Tümör anjiyogenezinde bir boyutlu matematiksel modelin sayısal çözümleri

KOCAELİ ÜNİVERSİTESİ * FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ

TÜMÖR ANJİYOGENEZİNDE BİR BOYUTLU

MATEMATİKSEL MODELİN SAYISAL ÇÖZÜMLERİ

YÜKSEK LİSANS TEZİ

İrem ATAÇ

Anabilim Dalı: Matematik

Danışman: Prof. Dr. Serdal PAMUK

i ÖNSÖZ VE TEġEKKÜR

Matematiksel biyoloji, matematiğin son yıllarda özellikle üzerinde çalıĢılan bir alanı olmuĢtur. Biyolojinin hemen her konusu için matematiksel model elde edilebilir ve elde edilen model çözülerek sayısal sonuçların biyolojik verilerle örtüĢtüğü gözlemlenebilir. Biz bu çalıĢmada tümör oluĢumunda rol alan hücrelerin davranıĢlarını inceledik.

Yapılan bu çalıĢmanın matematiksel biyoloji ile ilgili ileriki çalıĢmalara yardımcı olmasını dilerim.

Beni bu konuya yönlendiren ve çalıĢmaların yürütülmesi sürecinde yardımlarını esirgemeyen danıĢman hocam Sayın Prof. Dr. Serdal PAMUK' a bana göstermiĢ olduğu ilgi, sabır ve desteğinden dolayı teĢekkür eder, saygılarımı sunarım.

Yine, üzerimde emeği olan Kocaeli Üniversitesi Fen - Edebiyat Fakültesi Matematik Bölümünün değerli hocalarına, Yüksek Lisans çalıĢmalarım boyunca beni maddi olarak destekleyen TÜBĠTAK Bilim Ġnsanı Destekleme Daire BaĢkanlığı' na ve benim için hiçbir fedakarlıktan kaçınmadan beni bu yaĢa getiren, benden hiçbir zaman desteğini esirgemeyen AĠLEME teĢekkür ederim.

ii ĠÇĠNDEKĠLER ÖNSÖZ ve TEġEKKÜR ... i ĠÇĠNDEKĠLER ... ii ġEKĠLLER DĠZĠNĠ ... iii SĠMGELER ... iv ÖZET...v ĠNGĠLĠZCE ÖZET...vi 1. GĠRĠġ ... 1

2. TÜMÖR OLUġUMUNUN MATEMATĠKSEL MODELLENMESĠ ... 5

2.1. Reaksiyon Kinetikleri... 5

2.2. Hücre Hareket Denklemleri ... 14

3. DOĞRULAR YÖNTEMĠ ĠLE MODELĠN ÇÖZÜMÜ ... 16

4. HÜCRE HAREKET DENKLEMLERĠNĠN ANALĠZĠ ... 27

4.1.Endotel Hücre Hareketinin Matematiksel Analizi ... 27

4.2.Hücre Hareket Denklemlerinin Zamandan Bağımsız Çözümlerinin Kararlılık Analizi ... 31

SONUÇLAR VE ÖNERĠLER ... 36

KAYNAKLAR ... 37

EKLER ... 39

iii ġEKĠLLER DĠZĠNĠ

ġekil 1.1: Sağlıklı damar kesiti ... 2

ġekil 1.2: Anjiyogenez baĢlangıç safhası ... 3

ġekil 1.3: Yeni damar oluĢumu ... 3

ġekil 1.4: Anjiyogenezin baĢlangıcı ... 4

ġekil 3.1: Ġlaç verilmeden önce endotel hücre sayısındaki artıĢın sayısal sonucu ... 19

ġekil 3.2: Ġlaç verilmeden önce perisit hücre sayısındaki azalmanın sayısal sonucu.19 ġekil 3.3: Ġlaç verilmeden önce makrofaj hücre sayısındaki artıĢın sayısal sonucu...20

ġekil 3.4: Ġlaç verilmeden önce fibronektinin azalmasının sayısal sonucu...20

ġekil 3.5: t=0.1 deki endotel hücre yoğunluğu...21

ġekil 3.6: t=0.1 deki perisit hücre yoğunluğu...21

ġekil 3.7: t=0.1 deki makrofaj hücre yoğunluğu...22

ġekil 3.8: t=0.1 deki fibronektin yoğunluğu...22

ġekil 3.9:D_ 0.036 için endotel hücre yoğunluğu...24

ġekil 3.10: D_ 0.036 için perisit hücre yoğunluğu...24

ġekil 3.11: Dm0.036m için makrofaj hücre yoğunluğu...25

ġekil 3.12: 2 0.036 D_   için endotel hücre yoğunluğu...25

ġekil 3.13: 2 0.036 D_   için perisit hücre yoğunluğu...26

ġekil 3.14: 2 0.036 m D  m için makrofaj hücre yoğunluğu...26

iv SĠMGELER

 : Ġleri tepkime  : Tersinebilir tepkime

v

TÜMÖR ANJĠYOGENEZĠNDE BĠR BOYUTLU MATEMATĠKSEL MODELĠN SAYISAL ÇÖZÜMLERĠ

Ġrem ATAÇ

Anahtar Kelimeler: tümör anjiyogenezi, endotel hücre, perisit hücre, makrofaj hücre, doğrular yöntemi

Özet: Bu çalıĢmada tümör oluĢumu için gerekli olan endotel hücre, perisit hücre, makrofaj hücrelerinin davranıĢlarının bir boyutlu matematiksel modeli elde edilmiĢtir. Bunun için enzim kinetiği kavramı kullanılmıĢtır ve elde edilen modelin sayısal çözümü doğrular yöntemi ile elde edilmiĢtir. Ayrıca sonuçlar, yapılan matematik analizler ile karĢılaĢtırılmıĢtır ve biyolojide belirtilen gerçeklerle örtüĢtüğü matematiksel olarak gösterilmiĢtir.

vi

THE NUMERICAL SOLUTIONS OF ONE DIMENSIONAL MATHEMATICAL MODEL IN TUMOR ANGIOGENESIS

Ġrem ATAÇ

Keywords: tumor angiogenesis, endothelial cell, pericyte cell, macrophage cell, method of lines

Abstract: In this study, we will obtain the one dimensional mathematical model for the behavior of endothelial, pericyte and macrophage cells needed for tumor growth. To achieve this, we will use the concept of enzyme kinetics, and obtain the numerical solution of this model by the method of lines. Also, we will compare the outcome with the mathematical analysis and, mathematically show that the results coincide with the biological facts.

1 1. GĠRĠġ

Bu bölümde tezde yer alan biyolojik kavramlar ile ilgili ön bilgiler verilecek ve tezle ilgili biyolojik altyapı oluĢturulacaktır.

Kanser vücuttaki bir hücre grubunun farklılaĢarak aĢırı ve kontrolsüz Ģekilde çoğalması sonucu meydana gelmektedir. Normalde hücrelerin büyümesi ve çoğalması bir kontrol içerisinde olmaktadır. Ancak bu hücreler anormal Ģekil ve hızda çoğalmaya baĢlarsa tümör adı verilen kitle oluĢumuna yol açarlar.

Anjiyogenez daha önceden mevcut olan kan damarlarından yeni damarların oluĢmasıdır (Folkman, 2003). Anjiyogenez, insan vücudunda fizyolojik bir olay olabildiği gibi patolojik bir olay da olabilir (Özuysal, 2001). Örneğin, anjiyogenez yara iyileĢmesinde fizyolojik iken, tümör oluĢumunda patolojiktir. 1971 yılında ünlü tıp doktoru Judah Folkman " Tümörün geliĢimi anjiyogeneze bağımlıdır. " diyerek anjiyogenezi anlama konusunda bir baĢlangıç yapmıĢtır. Daha sonra bir araya getirilen bulgular tümörün anjiyogenezi uyardığını kanıtlamıĢtır. Yapılan çalıĢmalarda avasküler (damarlanmamıĢ) tümör hücrelerinin 0,5 3

mm hacme kadar büyüyebildikleri gösterilmiĢtir. Avasküler tümör hücreleri bu büyüklüğe kadar difüzyon yolu ile beslenebilirken bu büyüklükten sonra kan damarları ile beslenmeye ihtiyaç duymaktadır (Konukoğlu ve Turhan, 2004). Bu nedenle anjiyogenez tümörün büyümesi için önemlidir (Folkman, 2003), (Folkman, 2006).

Patolojik ve fizyolojik anjiyogenez sonucu oluĢan damarlarda farklılıklar vardır. Patolojik anjiyogenez sonucu oluĢan damarlar radyoterapiye duyarlı iken normal damarlar buna dirençlidir (Özuysal, 2001). Anjiyogenezi tetikleyen ve önleyen faktörler arasındaki denge kimin tarafına bozulduysa buna göre anjiyogenezde eksiklik veya fazlalık görülebilir.

Ekstrasellüler matriks (ECM), hücreler arası boĢlukları dolduran, hücreleri birbirine bağlayan ve destekleyen kompleks bir yapıdır.

2

Fibronektin, hücrelerin matrikse bağlanmasına yardım eden, bütün omurgalılarda bulunan hücre dıĢı büyük bir glikoproteindir. Hücre çoğalması, farklılaĢması ve hücre göçü için spesifik yol olarak görev yapar.

Endotel hücreler, kılcal damar duvarında bulunan hücrelerdir. Endotel hücreleri kan damarlarının kaynağıdır. Önemli bir çoğalabilme ve göç edebilme yeteneğine sahiptirler. Endotel hücre sayısıyla anjiyogenez arasında bir doğru orantı olduğu görülmüĢtür.

Perisit hücreler, endotel hücreler ile birlikte kılcal damar duvarını oluĢtururlar. Damar perisit kaybettiği zaman tümör oluĢumunu tetikleyici kanama olur (Berger ve Song, 2005).

Makrofaj hücreler, doğuĢtan bağıĢıklık sisteminin bir parçasıdırlar. Dokularda bulunan patojenlerin, ölü hücrelerin yok edilmesinden sorumludurlar.

Tümöral anjiyogenez fizyolojik anjiyogenezden farklıdır. Fizyolojik anjiyogenez stabil bir olay olup kendi kendisini sınırlandırır fakat tümöral anjiyogenez stabil değildir. Fizyolojik anjiyogenezle oluĢmuĢ bir damarda bir lümen (hücre boĢluğu) baĢına 1-2 endotel hücre bulunurken, beyin tümörleri damarlarında lümen baĢına 5-10 endotel hücresi bulunmaktadır.

ġekil 1.1' de normal sağlıklı bir damar kesitini, ġekil 1.2' de anjiyogenezin baĢlangıç anını, ġekil 1.3' de ise yeni damar oluĢumunu (anjiyogenez) görmekteyiz.

3

ġekil 1.2: Anjiyogenez baĢlangıç safhası (Rakusan, 1995).

ġekil 1.3: Yeni damar oluĢumu (Rakusan, 1995).

Anjiyogenez, büyüme faktörleri, sitokinler ve bunların reseptörlerinin rol oynadığı karmaĢık bir olaydır. Anjiyogenez bazı anjiyogenik ve kemotaktik faktörlerin tümör tarafından salgılanmasıyla baĢlar. Endotel hücreler bu olayda temel rol oynamaktadır. Bu süreçte en etkili anjiyogenik faktör vasküler (damarlaĢmıĢ) endotel büyüme faktörüdür. ġekil 1.4' de anjiyogenik faktörler tarafından uyarılan makrofaj hücrelerin temel zarı parçalayarak endotel hücreleri ECM içinde göç etmek ve çoğalmak için uyardığını görmekteyiz (Folkman, 1992).

4

ġekil 1.4: Anjiyogenezin baĢlangıcı (Rakusan, 1995).

Bu çalıĢmada ġekil 1.4' de gösterilen olayın sadece sağlıklı damar üzerinde geliĢen bozulması (ġekil 1.3) ele alınmıĢtır ve bu bir boyutlu model olarak adlandırılmıĢtır. Daha sonraki çalıĢmalarda ġekil 1.4' deki olayın tamamının modellenmesi hedeflenmektedir. Bu yapılırken enzim kinetikleri ve Michealis -Menten kinetikleri kullanılmıĢtır. Daha sonra elde edilen diferansiyel denklemlerdeki değiĢkenler boyutsuz hale getirilmiĢtir. Bu diferansiyel denklem sistemi "doğrular yöntemi " ile çözülmüĢtür. Daha sonra elde edilen hücre hareketleri, modele tümörü tedavi amaçlı katılan yeni bir değiĢken ile (buna tedavi edici ilaç da denebilir) de gözlemlenmiĢtir. Tümör Anjiyogenez Faktör yapımını ya da kan damarlarındaki endotel hücrelerini hedef alarak tümöral anjiyogenezi ve tümör büyümesini durdurmak mümkün olabilir (Özuysal, 2001). Bu tip tedavi yaklaĢımları baĢarılı olursa, tümör hücrelerini yok etmeyebilir fakat tümör hücrelerinin daha da çoğalmasını engelleyebilir ya da belki tümörün kan desteği olmaksızın yaĢamını sürdürebileceği 1-2 mm lik boyutlarda kalması sağlanabilir.

5

2. TÜMÖR OLUġUMUNUN MATEMATĠKSEL MODELLENMESĠ 2.1. Reaksiyon Kinetikleri

Biyokimyasal reaksiyonlar daima yaĢayan organizmalar içerisinde yer alırlar. Bunların birçoğu "enzim" adı verilen, etkili bir biçimde hareket eden, proteinler içerir. Enzimler "substrat" adı verilen birleĢik maddelerle tepkimeye girerler. Enzimler biyolojik süreçleri düzenlemede önemlidirler. Bir reaksiyonda aktive edici veya inhibe edici olarak rol oynarlar (Altuntaç, 2009).

En temel enzim reaksiyonlarından biri ilk kez 1913 yılında Leonor Michaelis ve Maud Menten tarafından ortaya atılmıĢtır. Öncelikle aĢağıdaki basit enzim reaksiyonu ele alınsın:

Z Y X k k





1 2 . (2.1) Bu reaksiyon Michaelis-Menten kinetikleri ile ifade edilecek olursa,

(2.2)

Burada yatan temel fikir, reaksiyona giren ve çıkan maddelerin kütlelerinde veya yoğunluklarında oluĢan anlık değiĢimin hesaplanmasıdır. Bu ise matematiksel anlamda türevin hesaplanmasıdır. Elde edilen diferansiyel denklem sisteminin çözülmesi de bu reaksiyona giren ve çıkan maddelerin reaksiyon boyunca kütlelerindeki anlık değiĢimlerinin belirlenmesi demektir (Altuntaç, 2009).

ġimdi bu bilgilerden yola çıkarak kimyasal kinetiklerden matematiksel model elde edilecektir. ]. [ ] [ ], [ ] [ ] [ ], [ ] [ 2 2 1 1 Y k dt Z d Y k X k dt Y d X k dt X d     

6

VT tümör anjiyogenez faktörün bir molekülünü, VM makrofajlar tarafından üretilen

molekülü ve RE endotel hücre duvarındaki reseptörü göstersin. Bunlar CT enzimini

üretmek için [REVT] kompleks yapısını üretirler ve bunun için tepkimeye girerler

(Levine ve diğ., 2000): VT + RE



 1 1 k k [REVT]



2 k CT + RE . (2.3)

K makrofajları toplayan reseptörü, RMa makrofaj hücre duvarındaki reseptörü

göstersin (Levine ve diğ., 2000):

K + RMa



 3 3 k k [RMaK]



4 k VM + RMa . (2.4)

CM enzimini üretmek için de (2.3) deki mekanizma geçerlidir (Levine ve diğ., 2000):

VM + RE'



 ' 1 ' 1 k k [R VE' M]



' 2 k CM + R . (2.3a) E'

Fibronektinin bozulması için aĢağıdaki Michealis-Menten katalitik reaksiyonu verilmiĢtir (Levine ve diğ., 2000):

CA + F



7 k [FCA]



8 k ' F + CA . (2.5)

CA aktif enzim, CI inaktif enzim olmak üzere anjiyostatin enzim inhibitörü olarak

düĢünülürse (Levine ve diğ., 2000):

A + CACI . (2.6)

(2.6) denkleminin dengede olduğu varsayılırsa [CI] = ve [A] [CA] eĢitliği elde edilir.

Burada ve denge katsayısıdır. Genelde, (2.6) denklemi tamdır. Bu ise ve >> 1 olması

anlamına gelir (Levine ve diğ., 2000).

I inhibitörünün üretimi için aĢağıdaki mekanizma gerçekleĢir:

A + REA



 5 5 k k [AREA]



6 k I + REA. (2.7)

7

CA + I  CI (2.8)

ise [CI] = ve [I] [CA] .

Aktif enzimin konsantrasyonu aĢağıdaki denklemle ifade edilir (Levine ve diğ., 2000): ] [ 1 ] [ ] [ I v C C e A  

Burada, anjiyostatin inhibitör ise I=A dır.

'

i

i k

k  , RE RE' , VT = VM = V, CM = CT = C olarak alınırsa aĢağıdaki

basitleĢtirilmiĢ denklem sistemi elde edilir :

V + RE



 1 1 k k [REV]



2 k C+ RE K + RMa



 3 3 k k [RMaK]



4 k V+ RMa (2.9) A + REA



 5 5 k k [AREA]



6 k I + REA CA + I  CI

Anjiyostatinin inhibitör olduğu durumda (2.8) denklemi:

I A A C C   _olur.  u K nın konsantrasyonu 

v V anjiyogenik faktörün konsantrasyonu 

c C proteolytic enzimin konsantrasyonu



r Endotel hücredeki R reseptörlerinin yoğunluğu _E 

a

8 

m

r Makrofaj hücredeki reseptörlerin yoğunluğu ]

[R V

l  _E ara kompleksinin konsantrasyonu ]

[R K

l_m  _Ma ara kompleksinin konsantrasyonu



f Fibronektinin yoğunluğu 

a Anti-anjiyogenik faktörün konsantrasyonu



 Endotel hücre yoğunluğu 

 Perisit hücre yoğunluğu 

m Makrofaj hücre yoğunluğu

 a

ı Protease inhibitörünün yoğunluğu 

a

c Aktif proteolytic enzimin yoğunluğu 

i

c Ġnhibe edilen proteolytic enzimin yoğunluğu olarak alınsın.

Anjiyostatinin inhibitör olduğu durumda;

i a c c c  a e i ac c  a c c e a  _ 1 olur.

Eğer anjiyostatin bir inhibitör substratı ise;

i a c c c  a a e i ı c c  a e a ı c c    1 olur.

9

(2.9) denklem sistemine kütle korunum yasasını uygulanırsa aĢağıdaki denklem sistemi elde edilir:

m mu k l r k t u 3 3       m m m _{k r u k k l} t r ) ( _{3 4} 3        m m m _{k r u k k l} t l ) ( _{3 4} 3       l k rv k l k t v m 1 1 4       l k k rv k t r ) ( _{1 2} 1        l k k rv k t l ) ( _{1 2} 1       (2.9a) l k t c 2    a a k ar l k 5 5 t a      a a k k l ar k ( ) t r 6 5 5 a       a a k k l ar k ( ) t l 6 5 5 a       a l k₆ a t ı   

(2.5) denklemi için standart Michealis - Menten kinetikleri uygulanırsa;

f f c t f _a 4 4 1        (2.10) burada ₄ k₈ ve ₄ k₈/ k₇ dir.

10

(2.9a) denklem sistemindeki 7. denklemde enzimin bozunma miktarı göz önüne alınırsa, , t c 2l c k    

burada  _{bozunma katsayısıdır.}

Endotel hücrelerin fibronektin üretebildiği biliniyor. Buna göre (2.10) denklemi aĢağıdaki forma dönüĢtürülebilir:

(2.10a)

Burada f , fibronektinin maksimal değeridir. _M f ,f_M değerine ulaĢırsa endotel hücreler fibronektin üretimlerini durdururlar.

BaĢlangıçta l_M, ve l la ara kompleksleri bulunmadığından,

0 ) 0 , ( ) 0 , ( ) 0 , (x l x l x  lm a dır.

(2.9a) denklem sisteminden,

), 0 , ( ) , ( ) , ( 0 r x t l x t r x t l t r m m m m m          ), 0 , ( ) , ( ) , ( 0 r x t l x t r x t l t r _{   }      ), 0 , ( ) , ( ) , ( 0 r x t l x t r x t l t r a a a a a          elde edilir.

Michealis - Menten hipotezinden l_m,l,l_a ara komplekslerinin sabit olduğu varsayılırsa, 0          t r t r t r_{m a}

olur. Bu değerler (2.9a) denklem sistemindeki yerlerine konulursa; f f c f f f t f a M 4 4 1 ) (         

11

 

 



,0 ,

 



( , ) 0 k₃u r x l x t k ₃ k₄ l x t t r m m m m        

 



k₃u x,t k ₃k₄



l_m(x,t)k₃u(x,t)r_m(x,0)  _ ) , ( 1 ) 0 , ( ) , ( ) , ( ) 0 , ( ) , ( ) , ( 4 3 3 4 3 3 3 4 3 3 t x u k k k x r t x u k k k t x u k k k x r t x u k t x l m m m            4 3 3 2 k k k     denirse, ) , ( 1 ) 0 , ( ) , ( ) , ( 2 2 t x u x r t x u t x l m m _    elde edilir. Bu durumda, ) , ( 1 ) , ( ) 0 , ( ) 0 , ( ) , ( ) 0 , ( ) , ( 2 2 t x u t x u x r x r t x l x r t x r_{m m m m} m        ) , ( 1 ) 0 , ( ) , ( 2u x t x r t x r m m  _  olur.

AĢağıdaki eĢitlikler de aynı Ģekilde elde edilir :

, ) , ( 1 ) 0 , ( ) , ( 1v x t x r t x r    , ) , ( 1 ) , ( ) 0 , ( ) , ( 1 1 t x v t x v x r t x l     , ) , ( 1 ) 0 , ( ) , ( 3a x t x r t x r a a  _ . ) , ( 1 ) , ( ) 0 , ( ) , ( 3 3 t x a t x a x r t x l a a _    Burada i i i i k k k 2 ) 1 2 ( 1 2     

 (i=1,2,3) , Michaelis - Menten sabitleridir.

Bulunan eĢitlikler (2.9a) da kullanılırsa t  0 için aĢağıdaki denklemler elde edilir: u x ur k t u _m 2 4 2 1 ) 0 , (       

12 v x vr k u x ur k t v _m 1 2 1 2 4 2 1 ) 0 , ( 1 ) 0 , (           v x vr k t c 1 2 1 1 ) 0 , (       (2.11) a x ar k t a _a 3 6 3 1 ) 0 , (        a x ar k t ı_{a a} 3 6 3 1 ) 0 , (      

(2.11) denklem sisteminde r_m(x,0),r(x,0) ve r_a(x,0) yerine sırasıyla r_m(x,t),r(x,t) ve ra( tx, ) yazılabilir. Ayrıca burada ur(x,t),vr(x,t) kaynak fonksiyonları ve

) , ( tx

a_r anjiyostatin (ilaç) miktarı belirtilmelidir. Bu durumda son denklem sistemi aĢağıdaki gibi olur :

) , ( 1 ₂ 2 _{u x t} u um t u r         ) , ( 1 1 ₁ 1 2 2 _{v x t} v v u um t v r             v v t c 1 1 1       





f f c f f f t f _a M 4 4 1           (2.12) ) , ( 1 ₃ 3 t x a a a t a r          a a t ı_a 3 3 1        a e a ı c c    1

13

ġimdi elde edilen diferansiyel denklemlerdeki değiĢkenler boyutsuz hale getirilecektir. AĢağıdaki ifadeler (2.12) denklem sisteminde yerine yazılırsa denklem sistemindeki değiĢkenler boyutsuz hale gelecektir. Böylece birim açısından bir problem kalmayacaktır (Chaplain ve diğ., 1995), (Orme ve Chaplain, 1997).

0 * 0 * 0 * 0 * 0 * * * * * , , , , , , , , a a a M e e e ı ı ı a a a c c c v v v u u u f f f m m m                , ), 3 , 2 , 1 ( 2 * _{ } i L D D i i  e   * ₁ 1  ,  2me * 2  ,  3e * 3  ,  4 * 4  , 0 1 * 1 v v v  , 2 0 * 2 u v v  , v₃* a₀v₃ , v₄*  f_Mv₄ ,  _e, ( , ) ( , ), 0 * u t x u t x u r r   ₁* 1 , e     , 2 * 2 e     * 3 , 3 e m     t t c c c a a a   * * , 0 0 , ) , ( ) , ( , 0 * v t x v t x v r r   0 * ( , ) ) , ( a t x a t x a r r   diyelim. Bu durumda (2.12) denklem sistemi aĢağıdaki Ģekle dönüĢür :

) , ( 1 ₂ 2 _{u x t} u um t u r         ) , ( 1 1 ₁ 1 2 2 _{v x t} v v u um t v r             v v t c 1 1 1       





f fc c f f f t f a a M 4 4 1 1 0           (2.13) ) , ( 1 ₃ 3 _{a x t} a a t a r          a a t ı_a 3 3 1        a e a ı c c    1

14 2.2. Hücre Hareket Denklemleri

Endotel hücre hareketini veren denklem aĢağıdaki Ģekildedir (Levine ve diğ., 2000):

                     1 1 ln    x x D t (2.14) Burada D endotel hücre difüzyon katsayısı, ₁ 1 ihtimal yoğunluk fonksiyonu

(Levine ve diğ., 2000): 2 1 2 1 2 1 1( , )        _                 f f c c f c a a a (2.15)

olarak alınmıĢtır. Ayrıca _i,_i(i1,2) sabitleri için 0₁ 1₂, 0

1 ₂

1  

 dır.

Perisit hücre hareketini veren denklem aĢağıdaki Ģekildedir (Levine ve diğ., 2000):

                     2 2 ln    x x D t (2.16) Burada D perisit hücre difüzyon katsayısı, ₂ ₂ ihtimal yoğunluk fonksiyonu (Levine ve diğ., 2000): 3 4 3 2( )     _         f f f (2.17)

olarak alınmıĢtır. Ayrıca burada 0₃ 1₄ dir.

Makrofaj hücre denklemini veren denklem ise aĢağıdaki Ģekildedir (Levine ve diğ., 2000):                      3 3 ln m x m x D t m (2.18)

15

Burada D makrofaj hücre difüzyon katsayısı, ₃ ₃ihtimal yoğunluk fonksiyonu (Levine ve diğ., 2000): 4 4 3 3( )     _         u u u (2.19)

olarak alınmıĢtır. Ayrıca 03 14 dir.

(2.14),(2.16),(2.18) denklemleri için sınır koĢulları;

0 3 2 1                                   m x m x x , x=0,1 (2.20) Ayrıca (2.13), (2.14),(2.16),(2.18) denklemleri için baĢlangıç koĢulları;

, 1 ) 0 , ( , 1 ) 0 , ( , 1 ) 0 , (x   x  m x   , 0 ) 0 , ( , 0 ) 0 , ( , 0 ) 0 , (x  v x  c x  u 0 x1, _(2.21) , 0 ) 0 , ( , 0 ) 0 , ( , 1 ) 0 , (x  a x  ı x  f a Ģeklindedir.

16

3. DOĞRULAR YÖNTEMĠ ĠLE MODELĠN ÇÖZÜMÜ

Doğrular yöntemi (method of lines), mevcut kısmi türevli denklemlerin sadece sağ yanındaki uzay değiĢkenlerine göre türevleri diskritize edip adi türevli bir diferansiyel denklem sistemi elde etmektir (Pamuk & Erdem, 2007), (Ahmad & Berzins, 2001), (Korn, 1999), (Mikhail, 1987), (Sharaf & Bakodah, 2005). Bu yöntemin en önemli avantajı sadece açık (explicit) yöntemlerin basitliğine sahip olması değil, ayrıca kapalı (implicit) yöntemlerin kararlılığına da sahip olmasıdır (Denghan, 2006). Bu yöntem, kısmi türevli denklemlerle modellenen fiziksel, kimyasal ve biyolojik sistemler için geniĢ bir uygulama alanına sahiptir (Shakeri ve Denghan, 2008). Fakat bu yöntemin bir dezavantajı eliptik denklemlere uygulandığında kararlı olmamasıdır.

ġimdi bu yöntem (2.13), (2.14)-(2.21) denklemlerine uygulanacaktır. Elde edilen adi türevli diferansiyel denklem sistemi ise Matlab' de kurulu olan hazır adi türevli diferansiyel denklem çözücülerinden 'ode45' kullanılarak çözülecektir. Bunun için öncelikle aĢağıdaki kafes tanımlanır:

}. : 1 , : 1 , ) 1 ( , ) 1 ( : ) , {(x t x i h t j k i M j N W  _{i j i}   _j     Tanımlanan kafeste M ve N sayıları sırasıyla x ekseni ve t zaman ekseni üzerindeki

nokta sayılarını belirtmektedir. Modelin değiĢkenleri olan

) , ( ), , ( ), , ( ), , ( ), , ( ), , ( ), , ( ), , ( ), , (x t



x t m x t u x t v x t c x t f x t a x t i_a x t



lere sırasıyla ) , ( ), , ( ), , ( ), , ( ), , ( ), , ( ), , ( ), , ( ), , (x_i t



x_i t m x_i t u x_i t v x_i t c x_i t f x_i t a x_i t i_a x_i t



_lerle

yaklaĢılabileceği varsayılsın. Bu durumda diskritize edilmiĢ problem baĢlangıç ve sınır koĢulları ile birlikte aĢağıdaki biçimde yazılabilir:

17







1 ,0



1, 2, 1 ) , 0 ( , 0 2 1 , 2 , 2 2 , 1 1 1 1 1 1 1 2 1 1 1                    _              M i h i t t F h M i h F F h D t son M i i i i i i i i i i i i i





















 



1 ,0



1, 2, 1 ) , 0 ( , 0 2 1 , 2 , 2 2 , 1 1 1 1 1 1 1 2 1 1 2                    _              M i h i t t G h M i h G G h D t son M i i i i i i i i i i i i i





















 



1 ,0



1, 2, 1 ) , 0 ( , 0 2 1 , 2 , 2 2 , 1 1 1 1 1 1 1 2 1 1 3                                  M i h i m t t H m h m m M i h H m H m h m m m D t m son M i i i i i i i i i i i i i















i h



i M u M i t h i u u m u t u r i i i i , 1 , 0 0 , 1 , 1 , , 1 1 ₂ 2           



















i h



i M v M i t h i v v v u m u t v r i i i i i i i , 1 , 0 0 , 1 , 1 , , 1 1 1 ₁ 1 2 2            

















i h



i M c M i v v t c i i i i , 1 , 0 0 , 1 , 1 , 1 ₁ 1         













i h



i M f M i f f ca f f f t f i i i i i i M i , 1 , 1 0 , 1 , 1 , 1 ) 1 ( 4 4          









18















i h



i M a M i t h i a a a t a r i i i i , 1 , 0 0 , 1 , 1 , , 1 1 ₃ 3           















3 3 , 1, 1 1 , 0 0, 1, i a _{i i} i a ı _a i M t a ı i h i M

 



       

Sayısal çözüm için aĢağıdaki sabitlerin çoğu Levine ve diğ. ( 2000) den alınmıĢtır.

. 1000 , 205 . 1 , 002 . 0 , 01 . 0 , 007 . 0 , 0 , 40 , 15 , 1 . 0 , 2 , 2 . 1 , 1 , 5 . 0 , 001 . 0 , 1 , 22 . 0 , 1 , 0015 . 0 , 1 , 001 . 0 , 19 , 100 , 75 , 73 , 036 . 0 4 3 2 1 0 4 3 2 1 4 3 2 1 4 3 2 1 4 3 2 1 3 2 1                              e M u m f D D D                        Kaynak fonksiyonları ise aĢağıdaki gibi alınmıĢtır (Levine ve diğ., 2000) :







1 cos 2



, ( , ) 0. ) , (x t u₀k  x e v x t  u_{r m}  m t _r Burada km katsayısı;



1 _  0 0 ) , ( t r x t dx u e

u  sağlayacak Ģekilde seçilmiĢtir (Levine ve diğ., 2000).

Ġlk olarak sistemde anjiyostatin olmadığı durum ele alınmıĢtır. Bunun için 0

) , (x t 

a_r alınmalıdır.

Buradan hareketle doğrular yönteminden yararlanılarak yazılan algoritma Matlab programında tanıtılmıĢtır ve bu problem t_son 0.1 zamanına kadar çözülmüĢtür. Bu problemin çözümü için gerekli Matlab programları EK de verilmiĢtir.

Sistemde anjiyostatin bulunması durumunda ise a_r(x,t)25 alınmıĢtır. Yine problem tson 0.1 zamanına kadar çözülmüĢtür ve tson 0.1 için bu iki durumdaki

19

ġekil 3.1: Ġlaç verilmeden önce endotel hücre sayısındaki artıĢın sayısal sonucu.

20

ġekil 3.3: Ġlaç verilmeden önce makrofaj hücre sayısındaki artıĢın sayısal sonucu.

21

ġekil 3.5:t=0.1 deki endotel hücre yoğunluğu

22

ġekil 3.7:t=0.1 deki makrofaj hücre yoğunluğu

23

Problemde endotel hücre, perisit hücre ve makrofaj hücrelerinin difüzyon katsayılarının her biri sabit olarak alınmıĢtı. ġimdi bu difüzyon katsayıları yerine difüzyon fonksiyonları alınacak ve hücre hareketleri bu durumda gözlemlenecektir. Endotel hücre, perisit hücre ve makrofaj hücreleri için difüzyon fonksiyonları sırasıyla D_,D_,D_m olsun. Bu durumda hücre hareket denklemleri aĢağıdaki Ģekilde olur:                      1 ln      x D x t (3.1)                      2 ln      x D x t (3.2)                      3 ln  m x m D x t m m (3.3)

Burada m n k, , , 0, 0,m0 pozitif sabitler olmak üzere , 0 m D _          , 0 n D _          k m m m D _       0

Ģeklinde alınabilir (Murray, 2002).

ġimdi problemi (3.1)-(3.3) hücre hareket denklemleriyle göz önüne alalım. Ġlk önce problemi difüzyon fonksiyonlarını D_ 0.036, D_ 0.036,D_m 0.036m alarak çözüyoruz (ġekil 3.9-3.11). Daha sonra ise D_ 0.0362, D_ 0.0362,

2

036 .

0 m

24

ġekil 3.9:D_ 0.036 için endotel hücre yoğunluğu

25

ġekil 3.11:Dm 0.036m için makrofaj hücre yoğunluğu

ġekil 3.12: 2

036 .

0 

 

26 ġekil 3.13: 2 036 . 0   

D için perisit hücre yoğunluğu

ġekil 3.14: 2

036 .

0 m

27

4. HÜCRE HAREKET DENKLEMLERĠNĠN ANALĠZĠ

4.1. Endotel Hücre Hareketinin Matematiksel Analizi

Hatırlanacağı gibi Endotel hücre hareketini veren model;

                     ) , ( ln 1 1 f c x x D t     , 0x1 , t 0 (4.1) 0 ) , ( ln 1          f c x    , x0,1 (4.2) 0 ) 0 , ( ₀   x (4.3)

biçiminde idi. Burada 1(c,f)2(c)3(f) Ģeklindedir. Dikkat edilirse,

x x x _f f f c c c f c x ( ) ) ( ' ) ( ) ( ' ) , ( ln 3 3 2 2 1         _{  }         olup ) ( ) ( ' ) ( , ) ( ) ( ' ) ( 3 3 2 2 f f f c c c        

denirse (4.1) ile verilen endotel hücre denklemi;



( )



1 S x x D t x   _      (4.4)

Ģeklini alır. Burada S(x)(c)cx (f)fx dır.

(4.2) deki sınır koĢulu ise; 0 ) (   S x x   , x0,1 (4.5)

28

ġimdi (4.4) denklemini değiĢkenlere ayırma yöntemi ile çözelim: ) ( ) ( ) , (x t  X xT t

 Ģeklinde çözüm aranır. Bu durumda (4.4) denklemi;

      _  ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ) ( ) ( ₁ X x T t X x S x dx d t T dx d D t T dt d x X (4.4a)

biçimini alır. (4.4a) denkleminin her iki tarafı X(x)T(t) ile bölünürse  bir sabit olmak üzere;          _  ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( 1 x X x S x X x X dx d dx d D t T t T dt d (4.6) Ģeklinde yazılabilir.

Buradan ise aĢağıdaki diferansiyel denklemler elde edilir:

0 ) ( ) (t  T t  T dt d _ , (4.7) 0 ) ( ) ( ) ( ) ( 1        _ x X x S x X x X dx d dx d D  . (4.8)

(4.5) deki sınır koĢulundan ise 0 ) ( '  x XS X (x0,1) (4.9) bulunur. (4.7) denkleminin çözümü T(t)et biçimindedir.   x dw w S e0 ) (

 olmak üzere X Zdiyelim. Bu durumda, Z değiĢkeni için klasik Sturm-Liouville problemi, Z dx dZ dx d D Z L          1 ] [ (4.10)

ve Z' 0Z' 0,x0,1 sınır koĢullarından oluĢur. Burada 0₀ ₁ ₂ ... olmak üzere i ler yukarıdaki problemin öz değerleridir.

29 ) ( ) ( ) (x x Z x

X_i  _i ler ise aynı problemin öz fonksiyonlarıdır. 0

0 

 için ise, (4.8) ve (4.9) dan;

  x dw w S e x X 0 ) ( 0( ) bulunur.

(4.10) denklemi aĢağıdaki formda yazılabilir:

. 0 ) ( ) ( ] [ 1 , 1 0 1 0 2 ' 1 ' ' 1          



Z Z dx D



Z dx D Z L Z    (4.11) Böylece; , 0 ) , ( ] [ 1 ,   2       Z Z Z Z L Z    i 0(i1,2,3,...)

olduğu görülür. Ayrıca, yine (4.8) ve (4.9) dan,



1  0 0 ) ( dxx X_i , i 1,2,... (4.12) olduğu görülür. ) , ( tx

 çözümü artık seri formunda aĢağıdaki gibi yazılabilir:

. ) ( ) ( ) , ( 1 0 0



     i t i i i e x X B x X B t x   (4.13) (4.13) denkleminden,   t için, (x,t)B₀X₀(x) (4.13a) olduğu görülür.

ġimdi S(x) fonksiyonunun [0,x] aralığında integrali alınırsa:

















               







ln ₍(₀₎) ) 0 ( ) ( ln ) ( ) ( ' ) ( ) ( ' ) ( 3 3 2 2 0 3 3 0 0 2 2 f x f c x c dx f f f dx c c c dx x S _x x x x x         .

30   x dw w S e x X 0 ) ( 0( ) olduğundan;



 





 







(0)

 

(0



)



) ( ), ( ) 0 ( ) 0 ( ) ( ) ( ) ( 3 2 1 3 2 3 2 0 f c x f x c f c x f x c x X          (4.14) elde edilir.

ġimdi de (4.13) denkleminde t 0 yazıp her iki tarafın [0,1] de integrali alınırsa;





    1 0 1 0 1 0 0 0 ( ) ( ) i i iX x dx B dx x X B  (4.15)

elde edilir ve böylece (4.12) yardımıyla,



 ₁ 0 0 0 0 ) (x dx X B  bulunur.

Bulunan B0ve X0(x) değerleri (4.13a) denkleminde yerine yazılırsa;

  t için,

_

_{ }

_

0 ) 0 ( ) 0 ( ₃ 2 0 1   f c B    olmak üzere



( ), ( )



) , (x t ₁₁ c x f x   (4.16)

elde edilir (Pamuk, 2003).

Elde edilen (4.16) daki sonuç, endotel hücrelerin t için enzim ve fibronektinin fonksiyonu olan bir ihtimal yoğunluk fonksiyonuna yaklaĢtığını gösterir. Bu ise biyolojik olarak, endotel hücrelerinin enzim yoğunluğunun fazla fibronektin yoğunluğunun az olduğu bölgelere doğru hareket ettiğini gösterir.

Benzer iĢlemler perisit hücre ve makrofaj hücre denklemleri için yapılırsa;   t için (x,t)₂₂(f(x)) ve   t için m(x,t)₃₃(u(x)) bulunur.

31

4.2.Hücre Hareket Denklemlerinin Zamandan Bağımsız Çözümlerinin Kararlılık Analizi

Bu bölümde hücre hareket denklemlerinin zamandan bağımsız çözümlerinin kararlılık analizi yapılacaktır. Hatırlanacağı gibi hücre hareket denklemleri aĢağıdaki biçimde idi:                      1 1 ln    x x D t , 0x1 , t 0 , (4.17)                      2 2 ln    x x D t , 0x1 , t 0 , (4.18)                      3 3 ln m x m x D t m , 0 x1 , t0. (4.19)

Burada,



₁(c_a, f),



₂(f),



₃(u) ihtimal yoğunluk fonksiyonları

4 3 2 1 _{, ( ) , ( )} ) , ( _{2 3} 1     _{ }

 c f c f f  f u u formunda alınabilir. Ayrıca ilaçsız durum göz önüne alındığı için aktif enzim miktarı toplam enzim miktarına eĢit olmuĢtur. ġimdi ihtimal yoğunluk fonksiyonlarının yaklaĢımlarının belirlenmesi için fibronektin (f), enzim (c) ve kemotaktik faktör (u) yoğunlukları aĢağıdaki formda alınır (Pamuk, 2003): , ) ( ) ( , ) ( ) ( , ) ( 1 ) ( 2 2 2 n n n x x x u x x x c x x x f        0 x1,n1.

Ayrıca kolaylık olması için _i 1,(i 1:4)alınır ve yukarıdaki yaklaĢımlar ihtimal yoğunluk fonksiyonlarında göz önüne alınırsa:





















, ) ( , 1 ) ( , ~ 1 ) ( 2 3 2 2 2 2 2 1 n n n n n x x u x x x f x x x x x x x f c x                 0x1,n1 elde edilir.

32

Hücre denklemlerinin zamandan bağımsız modelleri (4.17)-(4.19) denklemlerinden aĢağıdaki Ģekilde elde edilir:

x x xx  F F     0 , (4.17a) x x xx  G G     0 , (4.18a) x x xx m H mH m    0 . (4.19a) Burada; 2 1 1' 1 2 x x x n F       ,



2



1 2 2 ) 2 1 ( '       n x x x n G   , ₂ 3 3' 1 2 x x x n H       olup,





x x H x x x x n F       ₂ 2 2 1 2 2 , G_x n



xx2

 

n2 (4n2)x2 (4n2)xn1



olarak elde edilir.

Pamuk ve Gürbüz, (2004) de yapıldığı gibi, px,qx,rmx alınırsa

(4.17a)-(4.19a) denklemlerinden aĢağıdaki adi türevli diferansiyel denklem sistemi elde edilir: _x  p, px  pFFx, x q, q_x qGG_x, (4.20) m_x r, rx rHmHx.

(4.20) diferansiyel denklem sisteminin tek kritik noktası, ) 0 , 0 , 0 , 0 , 0 , 0 ( ) , , , , ,

33                      H H G G F F r m q p J x x x 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 ) , , , , , (  dir.

Buradan TrJ FGH ve DetJ F_xG_xH_x bulunur. Bu değerler yerine yazılıp düzenlenirse;









2 2 2 ) 2 1 ( x x x x x n TrJ n      (4.21)



₂

 

2 ₂



₂



6 3 1 ) 2 4 ( ) 2 4 ( 1 2 2           n x x n x n x n x x n DetJ (4.22) elde edilir.

ġimdi TrJ  p,DetJ qalalım. Ayrıca  p2 4q olmak üzere n1,2,3,4 için kararlılık analizini yapalım. Burada elde edilen sonuçlar aĢağıdaki kararlılık diyagramına göre yorumlanmıĢtır.

34 1



n için 0 x1 aralığında 0 ve q0 dır. Bu durumda n1 için kritik nokta daima kararsız eyer noktasıdır.

2 

n için ,p,q nun iĢaretlerini inceleyelim. 0 x0.2088x₁ ve 1

7912 . 0

5   x

x aralığında 0, x₁ xx₅ aralığında ise 0 dır.

2

2113 . 0

0x x ve 0.7887 x₄  x1 aralığında q 0, x₂ x x₄ aralığında ise q0 dır. 0 x0.5x₃ aralığında p0 ve x₃ x1 aralında ise p0 dır. Bu durumda kritik nokta, (0,x aralığında kararsız spiral (unstable spiral), ₁) (x₁,x₂) aralığında kararsız düğüm noktası (unstable node), (x2,x4)aralığında kararsız eyer noktası (unstable saddle point), (x4,x5) aralığında asimptotik olarak kararlı düğüm noktası (asymptotically stable node), (x₅,1) aralığında ise asimptotik olarak kararlı spiral (asymptotically stable spiral) olur (Boyce ve DiPrima, 1992), (Edelstein-Keshet, 1988).

3 

n için ,p,q nun iĢaretlerini inceleyelim. 0 x0.2681 x₁ ve 1

7319 . 0

5   x

x aralığında 0, x1 xx5 aralığında ise 0 dır. 2

2764 . 0

0x  x ve 0.7236x₄  x1 aralığında q 0, x₂ x x₄ aralığında ise q0 dır. 0 x0.5x₃ aralığında p0 ve x₃ x1 aralında ise p0 dır. Bu durumda kritik nokta, (0,x aralığında kararsız spiral (unstable spiral), ₁) (x₁,x₂) aralığında kararsız düğüm noktası (unstable node), (x₂,x₄)aralığında kararsız eyer noktası (unstable saddle point), (x₄,x₅) aralığında asimptotik olarak kararlı düğüm noktası (asymptotically stable node), (x5,1) aralığında ise asimptotik olarak kararlı spiral (asymptotically stable spiral) olur (Boyce ve DiPrima, 1992), (Edelstein-Keshet, 1988).

4 

n için ,p,q nun iĢaretlerini inceleyelim. 0x0.2881x₁ ve 1

7119 . 0

5   x

x aralığında 0, x₁ xx₅ aralığında ise 0 dır.

2

3110 . 0

0x  x ve 0.6890x4  x1 aralığında q 0, x2 x x4 aralığında

ise q0 dır. 0 x0.5x3 aralığında p0 ve x3 x1 aralında ise p0 dır.

35

aralığında kararsız düğüm noktası (unstable node), (x₂,x₄)aralığında kararsız eyer noktası (unstable saddle point), (x4,x5) aralığında asimptotik olarak kararlı düğüm noktası (asymptotically stable node), (x₅,1) aralığında ise asimptotik olarak kararlı spiral (asymptotically stable spiral) olur (Boyce ve DiPrima, 1992), (Edelstein-Keshet, 1988).

36 SONUÇLAR VE ÖNERĠLER

Bu çalıĢmada tümör hücrelerinin anjiyogenezin geliĢiminde nasıl bir rol oynadığı matematiksel olarak ele alınmıĢtır. Bu amaçla, Levine ve diğ., (2000) de oluĢturulan bir boyutlu matematiksel model ele alınmıĢtır. Bu modelden elde edilen nümerik çözümlerle endotel hücre, perisit hücre ve makrofaj hücre yoğunluğundaki değiĢim gözlemlenmiĢtir. Ġlaçlı ve ilaçsız durumdaki hücre yoğunlukları karĢılaĢtırılmıĢtır. Örneğin, biyolojide tümör oluĢumunu tetiklediği söylenen endotel hücre yoğunluğu anjiyogenez baĢlangıcında artarken, ilaç (anjiyostatin) verildikten sonra azalmıĢtır. Böylece tümör hücrelerini hedef alarak geliĢtirilen tedavi yöntemi için sonuçlar matematiksel olarak elde edilmiĢtir ve elde edilen sayısal çözümlerin biyolojik gerçeklerle örtüĢtüğü görülmüĢtür. Daha sonra bu hücrelerin uzun zaman davranıĢları incelenmiĢ ve endotel hücre, perisit hücre ve makrofaj hücrelerinin ihtimal yoğunluk fonksiyonlarına yaklaĢtığı matematiksel olarak elde edilmiĢtir. Son olarak da hücre denklemlerinin zamandan bağımsız çözümlerinin kararlılık analizi yapılmıĢtır.

Burada bir boyutlu model ile sadece kılcal damar üzerindeki hareketlilik ele alınmıĢtır. Ġleriki aĢamalarda modelin iki boyutlu hali elde edilebilir ve bu çalıĢmalar iki boyutlu model (Ekstrasellüler matriks) için yapılarak benzer sonuçlar elde edilebilir.

37 KAYNAKLAR

Ahmad, I., Berzins, M., "MOL solvers for hyperbolic PDEs with source terms", Mathematics and Computers in Simulation, 56 (2), 115-125, (2001).

Altuntaç, E., "Bir boyutlu tümör modelinin matematiksel analizi ve sayısal çözümü", Yüksek Lisans Tezi, Kocaeli Üniversitesi Fen Bilimleri Enstitüsü, Kocaeli, 43-46, (2009).

Berger, G., Song, S., "The role of pericytes in blood-vessel formation and maintenance", Society for Neuro-Oncology, 7 (4), 452-464, (2005).

Boyce, W., & DiPrima, R." Elemantary Differential Equations and Boundary Value Problems", Eighth edition, USA, 483-558, (1992).

Chaplain, M., Giles, S., Sleeman, B., Jarvis, R., "A mathematical analysis of a model for tumor angiogenesis", Journal of Mathematical Biology, 33, 744-770, (1995). Denghan, M., "Finite difference procedures for solving a problem arising in modeling and design of certain optoelectronic devices", Mathematics and Computers in Simulation, 71, 16-30, (2006).

Edelstein-Keshet, L. "Mathematical Models in Biology", First Edition, New York, 164-209, (1988).

Folkman, J., "Angiogenesis and apoptosis", Seminars in Cancer Biology, 13, 159-167, (2003).

Folkman, J., "Angiogenesis-Retrospect and Outlook in Angiogenesis: Key Principles-Science-Technology-Medicine", Birkhauser ,Basel, (1992).

Folkman, J., "Antiangiogenesis in cancer therapy-endostatin and its mechanisms of action", Experimental Cell Research, 312, 594-607, (2006).

Konukoğlu, D., Turhan, M., "Anjiyogenezin temel moleküler mekanizmaları ve tümör anjiyogenezi", Cerrahpaşa Tıp Dergisi , 36(1), 42-48, (2004).

Korn, G., "Interactive solution of partial differential equations by the Method of lines", Mathematics and Computers in Simulation, 49 (1-2), 129-138, (1999). Levine, H., Sleeman, B.,Hamilton, M., "A mathematical model for the roles of pericytes and macrophages in the initiation of angiogenesis. The role of protease inhibitors in preventing angiogenesis", Mathematical Biosciences, 168, 77-115, (2000).

38

Mikhail, M., "On the validity and stability of the method of lines for the solution of partial differential equations", Applied Mathematics and Computation, 22 (2-3), 89-98, (1987).

Murray, J., "Mathematical Biology: I. An Introduction", Third edition, USA, 402-405, (2002).

Orme, M., Chaplain, M., "Two-dimensional models of tumor angiogenesis and anti-angiogenesis strategies", IMA J. Math. Appl. Med. Biol., 14, 189-205, (1997). Özuysal, S., "Tümöral anjiyogenezi", Türk Patoloji Dergisi, 17 (3-4), 90-93, (2001). Pamuk, S., "Qualitative analysis of a mathematical model for capillary formation in tumor angiogenesis", Mathematical Models and Methods in Applied Sciences, 13 (1), 19-33, (2003).

Pamuk, S., Erdem, A., "The method of lines for the numerical solution of a mathematical model for capillary formation: The role of endothelial cells in the capillary", Applied Mathematics and Computation, 186, 831-835, (2007).

Pamuk, S., Gürbüz, A., "Stability analysis of the steady-state solution of a mathematical model in tumor angiogenesis", Global Analysis and Applied Mathematics, 729, 369-373, (2004).

Rakusan, K., "Coronary angiogenesis. From morphology to molecular biology and back", Ann. NY Acad. Sciences, 752, 257-266, (1995).

Shakeri, F., Denghan, M., "The method of lines for solution of the one-dimensional wave equation subject to an integral conservation condition", Computers and Mathematics with Applications, 56, 2175-2188, (2008).

Sharaf, A., Bakodah, H., "A good spatial discretisation in the method of lines",

39 EKLER

(2.11), (2.12) - (2.19) PROBLEMĠ ĠÇĠN MATLAB KODLARI

(2.11), (2.12) - (2.19) probleminde ilk önce ilaçsız durum düĢünüldü ve ġekil (3.1) - (3.4) elde edildi. Bunun için gerekli matlab kodları aĢağıdaki Ģekildedir. Fonksiyon-m dosyası:

function z=fonksiyon(t,w);

global h M x alfa1 alfa2 alfa3 alfa4 beta beta1 beta2 beta3 beta4 gama1 gama2 gama3 gama4 D1 D2 D3 lamda1 lamda2 lamda3 lamda4 v1 v2 v3 v4 ve fm...

uk mk Km

alfa1=0.001; alfa2=1; alfa3=1.5*10^-3; alfa4=1; beta=0.22; beta1=1; beta2=0.001; beta3=0.5; beta4=1; gama1=1.2; gama2=1.2; gama3=2; gama4=2;

D1=3.6*10^-2; D2=3.6*10^-2; D3=3.6*10^-2; lamda1=73; lamda2=75; lamda3=100; lamda4=19; v1=0.007; v2=0.01; v3=0.002; v4=1.205; ve=10^3; fm=0.01; uk=15;mk=40; a1=gama1*(alfa2-alfa1);a2=gama2*(beta2-beta1);a3=gama3*(alfa4-alfa3);a4=gama4*(beta4-beta3); Km=1/(9.7777e+010); % w çözümünün bileĢenleri eta=w(1:M); q=w(M+1:2*M); m=w(2*M+1:3*M); u=w(3*M+1:4*M); v=w(4*M+1:5*M); c=w(5*M+1:6*M); f=w(6*M+1:7*M); a=w(7*M+1:8*M); ia=w(8*M+1:9*M); % ca fonksiyonu for i=1:M ca(i)=c(i)/(1+ve*ia(i)); end % F1 F2 F3 fonksiyonları F1(1)=a1*(ca(2)-ca(1))/(h*(ca(1)+alfa1)*(ca(1)+alfa2))+a2*(f(2)-f(1))/(h*(f(1)+beta1)*(f(1)+beta2)); F2(1)=a3*(f(2)-f(1))/(h*(f(1)+alfa3)*(f(1)+alfa4)); F3(1)=a4*(u(2)-u(1))/(h*(u(1)+beta3)*(u(1)+beta4)); for i=2:M-1

40 F1(i)=a1*(ca(i+1)-ca(i-1))/(2*h*(ca(i)+alfa1)*(ca(i)+alfa2))+a2*(f(i+1)-f(i-1))/... (2*h*(f(i)+beta1)*(f(i)+beta2)); F2(i)=a3*(f(i+1)-f(i-1))/(2*h*(f(i)+alfa3)*(f(i)+alfa4)); F3(i)=a4*(u(i+1)-u(i-1))/(2*h*(u(i)+beta3)*(u(i)+beta4)); end F1(M)=a1*(ca(M)-ca(M-1))/(h*(ca(M)+alfa1)*(ca(M)+alfa2))+a2*(f(M)-f(M-1))/... (h*(f(M)+beta1)*(f(M)+beta2)); F2(M)=a3*(f(M)-f(M-1))/(h*(f(M)+alfa3)*(f(M)+alfa4)); F3(M)=a4*(u(M)-u(M-1))/(h*(u(M)+beta3)*(u(M)+beta4)); % eta q m denklemleri için sınır koĢulları

eta0=eta(2)-2*h*eta(1)*F1(1); q0=q(2)-2*h*q(1)*F2(1); m0=m(2)-2*h*m(1)*F3(1); eta(M+1)=eta(M-1)+2*h*eta(M)*F1(M); q(M+1)=q(M-1)+2*h*q(M)*F2(M); m(M+1)=m(M-1)+2*h*m(M)*F3(M); % eta,q,m denklemleri z(1)=D1*((eta(2)-2*eta(1)+eta0)/h^2-(eta(2)*F1(2)-eta(1)*F1(1))/h); z(M+1)=D2*((q(2)-2*q(1)+q0)/h^2-(q(2)*F2(2)-q(1)*F2(1))/h); z(2*M+1)=D3*((m(2)-2*m(1)+m0)/h^2-(m(2)*F3(2)-m(1)*F3(1))/h); for i=2:M-1 z(i)=D1*((eta(i+1)-2*eta(i)+eta(i-1))/h^2-(eta(i+1)*F1(i+1)-eta(i-1)*F1(i-1))/(2*h)); z(i+M)=D2*((q(i+1)-2*q(i)+q(i-1))/h^2-(q(i+1)*F2(i+1)-q(i-1)*F2(i-1))/(2*h)); z(i+2*M)=D3*((m(i+1)-2*m(i)+m(i-1))/h^2-(m(i+1)*F3(i+1)-m(i-1)*F3(i-1))... /(2*h)); end z(M)=D1*((eta(M+1)-2*eta(M)+eta(M-1))/h^2-(eta(M)*F1(M)-eta(M-1)*F1(M-1))/h); z(2*M)=D2*((q(M+1)-2*q(M)+q(M-1))/h^2-(q(M)*F2(M)-q(M-1)*F2(M-1))/h); z(3*M)=D3*((m(M+1)-2*m(M)+m(M-1))/h^2-(m(M)*F3(M)-m(M-1)*F3(M-1))/h); % sırasıyla u,v,c,f,a,ia denklemleri

for i=1:M z(i+3*M)=-lamda2*u(i)*m(i)/(1+v2*u(i))+uk*Km*(1-cos(2*pi*x(i)))^mk; z(i+4*M)=lamda2*u(i)*m(i)/(1+v2*u(i))-lamda1*v(i)*eta(i)/(1+v1*v(i)); z(i+5*M)=lamda1*v(i)*eta(i)/(1+v1*v(i)); z(i+6*M)=beta*(fm-f(i))*f(i)*eta(i)-lamda4*ca(i)*f(i)/(1+v4*f(i)); z(i+7*M)=-lamda3*a(i)*eta(i)/(1+v3*a(i))+a_r(x,t); z(i+8*M)=lamda3*a(i)*eta(i)/(1+v3*a(i)); end z=z'; ******************************************************************** function z=H(x); if x>0 z=1; else z=0; end ******************************************************************* function z=a_r(x,t)

41 z=25*H(t-0.1); % biçiminde tanımlanabilir.

******************************************************************** Çözücünün tanıtıldığı düzyazı m-dosyası:

clc;clear all

global h M x alfa1 alfa2 alfa3 alfa4 beta beta1 beta2 beta3 beta4 gama1 gama2... gama3 gama4 D1 D2 D3 lamda1 lamda2 lamda3 lamda4 v1 v2 v3 v4 ve fm...

uk mk Km M=201;

ts=input('ts bitis zamanını giriniz = '); h=1/(M-1); x=linspace(0,1,M); tspan=linspace(0,ts,M); for i=1:length(x) eta0(i)=1;q0(i)=1;m0(i)=1;u0(i)=0;v0(i)=0;c0(i)=0;f0(i)=1;a0(i)=0;ia0(i)=0; end init=[eta0 q0 m0 u0 v0 c0 f0 a0 ia0]; init=init'; option=odeset('reltol',10^-4,'abstol',10^-4); [t,y]=ode45('fonksiyon',tspan,init,option); eta=y(:,1:M); q=y(:,M+1:2*M); m=y(:,2*M+1:3*M); u=y(:,3*M+1:4*M); v=y(:,4*M+1:5*M); c=y(:,5*M+1:6*M); f=y(:,6*M+1:7*M); a=y(:,7*M+1:8*M); ia=y(:,8*M+1:9*M); ca=c./(1+ve*ia); [X,T]=meshgrid(x,t);

figure;mesh(X,T,eta); title('\eta grafiği'); xlabel('x'); ylabel('t'); zlabel('\eta çözümü'); view([150,28]); axis([0 1 0 ts 0 10]);

figure;mesh(X,T,q); title('\sigma grafiği'); xlabel('x'); ylabel('t'); zlabel(' \sigma çözümü'); view([150,28]);

figure;mesh(X,T,m);title('m grafiği'); xlabel('x'); ylabel('t'); zlabel('m çözümü'); view([150,28]);

figure;mesh(X,T,f);view([150,28]);axis([0 1 0 ts 0 1]);

******************************************************************** a_r(x,t) fonksiyonunu ayrı bir m-dosyası olarak tanımladık. Burada a_r(x,t) anjiyostatin miktarını veren fonksiyondur ve t=0.1 e kadar a_r(x,t)=0, t>0.1 durumunda ise a_r(x,t)=25 olarak alınmıĢtır.

Bu durumda çözücü m-dosyasında ts bitiĢ zamanını 0.1 alırsak ilaçsız durumdaki Ģekilleri elde etmiĢ oluruz. Ġlacın verildiği durumdaki hücre yoğunluklarını gözlemlemek için ise ts>0.1 alınmalıdır.

42

ÖZGEÇMĠġ

1987 yılında Zonguldak' ta doğdu. Ġlköğretim ve lise eğitimini Zonguldak' ta tamamladı. 2005 yılında girdiği Kocaeli Üniversitesi Fen - Edebiyat Fakültesi Matematik Bölümünden 2009 yılında mezun oldu. Aynı yıl Kocaeli Üniversitesi Fen Bilimleri Enstitüsü Matematik Anabilim Dalı Programında öğrenimine baĢladı. 2010 yılından beri Kocaeli Üniversitesi Fen - Edebiyat Fakültesi Matematik Bölümü' nde AraĢtırma Görevlisi olarak görev yapmaktadır.