‹nme ve Kök Hücre Tedavisi
Stroke and Stem Cell Therapy
Ö Özzeett
Son zamanlara kadar merkezi sinir sistemi (MSS)'nde rejenerasyon ol-mad›¤› kabul ediliyordu. Son 10-15 y›lda nöron ve astrositlerde rejene-rasyonun mümkün oldu¤u bilimsel olarak ispatlanm›flt›r. Bunun sonu-cunda inme, travmatik beyin hasar› ve MSS'nin di¤er hastal›klar›nda umut verici geliflmeler meydana gelmifltir. Bu konuda yap›lan araflt›r-malar bafll›ca iki yol takip etmifllerdir; d›flar›dan kök hücre nakli veya endojen kök hücrelerin aktive edilmesi. ‹nme gibi, MSS'nin her türlü hücresini etkileyebilen bir hastal›k için çok ideal bir tedavi yöntemi ola-rak görünmesine ra¤men, kök hücre tedavisi halen ciddi sorunlarla karfl› karfl›yad›r. Kolay bulunan, bol, güvenli ve etkinli¤i klinik araflt›r-malarla bilimsel ortaya konmufl bir kök hücre kayna¤› henüz ortaya ko-namam›flt›r. Kök hücrenin hangi durumlarda, kimlere ve nas›l uygula-naca¤› halen çok tart›flmal›d›r ve daha çok bilimsel araflt›rmaya gerek-sinim vard›r. Kök hücre ile ilgili umut verici geliflmeler, rehabilitasyon çal›flmalar›n›n ihmal edilmesine neden olmamal›d›r.Türk Fiz T›p Rehab Derg 2006;52(Özel Ek B):B21-B22
A
Annaahhttaarr KKeelliimmeelleerr:: Strok, kök hücre, rejenerasyon
S
Suummmmaarryy
Until recently, regeneration of the cells in central nervous system (CNS) was accepted as impossible. However, during the last 10-15 years, scientific evidence has been accumulated and regeneration of the neurons and astrocytes was proven. As a result, stem cell based thera-pies have been investigated in CNS disease such as stroke, traumatic brain injury and others. Two major lines of research were mainly used; transplanting exogenous stem cells and amplifying endogenous stem cells through neurogenesis. Although emerging as an ideal therapy in a disease as stroke which affects all kind of cells in CNS, multiple problems occurred. Despite its great potential, an easily obtainable, abundant, safe and clinically proven source of stem cells has not been available yet. Many scientific studies are needed to be done before attempting to use stem cells in stroke. Despite these hopeful improvements in stem cell therapy in CNS, rehabilitation of stroke need not to be neglected because stem cell therapy would be more useful for those patients who received proper rehabilitation until the transplantation. Turk J Phys Med Rehab 2006;52(Suppl B):B21-B22
K
Keeyy WWoorrddss:: Stroke, stem cell, regeneration
E¤itim / Education
fiafak S. KARAMEHMETO⁄LU
‹stanbul Üniversitesi Cerrahpafla T›p Fakültesi, Fiziksel T›p ve Rehabilitasyon Anabilim Dal›, ‹stanbul, Türkiye
Y
Yaazz››flflmmaa AAddrreessii:: Dr. fiafak S. Karamehmeto¤lu, ‹stanbul Üniversitesi Cerrahpafla T›p Fakültesi, Fiziksel T›p ve Rehabilitasyon Anabilim Dal›, ‹stanbul, Türkiye Tel: 0212 414 30 00/22153 - 0212 414 31 16, Faks: 0212 343 70 62 E-posta: karamehm@istanbul.edu.tr KKaabbuull TTaarriihhii:: A¤ustos 2006
N
Noott:: 2299 MMaayy››ss 22000066 ttaarriihhiinnddee ‹‹ssttaannbbuull’’ddaa yyaapp››llaann VVIIIIII.. ‹‹ssmmeett ÇÇeettiinnyyaallçç››nn GGüünnlleerrii‘‘nnddee ssuunnuullmmuuflflttuurr..
Merkezi sinir sistemi (MSS) 100 milyardan fazla hücre içerir. Bu hücrelerin de ayr›ca, 10.000'den fazla alt tipi vard›r. Bu hücreler neredeyse say›lamayacak kadar çok ba¤lant›lar› ile birbirleri ile ha-berleflirler. ‹nmede beyinde bulunan her türlü hücre etkilenebilece-¤i gibi bunlar›n ba¤lant›lar› da bozulabilir (1).
Kök hücre, her türlü hücreyi üretebilen, farkl›laflmam›fl ve kar-mafl›k bir hücredir. Uygun büyüme ortam›nda oluflur ve 200'den fazla dokuyu meydana getirir. Kendini yenileyebilir, hasarl› doku ve organlar› tamir edebilir.
Son zamanlara kadar, eriflkinlerin beyninde rejenerasyon olamayaca¤› kabul ediliyordu. Geçti¤imiz 10-15 y›lda yap›lan araflt›rmalar, nöron ve astrositlerin eriflkin memeli hücrelerin-den yenihücrelerin-den oluflturulabilece¤ini ortaya koymufltur (2). MSS'nin plastisitesi ve rejenerasyon özelli¤ine dayanarak, inme,
travma-tik beyin hasar› ve Parkinson hastal›¤› gibi MSS'nin dejeneratif hastal›klar›nda baz› kök hücre tedavisi yöntemleri gelifltirilmifl-tir. Kök hücre uygulamalar›na ait araflt›rmalar iki yönde gelifl-mifltir (3,4):
1. D›flar›dan kök hücre nakli
2. Endojen kök hücrelerin daha aktif hale getirilmeleri Kök hücrelerin nöron, astrosit ve oligodendrositlere dönüflme yeteneklerinin çok geliflmifl olmas› nedeni ile kullan›mlar› umut va-at etmektedir. ‹nme gibi MSS'deki her çeflit hücreyi ve ba¤lant›y› etkileyebilecek hastal›klarda çok yetenekli kök hücrelerin kullan›l-mas› en uygun tedavi yöntemi gibi gözükmektedir. Ancak, kolayca elde edilebilir, güvenli, bol ve bilimsel klinik çal›flmalarla etkinli¤i kan›tlanm›fl bir kök hücre kayna¤› henüz elde edilememifltir.
Sinir hücresi insan vücudunun en karmafl›k hücresidir. Kök
releri istenildi¤i flekilde sinir hücrelerine dönüfltürmek ve ifllevsel bir hale getirmek, san›ld›¤›ndan daha zordur.
Kök hücrelerin çok çeflitli olmas› nedeniyle, ayr›flt›r›lma tekni-¤i, ayr›flt›rma ve bölünmenin bafllamas›ndaki zamanlama, kimlere, nas›l uygulanaca¤› gibi konular henüz çok tart›flmal›d›r.
Haziran 2000'de, ‹sveç'in Karolinska Enstitüsü'nde yap›lan araflt›rmalarda çeflitli dokulardan al›nan hücrelerin uygun ortam bulduklar›nda kök hücrelere dönüflebildikleri gösterildi. Beyinden al›nan hücreler kan hücrelerine, kemik ili¤inden al›nanlar kas hüc-relerine dönüflebildiler.
Kök hücre transplantasyonlar›, özellikle, inme geçirmifl olan ve doku plazminojen aktivatörü uygulanabilecek olan ilk 3 saati geçir-mifl hastalarda uygulanabilir.
1998 y›l›nda yap›lan bir çal›flmada, orta serebral arterleri t›kan-d›ktan 4 hafta sonra eriflkin farelere, nöral progenitör hücreler ola-rak kabul edilen nöroteratokarsinoma (NT2N) hücreleri verilmifl ve anlaml› motor ve kognitif iyileflmeler ortaya konmufltur (5).
Daha sonra, Amerikan G›da ve ‹laç Dairesi (Food and Drug Ad-ministration, FDA) onayl›, 12 adet inmeli hastan›n al›nd›¤›, küçük ve aç›k bir çal›flmada, NT2N hücre transplantasyonu yap›lm›flt›r. Bu çal›flma, inmeli hastalarda kök hücre transplantasyonunun uygula-nabilir ve genel olarak güvenli oldu¤unu ortaya koymufltur (6).
Endojen kök hücrelerin daha aktif hale getirilmesi ile hasarlan-m›fl beynin reinnervasyonu ve bozulmufl nöronal ba¤lant›lar›n yeni-den düzenlenmesi bir di¤er etkili olabilecek seçenektir. Vücutta do-¤al olarak bulunan kök hücrelerin bulunduklar› yerden mobilize edil-meleri, cerrahi travma, doku reddi, hücre proliferasyonunun kontrol edilememesi, tümör oluflumu, embriyonik ve nonembriyonik hücre kullan›lmas› gibi çeflitli sak›ncalar oluflturabilecek durumlarla ba¤-lant›l› olabilecek kök hücre transplantasyonuna göre çok daha gü-venlidir. Üstelik bu yöntemin bilimsel destekleri daha fazlad›r. Sereb-ral iskemi gibi baz› durumlarda nörogenezisin artt›¤› gösterilmifltir (7). Ancak, bu tür bir hastal›k sonucu oluflan nörogenezis ço¤unluk-la yeterli olmamakta ve iço¤unluk-lave bir giriflimle MSS'deki tamir sürecine yard›mc› olunmas› gerekmektedir. Bunun için çeflitli yöntemler ya-n›nda egzersizin de nörogenezisi artt›rd›¤› gösterilmifltir (8).
Birçok kök hücre mobilize edici ajan içinde, granülosit-koloni stimüle edici faktör (G-CSF) özellikle ön plana ç›km›flt›r. FDA tara-f›ndan onaylanm›fl olan G-CSF'nin verilmesi ile kök hücreler kemik ili¤inden periferik kana mobilize olmakta ve beyine yerleflerek dü-zeltici veya koruyucu bir etki gösterebilmektedir. ‹lave olarak, G-CSF'nin bilinen antienflamatuar ve anjiyogenezis yap›c› etkileri ya-n›nda nöroprotektif özelli¤i de vard›r. Yap›lan deneysel bir çal›flma-da, orta serebral arter t›kanmas› ile inme oluflturulan farelerde, ilk 30 dakika içinde verildi¤inde G-CSF'nin enfarkt alan›n› %47 azalt-t›¤› gösterilmifltir (9).
Shyu ve ark. (10) iskemik inme geçiren hastalarda, G-CSF'nin tedavi edici etkisini de¤erlendirmifltir. National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) ile 9-20 aras›nda de¤erlendirilen hastalar, ilk 7 gün içinde, randomize olarak 5 günlük G-CSF 15 g/kg/gün ile te-davi (7 hasta) ve rutin uygulama (3 hasta) gruplar›na ayr›lm›flt›r. On iki ayl›k takip sonunda, NIHSS, Avrupa ‹nme Skalas›, Avrupa ‹n-me Skalas› Motor Subskalas› ve Barthel indeksi ile de¤erlendirilmifl ve anlaml› farkl›l›k bulunmufltur. Fonksiyonel aktivitenin pozitron emisyon tomografisi ile de¤erlendirilmesinde de iskemik alandaki metabolik aktiviteyi gösteren fluorodezoksiglukoz tutulumu an-laml› olarak farkl› bulunmufltur. Dahas›, metabolik aktivite ile mo-tor skorlar aras›nda pozitif korelasyon ortaya konmufltur. Kolay to-lere edilen bafl a¤r›s› ve kemik a¤r›s› d›fl›nda herhangi bir yan etki-ye de rastlanmam›flt›r. Vaka say›s›n›n azl›¤› nedeni ile elde edilen sonuçlar tart›fl›labilir. Ancak, ileri çal›flmalara öncülük edebilecek de¤erli bilgiler vermifltir.
Bu çal›flmada, ilk gün G-CSF verilenler daha sonra verilenlere göre daha fazla iyileflmifllerdir. G-CSF'nin tedavi edici etkisi, kan be-yin bariyerinden, bebe-yin içindeki iskemik bölgeye ulaflabilmesinden, kemokinler, reseptörleri, sitokinlerden etkilenebilir. G-CSF'nin
opti-mal dozu da belirlenmesi gerekenler aras›ndad›r. G-CSF'nin, büyü-me faktörleri ve nörotropik faktörleri nas›l etkiledi¤i de araflt›r›lma-s› gereken di¤er konulard›r.
Eritropoietin reseptörlerinin nörogenezis ve nöroproteksiyon-da önemli roller üslendi¤i deneysel hayvan çal›flmalar›nnöroproteksiyon-da gösteril-mifltir (11).
Bir di¤er çal›flmada, G-CSF ve CSF'nin, farelerde, sitokinleri ar-t›rarak nöronal hücrelerin rejenerasyonunu sa¤lad›¤› ortaya kon-mufltur (12).
Gamma-aminobütirik asit (GABA) art›fl› sa¤layan kemik ili¤i stromal hücrelerinin, farelerde oluflturulan iskemik inmelerde nö-ral dokunun rejenerasyonunu sa¤lad›¤› gösterilmifltir (13).
‹ntraserebral olarak verilen periferik kan kök hücrelerinin beta-1 integrin yoluyla anjiyogenezis oluflturarak nöroplastisiteyi artt›r-d›¤› ortaya konmufltur (14).
Sistemik lupus eritematozuslu bir hastada transvers myelit ve aseptik menenjit geliflmesi üzerine uygulanan otolog kan kök hüc-re mobilizasyonu ile tam hüc-remisyon elde edilmifltir (15).
‹nmede kök hücre tedavisi ileri derecede umut vermektedir. Ancak, daha çok bilimsel araflt›rmaya gereksinim vard›r (16). fiu an için tavsiye edilen rehabilitasyon çal›flmalar›n›n ihmal edilmemesi-dir. Çünkü, kök hücre uygulansa da rehabilitasyon her zaman için gerekli olacakt›r.
K
Ka
ay
yn
na
ak
klla
ar
r
1. Brandstater ME. Stroke rehabilitation. In: DeLisa JA, Gans BM, edi-tor. Rehabilitation Medicine. Third Edition. Phildelphia: Lippincott-Raven Publishers; 1999. p. 1165-89.
2. Reynolds BA, Weiss S. Generation of neurons and astrocytes from isolated cells of the mammalian central nervous system. Science 1992;255:1707-10.
3. Hess DC, Hill WD, Carroll JE, Borlongan CV. Do bone marrow cells generate neurons? Arch Neurol 2004;61:483-5.
4. Haas S, Weidner N, Winkler J. Adult stem cell therapy in stroke. Curr Opin Neurol 2005;18:59-64.
5. Nishino H, Borlongan CV. Restoration of function by neural trans-plantation in the ischemic brain. Prog Brain Res 2000;127:461-76. 6. Nelson PT, Kondziolka D, Wechsler L, Goldstein S, Gebel J,
DeCesare S, et al. Clonal human (hNT) neuron grafts for stroke therapy: neuropathology in a patient 27 months after implanta-tion. Am J Pathol 2002;160:1201-6.
7. Sun Y, Jin K, Xie L, Childs J, Mao XO, Logvinova A, et al. VEGF induced neuroprotection, neurogenesis, and angiogenesis after focal ischemia. J Clin Invest 2003;111:1843-51.
8. van Praag H, Kempermann G, Gage FH. Running increases cell pro-liferation and neurogenesis in the adult Mouse dentate gyrus. Nat Neurosci 1999;2:266-70.
9. Schabitz WR, Kollmar R, Schwaninger M, Juettler E, Bardutzky J, ScholzkeMN, et al. Neuroprotective efect of granulocyte colony-stim-ulating factor after focal cerebral ischemia. Stroke 2003;34:745-51. 10. Shyu WC, Lin SZ, Lee CC, Liu DD, Li H. Granulocyte
colony-stimu-lating factor for acute ischemic stroke: a randomized controlled trial. CMAJ 2006;174:7:927-33.
11. Tsai PT, Ohab JJ, Kertesz N, Groszer M, Matter C, Gao J, et al. A critical role of erythropoietin receptor in neurogenesis and post-stroke recovery. J Neurosci 2006;26:1269-74.
12. Kawada H, Takizawa S, Takanashi T, Morita Y, Fujita J, Fukuda K, et al. Administration of hematopoietic cytokines in the subacute phase after cerebral infarction is effective for functional recovery facilitating proliferation of intrinsic neural stem/progenitor cells and transition of bone marrow-derived neuronal cells. Circulation 2006;113:701-10. 13. Shichinohe H, Kuroda S, Yano S, Ohnishi H, Tamagami H, Hida K, et al.
Improved expression of gamma aminobutyric acid in mice with cere-bral infarct and transplanted bone marrow stromal cells: an autoradi-ographic and histologic analysis. J Nucl Med 2006;47:486-91. 14. Shyu WC, Lin SZ, Chiang MF, Su CY, Li H. Intracerebral peripheral
blood stem cell (CD34+) implantation induces neuroplasticity by enhancing beta 1 integrin-mediated angiogenesis in chronic stroke rats. J Neurosci 2006;26:3444-53.
15. Lehnhardt FG, Scheid C, Holtik U, Burghaus L, Neveling M, Impekoven P, et al. Autologous blood stem cell transplantation in refractory systemic lupus erythematodes with recurrent longitudi-nal myelitis and cerebral infarction. Lupus 2006;15:240-3. 16. Borlongan CV, Hess DC. New hope for stroke patients: mobilization
of endogenous stem cells. CMAJ 2006;174:954-5.
Türk Fiz T›p Rehab Derg 2006;52(Özel Ek B):B22-B22 Turk J Phys Med Rehab 2006;52(Suppl B):B21-B22 fiafak S. Karamehmeto¤lu
‹nme ve Kök Hücre Tedavisi
