HEMOSTAZIN DÜZENLENMESİNİ SAĞLAYAN BAŞLICA MEKANİZMALAR

(1)

Vtl. ml.lkrg. (2002).18.1·2: 5·14

HEMOSTAZIN OOZENLENMESiNI SAGLAYAN

BA~LlCA

MEKANizMALAR

Ramazan <;61@1

Zafer Ourgun 1

Major

Mechanisms Maintaining

the Regulation

of

Hemostasis

Ozet: Hemostaz damar bCdCinlugunun bozuldugu verde kan kayblnl ooleyen bit mekanizma oIarak tammlanabilmektedir. He-mostaz. prokoagulan ve antikoagulan mekanizma araslndaki duyarh bir dengeyle sCirdUrOlmektedir. Bu dengenin bozulmasl ya ~detli kanamaya ya da plhtl olu~umuna neden oIabilmektedir. Bu derlemede primer ve sekooder hemostaz oIarak iki gl14> altlnda incelenebilen bir diD karm~lk oIay sunuJmaktadlr.

Anahtar Kelimeler: Hemostaz, Kan PulcuQu. Plhll~, Flbrinoliz, FlZYOIojik Antikoagulanlar

Summary: Hemostasis may be defined as the process that prevents blood IOos from sites of vascular distruption. Normal he-mostasis is maintained by a delicate balance between the procoagulant and anticoagulant mechanism, (jgt~tion of ttis balance can lead to either excessive bleeding Of to clot formation. This review presents information about a series complex mechanisms divided into two groups as primer and secondary hemostasis,

Key Words: Hemostasis, Platelet. Coagulation, Fibrinolysis. Physiological Anticoagulants Giri,

Normal ~ullarda kan, damar il;:inde SIVI halinde bulunur. Damar sisteminin kasllabilir oImasl, kalbin pompalama gOcu, intraplOyraJ negatif OOSII''I9, ven6z damartarda kamn geri dOnmesini engelleyen ka· pa~Iklann var1I~1 gibi ~,itIi fakt611erce kanln damar sisteminde akl~kanllgl saglanmaktadlr (Terzioglu ve ark., 1993). Sunlann yanlnda damar endolel hoc· relerinin oIufturdugu duzgun yUzey ve endojen an· tikoagCilanlar da kamn SIVI halde kalmaslnda 6nemli etkenlerdir, Damann herhangi bir nedenle ze-delenerek endotel hocrelerin 6rselenmesi, kolajen cjo. kunun aylga ylkmasl ve damar

iy

yUzeyinin kay· ganhglnl yHirrnesi sonucunda ~layan plhtl~ma

mekanizmasl travma b61gesinden kan kayblm

en·

gellemektedir (Noyan, 1993). Kanamanln duro durulmasl iyin primer ve sekonder hemostaz olara\( ild grup altlnda incelenen bir dizi olay

meydana

gel-mektedir ( Guyton ve Hall, 1996).

Primer Hemostaz Damarsal Ozellikler:

Kan damarlnln kesilen veya Ylrtllan klsmlnda ilkin damar duvan kastllf va refleks olarak bOzulur. au durum kanamanln azalmaslna yardlm eeler. Bu olayda sinir sistemi, yerel kaslar va Irombositlerden kay· naklanan yerel fakt6r1er (Tromboksan

A2 •

serotonin) rol oynamaktadlr (Kayaalp, 1988; Yllmaz. 2(00).

Kan damartannln iy yOzeyinde bulunan endotel hocre katmanl hemostazda 6nemli bir roI oynamaktadlr, Bu hUcreler kan aklml deOi~ikIiklerine, gerilmeye, do-1a~lmdaki ye~Hli maddelere ve yangl aracllanna yaM verirler (Ganong, 1995). Nonna! bir endolel; ko-agulasyon ve kan pulcuklannln Y1~lhnaSlni

6n1eyiCllefi

oIu~turma, damar tonusu va geyirgenli~i duzenleme ve reaktif endolelalh yapllardan hemostatik kan bi· ~nlerini aylran koruyucu bir OrtU oIu~lurma Ozelli~i

ile kan akl~kanh~lni sOrdurrneye kalklda bulunmaktadlr (YVagner ve ark" 1964 ). Endotel hOcreler kolajen, fitr ronektin ve von Willebranl fakl6r

(vWF)

gibi he-mostazda Onemli oIan hucrech~1 proteinleri oIu~· turmakta ve salmaktadlnar. Buna ka~ln sOz konusu hOcreler, protein yaplslndald trorrbomodulin He heparin suHal salgllayarak

da

kan plhhla~slm en· gellemektedir. Doku plazminojen aktivat6ri1 ve plaz· minojen aktivat6r inhibit6r1erini oIu~turarak da fibrinolizi duzenlamektedirler. Aynca prostasiklin

_(PGI2)

va nitrik oksit (NO) salarak kan pulcuklan Y1~lnl~maslnl en· gellemekte ve damar bOzOcU (vazokonslrikt6r) en· dothelinler (endotelln 1, 2 ve 3)

ile

bazl damar

ge..

nj~letici (vazodilatatOr1er) (PG12 ,NO) oI~turarak da damar duvan tonusunu ayartamakladlrlar (Wanecek

ve ari<

2OOO)($eJ<i1 1).

Damar ~Ievlerindeld bazl bozukluklar kanamaya

yo!

aymaktadlf. OmeQin; endotelin kan hOcreJerine ka~1 daha

geyirgen

oIdugu durumlar ile damar duo vannln veya damar dl,1 destekleyici dokulann yaplsa! GcliJTarihi: 15.~.2002 @:rcollitsdcuk.edu.tr

(2)

COL. DURGUN

anonnallikleri'lden doIaYl vazokonstrikl6r

cevabm

be-zulduQu dUnJmlar kanamaya neden oImaktadlr

(Kitc-hens,

1982; Wagner

va

ark., 1984 ). Yanglsal du-rumlarda akyuvar1ardan sallnan proteolitik enzimler de

endotel hOcreleri bozabilmekle, ba~ doku proteinlerini ~~tirerek kanama eQilimi do{Junnakta ve damar be-zukluldannda $9killenen pet~iyel kanamalan ar-lirabilmekledir (LeRoy va ark., 1984).

Endotel hOcreler trombin gibi enzimler1e,

in-ler1eukin-1, tumOr nekrozis laklor (fNF) ve interferon gibi sitokinlerle, sentetik horrnonlar1a ve endotoksinlerle uyanldlldannda ise trorroojenik oImayan koruyucu Ozelliklerinl yitirmeldedirler. 6me~in, endolel hOcreler sitokinler va ball araci maddelerce uyanldlldannda (Ozellikle septik durumlarda), notrofilleri endotele

ya-pl~tlnnak k;:in etkinle~tirilen ve bir akyuvar adezyon

me-IekOlO olan E-selectin'in damardaki varll~lnI artlnnakta (Okajima ve ark .. 1997), yine plazminojen aklivat6r in-hibitor-1 (PAI-1) ile vWF'nin oI~um ve sallmmlnl

ger-Qekle~tirmekle, doku laldorO oIu~maslnl artlnnakta (Rodgers, 1988), aynca membran trombomodOlin de-ri~imini azaltmakladlliar. TNF doku fakl6rO lie dli')er

1m-agulasyon aktivator1erinln sallnlml 9n Onemli bir arael olup Ozellikle sepsisU dUnJmlarda, endotel zaran oI~ turma, doku lakl6n1 sallnlmlnl sa{jlama, kan puI-cukianOi etkinl8$tirme. plhllla~manin dl~

va

k;: yoIunu etkiieme ve damar k;:inde yaY9ln plhtl oI~tunna

gibi

onemli rollere sahiplir (Okajima ve ark.. 1996).

Plazminojen aklivatOr1eri, ol~ lrorrboza ka~l

fibrinolizi ~latmak k;:in. bir endote! hOcre cevabl cia

-rak da oI~lurulabilmekledir. Bin;:ok ara~mci (Spero ve ark., 1980; Voss ve ark., 1990; Lorenle va ark., 1993; Masters va ark.. 1996) septik durumlarda fibrinolitik sis

-temi etkinle~tiren endotel kaynakll plazmlnoten ak

-tivat6rOnOn (PA) sallnchQlnl bildirmektedir1er. Sepsisin ba~langlQ dOneminde elkinle~lirilen sOz konusu sislem sonu;ta ozellikle endolel hOcrelerden PAI-rin sa-1I00mlyia engellervneldedir. Sepsisin gel~iminde

plaz-min ol~munu 6nleyen PAI-,'in sahnlmlnda gOrO!en bu artl~, mikrosirkulasyonda fibrin birikmesine kalklda bulunmakta ve doku ~misine sebep olarak sonunda organ yelersizligine (\eden olmaktadlf. Ameliyat son-rasl ve lravma scnraSl fibrinolitik mekanizmanln dur-durulmaslOlO nedeni de, doku zaranna ba~h oIarak sf

-lokinlerce duzenlenen PAI-l'in olu~umunun artmasma baglanmaldadlr. B6y1ece yeni $9killenen hemostatik plagln ¢zOnmesi gecikmelde, amaliyal SO(lraSI venOz tromboz riski artmaktadlr (Wiman ve ark., 1984).

Endotel hOereleri negatif yOkiO kan pulcuklannl geri ilme ozelliginde olan yine negatif yOklO hUcrelerdir.

Endotelin k;: yOzOne adsorbe clan mukopolisakkaril

(glj-kokaJiks) tabakasi. plhllla-?ma faklor1erini ve trom-bositleri iterek plhllla-?ffi8nlO etkin duruma gelrnesini

engellemektedir. Endotelyumun antitrombotik ozelligine ek oIarak bu eksi yOklO yOzey, damar yaralanmasl

so-nucu ba~latllan hemostalik cevabln damar k;:inde ya-Yllmaslnl smu1amada da Onemli rol oynamaktadlr (Ofosu ve ark .• 1989). Hemoslalik plagln $9kil1endigi yere yakln olan endotel hUcrelerdeki bir enzim

(pros-tasiklin sentetaz) yardlmlyta -?9killenen PGI₂'

damar k;:l

kan pulcu{ju ylgmla~maslnl engellemekte

va

endotel

yOzeye ba{jh trombin inhibitOr1eri clan IrombomodO~n

ve heparin sOJlahn katkJlanyia da flbrinin damar

iyinde

yayllmasl smlr\andmlmaktadl( (Marcus ve ark., 1978).

Bir glikozaminoglikan olan heparin sOlfal, AT-III'O el

-kinle~tirmekte ve bOy1ece trombin ve faktOr Xa'nm en

-gellenmesini sa{jlamaktadlf. TrombomodUlin ise trom

-bini bagJayarak fibrin oIu~umu ile kan pulcugu, FV ve

FVIII etkinliOini engellemekle (Pabinger,

1986

;

Dahl

-back

va

Stenllo, 1980), aynca protein C elkinli{jini sa~ lamaktadlf. Protein S

kofaldOf

olduQunda protein C iss

FVa

va

FVlI1a'nln etkisiz dUnJma gelmesi ile pIaz

-minojen aktivat6r inhibit6r1erinin baglanmaslnda.

do-IaYlSlyla fibri'lolizin hlzlandlnlmaslnda rei almaktadlf

(Walker, 1981; DeFouw, 1986 ; Heeb ve ark, 1987 )

(;>okil 1).

~III p~kuliln eIL,"h.,",n e~ellenme.; "'0 ... DPu

r;o-.,.,

=

-PCI, Trolllbin AD'

•

[ndOlfl hDtrrlu

t

",--=_,.--,Plnm In

•

$ekil ~ .Endolelin antilrombotik 6zellikleri (Colman ve ark.)

I2ndotel hOcreler trombin. epinelrin, lravma gibi uyaranlarta uyanldlldannda. adenital siklaz araclhgl va sAMP yoluyla PGI2 oIu~lururiar. Prostasiklin endalel hOcrelerince, Tromboksan A2 ise trombositler ta-raflndan siklooksijenaz

yok.J

aracIIlgtyla ortak 6nc01 maddeleri clan arB-?idonik asitten Oretilmektedir ( Weiss ve Turttto, 1979). Tromboksan A2 trombosit kO-melenmesi va damar bOzUlmesini karn;:llar1c;en. pros-tasiklin kan pulcuklan kumelenmesini Onlemekte ve damar geni~lemesine neden olmaktadlf. Kan pulcukJan,

Tromboksan A2 ve prostasiklin araslndaki denge yerel

(3)

Jltmostazm ))U7,tnltnmtsinl SMgIIilYlln •••

oI~lnl artlnrken pihtlnln ~m yayllmaslnl

Ofl.

lemekte va

Plhtl

c;evreslndeki

kan aklmlnm SO~

saglamaktadlr.

Endotel

hOcreler histamin • ATP va asetilkolin

gili

di!)er

agonistlerle

uyankllldannda

ise

gu-annal siIdaz uyanlmakta

va

nilrik

oksit

(NO) oIu· !?Umuyta ~n hUcre k;:i siklik guanozil

mo-nofoslal (GMP) dClzeyi yfJkseltilmektedir,

Endotel

leaynakJ,

~tici

lakl6r

(EDRF)

oIarak do

adlandonlon

NO, nitrik oksil sentaz (NO sentaz, NOS) taraflndan

koIa~mlan bir lepkimede, a~ininden ~ktadlr.

BOyiece

,

uygun bir uyaranla ka~lla~ endotel hOC-reteri vazodilatasyon oIu~luran va kan pu~u ~levini engelleyen ild ayn ataClyl (PGI2

va

NO) oI~lurmakia

va saimaktadIF1ar (Radomski va ark., 1990) ($ekil 1),

Kan Pulcuklanmn OzenilOeri :

Kan pulcuklan memelilerde renksiz, yuvar1ak

gO-rOnOrrde celdrdeksiz hOcrelerdir. caPlan 2·3 mikron araslnda deQ~ir, Kanatlilarda ise caplan oIdu~

bCl-yOktur (4-8 mikron) va yekirdeldi hCJcralerdir (Keskin va ark., 19958). Dola~Jrndaki saYilannm azalmaslna

trom-bopeni, artmaslna

Ise

trombositoz

denjr, SaYllan tGr1er araslnda farkllilk gOstelT1l8kledir. $19Ir,

koyun,

k6pek va

domJzda

saYllan di{»er hayvanlardan faziactir. Ka· nalillarda

Ise

saYllan

oIdukl;a

dO~OktGr (Keski1

va

ark.,l995b.; Durgun va ark., 1993; Durgun va ark., 1990; Y,maz, 2000)

Hemoslazda kan pulculdanmn CIt;

Onenii

flZyOlojik

-

_--

_••

-

'

-~ bulunmaktadlr. BlXllardan birincisi; damar

bO-tOnIii(JGnUn

bozulduQu kos,mda lean putcu()u pta!),n,

l""

killendirmektir. E~r

damardaki

Ylrtllma kUyGkse oI~n trombosit IlkacI kan kayblnl

tamamen

durdurmakta,

ak-sile bOyOkse kanama'fl durdurmak iCin trornbosit 11-kaClna ek

00rak

kanm pthtifa¥nasl da gerekmektedir. Trorrtx:>sit llkacI oI~ rnekarizmaSl,

gGn

Itfilde

yUz.

lercesi ~ c;:ok

kfJrUk

damarlardaki

Ylrtlkiann kapatllrnasl

ityin

son derece

OnemIidir. Trombosil sa'flSI

"'" az

clan

b1r

~ide. dena~,

va tOm

~

00k0J1arda yOz

-lerce kQcCIk hemorajik odak geli~mektedir (Guyton

va

Hall. 1996).

TrorTtlositlerin ikinci i~levini; elkin duruma

ge

l-meleriyle

birlikte yOzeylerinda negalif yOkiu fosfolipil (platelet laldOr 3, (pf·3) ~killenmesi ve bOyIece Plh-111a~manm hlZlanmasl oIu~urur. pf·3 oImakslZln Plh-111a~ma ~mI COk yava~ geli~mektedir (Deniz, 2000).

Elkin duruma geldikleri sirada kan pulcuklannda aynca

spesifik pihtlla$ma faktOr1eri !yin (Ozellikle FVa va FVI· lIa) reseplOrier ~killenmekledjr. Bu reseptOr1er kan pul· cu{lu Ozerindeki losfolipitler lie birlikte faktOr IXa va

xa

~ bir ba~ alanl

oIarak gOrev yapmakla

va bOy.

Ieee

gerek FX'un kan pulcuQu Ozarinde faktOr Xa'ya

ce""fWnesi

gerekse

faktOl'"

xa

laraflndan protront>in'in

lrormne

~ k;:in elkili bir koIa~tll'1Cl ~

oI~lurulmaktadlr (Dela Cadena

va

ark., 1994)

($ekiI

2). ~""""""'''''''I...,..--

,...,-.

...

..,..,.

...

.-.-

...

_ _ - . . - _' It,' .... ....

...--.c... •

. )

... ...

... _ ... 1·

'

V-...::~

...

,.,..,_~

.. ..., ....

!

~

~=~

~

IV.l ... .u.OOW .... _ Pee . . . .

...

.... 1~eri.IooIIto K-.C.MLC~ _ _ .loII,(X . . .

(4)

(,OL, DURGUN

U¢ncu i~levi ise; endoteli koruma ozellikleridir. Omegin, kan pulcug.J saylSI d~k olan hayvanlarda damar endoteli bozulma ~ilimi gOstennektedir. [)e.

neysel olarak olu~urulan trombosilopenide damar en-dotelinin incelmesi, a~ln gOzenekle~mesi va

kan

pul-cukJan taraflndan ac;:l~ ~lkanlan serotonin ve norepinefrin duzeylerinin azalmasl sonucu eodotelin engel olu~turma ~levi aksamaktadlr (Colman va ark., 1994). Bu durum, ozellikle poslkapiller venOler in-terendotelyum boyunca alyuvarlann damar dl~lna ylk-maSlna ve pete~ilere neden oImaktadlr ( Meyer ve Harvey. 1998).

Damar dwannln yaralanmast veya yabancl bir yOzey1e d~ide bulunmasl sonrastnda kan pul-cuklannda hlZhca adezyon, ~ekil de9i~tinne, sek-resyon ve plak geli~imiyle karakterize bir seri me-kanizma ge~kIe~ir (Sixma ve ark., 1995) ($Elkil 2). Kan pulcukJan birkay smll granOI iyennektedir. Bun-larctan ~dense bodies· yani yo{Jun OOIge dive ad-landmlan granOUerde; serotonin, ATP, ADP, pirofoslal ve kalsiyum, ex-granOllerde; fibrinojen, v'lNF, faktOr V, yOksek molekOler a~lrllkll kininojen, fibronektin, ex-antltripsin, ~tromboglobulin, platelet faklor 3,4 ve

pla-telet kokenli bOyOme fakton), lizozornlarda

ise:

ye~itli

asit hidrolazlar bulunmakladlr (Kaplan ve ark., 1979;

Saussy ve ark., 1986). Trombositlerin etkin~lirilebil

masi !yin Oncelikle hOcrenin uyanlrnasl gerekir. Uya-nnln algllanmasl ise hOcre zan reseptOrleriyle sa~ lanmaktadlr (Kroll ve Schafer, 1989). Trombosit ak-tivat600ri araslnda; ADP, ATP gibi adenin nOkleotitJer,

adrenalin, vazopresin (ADH), serotonin, noradrenalin gibi hormonlar ve Irornbosit aktive edici faktor (PAF), Thromboxan A2. gibi ozgOn yaptlar saYllabilir (saussy ve ark.. 1986). Bu maddelerin pek yogu hOcreyi Ozel

resept6r1eriy1e uyanrken, aynt zamanda hOcreiyi ade-nilat siklaz enzimini de engeller\er. Enzimin bas-ktlanrnasl, hOcre ~levIerinin htzlanmasl demeklir. Trornbosit zannda

bintOk

reseptOr tOn) OOlunmakladlr; serotonin reseptOrleri S2. vazopresini ba~layan V1 ra-sept6r1eri, lrombosit aktive edici laktOre (PAF) ka~ln

ozgOn yOzey resepI6r1eri, prostaglandinlere OzgOn PGE reseplOr1eri ve aynl molekOle ba~lanan pros-tasiklin (PGI2) resept6r1eri gibi yapllar hOcre ~

lavlerinin denetiminde 6nemli role sahiplirier (Terzio{llu ve ark .. 1993) ($okil 2).

Hormonlar, bOyOme fakt6rleri ve n6-rotransmilerler gibi uyanCI agonistier, Fosfolipaz C'nin

etkin~sini sa~layarak foslalidilinozilol bifoslatl

(PIP2)'1 paryalamakla bunun sonucu oIarak inozitoltri-fosfat (IP:v ve diasilgliserol (DAG) ~killenmekledir. Olu~n _IP3ise yogun tubuler sislem ( kaslardaki

sar-koplazmik retikulOmOn anaJo{ju) olarak bilinen

kal-siyum

depo

organellerindeki reseptOr1er ila tepkimeye ginnekte ve iyonize kalsiyumun Ylklmlanmast sonucu sitoplazmada de~imi artmaktadlr (Colman ve ark.

1994)

.

Sitoptazma kalsiyumundaki 00 artl~ ilk Once kal-modOline ba~h foslokinazl etkinle~tinnekte ve

b6yIece

miyozin hafil zincirinin fosforilasyonu ~killenmektedjr ki,

bu

yol kan pulctJOunun ~ekil degi~tirrnesi ve kaSlhml

iyln

OnerTiidir. Aynca Fosfolipaz A2. enzimince zar

fos-folipillerinden a~idonik asidin

serbest

birakilmaslllda kaJsiyuma ihliyay vardlr, ~ik asil

iss

sik-Iooksijenaz enzimince prostaglandin endoperoksidaza ve sonunda gO<;IO kan pulcu~u agonisli oIan

Trom-boksan A2.'ye dOn~tOrUlmektedir. Tromboksan A2., aynt zamanda g~IO bir damar bOzOcO elkiye de sahip bliunmakta ve bOyIece hemostaz oIaytm hlz-landllmaktadlr, Aspirin va digsr steron oImayan yangl giderid etkenler siklooksijenazl engelleme Ozell~inden

ve Tromboksan A2.'nin oIu~maslnl anlemesinden

do-IaYI antiplatelet bir elkiye sahiptirier (Terzio{jlu ve ark .•

1993; Meyer ve HaIVey. 1998) ($okil 2).

Fostolipaz C'nin etkin~mesi _{ve PIP2'nin}

par-yalanmasl sonucu IP3 lie birlikte ol~n DAG de kan pulcuklanndaki prolein kinaz C'yi etkin duruma getirir, Prolein kinaz C ise kinaztn elkinle~mesinin bir gOs-tergasi olan 47-kDa proteinini foslorila adar ki 00 olay kan pulcuQu sahnlml iyin 6nem gOslennektedir

(Ber-ridge. 1984) ($okiI2).

Kan pulcu~u zannda yapt~ Ozell~indeki plaz-rna proteinlerinin ba~lanch~t integrin adl veriJen ra-sepl6r tOOOri de mevcuUur. Bunlar heterodimer olup

hem

kan

hOcreJerinde hem de endotel hOCrelerde 00-lunmaktadlr (Hynes, 1987). Normalde ken pulcukJan damar endolelyum.Jna yapl~mazlar,

takat

en-dotelyumun bozulduQu verde endotelattl matrikste bu-lunan yapl~ma 6zellikli proteinierden v'lNF ile kan

pul-cu~u glikoprotein (GP) IbliXa resepl6rOne, fibroneklin lie fibrino;en ise kan pulcu~u integrin resept6r1erine ba~lanmakladlrtar (Meyer ve Harvey, 1998; Colman ve ark..

1994)

.

Bu yapl~ma OzelliQindeki proteinler. kan pulcuklan ile endotelaltl ba~ doku araslnda bir kOprO garevi yaparak adezyona yardlmcl oImak1adlMr. v'lNF, endolelaltl bile~nleriylc (Orne{Jin, kollajen ) etkile~jme girdi~i zaman kan pulcu~u reseptOr1eri iyin ba~lanma

alanlan oI~tunnak amaclyla uygun bir ~kilde

de-~j~k1i~ u{jramakladlr, Plalma v'lNPi ~ltca endotel hOcre sentezi ve sallnlmtntn bir orCrno oImaslna ka~tn kan pulcu~u ex-granOI vWPsi, ba~lIca megakaryosit ol~umunda bir OrOndOr, Plhtlla~ma mekanizmaslnda, adezyonda «Ok 6nemli olan 00 fakiOrOn yetersjzli~j ka-nama diyatezlerinin ortaya ylkmaslna neden 01-maktadtr. FaktOrOn etkinliQi pIazma plhll~ma fak-tOrlerinden FVII1 ile sa~lanmaktadlr (Randi ve ark.. 1991). Bu proteinlerin onemi GPlbIIX 'un kusur1u

(5)

bu-Hemostazm Duzt.nltnmesini Sa4Iayan ...

lundu{lu Bemard-souler hastahgl ile vWFOn azaldlgl ya da YlklmlaYlcl oktugu von Willebrand haslahglnda

meydana

gelen hemorajilerden anla~llmaktadlr. Kan

pulcugu Ozelindeki mevcut olan platelet GPIV ve in-teglin lallla reseptOrieri

de

kolajenle bagJanarak biT

di~r adezyon ~eklini olu~urmakta ve sOz konusu

re-septorlerin anormalliklerinde de kanama g6rOlmektedir

(Bennett.

1990) ($okil2).

Agregasyon SIl"aSlOda ise kan pulcugu ylizey membraOlnda bulunan glikoprotein yaplslndaki GPIib/

ilia reseptorO yaplsal de{li~iklige u{lramakta ve VWF, fibronektin, vitroneklin ve fibrinojen bu reseptOre bag-lanma yeteneQi kazanmaktadlr. Agregasyon ityin Ozel-lilde fibrinojen gerekli olup divalent yapldaki simetrik flbrinojen molekOllerinin bit~ik kan pulcuQu Ozerindeki reseplore baglanmaslyta agregasyon ~killenmektedir

(Colman ve ark.,

1994;

Bennett,

1990).

Flbrioojen ag-regasyoo reaksiyonlanna kolaktOr olarak etkimektedir.

von

Willebrand FaktOr, fibronektin ve vitronektin

roo-lekOilerinin fibrinojenle bir1ikte trombositlere

bag-lanmasl adezyon ve agregasyon oIayianm kw-vatlendirmekte ve trombosit llkacl olu~umunu

koIayla~tlrmaktadlr. von Wlilebrand Faktor ve kolajen

nonnal

kan

pulcuklan ile elki~im kurabilir1erken

fib-rino;en sadece elkin durumdaki kan pulcugu

Oze-rindeki integrin GPIiMIIa reseptorO ile yOksek afiniteli bir ~kilde ba{Jlanmaktadlr. ~Glanz-mam's

throm-basthenia~ denilen konjenital kanama e{lilimli bir bo-zuldukla sOz konusu GPllblilia kompleksi yelersiz bu-lunmakladlr. Kan pulcu{lu zannda bulunan GP reseptorleri ile fibronektin va trombospondinin

at-kile~rnesinin ise kan pulcu{ju yl{Jln~masl "rin Onemli

oIdugu va yl{Jlnia$maYI dengeledi{Ji dO~OnOlmekledir

(Boundreaux va ark., 1996; Meyar va Harvey, 1998) ($o~12).

Sekonder Hemostaz

Plhtlla~:

Ya~msal

Onemi bUyOk ala

n

kan

plhllla~l,

or-ganizmanln hemangi bir nedenle damartardan dl~n

Cizelge 1. Plhtl~ma FaklOl1eri

K Vit ·Ihl Duyan T emas Sistem Prolener ProtGinieri

FII (Protrombin) FXJI (Hageman F)

T romtulr,ar11 Prtve KOIk

FVII Prekallikrein (F1e1her F)

FV

FIX FX Protei'l C Protei'l S FXI

FVm

YOk.MoI. AQ. Klrinojen FXIII

akmakta oIan kanl vOcutta lutmak iyin gOsterdi{Ji en bnemli fizyolojik oIayiardan biridir (Deniz, 2000).

KoagOlasyon, c;oQu karaciQerde ol~n ve gli-koproleinden ol~ plhll~ma faktOr1erinin bir taklm

sistemler taraflndan etkinle~tirilmesi

sonucu

geli~mekte

ve p\htl\a¥naYI

ooley\ci

sistemler ( arrtitrOff'tlin III, pro-tein C ve S) araclh{J1 ile de dengede tutulmaktadlr (Green. 1989;).

Plhtl~ fakt6rieri; K vitaminine gereksinim

duyan proleinler, lemas sistem proteinleri ile trombine duyar11 proteinler ve kofaktorier olmak Ozere ba~hca

Dc;:

bOlOmde inceienmekledir.

a) K vitarninlne gereksinim duyan proteinler. bu

faklOrler amino terminal uc;:lanna yakln

X-karbokslgJutamik asit buJundunna Ozelli{li

ta-~Imaktadlrlar. K vitamini bu glutamik asil kallntlsmln posttranskripsiyonel karboksilasyonu ityin gereldidir.

X-karboksiglutamik asit yetersizli{linde bu proteinter kal-siyurna ba{Jlanamamakta va fosfolipit yOzeyleJ1e et-kile~memekledir. Czellikle antikoagulan terapi, K vI-tamini yetersizli{li ve karaci{Jer haslahklan gibi durumlarda karboksilasyon ~killenemernekle ve bu nedenle sekonder hemostaz mekanizmasl ak-samaktadlr. Bu g"-" protelnler slcakhiFI dayanlkh oIup protrombin dl~lnda koagOlasyon slraslOO8 tamamen tQ-ketilrnemektedir. Prolein

C,

Protein

S.

FIX va FX gibi bazl proteinler

de

aynca "postranskripsiyonel

roo-difikasyon- olarak adlandmlan ~hidroksi aspartik asili

olu~tunnak ilfin aspartik

asitin

hidroksflasyonunu

ger-yekle~tirmektedir1er. Bu modilikasyonun 6nemi; sOz ko-nusu proteinlene kaJsiyumun ba{Jlanmaslmn sa{J-lanmasl olarak belirtilmektedir. Protein

S,

K vitaminine gereksinim duyan proteinler araslrlda bir enzim

01-mamasl

ve

kofaktOr ozellik ~Imasl (protein

C

ityin)

89'-slndan ayncahk gOstermektedir (lchlnose va ark., 1994)

b)

Temas sistem proteinleri ; 80-85

kD

molekUler a{Jlrll{Jlnda, olu~man K vitaminine ba{J11 olmayan,

BaS04 ve AL(OHb tarallndan absorbs edilmeme ozel·

li{Jinde alan ve plhtl~mada tamamen tOkenmeme gibl

OzellikJere sahip bulunan proteinlerdir. Bunlardan FXI,

dola~mlda disOlfit ba{Jlanyia ba{Jh bir ~ekilde bulunmasl ve yokIugunda kanama e{Jilimi g6stermesi 8C1slndan aynl grubun di{Jer proteinleri araslnda kendine OzgO bir 6zelli{Je sahiptir (lchlnose ve ark.. 1994: Hoyer va ark.,

1994).

c) Trombine duyar11 proteinler ve kofakl6r1er. bu proleinler 110 kD'dan daha fazla molekOler a{JltlliFI sahip bOyOk moIekOllerdir. Fakt6r V. FVIII ve yOksek moIekUler a{Jlrllkll kininojen, plhtlla~ma mekanizmaslnm anahtar nitelj~indeki enzimalik a~malannda kofaktor

(6)

COL,DURGUN

kininojen bu gruptaki proleinlerden lrombin taraflOdan

etkin~tirilememesi 81tlSIndan farkllilk g6slermektedir, Aynca fibrinojen

de

doku plazminojen aktivat6r1eri ta-raflndan plazminojenin atkinle~mesi iltin bir kofakt6r i~

levi

gOstermektedir, Falder XIII

ise

fibrin plhllslm

cap-raz ba~lama ve dengelemekle sorumlu bir enzimdir

(Ichinose

va

ari<.. 1994; Hoyerve ark" 1994).

Organizmada

kan plhllla~masl oIayl iki

Ierne!

sis-ternin (endojen plhtl~ma sistemi ::;: Intrinsik sistem

va

eksojen plhtl~ma sistemi ;:: ekstrinsik sistem), da-martardaki Orselenmeye ba~1I olarak etkin~lirilmesi

lie

ge~~ir. Bu yollar protrombinin trombine

at-kinle~tirilmesi ve fibrin plhliSI olu~lurrnak Gzere fib-rinojenin lrombin laraflndan katalizlenen

par-~lanmaslOl kapsayan bir ortak sonda birle~irler

(Feldman, 1992) (~~I 3).

Intrinsik sisternle plhtJla~ma mekanizmasl XII. XI,

IX, VIII ve X. faldOr\erin yanl Slra, prakalJjkrein, yOksek

moIekOler a~lrllkJl kininojen, Ca .... ve trombosit fos

-folipitlerini kapsamalda, FXa'mn Oretimi lie

so-nuylanmaktadlr. Kanln yabancl bir yOzeyie (lam.

lamel. cam tOp gibi Islanabilir yOzeyler), fosfolipitlerle

(trombosit faldOr-3). kollajen, benlonit, kaolin gibi bazl maddeler1e. uzun zincirli doym~ ya~ asitleriyte

ya

da zedelenen damarda endotelaltl

doku va

kotajenle ~

durumuna gelmesi sonucunda FXII etkin duruma (Xlla) g~rek inmnsik plhllla~ma mekanizmaslnl ba~

latmaktadlr. FXlla prekallikreini kaUikreine

00-nO~tOrmektedir. Kallikrein geri bildirimle lekrar FXII'yi

aktif hale d6nO~IOrdOQO gibi kininojeni kinine t;eVirerek

de

kemolaksi uyanslnln oIu~slnl sa~lamaktadlT. Kal-likrein aynca FVII'yi de etkinle~tirerek intrinsik

va

eks-lrinsik mekanizma arasmda bir ba~ oIu~umunu saQ-lamaktadlr. Intrinsik sistem slraslyla; FXlla'nlO FXI'i,

FXla'nln kalsiyurrun varllOlnda FIX'u, FIXa'nm FVIII'i,

FVllla'mn

iss

ea-

va

fosfolipitler ~liQinde FX'u elkin

~ (FXa) d6~tUrmesi sonucunda ekslrinsik

sis-lem ile birle~meldedir (Feldman. 1992; Yllmaz, 2000)

(~~13).

Prolrombin aktivatorO oI~umunu ba~latan

eks-trinsik mekanizma; damar dLNan veya damar dl~lnda

dokulann zedelenmesiyle 8I;1{Ja Iflkan doku trom-OOplastininin (faktOr III) FVII'yi etkinle~tirmesl ile ba~

lamaktadlr.

Doku

lromboplastini. FVlla

va

ca. ....

iyonlan

lie

birlikte FX'u etkin~tirmelde ve ol~ FXa ya

doku

fosfolipitleriyle

ya

da trombositlerden sallnan fos

-fOlipitle11e birfikte FV ile bi~rek protrombin aktivalOru denen kornpleksi olu~turmaktadlr. Birkalf saniye i/(inde

bu

kompleks prolrombini trombine part;aJamaktadlr.

Trombinin etkisi ile fibrino;en moIekOIOnden d~Ok

rno-1-: "/'I J ,1..1 \1

r __

--.:E

::

':.:DO:::::J~E

:::

·

N:.'

:!S!::IS'~

I

.!

· E

:,:

'

~

I

_ _ _

_

_ _ _ _ _ _ _ _

~

F.\,

1I

!

F·XII F-Vlla

1---+

_F-X_ll_a_{- - . . . ...}

F-

~

'K

_F._I_X _{F X}

j

_c.·

p~kI

:

ik,n;

i

r-xla

---.l

+

C.... -, ...

I

kininojt'n

+

I

'-'X+F.vlII:C+n.+c. Klllikl"C'in

--+

+

-

.

a t kinin c . ... + Fu+f1 + ... '.

-r

Prtllrombin .. Trombin

FibriDojtll _ _ -.;/.;..:: .. " Fibrin n-.omult'ri

C.-F-XIII- ""oc:.'·-Xili. - ( C .... Fibrin ~imerlt'ri

(7)

Hemoslann Duunlenmesini Saglllyan ...

IekOl aQullkh pepl~ler aynlmaktadtr. Geride kalan kesim fibrin monomeridir. Bundan soma fibrin

roo-nomeneri hidrojen ba!:)lan ile poIimerize oIarak fibrin poIimeri oI~maktadlr. Trorroin ile etkin duruma

ge-tirilmi~ alan FXllla ise kaJsiyum ya da magnezyumlu

ortamda, fibrin polimerinin dayanlkll fibrin plhtlslna

dO-nO~mesini saglamaktadlr (Dodds. 1989;Yllmaz, 2(00)

($e~13).

Plhtl~ma mekanizmasillda mutlak kullanllTll

ge-reken Ca++ iyonlan 6zellikle protrombin aktivat6r kompleksi ol~umunda etkindir. Ca++ yetersizliginde teorikte plhtlla~ma oImaz. Ancak vOcutta Ca++ dOzeyi

slkl bir denetim altlOdadlr ve hllybir zaman kanln

pth-tt~ma kinetiQinl etkileyecek dOzeylere dO~

memektedir (Guyton va Hall, 1996).

Plhtlla~ma sislemlerinin denelimi "screening

tests" adt verilen; protrornbin zamanl, aktive edilmi~

parsiyel tromboplastin zamam va Irombin zamanl gibi

plhtt~ma sistemlerini ayn ayn nceleyen bir taklm

iz-leme lestleri ile yapllmaktadlr (Mischke ve ark., 1996).

Prolrombin zamanl testi (PZ) ile eksojen

plh-Illa~ma sistemi, dolaYlslyia plazma FVII, X, V ve II ak-tMteleri ile fibrinojen de~imi kontrol edilrnektedir (Gentry and Cooper, 1979;). Endojen plhllla~ma sis-temini konlrol eden etkinle~tirilm~ parsiyel

trom-boplastin zamam (APTZ) testiy\e

ise

FXII, XI, IX, VIII:C yamnda, FX, V ve II etkinfikleri ile fibrinojen AMK ve prekalikrein deri~lmlerindeki de{li~iklikler

be-lir1enmektedir (Lewis, 1981; Zondag ve ark., 1985;

Deniz,

2000). Trombin zamanl (TZ) lasti ite de fib-rinojenin fibrin monomer1erine d6nO~Om sOresi kontrol edilmektedir. Plazma fibrinojen deri~iminin azaldlgl, fibrin ve fibrinojen paryalanma GrOnleri ile mak-roglobulin gibi paraproteinlerin artttgi ve dis-fibrinojenerni gibi durumlarda TZ patolojik olarak uza-maktadlr. Bu durum fibrinojenin fibrine d6nO~OmOnOn

aksadl!:)lntn doIaytSlyta bir Plhtlla~ bozukluQunun gOslergesidir. S6z konusu testier, kendlliginden veya kOcOk 98pll travmaJar, kuyruk kesimi ya da kastrasyon gibi operasyonlarda, mide-bagllsak sistemi ka-namalan ile do9umu izleyen a~tn kanamalarda ortaya Iflkan ve genellikle do9~tan bir gan bozukl~una

baQIl oIan plhttla~ma faktOra (hemofili A, B, FXII ve FVII) yetersizliklerinde (Turgut 1995; Deniz, 2(00), bakteriyel ve paraziter enfeksiyonlarda , hi-perkoleslerolemide, tOmaral ve septisemik has-tallklarda gen:;ekle~ yaygln damarici

pth-Il~malarda, karaci{Jerde protrot'Tbin kompleksi (FX. IX, VII ve II) i/(in gerekli K vita mini agonisti olan ku-marin gibi maddelerle zehirlenmelerde 6nem gOs-lermektedir (Green, 1989; A{Jao!:)lu ve Durgun, 1990; Turgut 1995;Keskin

va

ark., 1998; Deniz, 2000). Bu gibi durumlarda SOz konusu lest sOreleri uzamakta.

bunun belirlenmesi ite de faktOr yelersizliklerl,

do-IaYIStyta plhtl~ma bozukluklan hakkulda bilgi sahibi' oIunmaktadlr.

Damarici AntikoagulanJar ve Fibrinoliz:

Damar sislemillde plhtlla~ma olaYIn1 engelleyen faktOrler araslnda bellO

de

en 6nemlisi, temas ak-tivasyonunun engellenmesi yOnQyle, endete! hOcrelerin

oIu~turdu!:)u pGrOzsOz yOzeydir. Aynca bu

hOcrelerin

ir;

yUzeyine adsorbs oImu~ mukopolisakkarit yapldakl

glu-kokaliks tabakasl da plhlt~ma faktOr1erini

va

trom-bositleri endotelden uzakla~lIrarak plhtlla~ma fak-tOr1erinin etkinle~meslnl engellemektedir (Terzioglu

va

ark.. 1993). Plhlt olu~umunun denetirrinde fizyolojik

6nemi

olan di{1er bazl koagOlasyon inhibitol1eri

ise

~n

lardlr,

a) Doku faktOrO yolu inhibitOrO (Tissue factor

path-way inhib~or, TFPI): Son zamanlarda bulunan va

la-n1nianan bir ekstrinsik

yo!

inhibitOrOdOr (

Morishita

va ark., 2001). Upite ba{lll koagulasyon inibit6rO

(Upid-associated coagulation inhibitor, LACI) veya ekstrinsik yol inhibitorO (Extrinsic pathway inhibitor. EPI) olarak da adlandlrllan ve 40 kd'luk bir proleindir. Sir-kOlasyondaki TFPI'ntn bOyOk klsml lipoproteinlerde,

geri

kalan ktsm.

ise

plazmada serbesl olarak

bu-lurvnakladlr. TPFI Fxa ile hlZllca bile~ik ol~turarak

FXa'nln enzimatik etkinligini engellemektedir. Olu~n

TFPI-FXa kompleksi daha sonra membrana bagfl doku faldOrO oIan FVII'yi baglayarak elkisiz duruma ge-lirmekte ve bOyiece TFPl, hemostaztn ba~lIca fizyoIojik

~IaItCISlnl engellemektedir (Rao

va

Rapaport, 1987).

b) Anlitrombin III: Bir a-globOlindir ve ba~lIca Irom-bin inhibilOrOdOr. Ayrtca diger bazl plhtlla~ma fak-16rlerini de (FVllla, IXa, xa, Xla) engellemektedir. AT-II1'0n en iyi etkinle~meyi gOstermesi

iI(in

heparin

sO/fata

ihtiyalf duyulmaktadlr. Heparin moIekQlOnOn tek ~Ina

antikoagutan etkinligi ~k az vaya hi/( yoktur, fakal an-titrombin III ile bir1e~ti!:)inde antitrombin III'0n etkinligini 100-1000 kat kadar artlrarak antikoagulan bir etki gOs-termektedir.

c) a2-MakroglobOlin: Proleolitik plhtl~ma fak-t6l1eriyle bi~mesl yanOnden antitrornbin-heparin kompleksine benzemektedir. Bununla birlikle elkinligi heparin lie arttnlmaz. Hepalos~ ve makrofajlar gibi

I(e-~itli hOCrelerce Orelilmekle oIup plazma va damar(h~1

51-Vida fakll yo{Junluklarda bulunmaktadlr. ~lIca

gOrevi

bir Qak plhtlla~ma laktOnerini (trombin, FXa) ba!:)layarak proteolitik elkinliklerini Onlemektir (Colman ve ark.,

1994).

d) Prolein C sistemi: Trombinin endele! hOcre yO-zeyinde bulunan

va

bir reseplOr gOrevi yapan

lrom-bomodOHne

ba!:)larvnaSIy\a ol~n k~ks, protein

(8)

el-COL,DURGUN

~rmektedir.

TrombomodUIino

baQIanan lrombin

OnemIi

bir prokoagulan etkinlik gOsterememekledir.

~n Protein

Ca

(aktif protein C)

iss

protein S'in ( bir diOer K vit. ba~h protein) kofaktOr1UQUnde FVa ve FVI·

11a'y1

etkisiz duruma getirerek Plhtl~yl

en-gellemektedir. Protein C'nin aklMtesi a-proleinaz

ve

protein C

inhibitO!1eri

(PAI-3)

taraf,ndan

kontrol

edit-mektedir. Prote4n S }sa

daha

sonra

kendi

etkinl9rd

en-gelleyen C4b

lie

I<orrj>IeI<s kurarak koolool edi"

mekledir. Aynca Protein

Ca

,

doku

plazminojef1

aktivaton1 (tPA) InhibitMerinl baQlayarak endotel hOC·

relerden

tPA'nln sahOlmlnl artumakta

ve

bOyIece

fib-moIize

katkJda

bulunmaktadlr. Fibrin varll~lnda

da

tPA IaraflOdan oIu~urutan plazminojenin plazmine

dO-nO~mO hlzlandlnlmaktadlr. Frbrinin plazmin ile

ka·

talizlenen hidrolizi, fibrin Ylklmlanma OrOnlerinin ~e· killenmesi ita sonuclanmaktadlr (Colman va ark 1994).

Flbrinol~jk sistemin elemanlan araslOda bulunan

aktivalOr enzimler, zimo;en (enzim OncOsO) moIekOller

ve

inhibitOr maddelerin uyumlu bir ~kilde ~Iev

gO-rerek fibrinolizi ba~latmalan sonucunda damar sis-lernl Plhtlcian temizlerml~ olmaktadlr.

Flbrinotiz oIayl; plazminojen

OncOso

moIekOllerin

baz

l

aktivalOrter

yarolmlyta

pIazrrOne

~orojyIe

~or

(

Collen.

1980)

.

Bu

aktivaloller

doku tipi plazminojen aktivat6rieri va Orokinaz'a benzer pial· minoien aktivat6r1eri olarak ba~hca iki gruba ay· nlmaktadtr.

Doku

aktivalOr1eri 8raslnda;

noonaI

do-kular, endalel hOcreler, kOIG huytu (malign) hOcteler sayllabilir. Endotel hClcreleri endc>Ioksin, trorrbin,

eg-zersiz, venOz stazlar gi>i ~~I uyanlarla uyanmasl sonucunda tPA danilen doku plazmino;en ak-tivalor1erini salmakta ve plazmada aktivat6r dOzeyi

artl~ gOslermektedir. Orokinaza benzar plazminojen

aktivat6r1eri

ise

pIazma, idrar va hOcre kOlIOr1erinden

aide edliebilmektedir. Orekinaz plazninojen ak·

tivalor1eri b6bfek hOcrelerinden salgllanmakta ve id-rara ~ilmektedir. Aynca; Hageman faktorOnOn el

-kinle~mesi ve kalikrein, plazmln olu~umunu

hlzlandlrmakta va bu maddeler intrinsik aktivatOrier oIarak

cia

adlandlnlmaktadtr.

Plazmada bulunan en OnemIi inhibitOr

8:2-antiplazmin oIup serbest plazminl enge!lernekte, lakat fibrine baQIt plazmini elkileyememekledir. a-makroglobulin

ise

protein

Ca

'yl Onlemekte va b6yIece

bir derecede

ptazmiri .ngeI~

oImaktador

.

PIaz-mir'lO!en aktivat6rierini

engelleyen

enzinier de

fb.

rinoIizi durdurabilrnektedir (Guyton va Hal, 1996;

VII-maz 20(0). Trombosit ve endotel hOcrelerde yapllan

plazminojen aktivalOr jnhib~0n1-1 (PAl-I) fibrinolizi sonIandllmaktadtr. Fibrino/iz, dokulann

kan

plhllSlndan

birkac

gCn

k;inde

t

emizlenmesini

va bazen p!htiYla II

-kanan damat1ann yentden altlimastnl saQlamaktadtr.

TerrlzIenmedikleri zaman mityonlarca

kt:JcOk

kan cia

·

mannda tlkanmaya neden oIacak ~ pthtllann or-!adan kaldtnlmasl plazmin sisteminin Ole!

Onemi

oIan

i~levlerinden biridir (Ujnen ve Collen 1982).

Hemostazln dOzenlenmesini saQlayan

me-karWnalar hakklnda haIen bi~ ~Irma yapdmakta va bugUnkO bilgilere

her

geyen gun yenileri

ek-lenmekIedir.

Kaynaklar

AOaoQIu

. Z.F

.• lluogL<1. Z. (1990) K~

deneysellep-tQSJWoziSl~nde ball kan parametreleri. V.V.U vet. Fak.Derg. 1.1,42·52.

8efvIetl, J.S. (1990). The molecular biology of platelet

membrane proteins. Semin. Hematol., 27, 186-204.

Benidge, N.J. (1984). Inositol trisphosphate and di

-~roIe

as

second

messengers

.

Biochem. J., 220,

34S-360.

BoI,njreaux, MK, Kwam, K., Di1on, A.R. (1996). Type I Glanzmam's Thrombasthenia in a Great Pyrenees dog. Vet. Palhol .. 33, 503.

Colen. O. (1960). On the regulation and conlrol 01

to-riloIysis. Thromb. Haemost.. 43, 77-89.

Coman, R.w .• Marder, V.J., Salzman, E.W .. Hlrsh.J. (1994). Plasma Coagliation Factors in · Hemostasis and

throm-bosis: Basic Pmcip6es and CIri:::aI PractJCe~. 3-17, JB ~

_ Company. Ph"de~.

Oahback, B., Stenflo. J. (1960). Irltiory effect 01 activated protein C

on

activation 01 protrombin by pla!~

co-'ador xa Eur. J. Biochem., 107,331-335.

OeFOU'N. N.J .• Haver1<ale. F., Bertna, R.M., Van, WA, Van Hinsbergl, V.W.M. (1986). The cofactor role of protein S in

the acceleration 01 whole blood dol lySis by activated protein

C in vitro.

Blood.

67, 1189.

OeLa Cadena R, Wachtfogel, V.T., Colman, R.W. (1994).

Contact activation pathway; Inflamation and Coagulation in •

Hemostasis and thrombosis: Basic principles and c~nical

practice". 3-17, JB 4>Pincotl Company, Philadelphia.

Oertiz, A. (2000). Kedi va KOpekierde Kan Plhllla¥na Sis -lerrWWl Kontrohl Vet. Bil. Oerg .• 16.1, 151-159.

Doods, W.J. (1989). Hemo61asis in" cncal Biocherristry of

Domestic ArWnaIs". Ed. Kaneko. J J. 4. Edition, AcaderTic

Press, San Diego. New Vork. 274-315.

Ourgun.

z.,

Eksen, M., KeskWI. E.(I993) SaOIIIdI

kaJl:9aI

va

amen

kur1 kOpe6demde ball hematokljik de{»erier. S.U. Vel

Fak.

0er0.

9, 1. 16-20.

lluogL<1.

z..

Eksen. M .. Seq>eI<. B .. KesI<01. E.(I990) ~ ~ gupIanodaki yerIi hibrit tavUdarda ball

hematoloik

de-gener. TOrk Veletinef' Hekimler Birtigi Dergisi. 7,B. 11-I 8. EkSen, M., Our!)Jl'l,

z.

.

Dik.

B .. Keskin. E.(I992) Oirofiaria

m-mitis iIe enlek1e kOpeidcrde ledavnn hematolo;ik ~

(9)

lIemoshlZln DOzenlenmtsini Saitlayan",

Fektnan, B.F. (1992). Diagnostic approaches to coag..dation

and fbri~ disorders. Semin. Vel. MOO. Surg. (Smal fW..

mal). 7, 315-322..

Ganong, W.F. (1995). Hemostasis in"Rev;ew of Medical

PhysioIogy", 398-401, Lange Medical PltlIication. Califorria

Gentry. PA, Cooper. M.L (1979). Reagent dependent

va-riability 01 plasma clotting times in the cal. Feline Pract., 9,

J3.37.

Green. A. (1989). Hemostatic Disorders i'I "Textbook of

Ve-terinary Internal Medidne. Diseases of the Dogs and Cats-.,

Ed., Ettnger, S.J., W.B. Saunders ~, Ph~,

224&2264

Guyton, M.D., Hal, N.R. (1996). Hemo6taz 'Ie Kan Plh -tda¥MSI, "T1bbi FJZVOIoji". Ed., C~u, H., 463-472,

Nobel TIp Kitapevi, Istanbul.

Hoop, M.H., Espana, F., Geiger, M., CoIerIO, D .. Stamp,

D.C .. Griffin, J.H.(I987). Protein C inhibitor and plasminogen activator inhibilor-3. Bioi. Chern., 257, 859-864.

Hoyer LW, Wyshock EG and Colman FMI (1994). C0-agulation c:ofactors: Faaor V and VIII in· Hemostasis and thromboses: Basic Principles and CIri:al Practice" Third

Ed-tioo, Ed: Colman RW, Hils!: J, MaIder VJ and Salzman 8/11.

109-133. JB t.;>pinco11~, "

-Hynes. A.O. (1987). Integ'ns: A lamity of eel surface

re-cepcors. CeI, 48, 549-554.

Ictllno5e A and DaVie 8/11 (1994) The Blood Coagulation

Factors: Their cONAs, Genes.and Expression in •

He-mos1asis and Thrombosis: Basic Principles and Clinical Practice" ThIrd Edition, Ed: Colman RW, Hirst J. Marder VJ

and Salzman EW. 19-54. JB

LWincott

Company, Phi,

--Kaptan, KL, Brackman, M.J., Chernoff. A (1979). Platelet

a- granule proteins: stucies on release and SlbceIuIar 10-caization. Blood, 53, 604-618.

Kayaalp. S.O. (1988). AntitrOlTt>otIk ~r, "T1bbi Fat

-makOlo(. 1323-1365, Feryal Matbaacdlk. Ankara

Keskin. E., Our~. Z .. Kocabatmaz. M.(1995) Gefi¥nekte oIan }apon bllcbrclnlannda yosun ekstraktlnln hematolojikal etkileri. Vet BiI Defg, 11,1,105-110.

KesI<in. E .. Ou9Jn,

z.

,

Kocabalmaz, M.(I995) BUyCrnekte

oWl etkek ve <i$i japan blldlrcuiannda bazI hemataojik pa-rametreIem seyn Uzeme bi' t;aI~ Vet BiI Derg, 11.2,

69-94.

Kesm. E .. Durgln,

z., Kocabatmaz. M ..

~, AL. DOrrnez, N., Onder, F.( 1998) Effects of garlic and aspiri1 on some

co-ag.Aatlon parameters in ~terolemic rabbits. Me-dical Science Research, 26, 413-415.

K~cherls, C.S. (1982). The anatomical basis 01 purpura. Prog. Hemosl. Thromb., 5. 211.

Kroll. M.H .• Schaler. A.J. (1989). Biochemical mechanism 01 platelet activation. Blood. 74, 1181·1195.

LeRoy. E.C., Agar. A. Gordon, J.S.(I984). Effects of

ne-utrophil elastase and other proteases on

porcne

aortic

en-- prosIagIandn

~

p<Oduction, -

~

...

lease and responses to vasoactive

agans

.

J. CIin. 1nvest.,74. 1003-1013.

lewis, J.H. (1981). ~tive hematology : Stucies on

cats including

one

with Iactot XII (hageman) deficiency.

Co<r<>. _

f'tlysioj .. 68, :J55.3W.

L.ijnen. HR, Collen, D. (1982). Irneraction of plazminogen

activators and inhbitors with plazmlnogen and fibrin. Semin.

Thromb. Hemosl, 8, 2-10.

Loren1e, JA, Gatcia·Frade, LJ .. Landin. L, de Pablo, R.,

To-raddo.

C. ,

Renes,

E

.

(1993).

Tme course

of hemostatic at).

norrnaI~ies in sepsis and its relaOOn 10 outcome. Chest, 103,

153&46.

Mascus, AJ., Weksler, B.B .. Jaffe, EA(1978). Enzimatic~

version of prostagAandin endoperoxide ~ and arac:tidonic acid to prostacyctin by cultured human endothelial eels. J.

Bioi. Chern .• 253. 7138-7174.

Masters. A.M., FlOrke. N., Osremann, H., Keinast, J. (1996).

Increase of plasminogen

activator iriliJitor levels predct:s 0Ul·

come

in Ieucocytopenic patients with sepsis. TlYombosis and

Haemo6tasis.

75, 90'2-7.

Meyer, D.J., Harvey, J.W. (1998). Evaluation of Hemostasis:

CoagIAabon and Platelet Disorders i'I. Veterinary laboralOty

Me<:icine". 111·137, W.B. Saunders ~ny, ~

MISChke, A., Deniz, A, NOlte. I. (1996). InHuence of S3Il'4)Ie

predilution on the sensitivity 01 prothrombin time in leline

plasma. J. Vet. Med .A., 3,155-162.

MorisMa, E .. AsaJwra. H., Sa~o, M .. Yamazaki. M., Onlachi,

Y .• Mizutanl. T., Kato, M., Matsuda, T., Nakao, S.(2001)

Ele-vated plasma levels of free-form of TFPI antigen in hyperoo

hoIestcrolemic patients. Atherosclerosis ,154(1), 203-12.

Noyan, A. (1993). Kan Fozyo1ojsi •

y_

"" _

FIZ)'OIo;r. 721-729. Metaksan~. Ankara.

Ofosu. FA,

Buchanan.

M.A., Anvari, N.,

Smith.

LM ..

BtaP

hman, MA( 1989). Hepam, haparan date and ctennatan

suHale. Am N.Y. Acad. Sci, 556,123.

QkaPma, K, Uchiba, M., Murakami, K. Okabe, H .. TakalSuld,

K. (1996). Detennination of plasma. soluble librin using a

new

EUSA method i'I patients with disseminated i'ltravascular

co-8QlAation.Am. J. Haemotol .. 51. 186-191.

C>ka;ma, K, 1.Jc:hba, M., Murakalri, K, 04<abe, H., Takatsuki,

K (1997). Plasma levels of sok.tie E·seIectin in patients with

disseminated intravascular coagulation. Am. J. Hematol., 52,

219-224.

Pablnger. 1.(1986). C~nical Relevance of Protein C.

BIut.

53, 63-75

Radomski, MW .. Palmer. A.M.J., Moncada. S. (1990). l·

arginiMlMc oxide pathway present in human platelets

re-gulates aggregation. Proc. Natl. Acad. Sci., 87, 5193-97.

Randi, A.M., Rabinowitz, I .. Mancuso, D.J., Manruxi, P.M.,

Sader, J

.

E.

(1991). MoIectiar basis of von Wliebfand

(10)

COL. DURGUN

Roo, LV.M., Rapaport, 5.1. (1967). 5tu<1es of

a

mechanism

i"tIi:Ii&lg the initiation of the extmsic pathway 01

co-~.dation. Blood, 69, 64&49.

Rodgers, G.M. (1988). Hemostatic properties of nonnaI and

perturbed vasaAarceis.

FASEB

.

J .. 2, 116-123.

Saussy. D.L, Mars, D.E., Burch, R.M. (1986) Identification of a pUatiYe thrormoXMe A2.1prostoglandin H2 receptor in hlman p6alelet merOOranes. J. BioI. Chern., 261, 2065.

Sixma, J.J .• V8l'I Zanten, G.H .• Banga. J.D. (1995). P\al:eIeI

a<flesIon. Semin. Hematol, 32. 89-94.

Spero .JA, Lewis, J.H., Hasiba, U. (1960). Disseminated intmvascuar coagulation. Fncings in 364 patients. "Throrro.

Haemost., 43, 26-33.

T~u. M .. Y9t, G .. On.;. T. ( 1993). Koagt.Oasyon ""

Hernostaz " FizyoIoji Des Kitab4", 176-225, I.O.Baslm va F."

Merttezi, Istanbul.

Turgut. K (1995). Hemostazis va koagulasyon bozukluklan

va testleri " Vateriner KJinik LaborattNar T ~is·, 104-130,

Voss, R., Matthias, F.R., Bor1<owski, G .. Reitz, D. (1990).

Activation and inhtition of fibfYlotysis in septic patients in an internal inlensiva care mit. British Joumal of Haematology,

75,99-105.

WagtfJ(, 0.0 .. Urban-Pickemg. M .. Marder, V.J. (1984). Von Wliebrand protein binds 10 axtraceaAar matrices in-dependently of collagen. Proc. Nail. Acad. Sci, aI, 471-478.

Wakef, F.J. (1981). Reg!Jation of activated protein C by Pro-. , 5. J. BioI. Chern., 256, 111-28.

Wanecek, M.,Weitzberg. E.,RudetiI, A, 0Idnef. A(2000)

The endocheIin

system

in septic and

encIotom

shock. Eu-ropeanJot.mal of PtlatmacoIogy407, 1-15.

Weiss, H.J., Tt.IitIO, V.T. (1979). Prostacyclin (prostagandin

~ , _{PGI2 ) inhibits p6atelel}adhesion and tIvombus lonnation on SI.bendotheMm. Blood, 53, 244-250.

Wiman, B., Ctvnielewska, J., Ranby, M. (1984). Inactivation

of tissue plasminogen activator in plasma; Demostmtion 01 complex with a new a rapid inhbitor. J. BioI. Cham., 259,

3644.

YIIrnaz, B. (2000). Kan "AzyoIo;i". 116-135, Feryal Mat

-baacdd(, Ankara.

Zoodag, A.C.P., Koll, A.M.,

Sax.

MA (1965). Nonnal vaJues of coagLWion in canine b4ood. Haemostasis, 15, 318-323.