görüntüleme özelliklerinin bulunmas› ve artm›fl serum IgG4 düzeyleri
3. Grup C: Tan›mlanamayan pankreas hastal›¤›n›n seroloji ya da di¤er organ tutulumlar› ile birlikte bulunmas› ve steroide yan›t vermesi
kreatik nekroz nedeni ile OIP hastalar›nda yap›lan cerrahi ifllemler çok daha tehlikelidir ve yüksek komplikasyon riski tafl›maktad›r (7, 19).
Steroid tedavisi tam ve genellikle kal›c› bir klinik ve radyolojik remisyon sa¤lamaktad›r. Bu tedavi ile se-rolojinin normale döndü¤ü, kanallardaki stenozlar›n kayboldu¤u, bezin ekzokrin ve endokrin fonksiyon-lar›n› tekrar kazand›¤› gösterilmifltir (3, 4, 10, 25, 35). Fakat baz› serilerde steroid tedavisi ile %10 hastada rekürren pankreatit, striktürler ya da pankre-as-d›fl› hastal›k geliflebilece¤i gösterilmifltir (10, 34). Prednisone genellikle 0.4-0.6 mg/kg/gün dozunda bafllan›r. Tedavinin 2. ya da 3. ay›nda 1-2 haftada 5 mg azalt›larak kesilir. Hastalar›n büyük bir k›sm› 2-3 ayl›k kortikosteroid tedavisi ile uzun dönemli
re-misyona girmektedir ancak baz› hastada 5-10 mg/gün dozunda idame tedavi gerekebilmektedir (36).
OIP tan›s› ile steroid tedavisi verilen pankreatik kit-lesi olan hastalarda, görüntüleme yöntemleri ile 2-4 hafta içinde tama yak›n rezolüsyon sa¤lanamad›¤›n-da malignite aç›s›nsa¤lanamad›¤›n-dan dikkatli olunmal›d›r (1). Bu hastal›kla ilgili bilgilerimiz yeni oldu¤u için uzun dönem prognoz konusunda elimizde çok fazla bilgi bulunmamaktad›r. Yirmi üç hastan›n 56 ayl›k süre ile ve 17 hastan›n 16 ayl›k süre ile takip edildi¤i iki fakl› çal›flman›n her birinde birer hastada relaps gö-rülmüfltür. Bu iki vakada da relapslar tekrar kortikos-teroid ile tedavi edilmifl ve düflük doz idame tedavi-sine devam edilmifltir (15, 32).
KAYNAKLAR
1. Finkelberg DL, Sahani D, Deshpande V, Brugge WR. Autoimmu-ne Pancreatitis. N Engl J Med 2006; 355: 2670–6.
2. Sarles H, Sarles JC, Muratore R, Guien C. Chronic inflammatory sclerosis of the pancreas—an autonomous pancreatic disease? Am J Dig Dis 1961; 6: 688–98.
3. Yoshida K, Toki F, Takeuchi T, et al. Chronic pancreatitis caused by an autoimmune abnormality: proposal of the concept of auto-immune pancreatitis. Dig Dis Sci 1995; 40: 1561–8.
4. Kamisawa T, Egawa N, Nakajima H, et al. Clinical difficulties in the differentiation of autoimmune pancreatitis and pancreatic car-cinoma. Am J Gastroenterol 2003; 98: 2694–9.
5. Kloppel G, Luttges J, Sipos B, et al. Autoimmune pancreatitis: pathological findings. JOP 2005; (Suppl): 97–101.
6. Ohana M, Okazaki K, Hajiro K, Kobashi Y. Multiple pancreatic masses associated with autoimmunity. Am J Gastroenterol 1998; 93: 99–102.
7. Weber SM, Cubukcu-Dimopulo O, Palesty JA, et al. Lymphoplas-macytic sclerosing pancreatitis: inflammatory mimic of pancreatic carcinoma. J Gastrointest Surg 2003; 7: 129–37.
8. Kim K-P, Kim M-H, Kim JC, et al. Diagnostic criteria for autoim-mune chronic pancreatitis revisited. World J Gastroenterol 2006; 12: 2487–96.
9. Okazaki K, Kawa S, Kamisawa T, et al. Clinical diagnostic crite-ria of autoimmune pancreatitis: revised proposal. J Gastroenterol 2006; 41: 626–31.
10. Nishino T, Toki F, Oyama H, et al. Long-term outcome of autoim-mune pancreatitis after oral prednisolone therapy. Intern Med 2006; 45: 497–501.
11. Kawamoto S, Siegelman SS, Hruban RH, Fishman EK. Lymphop-lasmacytic sclerosing pancreatitis with obstructive jaundice: CT and pathology features. AJR Am J Roentgenol 2004; 183: 915–21.
12. Okazaki K, Chiba T. Autoimmune related pancreatitis. Gut 2002; 51: 1–4.
13. Kamisawa T, Tu Y, Egawa N, et al. Sclerosing cholecystitis asso-ciated with autoimmune pancreatitis. World J Gastroenterol 2006; 12: 3736–9.
14. Klimstra DS, Adsay NV. Lymphoplasmacytic sclerosing (autoim-mune) pancreatitis. Semin Diagn Pathol 2004; 21: 237–46. 15. Kim KP, Kim MH, Song MH, et al. Autoimmune chronic
pancre-atitis. Am J Gastroenterol 2004; 99: 1605–16.
16. Pearson RK, Longnecker DS, Chari ST, et al. Controversies in cli-nical pancreatology: autoimmune pancreatitis: does it exist? Pan-creas 2003; 27: 1–13.
17. Choi EK, Kim MH, Kim JC, et al. The Japanese diagnostic crite-ria for autoimmune chronic pancreatitis: is it completely satisfac-tory? Pancreas 2006; 33: 13–9.
18. Abraham SC, Cruz-Correa M, Argani P, et al. Lymphoplasmacy-tic chronic cholecystitis and biliary tract disease in patients with lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis. Am J Surg Pathol 2003; 27: 441–51.
19. Hardacre JM, Iacobuzio-Donahue CA, Sohn TA, et al. Results of pancreaticoduodenectomy for lymphoplasmacytic sclerosing pan-creatitis. Ann Surg 2003; 237: 853–8.
20. Dooreck BS, Katz P, Barkin JS. Autoimmune pancreatitis in the spectrum of autoimmune exocrinopathy associated with sialoade-nitis and anosmia. Pancreas 2004; 28: 105–7.
21. Penalva JC, Martinez J, Pascual E, et al. Chronic pancreatitis as-sociated with systemic lupus erythematosus in a young girl. Pan-creas 2003; 27: 275–7.
22. Kamisawa T, Egawa N, Nakajima H. Autoimmune pancreatitis is a systemic autoimmune disease. Am J Gastroenterol 2003; 98: 2811–2.
23. Uchida K, Okazaki K, Asada M, et al. Case of chronic pancreati-tis involving an autoimmune mechanism that extended to retrope-ritoneal fibrosis. Pancreas 2003; 26: 92–4.
24. Sahani DV, Kalva SP, Farrell J, et al. Autoimmune pancreatitis: imaging features. Radiology 2004; 233: 345–52.
25. Erkelens GW, Vleggaar FP, LesterhuisW, et al. Sclerosing pan-creato-cholangitis responsive to steroid therapy. Lancet 1999; 354: 43–4.
26. Kawa S, Hamano H. Assessment of serological markers for the di-agnosis of autoimmune pancreatitis. J Jpn Pancreas Soc 2003; 17: 607–10.
27. Okazaki K, Uchida K, Ohana M, et al. Autoimmune-related pan-creatitis is associated with autoantibodies and a Th1/Th2-type cel-lular immune response. Gastroenterology 2000; 118: 573–81. 28. Czako L, Hegykozi E, Palinkas A, Lonovics J. Autoimmune
pan-creatitis: functional and morphological recovery after steroid the-rapy. World J Gastroenterol 2006; 12: 1810–12.
29. Tanaka S, Kobayashi T, Nakanishi K, et al. Corticosteroid-respon-sive diabetes mellitus associated with autoimmune pancreatitis. Lancet 2000; 356: 910-1.
30. Yoshikawa J, Matsui O, Kadoya M, Delayed enhancement of fib-rotic areas in hepatic masses: CT-pathologic correlation. J Comput Assist Tomogr 1992; 16: 206-11.
31. Ohana M, Okazaki K, Hajiro K, Kobashi Y. Multiple pancreatic masses associated with autoimmunity. Am J Gastroenterol 1998; 93: 99–102.
32. Koga Y, Yamaguchi K, Sugitani A, et al. Autoimmune pancreati-tis starting as a localized form. J Gastroenterol 2002; 37: 133-7. 33. Chari ST, Smyrk TC, Levy MJ, et al. Diagnosis of autoimmune
pancreatitis: the Mayo clinic experience. Clin Gastroenterol Hepa-tol 2006; 4: 1010–6.
34. Hamano H, Kawa S, Horiuchi A, et al. High serum IgG4 concen-trations in patients with sclerosing pancreatitis. N Engl J Med 2001; 344: 732-8
35. Horiuchi A, Kawa S, Hamano H, et al. ERCP features in 27 pati-ents with autoimmune pancreatitis. Gastrointest Endosc 2002; 55: 494–9.
36. Zandieh I, Byrne MF. Autoimmune pancreatitis: A review. W J Gastroenterol 2007; 21; 13: 6327-32.
ESK‹ MISIR
‹mhotep’in oturan heykeli (MÖ 2600). Vezir, katip, flair, mimar ve doktor olan M›s›rl›lar›n sa¤l›k tanr›s› Hellenik zamanda Yunanl›lar›n sa¤l›k tanr›s› Asklepios’la
