ÖZET:
Bu makalede yeni bir alan olan psi-konöroimmünoloji’nin (PNI) ortaya ç›k›fl› ve günümüze kadar bu alanda ne tür çal›flmalar yap›ld›¤› anlat›lm›flt›r. Psikonöroimmünoloji, davran›fl, beyin ve ba¤›fl›kl›k sisteminin etki-leflimini inceleyen alan olarak tan›mlanmaktad›r. Bu alandaki ilk çal›flma ba¤›fl›kl›k sistemi ifllev-lerinin klasik koflullama ile de¤ifltirilebilece¤ini ispatlam›flt›r. Bu alandaki di¤er çal›flmalar da göstermifltir ki; ö¤renme beynin fonksiyon-lar›ndan biri oldu¤u için beyin ve ba¤›fl›kl›k temi aras›nda bir ba¤lant› vard›r. Ba¤›fl›kl›k sis-temi ve merkezi sinir sissis-temi ve dolay›s›yla ö¤renme süreçleri aras›nda ba¤lant› oldu¤u hem deney hayvanlar› hem de insanlarda ya-p›lan çal›flmalarla kan›tlanm›flt›r. Psikonöro-immünoloji beyin ve ba¤›fl›kl›k sistemi ara-s›ndaki ba¤› inceleyen alan olarak tan›m-land›¤›ndan, bu ba¤›n kuramsal sonucu olarak, stres gibi psikolojik deneyimlerin ba¤›fl›kl›k sis-teminin ifllevleri üzerinde etkili olabilece¤i, bunun da hastal›k süreci üzerinde bir etkisi
ola-bilece¤i belirtilmifltir. Bu ba¤lamda, bu makalede stresin beyne ve bilifle, nas›l ve ne zaman za-rarl› oldu¤u tart›fl›lm›flt›r. Son olarak, günümüz-de oldukça popüler bir alan psikonöroimmünolo-jiyi bekleyen tehlikeler ve bu alanda çal›flan araflt›rmac›lar›n bilim s›n›rlar› içerisinde kalmak için neler yapmalar› gerekti¤i tart›fl›lm›flt›r.
Anahtar Sözcükler: psikonöroimmünoloji, stres, ba¤›fl›kl›k sistemi, ö¤renme.
Psychoneuroimmunology SUMMARY:
This article explains the emergence of a new area, psychoneuroimmunology (PNI) and discusses the studies conducted in this area. Psychoneuroimmunology is defined as the study of interactions between behavior, brain, and immune system. The first study in this area proved that immune responses can be changed by classical conditioning. Other studies in this area showed that since learning is one of the functions of brain, they did prove the connection between brain and immune system. The con-nection between the immune system and the Kriz Dergisi 15 (3): 21-30
PS‹KONÖRO‹MMÜNOLOJ‹
Ö. Bozo*
* Dr., Orta Do¤u Teknik Üniversitesi, Psikoloji Bölümü.
brain was shown by many convincing findings of both human and animal studies. Since PNI is defined as the study of connection between the brain and the immune system, the theoretical consequence of that link is that psychological experiences, like stress, can have an effect on the immune function, which in turn may have an effect on the disease course. Thus, this article discusses how and when the stress affects the brain and cognition. Finally, the frightening sides of the popularity of psychoneuroimmunology and the points that needs to be paid attention in order to stay in the limits of the ‘science’ are dis-cussed.
Key Words: psychoneuroimmunology, stress, immune system, learning.
G‹R‹fi
Psikonöroimmünoloji (PNI), davran›fl, be-yin ve ba¤›fl›kl›k sisteminin etkileflimini incele-yen alan olarak tan›mlanmaktad›r (Maier ve ark. 1994). Halk aras›nda çok uzun y›llard›r dile getirilen stresin sa¤l›k üzerindeki olumsuz etki-sine günümüzde psikonöroimmünoloji alan› –mekanizmas›n› da kan›tlayarak- aç›klama getirmektedir (Glaser ve Kiecolt-Glaser 2005). Baflka bir deyiflle, psikonöroimmünoloji, stresli durumlar›n ve bu durumlar›n yaratt›¤› olumsuz duygular›n, nas›l olup da fizyolojik de¤iflikliklere yol açt›¤›n› aç›kl›¤a kavuflturmaktad›r. Psikonö-roimmünolojinin derinliklerine inmeden önce, davran›fl bilimcilerin ba¤›fl›kl›k sistemi ile ilgili çok da detayl› bir bilgiye sahip olmad›klar›n› göz önünde bulundurarak, ba¤›fl›kl›k sistemini ta-n›t›c› k›sa bir bilgi vermenin iyi olaca¤› dü-flünülmüfltür. Ba¤›fl›kl›k sistemi do¤al ve spesifik olmak üzere ikiye ayr›l›r. Do¤al ba¤›fl›kl›k, sadece memelilerin de¤il, sünger gibi daha alt s›n›flardaki organizmalar›n da sahip oldu¤u bir özelliktir. Do¤al ba¤›fl›kl›k hücreleri belirli bir patojene karfl› koruma sa¤lamaktansa, gerek-ti¤inde çok k›sa bir süre içerisinde birbirinden farkl› bir çok patojene karfl› sald›r›ya geçerler (Segerstrom ve Miller 2004).
Do¤al ba¤›fl›kl›ktaki en büyük say›daki hücre grubu nötrofil, makrofaj ve fagositik hüc-relerden oluflan ve hedeflerini yiyen granü-lositlerd›r. Bu hücreler taraf›ndan verilen genel tepkiye iltihaplanma tepkisi denir. ‹ltihaplanma tepkisinde nötrofiller ve makrofajlar yaralanan bölgeye ak›n ederler ve iflgalci hücrelere hasar vermek için toksik maddeler salg›larlar ve hem iflgalci hücreleri hem de hasar görmüfl dokuyu yerler. Makrofajlar ayr›ca sitokin ad› verilen iletiflim moleküllerini salg›larlar. Sitokinlerin ateflte, iltihaplanma tepkisinde, ve yaralar›n iyileflmesine yard›mc› olmada büyük etkisi vard›r. ‹nterlökin (IL)-1, IL-6, ve TNFα (tumor necrosis factor alpha) sitokinlerden baz›lar›-d›rlar. Parazitlere karfl› savaflta ve alerjilerde rol alan mast hücre ve eozinofiller de di¤er granü-lositlerdir (Segerstrom ve Miller 2004).
Do¤al ba¤›fl›kl›kta rol alan di¤er bir hücre de do¤al katil hücrelerdir. Do¤al katil hücreler, hücrelerin yüzeyindeki kendi doku molekülle-rinin yoklu¤unu farkederler ve üzerlerine toksik maddeler salg›layarak bu hücreleri yok ederler. Do¤al katil hücrelerin, henüz spesifik ba¤›fl›kl›k etkin hale gelmeden virütik enfeksiyonlar›n erken fazlar›n› s›n›rland›rmada ve malign hale gelmifl organizman›n kendi hücrelerine sald›r-mada önemli bir rol oynad›¤› düflünülmektedir. Son olarak, bir protein ailesi olan kompleman de do¤al ba¤›fl›kl›¤›n bir parças›d›r. Kompleman proteini fagositi ve iltihaplanmay› düzenleyen mikroorganizmalara ba¤lan›r. Kompleman ayn› zamanda antikorlar taraf›ndan sa¤lanan ba¤›-fl›kl›¤a da yard›mc› olur (Segerstrom ve Miller 2004).
Spesifik ba¤›fl›kl›¤›n özelli¤i do¤al ba¤›fl›k-l›¤a göre daha spesifik ve yavafl olmas›d›r. Lenfositlerin hücrelerinin yüzeylerinde reseptör-ler vard›r. Her hücredeki receptör sadece bir moleküler flekle ya da antijene uyar ve bu yüz-den de sadece bir çeflit antijene tepki verir. Aktive edildi¤inde, bu antijene özel hücreler belli bir antijene karfl› hücre popülasyonu oluflturmak için bölünürler. Bu sürece ço¤alma tepkisi denir.
Ancak tam bir korunma sa¤lanana kadar günler geçebilir ve bu yüzden de, bu sa¤lanana kadar vücut do¤al ba¤›fl›kl›¤a güvenmek zorundad›r (Segerstrom ve Miller 2004).
Spesifik ba¤›fl›kl›kta görev yapan üç çeflit lenfosit vard›r: T-yard›mc› hücre, T-sitotoksik hücresi ve B-hücre. T-yard›mc› hücrelerin bafll›-ca görevi immün tepkisinin geri kalan›n› yön-lendiren ve büyüten sitokinleri üretmektir. T-sito-toksik hücreleri, virüsler yüzünden enfekte olmufl hücreleri tan›r ve onlar› yok eder. B-hüc-releri ise antikor denilen çok fonksiyonlu çözü-nür proteinler üretirler. Bakteriyel toksinleri nötralize etmek, serbest bir virüse ba¤lanarak onun hücrelere giriflini engellemek ve opsoni-zasyon bu antikorlar›n fonksiyonlar›ndand›r. Befl çeflit antikor vard›r: Salg›larda bulunan immün-globülin (Ig) A, alerjilerle ilgili olan mast hücrele-rine ba¤lanan IgE, kan dolafl›m›ndan antijenleri temizleyen IgM, dokuya yay›l›p plasentaya ge-çen IgG, ve B-hücreleri taraf›ndan üretilen fakat henüz önemi bilinmeyen IgD (Segerstrom ve Miller 2004). Ba¤›fl›kl›k sistemininin ve eleman-lar›n›n k›saca iflleyiflini anlatt›ktan sonra psiko-nöroimmünoloji alan›n› tan›tmaya geçebiliriz.
Daha önce de belirtildi¤i üzere, psiko-nöroimmünoloji (PNI), davran›fl, beyin ve ba¤›-fl›kl›k sisteminin etkileflimini inceleyen alan olarak tan›mlanmaktad›r (Maier ve ark. 1994). Azar (1999) psikonöroimmünolojinin bafllang›c›-n› flöyle anlatm›flt›r: Psikonöroimmünolojinin babas› say›lan Robert Ader, 1970’lerin bafl›nda farelerde tat kaç›nmas› üzerinde çal›fl›rken, fareleri siklofosofomid – sakarin efllemeleriyle koflullad›ktan sonra sönme denemeleri s›ra-s›nda baz› farelerin öldüklerini gözlemledi. Bu ölümler koflullama s›ras›nda kullan›lan sakarin miktar›na göre de¤ifliyordu. Ader’in bu durumu aç›klayan hipotezi fluydu: Fareleri sakarinden kaç›nmaya koflullarken, ayn› zamanda siklofo-sofomid’in etkisiyle farelerin ba¤›fl›kl›k sistemi de bast›r›lmaya koflullanm›fl oluyordu. Böylece, fareler ne zaman sakarine maruz b›rak›l›rsa, ba¤›fl›kl›k sistemleri bast›r›lm›fl oluyordu. Ader
bu hipotezini bir immünolog olan Nicholas Cohen’i tan›d›ktan sonra test etme flans›n› buldu ve daha sonra bu ikili ba¤›fl›kl›k sisteminin ifllevlerinin klasik koflullama ile de¤ifltirile-bilece¤ini ispatlad›klar› çal›flmalar›n› yay›nlad›-lar (Ader ve Cohen 1975). Ö¤renme beynin fonksiyonlar›ndan biri oldu¤u için, Ader ve Cohen bu çal›flmalar› ile beyin ve ba¤›fl›kl›k sis-temi aras›ndaki ba¤lant›y› da göstermifl oldular. Merkezi Sinir Sistemi ve Ba¤›fl›kl›k Sistemi
Ader ve Cohen’in çal›flmas›ndan sonra (1975) merkezi sinir sistemi ve ba¤›fl›kl›k siste-mi aras›ndaki iliflkiyi göstermek için pek çok araflt›rma yap›lm›flt›r. Pennis (1997) ba¤›fl›kl›k sistemi ve nöroendokrin sistemi aras›ndaki ba¤lant›y› ikiye ay›rm›flt›r: Birincisi, dalak ve lenf dü¤ümleri gibi ba¤›fl›kl›k sistemi organlar›n› donatan sinirlerin oluflturdu¤u fiziksel ba¤lant›, ikincisi ise interlökinler, nörotransmitterler ve hormonlar› içeren moleküler ba¤lant›. Maier ve arkadafllar› da (1994) merkezi sinir sistemi ve ba¤›fl›kl›k sistemi aras›ndaki iki yönlü iliflkiyi ele alm›fl ve Felten ve arkadafllar›n›n (1987) araflt›r-mas›na at›fta bulunmufllard›r. Bu araflt›rmada Felten ve arkadafllar› (1987) beynin ba¤›fl›kl›k sistemi ile olan fiziksel ba¤lant›s›n› sempatik sinir sisteminin timus, kemik ili¤i, dalak ve lenf dü¤ümleri sinirlerle donatmas› arac›l›¤› ile yapt›¤›n› belirtmifllerdir. Bu sinir donat›mlar›n›n yan›s›ra, ba¤›fl›kl›k sisteminin organlar›nda ve sinir hücrelerinde, beyin hücrelerinin uçlar› taraf›ndan salg›lanan katekolaminler için resep-törler vard›r. Benzer flekilde, T ve B hücrelerinin de böbreküstü bezleri taraf›ndan salg›lanan glukokortikoidler için reseptörleri vard›r. Bu nedenle, hipotalamus lezyonlar›, hipotalamik bölgelerin elektrikle uyar›lmas› ya da lenfositler üzerinde yer alan ve hormonlar›n ba¤land›¤› reseptörlerdeki bir t›kan›kl›k gibi ba¤›fl›kl›k sis-teminin tepkisini de de¤ifltirmektedir. Pennis (1997) zihinsel durumlar›n ba¤›fl›kl›k sistemi üzerindeki etkisini flu flekilde anlatm›flt›r. Stres hipotalamus-hipofiz bezi-böbreküstü bezleri
(hypothalamic pituitary adrenal) eksenini tetikler ve bu da hipotalamusu kortikotropin salg›lay›c› faktör üretmesi için uyar›r. Kortikotropin salg›-lay›c› faktör de böbreküstü bezlerinin kortikos-teroid salg›lamas›n› sa¤lar. Bu süreç, kandaki glukoz seviyesini yükselterek interlökin-1 üreti-mini engeller ve bu da iltihaplanma tepkisinin fliddetini azalt›r.
Bu iki yönlü iliflkinin di¤er yönü ba¤›fl›kl›k sisteminden merkezi sinir sistemine do¤rudur. Maier ve arkadafllar› (1994) merkezi sinir sis-teminin, beynin hem kimyasal hem de elektrik-sel faaliyetlerini de¤ifltiren ba¤›fl›kl›k davran›m› süreci hakk›nda detayl› bilgi almas› gerekti¤ini belirtmifltir. Maier ve arkadafllar› (1994) ba¤›fl›k-l›k davran›m› sürecinde beyinde meydana gelen faaliyet de¤iflikliklerine bir çok örnek vermifl-lerdir. Uygulanan bir antijenden dolay› B hüc-relerinin ço¤almas› sonucunda meydana gelen hipotalamik nöral faaliyet (Besedovsky ve ark. 1977) ve hipotalamustaki nörotransmitter de¤i-flimi (Carlson ve ark. 1987) bunlara örnektir. Ba¤›fl›kl›k sisteminden merkezi sinir sistemine do¤ru olan rota ile ilgili Pennis (1997) sitokin kuram›ndan bahsetmifltir. Bu kuram IL-1, IL-6, ve TNF-α’n›n ba¤›fl›kl›k sisteminin beyne olan mesaj tafl›y›c›lar› oldu¤unu iddia etmifltir. Pennis (1997) bu kuram› vücut ›s›s›ndaki art›fl›n, bu mesaj tafl›y›c›lar›n›n harekete geçmesi ve kan beyin bariyerini aflabilmek için gerekli seviyeye ulaflmas›na göre çok h›zl› geliflti¤ini söyleyerek elefltirmifltir. Watkins ve arkadafllar› (1994) ba¤›fl›kl›k sistemi mesajlar›n›n beyne do¤ru nöral bir rota takip etti¤ini ve siniri kesildi¤inde hastal›k belirtilerinin bloke edildi¤ini bularak bu duruma alternatif bir aç›klama getirmifllerdir.
Stres ve Stresin Ba¤›fl›kl›k Sistemi ve Merkezi Sinir Sistemi Üzerindeki Etkileri
Psikonöroimmünoloji (PNI) beyin ve ba-¤›fl›kl›k sistemi aras›ndaki ba¤› inceleyen alan olarak tan›mland›¤›ndan, Azar (1999) bu ba¤›n kuramsal sonucu olarak, stres gibi psikolojik deneyimlerin ba¤›fl›kl›k sisteminin ifllevleri üzerinde etkili olabilece¤ini, bunun da hastal›k
süreci üzerinde bir etkisi olabilece¤ini belirt-mifltir. Bu kuramsal ç›kar›ma paralel olarak PNI literatüründe en h›zl› büyüyen alan stresin ba¤›fl›kl›k sistemi ve sinir sitemi üzerindeki etki-si konusundad›r. Bu ba¤lamda yap›lan bir çok araflt›rma (Kemeny ve Gruenewald 1999, Rabin 1999, Ader, Felten ve Cohen 2001, Glaser ve Kiecolt-Glaser, 1994; aktaran Cohen, Miller, Bruce ve Rabin 2001; s. 9) psikolojik stresin davran›flsal ya da nörobiyolojik yollarla antikor üretimini etkileyebilece¤ini belirtmifltir.
Dhabhar ve McEwen (1997,1999) stresi bir uyaranla bafllayan -stres yarat›c›-, bu uyaran›n beyinde faaliyet yaratan -stres alg›s›- ve bunun da fizyolojik sistemi faaliyete geçiren –stres tep-kisi- olaylar zinciri olarak tan›mlam›flt›r. Stresin davran›flsal, otonom ve hormonal olmak üzere üç bilefleni vard›r (James 1884; Lange 1887: aktaran Carlson, 2001: s. 358 – 359). Sempatik adrenal medullan›n epinefrin ve norepinefrinin salg›lamas›yla yönetilen otonom bilefleni ve HPA ekseni içinde yer alan hipofiz bezinin sal-g›lad›¤› epinefrin, norepinefrin ve stereoid stres hormonu taraf›ndan yönetilen hormonal bileflen, organizmay› tehlikeli durumlarda h›zl› bir flekilde kaçmaya ya da savaflmaya haz›rlar (Carlson 2001). E¤er stres yarat›c› bir ya da iki dakikadan uzun sürerse HPA devreye girer ve hipotala-musun paraventiküler çekirde¤i kortikotropin salg›lay›c› faktör’ü salg›lar. Kortikotropin sal-g›lay›c› faktör’ün salg›lanmas› ön hipofiz bezinin adrenokortikotropik hormonunu salg›lamas›n› sa¤lar ve bu hormon da adrenal korteksi uya-rarak hayvanlarda glukokortikoidler, insanlarda da kortizolun salg›lanmas›n› sa¤lar (Carlson 2001). Stresin ba¤›fl›kl›k sistemini etkilemesi glukokortikoidler arac›l›¤› ile olur çünkü gluko-kortikoidler etkin bir ba¤›fl›kl›k sistemi faaliyetini sa¤lamak için bir çok geni harekete geçirebilen ba¤›fl›kl›k sistemi hücrelerine engel olur (Marx 1995).
Sapolsky (1996), stresin beyne neden zararl› oldu¤unu tart›flm›flt›r: Glukokortikoidler insanlar›n akut stresi atlatmas›n› sa¤lar, fakat
glukokortikoid salg›lanmas› uzun süre devam ederse ters bir etki yaratabilir. McEwen ve arka-dafllar› (1992) farelerin glukokortikoide uzun süre maruz kald›klar›nda bunun baflta oldukça fazla glukokortikoid reseptörüne sahip olan hipokampus olmak üzere beyinde kimyasal ve yap›sal de¤iflikliklere yol açt›¤›n› göstermifltir. McEwen ve arkadafllar› (1992), glukokortikoide bir kaç ay maruz kal›nd›¤›nda, nöronlarda kal›c› kay›plar dahi olabilece¤ini belirtmifllerdir. Yeni do¤mufl farelere elle dokunuldu¤unda farelerde nörokimyasal ve davran›flsal olarak iyi yönde bir de¤iflim olur (Francis ve ark. 1996). Bu pozitif de¤iflikliklerden baz›lar› glukokortikoidin daha az salg›lanmas›, daha az nörodejenerasyon ve yafll›l›kta daha az biliflsel eksikliktir (Meaney ve ark. 1988). Francis ve arkadafllar› (1996) elle dokunman›n glukokortikoidler üzerindeki etkisi-nin alt›nda yatan mekanizmay› flu flekilde aç›k-lam›flt›r: Elle dokunma hippokampusa do¤ru olan serotonojik projeksiyonlar› tetikleyen tiroid hormonunu faaliyete geçirir ve bu da hippokam-pus nöronlar›ndaki glukokortikoid reseptörlerinin artmas›na yol açar. Daha fazla reseptör hip-pokampusun glukokortikoidleri daha iyi sezmesi demek oldu¤u için, daha fazla negatif geri-bildirim ketlemesi olacakt›r.
Arnsten (1998), akut stresin bilifl üzerinde-ki etüzerinde-kisini tart›flm›flt›r. Arnsten’e (1998) göre in-sanlar kontrol edemedikleri stresle karfl›laflt›kla-r›nda dikkatleri da¤›l›r ve düzensizleflirler, ça-l›flma belle¤i yetenekleri azal›r, davran›fllar›n› al›flkanl›klar kontrol etmeye bafllar ve olayla ilgili bellekleri her zamankinden daha iyi olur. Aggleton’a (1992) göre stres s›ras›nda çevresel ve merkezi sinir sisteminde katekolaminlerin (dopamin, epinefrin, ve norepinefrin) salg›lan-mas›, amigdalay› aktive eder, prefrontal korteksi ise pasifize eder. Bu da arka kortikal ve alt kor-tikal alan›n davran›fllar› kontrol etmesini sa¤lar. Amigdala duygular›n ifade edilmesinden ve uyaranlar ile duygu aras›nda ilgi kurmaktan sorumlu oldu¤u için bu fonksiyonlar stres s›ras›nda salg›lanan katekolaminler sayesinde geliflir. Fakat prefrontal korteks davran›fllara
rehberlik eden çal›flma belle¤inden, uygun ol-mayan davran›mlar›n engellenmesinden, plan-lama ve organizasyondan sorumlu oldu¤u için stres s›ras›nda salg›lanan katekolaminler bu fonksiyonlarda bozulmaya yol açar.
Stres Ne Zaman Zararl›d›r?
Stresin etkilerini anlamak için bir çok çal›flma yap›lm›flt›r fakat hala "stres kötüdür" diyememekteyiz. "Stres kötüdür" diyebilmemiz için baz› ölçütlere sahip olmam›z gerekir. Bu ölçütlerden biri stresin "kontrol edilebilirli¤i"dir. Sklar ve Anisman, (1980) farelerde tek seansl›k kaç›n›lamaz flokun tümörün daha erken belir-mesine, tümör büyüklü¤ünde afl›r› büyümeye ve hayatta kalma süresinde azalmaya yol açt›¤›n› ancak, kaç›n›labilir flokun bu tür etkileri ortaya ç›karmad›¤›n› bulmufllard›r. Daha da ilginci, Brosshot ve arkadafllar› (1998), insanlar›n stres ile ilgili düflük kontrol alg›s›n›n yard›mc› T hücre say›s›nda azalmaya, yüksek kontrol alg›s›n›n da B hücreleri say›s›nda art›fla yolaçt›¤›n› bulmufl-lard›r. Bu yüzden, de¤iflikli¤e yol açan stresin kendisi de¤il stresin kontrol edilebilirli¤idir.
Stresin kontrol edilebilirli¤inin yan›s›ra, stres tipi de de¤iflikli¤e yol açar. Sklar ve Anisman (1981), erkek farelerde sosyal stresin tümör büyümesinde fiziksel stresten daha ciddi etkileri oldu¤unu bulmufllard›r. Stres literatü-ründe en tutarl› bulgulardan biri, di¤er negatif etkilerinin yan›s›ra, kronik stresin ba¤›fl›kl›k sis-temini bast›rd›¤›d›r. Cremaschi ve arkadafllar› (2000), kronik stresin tiroid hormonunun serum seviyesini düflürdü¤ünü, bu düflüflün özellikle de triodotiyronin (T3) hormonunun serum sevi-yesinde oldu¤unu göstermifllerdir. Bak›m ciddi bir kronik stres olarak kabul edildi¤inden, kronik stresin ba¤›fl›kl›k üzerindeki etkisini anlamak için hasta bak›c›larla bir çok çal›flma yap›lm›flt›r. Bu çal›flmalar bak›c› olmak ile lenfositlerde glo-kokortikoidlere karfl› duyarl›l›¤›n düflmesi (Bauer ve ark. 2000), kontrol grubu ve daha önceden bak›c› olanlara göre bak›c›lar›n afl›ya karfl› gelifltirdikleri antikor say›s›nda azalma, ve zatürreye karfl› yap›lan bakteri afl›s›na geliflen
IgG antikor süreklili¤ini ketlenmesi (Glaser ve ark. 2000), B-lenfosit büyüme hormonu mRNA"in afla¤›ya do¤ru düzenlenmesinin (Wu ve ark. 1999) ve hatta yaflam süresinin k›salma-s› ile (Glaser ve Glaser 1999) iliflkili oldu¤unu ortaya ç›karm›flt›r. Ayr›ca, stres ile kronik stres sahibi olduklar› kabul edilen t›p ö¤rencilerine verilen düflük doz rDNA hepatit B afl›s›na karfl› oluflan antikor seviyesi aras›nda negatif kore-lasyon oldu¤u bulunmufltur (Jabaaij ve ark. 1993).
Cohen ve arkadafllar› (1991) stres ile so¤ukalg›nl›¤›na karfl› hassasiyet aras›ndaki iliflkiyi araflt›rm›fl ve stres ve so¤ukalg›nl›¤› aras›ndaki iliflkiyi, stres seviyesi yüksek kifli-lerde so¤ukalg›nl›¤›n›n artmas›na de¤il de, yük-sek stresli insanlarda artan enfeksiyon oran›na atfetmifllerdir. Stone ve arkadafllar› (1992), rino virüsüne maruz kald›ktan sonra klinik so¤ukal-g›nl›¤› gelifltirmifl insanlarla enfeksiyon kapan insanlar› karfl›laflt›rm›fl ve enfeksiyonlu lara nazaran so¤ukalg›nl›¤› gelifltirmifl insan-lar›n son bir y›l›ndaki ortalama stres yaratan ya-flam olaylar›n›n say›s›n›n anlaml› bir flekilde daha yüksek oldu¤unu bulmufllard›r. Cohen’in (2005) 20 y›l boyunca yapt›¤› çal›flmalardan sonra vard›¤› sonuçlar genel olarak göstermifltir ki, stres yaratan durum ne olursa olsun, stresli yaflam olay›n›n süresi artt›kça so¤ukalg›nl›¤› gelifltirme riski de o kadar artar. Bu sonuç hem RV39 hem de Hanks rino virüsleri için geçerli olmakla birlikte, virüs enjekte edilen kiflinin afl›l› veya afl›s›z olmas› da farketmemektedir.
Herbert ve Cohen (1993) insanlarda stres ve ba¤›fl›kl›k üzerinde bir meta-analiz çal›flmas› yapm›fllard›r. Stresi yas, s›nav stresi gibi ayr›, negatif yaflam olaylar› olarak tan›mlay›p, ba¤›-fl›kl›k sisteminin ifllevsel ve say›sal de¤erlerine bakm›fllard›r. Bu meta-analizde Herbert ve Cohen (1993) stres ile ba¤›fl›kl›k sistemi de-¤erlerinin düflmesi (mitojenlere karfl› ço¤alma davran›m› ve do¤al katil hücre aktivitesi) ara-s›nda güçlü bir iliflki oldu¤u sonucuna var-m›fllard›r. Daha önceki araflt›rmalar›n sonuçlar›
da stresin kandaki beyaz kan hücre say›s› ve yüzdesiyle, immünglobülin seviyesiyle ve uçuk virüsüne karfl› antikor konsantrasyonu ile pozitif iliflkisi oldu¤unu göstermifltir. Bunlar›n yan›s›ra, araflt›rmalar stresin, immunoglobulin say›s› ile, Yard›mc› T hücreleri ve sitotoksik T hücrelerinin yüzdesiyle negatif yönde iliflkili oldu¤unu bulmufltur. Daha sonraki analizler, nesnel stres-li olaylar›n öznel, bireyin kendi bildirdi¤i stresstres-li olaylara göre ba¤›fl›kl›k sisteminde daha büyük de¤iflikliklere yol açt›¤›n› göstermifltir.
Ba¤›fl›kl›k Sisteminin Koflullanmas› Daha önce de belirtildi¤i gibi, psikonöroim-münoloji alan› Ader ve Cohen’in (1975) klasik koflullama deneyi ile bafllam›flt›r. Bu deneyden beri, ba¤›fl›kl›k sistemini bast›rmaya ya da gelifltirmeye koflullamak için bir çok çal›flma yap›lm›flt›r ve bu çal›flmalar›n her biri beyin ile ba¤›fl›kl›k sistemi aras›ndaki ba¤lant›y› ispat etmifltir. Ader (1989), ba¤›fl›kl›k sistemi davra-n›m›n›n koflullanma ile de¤ifltirilmesi üzerine olan verileri gözden geçirmifl ve bu koflullama operasyonunun (burada ba¤›fl›kl›k sistemini bast›rma kullan›lm›fl) sistemik lupus eritemato-sus’a (SLE) e¤ilimli farelerin ba¤›fl›kl›k sistemi-nin farmakoterapisinde uygulanmas›n› tart›fl-m›flt›r. Deri veremi benzeri otoimmün sistemi hastal›klar›na sahip hayvanlar üzerinde yap›lan koflullama deneylerine dayanarak, Olness ve Ader (1992) SLE tan›s› alm›fl 11 yafl›nda bir ergen k›z üzerinde bir çal›flma yapm›fllard›r. K›z koflullu uyar›c› olarak morina bal›¤› karaci-¤erinin ya¤›n›n (cod liver oil) tad› ile gül par-fümünün kokusu ile efllefltirilen siklofosfamid al›r. ‹lk eflleflmelerden sonra, siklofosfamid teda-vileri aras›nda tat tek bafl›na sunulmufltur. Bu koflullaman›n yard›m›yla 12 ay boyunca k›z 12 siklofosfamid tedavisi yerine 6 kez siklofosfamid tedavisi gördü ve klinik olarak ilerleme gösterdi ve 5 ay sonras›nda da iyi olmaya devam etti. Ba¤›fl›kl›k sistemini koflullama ile bast›ran çal›fl-malar›n yan›s›ra, ba¤›fl›kl›k sistemini gelifltirici çal›flmalar da yap›lm›flt›r. Hiramoto ve ark. (1987) difli farelerde sakarin ve LiCl’I (koflullu
uyaran) poli I:C enjeksiyonuyla efllefltirerek (ko-flulsuz uyaran) do¤al öldürücü hücre davran›m›-n› klasik koflullama ile düzenlemifllerdir. Koflullu uyarana daha sonradan maruz b›rakmalar koflullanm›fl farelerde do¤al öldüren hücre faaliyetini gelifltirmifltir. Benzer flekilde, Buske-Kirschbaum ve arkadafllar› (1994), insanlarda klasik koflullama ile do¤al katil hücre faaliyetini yükseltmifltir. Deneysel gruptaki sa¤l›kl› gönüllü-lerin do¤al katil hücre faaliyetini harekete ge-çirmek için kendilerine flekerli su ile beraber epinefrin enjekte etmifllerdir. Deneysel gruptaki kat›l›mc›lar flekerli suyun tek bafl›na sunul-mas›ndan sonra do¤al katil hücre faaliyetinde önemli geliflmeler göstermifllerdir. K›saca, ba¤›fl›kl›¤›n koflullama ile hem bast›r›labilenece-¤ine hem de gelifltirilebilecebast›r›labilenece-¤ine dair ikna edici bulgular vard›r. Baflka bir deyiflle, ba¤›fl›kl›k sis-temi ve ö¤renme süreçleri ve de dolay›s›yla merkezi sinir sistemi aras›nda ba¤lant› oldu¤u deney hayvanlar› ve insanlarla yap›lan çal›flma-larla gösterilmifltir.
Psikolojik Müdaheleler ve Ba¤›fl›kl›k Sistemi
Psikonöroimmünoloji literatüründe bir çok araflt›rma strese karfl› tampon görevi üstlene-ce¤i düflünülen müdahelelerin, ba¤›fl›kl›k siste-mindeki strese ba¤l› bask›lanmay› engelleyici ya da azalt›c› etkilerini incelemifltir. Bu araflt›r-malar›n ço¤u, stres yönetimi ya da stres azalt›c› amaçlarla yap›lan müdahelelerin, geliflmifl immün fonksiyonlar› ya da immün sistemindeki strese ba¤l› de¤iflikliklerin düzelmesi ile iliflkili oldu¤unu göstermifltir (Marshland, Bachen, Co-hen ve Manuck 2001). Miller ve CoCo-hen (2001), ba¤›fl›kl›k sistemi ile psikolojik müdahaleler ara-s›ndaki iliflki temelinde, psikonöroimmünoloji li-teratüründe befl ana psikolojik müdahale kate-gorisi oldu¤unu belirtmifllerdir. Birincisi, stres yö-netimi müdaheleleridir. Meta-analiz çal›flmalar› stres yönetiminin ba¤›fl›kl›k sisteminde de¤ifl-meye neden olmad›¤›n› göstermifltir. Örne¤in stres yönetimi sonras›nda ba¤›fl›kl›k sistemi hücrelerinin ifllevlerinde de¤iflme olmam›flt›r.
‹kincisi, gevfleme egzersizleridir. Stres nede-niyle düzensizleflen ba¤›fl›kl›k sisteminin gev-fleme egzersizleri ile düzenlenmesi beklenirken, meta-analiz sonucunda, IgA’nin salg›lanmas›n-daki toplam art›fla dair güvenilir bilgi d›fl›nda bu yönde kan›t bulunamam›flt›r. Üçüncü müdahele çeflidi olarak, kendini açman›n ba¤›fl›kl›k sistemi üzerindeki etkisi ile ilgili olarak çeliflkili bilgiler vard›r. Epstein-Barr virüsüne karfl› antikor titrelerinde güvenilir düflüfller bulunurken, kan-daki TH veya TC say›mlar›nda güvenilir bir de¤i-flim olmam›flt›r. Hipnoz müdaheleri baflar›l› ise, kat›l›mc›lar›n uygulanan antijenlere karfl› immün davran›mlar›n› de¤ifltirmek için yönergeleri takip edebilmeleri gerekmektedir. Meta-analizleri bu dördüncü müdahale yöntemi hakk›nda çeliflkili bilgiler sunmaktad›rlar. Kat›l›mc›lar ba¤›fl›kl›¤› bast›rmada kullan›lan yönergeleri baflar›l› bir flekilde takip ederken, ba¤›fl›kl›¤› gelifltirmede kullan›lan yönergeleri takip edemememifllerdir. Son olarak, daha önce de belirtildi¤i gibi, litera-tür koflullama müdahelelerinin yeterlili¤i hakk›n-da güçlü destekler sunmaktad›r.
Psikonöroimmünoloji alan›nda yap›lan çal›flmalarda, ba¤›fl›kl›k sistemi ile psikolojik faktörler (örn, ö¤renme, stres, psikolojik müda-hale) aras›ndaki iliflkiyi aç›klamada önemli geliflmeler ortaya ç›km›flt›r. Ancak, bu çal›fl-malar de¤erlendirilirken dikkat edilmesi gereken baz› noktalar vard›r. Çok yak›n bir zamana ka-dar iyi, güvenilir çal›flmalar hayvan çal›flmalar› olmufl ve insan çal›flmalar› da sadece geriye dönük, öznel (kendi kendine bildirime dayal›) ve korelasyonel çal›flmalar olmufltur. Yak›n zaman-larda, insanlarla baz› deneysel çal›flmalar yap›lm›flt›r, ancak insanlar› hasta yapmak etik olmad›¤› için, insanlarla bu alanda deneysel çal›flmalar yapmak kolay de¤ildir. Bunun ya-n›s›ra, farkl› disiplinlerde araflt›rmac›lar›n farkl› hayvan türleri ile çal›flmalar› kullan›lan yöntem-lerin karfl›laflt›r›lmas› aç›s›ndan sorunlar yarat-maktad›r. Dahas›, disiplinleraras› (çok disiplinli) bir alan olan psikonöroimmünolojinin dil sorunu vard›r. Örne¤in, tolerans bir psikolog ve bir immünolog için farkl› fleyler ifade etmektedir.
Son olarak, her insan›n ba¤›fl›kl›k sisteminin iflleyifli farkl› oldu¤u için belli bir temel düzeyi elde etmek çok zordur.
Psikonöroimmünolojinin babas› say›lan Ader’e göre psikonöroimmünolojinin yükselifli hem memnun edici hem de korkutucudur.
Psikonöroimmünolojinin bulgular›n› uygulamak-taki acelecilik uzun vadede alana kötü yönde hizmet edebilir (Azar 1999). Bu yüzden, "bilim" s›n›rlar› içerisinde kalmak için hem araflt›rma yaparken hem de baflkalar›n›n çal›flmalar›n›n bulgular›n› yorumlarken dikkatli olunmal›d›r.
KAYNAKLAR
Ader R (1989) Conditioned Immune Responses and Pharmacotherapy. Arthritis Care Res, 2(3): 58–64.
Ader R, Cohen N (1975) Behaviorally Condi-tioned Immonusupression. Psychosom Med, 37(4): 333–340.
Ader R, Felten DL, Cohen, N (2001) Psychoneuroimmunology. New York: Academic Press.
Aggleton JP (1992) The Amydala. New York, Wiley – Liss.
Arnsten AFT (1998) The Biology of Being Frazzled. Science, 280: 1711–1712.
Azar B (1999) Father of PNI Reflects on the Field’s Growth. APA Monitor, 30(6). Retrieved July 23, 2007 from http://www.apa.org/monitor/jun99/ pni.html.
Besedovsky HO, Sorkin E, Felix D ve ark (1977) Hypothalamic Changes During the Immune Respon-se. Eur J Immunol, 7: 323–330.
Bauer ME, Vedhara K, Perks P ve ark (2000) Chronic Stress in Caregivers of Dementia Patients is Associated with Reduced Lymphocyte Sensitivity to Glucocorticoids. J Neuroimmunol. 103(1): 84–92.
Brosschot JF, Godaert GL, Benshop RJ ve ark (1998) Experimental Stress and Immunological Reactivity, A Closer Look at Perceived Uncontrolla-bility. Psychosom Med, 60: 359–361.
Buske-Kirschbaum A, Kirschbaum C, Hellhammer DH (1994) Conditioned Modulation of NK Cells in Humans: Alteration of Cell Activity and Cell Number by Conditioning Protocols. Psychol Beitr, 36(1-2), 100 – 111.
Carlson SL, Felton DL, Livnat S ve ark (1987) Alterations of Monoamines in Specific Central Autonomic Nuclei Following Immunization in Mice. Brain Behav Immun, 1: 52–64.
Carlson NR (2001) Physiology of Behavior. Massachusetts: Allyn and Bacon.
Cohen S (2005) The Pittsburgh Common Cold Studies: Psychological Predictors of Susceptibility to Respiratory Infectious Illness. Int J Behav Med, 12(3): 123-131.
Cohen S, Miller GE (2001) Stress, Immunity, and Susceptibility to Upper Respiratory Infection. R Ader, DL Felten, N Cohen (eds.), Psychoneuroimmu-nology (Vol 2), New York, Academic Press, s. 499-509.
Cohen S, Miller GE, Rabin BS (2001) Psychological Stress and Antibody Response to Immunization: A Critical Review of the Human Litera-ture. Psychosom Med, 63: 7-18.
Cohen S, Tyrrell DAJ, Smith AP (1991) Psychological Stress and Susceptibility to the Com-mon Cold. N Engl J Med, 325(9): 606–612.
Cremaschi GA, Gorelik G, Klecha AJ ve ark (2000) Chronic Stress Influences the Immune System Through the Thyroid Axis. Life Sci, 67(26): 3171-3179.
Dhabhar FS, McEwen BS (1997) Acute Stress Enhances While Chronic Stress Suppresses Cell-Mediated Immunity in Vivo: A Potential Role for Leukocyte Trafficking. Brain Behav Immun, 11(4): 286-306.
Dhabhar FS, McEwen BS (1999) Enhancing Versus Suppressive Effects of Stress Hormones on Skin Immune Function. Proc Natl Acad Sci USA, 96 (3): 1059-1064.
Dhabhar FS, McEwen BS (2001) Bidirectional Effects of Stress and Glucocorticoid Hormones on Immune Function: Possible Explanations for Parado-xical Observations, R Ader, DL Felton, N Cohen (eds.), Psychoneuroimmunology (Vol 1), USA, Academic Press, s. 301-338.
Felten DL, Ackerman, KD, Wiegand, SJ ve ark. (1987) Noradrenergic, Sympathetic Innervation of the Spleen: I. Nerve Fibers Associate with Lymphocytes and Macrophages in Specific Compartments of the Splenic White Pulp. J Neurosci Res, 18: 28–36.
Francis D, Diorio J, LaPlante P ve ark (1996) The Role of Early Environmental Events in Regula-ting Neuroendocrine Development. Moms, Pups, Stress, and Glucocorticoid Receptors. Annu New York Acad of Sci, 794: 136–152.
Glaser R, Kiecolt-Glaser JK (1994) Handbook of Human Stress and Immunity. San Diego (CA): Academic Press.
Glaser R, Kiecolt-Glaser JK (2005) Stress-Induced Immune Dysfunction: Implications for Health. Nat Rev Immun, 5: 243-251.
Glaser R, Sheridan J, Malarkey WB ve ark (2000) Chronic Stress Modulates the Immune Response to A Pneumococcal Pneumonia Vaccine. Psychosom Med, 62(6): 804–807.
Goldman – Rakic PS (1986) The Frontal Lobes. F Plum (ed.), Handbook of Physiology, New York, Raven, s. 373–417.
Kemeny ME, Gruenewald TL (1999) Psychoneuroimmunology Update. Semin Gastro-intest Dis, 10: 20-29.
Kiecolt-Glaser JK, Glaser R (1999) Chronic Stress and Mortality Among Older Adults. J Am Med Assoc, 282(23): 2259-2260.
Herbert TB, Cohen S (1993) Stress and Immu-nity in Humans: A Meta-Analytic Review. Psychosom Med, 55(4): 364-379.
Hiramoto RN, Hiramoto NS, Solvason HB ve ark (1987) Regulation of Natural Immunity (NK Activity) by Conditioning. Annu New York Acad of Sci, 496: 545-552.
Jabaaij L, Grosheide PM, Heijtink RA ve ark (1993) Influence of Perceived Psychological Stress and Distress on Antibody Response to Low Dose rDNA Hepatitis B Vaccine. J Psychosom Res, 37(4): 361-369.
James W (1884) What is an Emotion? Mind, 9: 188–205.
Lange CG (1887) Über Gemüthsbewegungen. Leipzig, East Germany: T. Thomas.
Maier SF, Watkins LR, Fleshner M (1994) Psychoneuroimmunology: The Interface Between Behavior, Brain, and Immunity. Am Psychol, 49(12): 1004 -1017.
Marshland AL, Bachen EA, Cohen S, Manuck SB (2001) Stress, Immunity, and Susceptibility to Infectious Disease. A Baum, TA Revenson, JE Singer (eds.), Handbook of Health Psychology, New Jersey, Erlbaum, s. 683-695.
Marx J (1995) How the Glucocorticoids Sup-press Immunity. Science, 270(13): 232–233.
McEwen BS, Gould EA, Sakai RR (1992) The Vulnerability of the Hippocampus to Protective and Destructive Effects of Glucocorticoids in Relation to Stress. Br J Psychiatry Suppl, 15:18-23.
Meaney MJ, Aitken DH., van Berkel C ve ark (1988) Effect of Neonatal Handling on Age-Related
Impairments Associated with the Hippocampus. Science, 239: 766–768.
Miller G, Cohen S (2001) Psychological Inter-ventions and the Immune System: A Meta-Analytical Review and Critique. Health Psychol, 20(1): 47-63.
Morell V (1995) Zeroing in on How Hormones Affect the Immune System. Science, 269, 773 -775.
Olness K, Ader R (1992) Conditioning As An Adjunct in the Pharmacotherapy of Lupus Erythe-matosus: A Case Report. J Dev Behav Pediatr, 13: 124 –125.
Pennis E (1997) Tracing Molecules that Make the Brain-Body Connection. Science, 275: 930–931.
Rabin BS (1999) Stress, Immune Function, and Health: The Connection. New York: Wiley-Liss.
Sapolsky RM (1996) Why is Stress Bad for Your Brain? Science, 273: 749–750.
Sapolsky RM (1997) The Importance of A Well-Groomed Child. Science, 12: 1620-1621.
Segerstrom SC, Miller GE (2004) Psychological Stress and the Human Immune System: A Meta-Analytic Review of 30 Years of Inquiry. Psychol Bull, 130(4): 601-630.
Sklar LS, Anisman H (1979) Stress and Coping Factors Influence Tumor Growth. Science, 204 (4405): 513–515.
Sklar LS, Anisman H (1980) Social Stress Influences Tumor Growth. Psychosom Med, 42(3): 347-65.
Sklar LS, Anisman H (1981) Stress and Cancer. Psychol Bull, 89(3): 369 - 406.
Stone AA, Bovbjerg DH, Neale JM ve ark (1992) Development of Common Cold Symptoms Following Experimental Rhinovirus Infection is Related to Prior Stressful Life Events. Behav Med, 18(3): 115–120.
Watkins LR, Wiertelak EP, Furness LE ve ark (1994) Illness-Induced Hyperalgesia is Mediated by Spinal Neuropeptides and Excitatory Amino Acids. Brain Res , 664(1-2): 17-24.
Wu H, Wang J, Cacioppo JT ve ark (1999) Chronic Stress Associated with Spousal Caregiving of Patients with Alzheimer’s Dementia is Associated with Downregulation of B-Lymphocyte GH mRNA. J Gerontol A Biol Sci Med Sci, 54A(4): 212–215.
