Güncel Gastroenteroloji Güncel Gastroenteroloji
Hepatit B Virüs
Enfeksiyonunda
Kronikleflme – Kronik B
Hepatitte Klinik ve
Do¤al Gidifl
Dr. Ahmet Kemal GÜRBÜZGATA Haydarpafla E¤itim Hastanesi Gastroenteroloji Servisi, ‹stanbul
HEPAT‹T B V‹RÜS ENFEKS‹YONUNDA
KRON‹KLEfiME MEKAN‹ZMASI
Akut hepatit B enfeksiyonunda kronikleüme oranı tüm yaü gurupları bir arada deùerlendirildiùinde % 2-0 civarındadır. Ancak yaü daùılımına göre bu oran deùiüim göstermektedir. únfant dönemin-de kronikleüme % 90-95 çoçukluk çaùında % 20-30 saùliklı eriükinlerde ise % ’ in altındadır.Kronikleü-meye etkili faktörler arasında cinsiyet, yaü , akut enfeksiyonüiddeti ve hastanın immün durumu sa-yılabilir. Kronikleüme kadınlara oranla erkeklerde, eriükinlere oranla çocuk ve infantlarda daha sık-tır.Akut hepatit B ne kadar üiddetli seyretmiüse, kronikleüme ihtimali o oranda azalmaktadır. úm-münitesi zayıf bireylerde hepatit B daha kolay kro-nikleüebilmektedir.
Hasta immünitesi normal ise virüs ve vücut aras ın-daki savaü virüs’ün vücuttan klierensi ile sonlan-makta ve üifa oluümaktadır.Hücresel immünite kıs-men zayıflamıü ise virüs vücuttan atılamamakta ancak virüse karüı geliüen zayıf immün cevap ne-deniyle hepatoselüler nekrozla karakterize kronik hepatit tablosu oluümaktadır () . Virüse karüı hüc-resel immünitenin çok zayıf yahut hiç olmadıùı
va-kalarda ise saùlıklı taüıyıcılık olarakta isimlendirile-bilen kronik hepatit B virüs enfeksiyonu ortaya ç ık-maktadır. Bu son grupta virüs replikasyonunun de-vamına raùmen karaciùer fonksiyon testleri nor-maldir. Ancak minimal karaciùer hasarı geliüebile-ceùi unutulmamalıdır.
Hepatit B virüs enfeksiyonunun progresyonu virü-sün karaciùerde devam etmekte olan replikasyo-nu ve hastanın durumuna (özellikle immünitesine) baùlıdır denilebilir.Virüsün direk sitopatik etkisi yoktur.Virüsle enfekte hepatositlerin lizisi hastanın immün cevabına baùlıdır (ûek.). Viral persistons büyük ihtimalle T lenfositlerin hepatit B virüs anti-jenlerini tanımadaki spesifik bozukluùu sonucunda geliümektedir (2).
Yani hücresel ve humoral immün cevaptaki bozul-ma hepatit B virüs enfeksiyonun sonucunu belirle-mektedir. Bu husustaki bozukluk viral replikasyo-nun devamına ve kronik hepatitle beraber olan yahut olmayan taüıyıcılık durumunun geliümesine neden olmaktadır. Bu durum özellikle lösemi , böb-rek yetmezliùi , organ nakli alıcıları , homoseksüel-ler, yeni doùanlar immünosupresif tedavi alanlar ve AIDS ‘li vakalarda önem kazanmaktadır.
lite hepatit B ile iliükili bir hastalıùın olabileceùini akla getirebilir. HBeAg (+) annelerden doùan be-beklerde kronik enfeksiyon riski % 80 -90 civarında-dır.Saùlıklı eriükinlerde akut hepatit sonrası kronik-leüme % 5 gibi düüük bir oranda gerçekleümektedir (3). Bazı vakalarda ise yukarıda sayılan birliktelik-lerin hiçbiri mevcut deùildir.
Kronik B hepatitinde transaminaz seviyeleri fluktu-asyon gösterir ve sarılık intermittandır . Hepatitin mevcut olduùu hastalarda ılımlı bir klinik tablo kendini gösterebileceùi gibi biyokimyasal düzey-de aktivite bulgularının tamamen asemptomatik bir vakada saptanmasıda oldukça sıktır. Ancak kronik B hepatitinde semtomların karaciùer hasar üiddeti ile korelasyon göstermediùini unutmamak gerekir.Semptomlar halsizlik, iütahsızlık, kendini iyi hissetmemeüeklinde sıralanabilir.Bir grup asemp-tomatik hastada ise vakaya hepatit B pozitifliùi açıklandıktan hemen sonra üikayetler ortaya çık-maktadır. Kronik B hepatit’te fizik muayene bulgu-ları arasında intermittan sarılık, hafif hepatosple-nomegali ve siroz bulguları sayılabilir.
Kronik B hepatit sıklıkla kan baùıüı esnasında tesa-düfen saptanan HBsAg pozitifliùinin yahut rutin kan tetkiklerinde ortaya çıkan transsaminaz yük-sekliùinin araütırılmasıyla tehüis edilir.Kronik B he-patitte genellikle geçirilmiü akut hepatit ataùı tarif-lenmez.Klinik prezentasyon % 50 vakada kronik karaciùer hastalıùı bulguları iledir (sarılık, asit, por-tal hipertansiyon vs.) . Hepatik ensefalopati ilk ba ü-vuruda genellikle mevcut deùildir.Nadir bir grup vaka ise hepatoselüler kansere ait üikayet ve bul-gularla müracat eder.
Laboratuvar Bulgular
ı
Kronik hepatit B virüs enfeksiyonunda HBsAg , HBeAg ,HBV-DNA en azından ilk altı ay boyunca pozitiftir. Akut enfeksiyondan sonra ALT seviyesi düümekle beraber 50-200 IU/L. arasında deùiüecek üekilde devamlı yüksektir. Kronik B hepatitinde se-rum bilirubin seviyesi , SGOT ve gama glutamil transpeptidaz orta derecede yükselir. Serum albu-min seviyesi genellikle normaldir. Anti -HBc IgM tit-resi 6 ay sonra tespit edilmeyecek düzeylere düüer. Reaktivasyon geliümesi halinde tekrar pozitifleüir. Anti- HBc Ig G daimi olarak pozitif kalır. HBV-DNA akut ve kronik enfeksiyonlarda hibridizasyonla tes-pit edilebilir düzeydedir. Zaman geçtikçe HBV-DNA ve HBeAg spontan olarak kaybolur. Bu kay-bolma döneminde sıklıkla ALT seviyesinde ani ar-tıü ve takiben anti-Hbe pozitifliùi (serokonversiyon) ortaya çıkar (ûek. 2).
Virüsle enfekte hepatosit lizisindeki bozukluk muh-telif mekanizmalarla gerçekleüebilir. Supresör (re-gülatuar) T hücre fonksiyonlarındaki artıü , sitotok-sik (K) lenfositlerdeki defekt veya hücre membranı üzerindeki blokan antikorlar bu bozuklukta suçlan-maktadır.
Eriükin dönemde kronik hepatit B geliümiü vakala-rın bazılarının düüük kapasitede interferon salgıla-yabildikleri saptanmıütır. únterferon salgılanmasın-daki yetersizlik virüse ait HBc , Hbe ve HBs antijen-lerin HLA klas -I antijenleri ile baùlantılı olarak he-patosit membranı üzerinde yetersiz ekspresyonuna neden olmaktadır. Alfa interferon salgılanması ile ilgili bu hipotez henüz kesinlik kazanmıü deùildir. Ayrıca interleukin - ve tümör nekrozis faktör alfa gibi sitokinlerinde kronikleüme mekanizmasında rol oynayabilecekleri düüünülmüütür.
Hepatit B Virüsü Taüıyıcılık úhtimali Yüksek Gruplar (Hepatit - ,+ )
Lösemi úntravenöz ilaç Baùımlılıùı Böbrek Yetmezliùi Homoseksüalite
Organ Transplantasyonu AIDS
úmmünosupresif Kullanımı Neonatal dönemi
KRON‹K HEPAT‹T B V‹RUS
ENFEKS‹YONUNDA KL‹N‹K
En az altı aydır HBsAg pozitifliùi saptanan vakalar kronik hepatit B olarak deùerlendirilirler. Kronik hepatit B sıklık açısından erkek predominansı gös-terir.Yüksek taüıyıcılık oranına sahip bir bölgede ikamet , hepatit B li üahıslar ile seksüel iliüki öyküsü kan ve kan ürünleriyle ilgili iülerde çalıümak , transplantasyon geçirmiü olmak, immünosüpresif kullanmak, ilaç tutkunu olmak veya
homoseksüa-ûekil . Kronik Hepatit Lizis Defekti
HBsAg ‘nin spontan kaybı nadirdir.Vakaların %0’ dan az bir kısmında serumda anti-HBs, HBsAg ile birlikte pozitiftir.Kronik hepatit B virüs enfeksiyo-nunda HBeAg yokluùundada aktif viral replikas-yon (HBV-DNA pozitifliùi) sürebilir.
Anti HBs pozitifliùi hepatit B’ye karüı geliümiü immü-niteyi gösterir.úzole anti-HBs pozitifliùi doùal enfek-siyondan ziyade aüılamanın bir sonucu olarak or-taya çıkar. Anti-HBs ve anti-HBcIgG’ nin birlikte po-zitifliùi ise virüsle enfeksiyonu takiben ortaya çıkan immünitenin göstergesidir. Kronik B hepatitin sero-lojik olarak en kesin tanı metodu HBV-DNA mevcu-diyetinin tespit edilmesidir. Hastalıùın ileri yılların-da HBcAb IgM pozitif olabilmesine raùmen HBsAg kanda zor tespit edilebilir hale gelebilmektedir. Ka-raciùer iùne biopsiside tanıda önemli bir yere sa-hiptir.
Klinik Relaps - Reaktivasyon
Hepatit B‘ye baùlı stabil kronik karaciùer hastalıùı olan bir vakada klinik relaps ortaya çıkabilir. Bu durum halsizlikte artıü transminazlarda yükselme ile kendini gösterir. Relaps serokonversiyon nede-niyle ortaya çıkabilir (üek. 2). Bu durumda karaci-ùer biopsisi akut lobüler hepatit ile uyumludur. An-cak bir süre sonra karaciùerdeki doku hasarının üiddeti azalır ve transaminazlar düüer . Bir yılda % 0 -5 vakada spontan serokonversiyon ortaya çı-kar. Yahut serokonversiyon antiviral tedavininde bir sonucu olabilir. Anti- HBe pozitifliùi geliümesine raùmen HBV-DNA pozitif kalabilir(4).
HBeAg negatif vakalarda HBeAg ve HBV-DNA’nın tekrar pozitifleümesi reaktivasyon olarak kabul edi-lir.Bu durum spontan olarak geliüebilir ve tama-men belirtisiz seyredebileceùi gibi fulminant kara-ciùer yetmezliùi ile de kendini gösterebilir (5). Re-aktivasyon özellikle HIV pozitiflerde çok üiddetlidir. Anti-HBc IgM ‘in pozitifleümesi reaktivasyonun se-rolojik göstergesidir.
Reaktivasyon HBeAg (-) vakalarda kanser kemote-rapisi uygulanması romatoid artrit tedavisinde dü-üük doz MTX kullanılması (6) organ transplantas-yonu yapılması (7) veya kortikosteroid kullanımı ilede geliüebilir.
Kronik hepatit B’li hastalar delta virüsü ile süperen-fekte olabilirler (8). Bu durum kronik hepatitin prog-resyonunda hızlanmaya sebep olur . A ve C virus-ları ile süper enfeksiyonda akılda tutulmalı ve araütırılmalıdır. Kronik hepatit B’li bir vakada ani-den ortaya çıkan genel durum bozulmasının bir nedenininde hepatoselüler kanser olabileceùi asla unutulmamalıdır.
Kronik Hepatit B Virüs Enfeksiyonunda
Ekstrahepatik Tutulum
Ekstrahepatik bulgulara akut hepatit B de çok da-ha sık rastlanmakla beraber kronik B enfeksiyo-nundada ekstrahepatik tutulum ortaya ç ıkabil-mektedir. Bu duruma örnek olarak ;
Poliarteritis Nodosa
Membranoproliferatif Glomerülonefrit Mixed Esansiyel Cryoglobulinemi Guillain Barre Sendromu
Polinöropati Perikardit
Pankreatit(nadir) örnek gösterilebilir.
Kronik Hepatit B Enfeksiyonunda
Komplikasyonlar
Kronik hepatit B li hastalar uzun vadede muhtelif komplikasyonların geliüme riski ile karüı karüıyadır-lar. Varis kanamaları ile birliktelik gösteren portal hipertansiyon , asit , hepatorenal sendrom ve he-patoselüler karsinoma bu komplikasyonların en önemlileridir. Bu komplikasyonlar çoùunlukla ölü-me neden olurlar.
Komplikasyon geliümesi halinde kronik hepatit B’li vakalar karaciùer nakli açısından aday kabul edilmelidirler. Ancak hepatit B nin allograft enfek-siyonuna neden olabileceùi riski de akılda tutul-malıdır. Son yıllarda tedavide saùlanan bazı yeni-likler bu riski azaltıyor gibi görünmektedir.
Kronik hepatit B virüs enfeksiyonu, özellikle siroz geliüenlerde çok daha fazla olmak üzere hepatose-lüler kanser geliüimi açısından önemli bir risk fak-törüdür.Kronik B enfeksiyonunda hepatoselüler kanser geliüme riski normal popülasyona oranla ûekil 2. Kronik Hepatit B’li Bir Hastada
Serokonversiyonla Ortaya Çikan Deùiüiklikler (KPH : Kronik Persistent Hepatit)
HbeAg (+) • Transaminazlar ↑ • Lobüler hepatit • Köprüleüme nekrozu HbeAg (-) • Transaminazlar ↓ • KPH veya inaktif siroz
hepatit B enfeksiyonlu vakalarda bir yıllık takip boyunca HBeAg %7-20 oranında spontan olarak negatifleümektedir.O halde HBeAg prevelansı yaü arttıkça azalma göstermektedir () . HBsAg pozitif-liùinin yıllık spontan kaybı ise %-2 oranında-dır.Dolayısı ile virüsla enfekte bireylerin hayatları boyunca bu birlikteliùi sürdürmeleri büyük ihtimal-dir. Amerika Birleüik Devletleri’ nde yapılan bir araütırmaya göre 379 hepatit B taüıyıcısında 5 yıllık yaüam oranları üöyle saptanmıütır.
Histopatoloji 5 Yıllık Yaüam (%) Erken Histolojik Bulgular 97
(Kronik persistan hepatit dahil)
Kronik Aktif Hepatit 86 Siroz 55
Kronik hepatit B enfeksiyonlu pek çok asemptoma-tik hastada karaciùer enzimleri normal, histopato-loji normal yahut normale yakın olup (2) bu va-kalar viruse karüı immün toleransa sahiptir. Bu 0-390 kat artmıütır.Hepatoselüler kanser ise
kanse-re baùlı ölüm sebepleri arasında en ön sırada yer almaktadır.Hepatoselüler kanser geliüme riski, en-feksiyonu (9) perinatal dönemde olanlarda eriükin çaùda alanlara oranla daha yüksektir.
Yıllardır süren araütırma çabalarına raùmen hepa-tit B virüsünün malign transformasyona nasıl se-bep olduùu hala netleümiü deùildir.HBV-DNA zinci-ri içezinci-risinde spesifik bir viral onkojen göstezinci-rileme- gösterileme-miütir. Hepatoselüler kanser geliüen hepatit B virüs enfeksiyonlu vakaların %90’ dan fazlasında siro-zunda mevcut olması , sirozun karaciùer kanseri açısından bir risk faktörü olduùuna iüaret etmekte-dir.
KRON‹K HEPAT‹T B V‹RÜS
ENFEKS‹YONUNDA DO⁄AL SEY‹R
Kronik hepatit B virüs enfeksiyonunda prognoz vi-ral replikasyonun durumuna ve karaciùerdeki his-topatolojik hasar derecesine baùlıdır (0). Kronik
dahi çok az oranda komplikasyon yaratır. Özellik-le karaciùer transaminazları yüksek seyreden va-kaların yaklaüık yarısında viral replikasyon de-vam etmektedir (4). Viral replikasyon pozitif he-patit B enfeksiyonlu vakalarda progresif karaciùer hastalıùı geliüme riski en fazladır ve baülangıçtaki histolojik bulgular hafif bile olsa bu guruptakilerin %5-20 ‘inde ilk 5 yıllık dönemde siroz geliümekte-dir. Hepatoselüler kanser geliüme riski özellikle bu replikatif fazdaki (HBeAg +, HBV-DNA+) hastalar-da saùlıklı insanlara oranla 300 kat artıü göster-mektedir (5). Karaciùer enzimlerinin normal, his-topatolojik bulguların normal yahut normale ya-kın olduùu HBeAg (+) vakalarda ise prognoz mü-kemmeldir(3) .
9) Beasley R. Hepatitis B. The major etiology of hepatocellu-ar chepatocellu-arcinoma. Cancer 61: 1942, 1988.
10) Fattovich G, Brollo L., Giustina G,et al. Natural history and prognostic factors for chronic hepatitis type B. Gut 32: 294, 1991.
11) Lok A,Lai C, Wu P, et al. Spontaneous hepatitis B e anti-gen to antibody seroconversion and reversion in Chinese patients with chronic hepatitis B virus infection. Gastroen-terology 92: 1839, 1987.
12) Hoofnagle J, DiBisceglie A, Waggoner J, et al. Interferon al-fa for patients with clinically apparent cirrhosis due to chronic hepatitis B. Gastroenterology 104: 1116, 1993. 13) De Franchis R, Meucci G, Vecchi M, et al. The natural
his-tory of asymptomatic hepatitis B surface antigen carriers. Ann. Intern. Med. 18: 191, 1993.
14) Weissberg j, Andres L., Smith C, et al. Survival in chronic hepatitis B: an analysis of 379 patients. Ann. Intern. Med. 101: 613, 1984.
15) Beasley R. Hepatitis B. The majör etiology of hepatocellu-ar chepatocellu-arcinoma. Cancer 61: 1942, 1988.
grup hastalarda prognoz mükemmeldir(3). Kan baùıüı esnasında tesadüfi HBsAg pozitifliùi sapta-nan 92 asemptomatik vakanın çoùunda karaciùer histolojisi normal yahut minimal deùiüiklikler gös-termiütir (3). Sadece %5 vakada ciddi karaciùer hasarı (kronik aktif hepatit) bulunmuü, siroza ise hiç rastlanmamıütır.Bu 92 hastanın büyük çoùunlu-ùunda viral replikasyon saptanmamıütır. Bu vaka-ların ortalama 30 aylık bir dönem boyunca yapı-lan takiplerinde; %2 vakada sebatkar tarnsami-naz yüksekliùinin mevcut olduùu ve sadece %2 vakada histopatolojik hasar üiddetinin progresyon gösterdiùi saptanmıütır (3). 7-5 Yıllık takipte HBsAg %5 oranında spontan olarak kaybolmuütur. Özetle hepatit B virüs enfeksiyonu asemptomatik taüıyıcılarda hafif seyirlidir ve uzun yıllar boyunca
KAYNAKLAR
1) Dudley FJ, Fox RA, Sherlock S. Celluar immunity and hepa-titis associated (Australia) antigen liver disease. Lancet 1972; I: 743.
2) Lau JYN, Mizokami N, Ohno T et al. Discrepancy between biochemical and virological responses to interferon-α in chronic hepatitis C. Lancet 1993; 342: 1208.
3) Hyams KC. Risks of chronicity following acute hepatitis B virus infection: a review. Clin. Infect. Dis. 1995; 20: 992. 4) Fattovich G, Rugge M, Brollo L et al. Clinical, virologic and
histologic outcome following sero-conversion from HBeAg to anti-HBe in chronic hepatitis type B. Hepatology 1986; 6: 167.
5) Levy P, Marcellin P, Martinot-peignoux M et al. Clinical course of spontaneous reactivation of hapatitis B virus in-fection in patients with chronic hepatitis B. Hepatology 1990; 12: 570.
6) Flowers MA, Heathcote J, Wanless IR et al. Fulminant he-patitis as a consequence of reactivation of hehe-patitis B virus infection after discontinuation of low-dose methotrexate therapy. Ann. Intern. Med. 1930; 112: 381.
7) Degos F, Lugassy C, Degott C et al. Hepatitis B virus and he-patitis B-related viral infection in renal transplant recipi-ents. A prospective study of 90 patirecipi-ents. Gastroenterology 1988; 94: 151.
8) Govindarajan S, De Cock KM, Redeker AG. Natural course of delta superinfection in chronic hepatitis B virus-infected patients: histopathologic study with multiple liver biopsi-es. Hepatology 1986; 6: 640.
