Güncel Gastroenteroloji
‹nflamatuvar Barsak
Hastal›klar›
Tedavisine Genel Bak›fl
ve Tedavide
‹nterferonlar›n Yeri
Murat Törüner, Hülya Çetinkaya
Ankara Üniversitesi Tip Fakültesi, Gastroenteroloji Bilim Dal›, S›hhiye-Ankara
nflamatuvar barsak hastalıkları (úBH), gastroin-testinal kanalda kronik veya tekrarlayan im-mün aktivasyon ve infiarnasyon ile karakterli hastalıklardır. Genel olarak, Crohn hastalıùı ve ül-seratif kolit olmak üzere iki ana gruba ayrılsalar da bir üçüncü grup olarak "indeterminate" kolit'i unut-mamak gerekir.
úBH'nin etiyolojisinde rol oynayan faktörler net ola-rak açıklıùa kavuüturulamamıütır. Bugüne kadar yapılan çalıümalarda genetik, çevresel, immüno-lojik ve infeksiyöz nedenler üzerinde durulmuü an-cak genel olarak bu hastalıkların etiyolojisinin multifaktoriyel olduùu kanaati deùiümemiütir. Ülseratif kolit, kolonun mukozasına sınırlı, tekrarla-yan inflamatuvar ataklarla karakterizedir. Tutu-lum yerine göre 3 grupta incelenebilir;
a. Sadece rektumu tutulmuü ise-Ülseratif proktit, b. Kolonun splenik fleksura'ya kadar olan kısmı tutulmuü ise-Sol tip ülseratif kolit,
c. Kolonun türn segmentlerini tutuyorsa-ülseratif pankolit kavramları kullanılmaktadır. Crohn has-talıùı, gastrointestinal kanalda herhangi bir seg-menti tutan, transmural inflamasyonla karakterize granulamatoz bir hastalıktır. Crohn hastalıùında, %50 olguda hem ince barsak hem de kolon
(lieo-kolit) tutulumu mevcut iken, olguların %30'unda sadece ince barsak tutulumu, %20'sinde ise sadece kolon tutulumu mevcuttur, %'den az olguda ise barsak dıüı tutulum (aùız, özofagus ve mide) mev-cuttur.
Ülseratif kolit ve Crohn hastalıùının insidans ve prevalansı coùrafi bölgelere göre farklılıklar gös-termekle birlikte, etnik gruplar ve ırklar arasında da görülme sıklıùı açısından farklar bulunmakta-dır. úBH, Kuzey Amerika ve Kuzey Avrupa ülkele-rinde daha sık gözlenirken, Afrika ve Asya ülkele-rinde daha nadir görülmektedir. Yahudi ırkında daha sık gözlenirken, siyah ırk'ta beyaz ırk'a oran-la daha nadir görülmektedir. Ülseratif kolit ve Crohn hastalıùı, genellikle hayatın 2. ve 3. dekat-larında ve kadınlarda daha sık görülmektedir. úBH'nın, fistül ve fissür geliüimi, toksik mega kolon, fulminan kolit, malabsorbsiyon, eritema nodozum, pyoderma gangrenozurn, artrit ve episklerit gibi birçok komplikasyonu mevcuttur. Ancak belki de en önemli kompiikasyonlarından birisi kolorektal kanser geliüimidir.
Hem bu saydıùımız komplikasyonların önüne geç-mek, hem de hastaların hayat kalitesini düzeltmek içinúBH'nin tedavisine yönelik araütırmalar giderek
artmaktadır.
‹BH'DA KONVANS‹YONEL MED‹KAL
TEDAV‹
GünümüzdeúBH'da birçok yeni ve alternatif tedavi modelleri üzerinde çalıümalar yürütülürken, hala uygulamada olan medikal tedavide en önemli yeri glukokortikoidler ve aminosalisilatlar almaya devam etmektedir. Aminosalisilat grubu ilaçlar, tromboksan ve lipooksijenaz sentezi yolaklarına et-ki ederek arasidonik asit oluüumunu engelleyerek anti-inflamatuar etkinlik gösterirler (, 2). Aminosa-lisilat türü ilaçların sistemik ve lokal olarak uygula-nabilen türleri ülseratif kolit ve crohn hastalarında hem remisyonu saùlamak hem de remisyonu ida-me ettirida-mek için kullanılmaktadır (3-5). Kortikoste-roid tedavisi ise orta ve ciddi üiddetteki ülseratif ko-lit hastalarında ve Crohn hastalıùında kullanıl-maktadır. Etki mekanizmaları arasında arasidonik asit oluüumununun engellenmesi, lokosit fonksi-yonlarının deùiümesi ve pro-inflamatuvar sitokin prodüksiyonunun azalması sayılabilir (6-8). úBH'da kortikosteroidler hastalıùın tipi ve tutulum yerine göre sistemik ya da topikal olarak uygulanabilir-ler. Kortikosteroidlerin kısa ve uzun dönem yan et-kileri yüzünden úBH'da çok uzun süre kullanılmala-rı önerilmez (9, 0), ayrıca kortikosteroid tedavisine bu hastalarda bu ilaca karüı direnç geliüebilir (). Azotiopurin ve 6-merkaptopurin, steroidlere karüı direnç geliümiü hastalarda ve steroid dozu azaltı-lan hastalarda idame tedavi olarak kulazaltı-lanılmak- kullanılmak-tadırlar (2-5). Ancak bu tedavilerin kullanıldıùı hastalarda bu ilaçlara baùlı yan etkiler açısından yakın monitorizasyon önerilmektedir (6-8). Bu yukarıda sayılan medikal tedaviler dıüında úBH'da siklosporin ve metotreksat gibi immunmo-dulator tedaviler de uygulanmaktadır (9-2). Tüm bu tedavilere ek olarak Crohn hastalıùında antibiyotik kullanımının olumlu sonuçları olduùu söylenmektedir, ancak ülseratif kolit'te antibiyotik tedavisinin yararı gösterilememiütir. Crohn hastalı-ùında, siprofloksasin ve metranidazol'un kombine olarak kullanımı sonucu hastaların % 76'sında ce-vap alınmıütır (22).
‹BH TEDAV‹S‹NDE YEN‹ SEÇENEKLER
úBH'da kullanılan klasik tedavilerin tam anlamı ile baüarılı olmaması ve bazı hastalarda tedaviye di-renç veya sık nüks görülmesi sebebi ile yeni teda-viler üzerine çalıümalar sürmektedir.
Epidemiyolojik çalıümalarda sigara içenlerde ülse-ratif kolit görülme sıklıùının daha az olduùunun tespit edilmesinden sonra yapılan çalıümalarda ni-kotin tedavisinin tek baüına olmasa bile diùer te-davilerle kombinasyonunun baüarılı olduùu bildi-rilmiütir (23). Yapılan baüka bir çalıümada ise niko-tin enemanın distal tip ülseratif kolit'te faydası olduùu gösterilmiütir (24), ancak nikotin kullanımı-nın hastalıùın idame tedavisinde kullanılmasıkullanımı-nın yeri olmadıùı belirtilmiütir (25).
Ülseratif kolit'li hastalarda yapılan diùer çalıüma-larda heparin (28, 27), kısa zincirli yaù asitleri (28), probiotiklerin (29) tedavideki rolü araütırılmıü an-cak randomize kontrollü çalıümalar yapılmamıütır. Probiotiklerin ayrıca Crohn hastalıùı tedavisinde de kullanılabileceùi yönünde son zamanlarda ça-lıümalar vardır (30).
Son yıllarda úBH'nin etiyo-patogenezinde immun sistemin rol oynamasından yola çıkılarak baüta Crohn hastalıùında olmak üzere biyolojik tedavi seçenekleri üzerine yapılan çalıümaların sayısında hızlı bir artıü mevcuttur. Bilindiùi gibi úBH hastala-rında artmıü proinflamatuvar sitokin (TNF-α, úL- vb.) düzeyleri tespit edilmiütir. Crohn hastalarında TNF-α'nin blokajı (Talidomúd) (3, 32) ve TNF-α mo-noklonal antikorlarının (Inflixitmab) kullanımı ile baüarılı sonuçlar elde edilmiütir (32, 33). Ülseratif kolit hastalarında da infliximab kullanımının fay-dalı olduùuna yönelik son zamanlarda yapılan çalıümalar mevcuttur (34). Bu olumlu sonuçlara raùmen Infliximab kullanan hastaların bir kısmın-da "human anti-chimeric antibody" oluüması ve bu hastalarda tedaviye karüı direnç oluüması bu tedavinin negatif yönüdür. Bunu önlemek için son yıllarda %00 insandan elde edilmiü TNF-α monok-lonal antikorlar üzerine çalıümalar yoùunlaümıütır. Romatoid artrit'li bir hasta grubunda yapılan çalıü-mada, Adalimumab'in (%00 insan TNF-α monok-lonal antikoru) güvenli ve etkili olduùu gösterilmiü-tir (35). Ancak úBH'da Adalirmumab ile olan çalıü-malar henüz yayın aüamasına gelmemiütir.
‹BH TEDAV‹S‹NDE ‹NTERFERONLAR
únterferonlar virüs replikasyonunu engelleyici birer biyolojik ajan olarak 957'de keüfedilmiülerdir. únterferonların birçok iülevleri bulunmaktadır; • Çeüitli virüslerin antiviral bir etki meydana getirerek, çoùalmasını önlerler.
• Hücrelere etki ederek antiproliferatif bir etki gösterirler.
Bu yukarıda sayılan çalıümaların dıüında, úFN'ların immunomodulator etkileri olmasının sonucunda úFN'ların úBH tedavisi üzerine etkilerini inceleyen de bir dizi çalıüma yapılmıütır. Yapılan ilk çalıümalar-da Crohn hastalarında SFN α tedavisinin etkileri in-celenmiütir. Wirth HP ve ark, 4 steroid tedavisine di-renç geliüen Crohn hastasında úFN α tedavisi dene-miüler, hastaların 2'sinde yanıt alamazken, 2 has-tanin klinik seyrinde düzelme tespit etmiülerdir (40). Sümer N ve ark. 28 ülseratif kolit hastasına uy-guladıkları úFNα tedavisi sonucunda 23 hastada (%82) 6-2 içinde klinik ve endoskopik rernisyon saùladıklarını bildirmiülerdir (4). Daha önce de belirtildiùi gibi úBH'nin etiyolojisinde birçok faktör suçlanmaktadır. Almanya'da yapılan bir çalıüma-da,2 Crohn hastası ve 4 ülseratif kolit hastası ça-lıümaya alınmıü, bu hastaların 2'sinde "Epstein Barr Virus" veya "Herpex Simplex Virus" DNA'si tes-pit edilmiü ve bu hastalar úFN α ile tedavi edilmiü-lerdir. Bu hastalara en az altı ay süre ile olmak üze-re haftada 6 mU úFN-α SC olarak uygulanmıü, ça-lıümanın sonucunda ise 6 hastanın 2'sinde (%75) kısmi ya da tam remisyon gözlendiùi bildirilmiütir. Bu çalıümanın tartıüma kısmında ise, úBH hastaları-nı etiyolojisinde viral nedenlerin rol oynadıùı bu yüzden bu tür hastalarda anti-viral tedavinin uy-gulanabileceùi belirtilmiütir (42). Yine son yıllarda yapılan bir baüka çalıümada ise sol tip tutulum gösteren Ülseratif kolit'li hastalarda steroidli lav-man kullanımı (6 hasta) ile SC úFN-α (6 hasta) uy-gulaması karüılaütırılmıü, her iki grupta da Powell-Tuckúndeks skorlarında tedavi ile birlikte iyileüme gözlenirken, rektal histoloji skorlarında sadece úFN-a ile tedúFN-avi edilen gruptúFN-a iyileüme saptanmıütır (43). Bu çalıümada úFN tedavisinin etki mekaniz-ması ile ilgili bir yorumda bulunulmamıütır. Son yıl-larda kullanıma giren "Pegylated" interferon-α ile yapılan bir çalıümada, PEG-úFN-α tedavisi ile pla-sebo tedavisi karüılaütırılmıü, 9 ülseratif kolit hasta-sına 0.5 ng/kg, 2 ülseratif kolit hastasına μg/kg PEG-úFN uygulanmıü, 20 hasta ise çalıümanın plasebo kolunda yer almıütır. Çalıüma sonucunda uygulan her iki dozda da ilacın etkinliùi gösterile-memiütir (44). Görüldüùü gibi ülseratif kolit ve Crohn hastalıùında úFN-α tedavisine yönelik çalıü-malarda çeliükili sonuçlar ortaya çıkmaktadır ve etki mekanizması tam olarak ortaya konamamak-tadır. Bazı çalıümalarda úFN-α'nın immunmodula-tuvar etkisinin rol oynadıùı öne sürülmekte, bazı çalıümalarda ise bu hastalıkların etiyolojisinde vi-ral nedenlerin rol oynayabildiùi ve úFN-α'nın anti-viral özelliùinin tedavide rol oynadıùı belirtilmek-tedir. IBH'nin tam olarak bir hayvan modeli
bulun-• Hücre farklılaümasını doza baùımlı olarak azaltır veya artırırlar.
• Çeüitli hücrelere karüı immünomodulatör etki gösterirler.
Deùiüik üekillerde sınıflandırılmalarına raùmen en yaygın kullanılan sınıflandırma úFNα, úFNβ, úFNγ üeklindedir.
úFNα: Daha ziyade lökositler tarafından yapılır. Birçok çeüitleri vardır. Örneùin sadece bir gen aile-sinden4 çeüit α interferon oluütuùu gösterilmiü. úNFβ: Fibroblast ve diùer hücreler tarafından yapılır.
úFNγ: T lenfositleri ve iri granüllü lenfositler (Natural killer NK) tarafından yapılır. NK hücrelerinde úFNγ yapımı IL-2 tarafından uyarılır.
úFNα: úFNα doùal yollardan viral olarak infekte edilmiü hücreler tarafından hücrelerin viral enfek-siyona karüı direncini artırmak ya da baülatmak amacı ile üretilir. Rekombinant úFNα-2α, úFNα-2b veúFNα-n klinik olarak HIV ilükili kaposi sarkomu, melanoma, kronik hepatit B infeksiyonu ve kronik hepatit C infeksiyonu tedavilerinde kullanılır. úFNβ-: úFNβ, doùal yollardan, viral olarak infekte olan hücreler tarafından, hücrelerin viral enfeksi-yona karüı direncini artırmak amacıyla sentezlenir. Rekombinant úFNβ klinik olarak multiple skleroz tedavisinde kullanılır.
úFNγ ve anti- úFNγ: Th hücreleri tarafından artırıl-mıü úFNγ üretimi, Th immünolojik yanıta yönelmiü polarizasyon iüleminin bir parçasıdır. Klinik olarak, rekombinant úFNγ, fagositotik bakterilerin kronik granulomatoz hastalıkta öldürülmesini geliütirmek ve artırmak amacı ile kullanılır.
únterferonların úBH ile olan iliükisi üzerine çeliükili yayınlar mevcuttur. Çeüitli hastalıklarda kullanı-lan interferonların yan etkisi olarak kolit ortaya çıktıùını belirten vaka takdimlerinde ortaya kon-muütur (36). úFNα ile immunoterapi yapılan hasta-larda iskemik kolit sıklıùının arttıùı rapor edilmiütir (37). Baüka bir vaka takdiminde ileri evre pankre-as kanseri olan bir hpankre-astada interferon tedavisine baùlı CMV koliti tarif edilmiütir (38). Bu vaka tak-dimlerinden sonra kronik aktif hepatit ve úBH birlik-teliùinde úFN α kullanımı ilgili soru iüaretleri ortaya çıkmıütır. Ancak 995 yılında 4 kronik aktif hepa-tit ve úBH birlikteliùi olan hastaların úFN α ile teda-visinde sadece hastada úBH alevlenmesi tespit edilmiütir (39) ve bu tür hastalarda úFN α'nın gü-venliüekilde kullanılabileceùi belirtilmiütir.
(48). Bu çalıümada úFN-β'nin- úFN-γ ve TNF-α düzey-lerini düüürdüùü (49) ve bu sebepten dolayı bu sitokinlerin serum düzeyinin arttıùının bilindiùi, ülseratif kolit tedavisinde yerlerinin olabileceùi söylenmiütir. Yapılan bir çalıümada ise 25 adet ste-roid tedavisine dirençli ülseratif kolit hastasında úFN-β tedavisi denenmiü ve hastaların %88'inde yaklaüık 3 hafta içinde olumlu cevap alınmıütır ve bu hastalarda 3 ay remisyon durumu devam et-miütir (50). Bu çalıümada da úFN-β'nın olası etki me-kanizması olarak artmıü proinflamatuvar sitokin se-viyelerini düüürmesi gösterilmiü ve bunun sonucu olarak ortaya çıkan anti-inflamatuvar etkisinin te-davide rol oynadıùı savunulmuütur.
Sonuç olarak, úBH'da interferon-α ve interferon-β te-davileri ile ilgili çalıümalar son yıllarda artmakta-dır. Özellikle birinci basamak tedavilere yanıt ver-meyen ve uygulanan etkisi kanıtlanmıü diùer te-davilere cevap vermeyen vakalarda güvenle kul-lanılabilecekleri bildirilmektedir. Bu tedavilerin et-ki mekanizmaları hala kesinlik kazanmamakla bir-likte hem interferon-α'nın hem de interferon-β'nin bu tedavi edici rollerinde immunmodulatuvar etki-lerinin önemli bir yeri olduùu savunulmaktadır. Ancak bu konuda hem tedavilerin mekanizmasını madıùı için konu ile ilgili hayvan çalıümaları da
yapılamamıütır. Konu ile ilgili literatürdeki tek ça-lıüma kimyasal bir kolit modeli olan Dextran sod-yum sülfat (DSS) ile induklenmis kolit modelinde yapılmıü tek bir çalısma mevcuttur (45). Bu çalıü-mada, farelerde DSS ile kimyasal kolit induksiyonu yapıldıktan sonra úFN-α SC uygulanmıü ve histolo-jik hasar açısından ve sitokin düzeyleri (TNF-α ve IL-) açısından tedavinin etkinliùi araütırılmıütır. So-nuç olarak kullanılan úFN-a'nın kolit indüklenen fa-relerde artmıü sitokin düzeylerini azalttıùı ve histo-lojik hasar skorunu düüürdüùü bildirilmiütir. Bu so-nuç,úFN-α'nın úBH'daki etkisinin daha çok immun-modulatuvar etkilerinden kaynaklandıùı) tezini desteklemektedir.
Rekombinant interferon β’da úFN-α gibi imrnunmo-dulatuvar etki göstermekte ve daha çok Multiple skleroz hastalarında kullanılmaktadır (46). úFN-β ile yapılan ilk çalıümada 5 Crohn hastasında denen-miü ve hastaların 4’ünde klinik iyileüme tepit edil-miütir (47). 200 yılında yapılan bir baüka çalıüma-da ise, 8 ülseratif kolit hastasında úFN-β tedavisi-nin plasebo ile karüılaütırılması yapılmıü, tedavi ko-lunda hastaların %50'sinde cevap alınırken plase-bo kolunda bu oran %4 olarak tespit edilmiütir
KAYNAKLAR
1. Das, K.M. and M. A. Eastwood, Acetylotion polymorphism of sulfopyridine in patients with ulcerative colitis and Crohn's disease. Clin Pharmacol Ther, 1975. 18(5 Pt 1): p. 514-20.
2. Gaginella, T.S. and R.E. Walsh, Sulfasalazine. Multiplicity of action. Dig Dis Sci, 1992. 37(6): p. 801-12.
3. Malchow. H,, et al, European Cooperative Crohn's Disease Study (ECCDS): results of drug treatment. Gastroentero-logy, 1984. 86(2): p. 249-66.
4. Sutherland, L.R, G.R. May, and E. A. Shaffer, Sulfasalazine revisited: a meta-analysis of 5-aminosalicylic acid in the treatment of ulcerative colitis. Ann Intern Med, 1993. 118(7): p. 540-9.
5. Hanauer, S.B, Dose-ranging study ofmesalamine (PENTA-SA) enemas in the treatment of acute ulcerative proçtosig-moiditis: results of a multicentered placebo- controlled tri-al. The U.S. PENTASA Enema Study Group. Inflamm Bowel Dis, 1998. 4(2); p. 79-83.
6. Brattsand, R. and M. Linden, Cytokine modulation by gl cocorticoids: mechanisms and actions in cellular studies. Aliment Pharmacol Ther, 1996. Î0 Supp! 2: p. 81-90; dis-cussion 91-2.
7. Goppelt-Struebe, M, Molecular mechanisms involved in the regulation of prostaglandin biosynthesis by glucocorti-coids. Biochem Pharmacol, 1997. 53(10): p. 1389-95.
8. Zimmerman, M.J. and D.P. Jewell, Cyiokines and mecha-nisms of action of glucocorticoids and aminosalicylates in the treatment of ulcerative colitis and Crohn's disease. Ali-ment Pharmacol Ther, 1996.10 Suppl 2: p. 93-8; discussion 99. 9. Hanauer, S.B, Inflammatory bowel disease. N Engl J Med,
1996. 334(13): p. 841-8.
10. Hanauer, S.B. and G. Stathopoulos, Risk-benefit assess-ment of drugs used in the treatassess-ment of inflammatory bo-wel disease. Drug Saf, 1991. 6(3): p. 192-219.
11. Munkholm, P, et al, Frequency of glucocorticoid resi tance and dependency in Crohn's disease. Gut, 1994. 35(3): p. 360-2.
12. Hawthorne, A.B, et al, Randomised controlled trial of azat-hioprine withdrawal in *ulcerative colitis. Bmj5 1992, 305(6844); p. 20-2.
13. George, J, et al, The long-term outcome of ulcerative coli-tis treated with 6- mercaptopurine. Am J Gastroenterol, 1996. 91(9): p. 1711-4.
14. Candy, S, et al, A controlled double blind study of azathi-oprine in the management of Crohn's disease. Gut, 1995. 37(5): p. 674-8.
15. Markowitz, J, et al, A muiiicenter trial of 6-mercapiopurim andprednisone in children with newly diagnosed Crohn's disease. Gastroenterology, 2000. 119(4): p. 895-902.
16. Present, D.H, et al, 6-Mercaptopurine in the management of inflammatory bowel disease: short-and long-term toxi-city. Ann Intern Med, 1989. 111(8): p. 641-9.
17. Stein, R.B. and S.B. Hanauer, Comparative tolerability of treatments for inflammatory bowel disease. Drag Saf; 2000. 23(5): p. 429-48.
18. Evans, W.E, et al, Preponderance ofthiopurine S-methylt-ransferase deficiency and heterozygosity among patients intolerant to mercaptopurine or azathioprine. J Ciin. Oncol, 2001. 19(8): p. 2293-301.
19. Egan, L.J, W.J. Sandborn, and W.J. Tremaine, Clinical out-come following treatment of refractory inflammatory and-fistulizing Crohn's disease with intravenous cyclosporine. Am J Gastroenteroi, 1998. 93(3): p. 442-8.
20. Feagan, B.G, et al, Methotrexate for the treatment of Crohn's disease. The North American Crohn's Study Group Investigators. N Engl J Med, 1995. 332(5): p. 292-7. 21. Cohen, R.D, R, Stein, and S,B, Hanauer, Intravenous
cyclosporin in ulcerative colitis: A five-year experience. Am J Gastroenteroi, 1999. 94(6): p. 1587-92.
22. Greenbloom, S.L, A.H. Steinhart, and G.R. Greenberg, Combination ciprofloxacin and metronidazole for active Crohn's disease. Can J Gastroenteroi, 1998. 12(1): p. 53-6. 23. Sandbom, W.J, et al, Transdermal nicotine for mildly to moderately active ulcerative colitis. A randomized, doub-le-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med, 1997. 126(5): p. 364-71.
24. Sandborn, W.J, et ai, Nicotine tartrate liquid enemas for mildly to moderately active left-sided ulcerative colitis un-responsive to first-line therapy: a pilot study. Aliment Pharmacol Ther, 1997. 11(4): p. 663-71.
25. Thomas, G.A, et al, Transdermal nicotine as maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med, 1995. 332(15): p. 988-92.
26. Torkvist, L, et al:, Low molecular weight heparin as adju-vant therapy in active ulcerative colitis. Aliment Pharma-col Ther, 1999.13(10): p. 1323-8.
27. Panes, J, et al, Comparison of heparin and steroids in the treatment of moderate and severe ulcerative colitis. Gast-roenterology, 2000. 119(4): p, 903-8.
28. Steinhart, A.H, et al, Treatment of left-sided ulcerative co-litis with butyrate enemas: a controlled trial. Aliment Pharmacol Ther, 1996. 10(5): p. 729-36.
29. Faubion, W.A. and W.J. Sandborn, Probiotic therapy wit-hE. coli for ulcerative colitis: take the good with the bad. Gastroenterology, 2000. 118(3): p. 630-1.
30. Boudeau, J, et ai, Inhibitory effect of probiotic Escherichia coli strain Nissle 1917 on adhesion to and invasion of in-testinal epithelial cells by adherent-invasive E. coli strains isolated from patients with Crohn's disease. Aliment Phar-macol Ther, 2003. 18(1): p. 45-56.
31. Ehrenpreis, E.D, et al, Thalidomide therapy for patients with refractory Crohn's disease: an open-label trial. Gast-roenterology, 1999. 117(6): p. 1271-7.
32. Present, D.H, et al, Infiiximab for the treatment of fistulas in patients with Crohn's disease. N Engl J Med, 1999. 340(18): p. 1398-405.
33. Targan, S.R, et ai, A short-term study of chimeric monoc-lonal antibody cA2 to tumor necrosis factor alpha for Crohn's disease. Crohn's Disease cA2 Study Group. N Engl J Med, 1997. 337(15): p. 1029-35.
34. Gomet, J.M, et at, Infiiximab for refractory ulcerative coli-tis or indeterminate colicoli-tis: an open-label multicentre study. Aliment Pharmacol Ther, 2003. 18(2): p. 175-81. 35. Furst, D.E, et al, Adalimumab, a fully human anti tumor
necrosis factor-alpha monoclonal antibody, and concomi-tant standard aniirheumaiic therapy for the treatment of rheumatoid arthritis: results of STAR (Safety Trial of Adali-mumab in Rheumatoid Arthritis). JRheumatol, 2003. 30(12): p. 2563-71.
36. Mavrogiannis, C, et ai, Ulcerative colitis associated with interferon treatment forhronic hepatitis C. J Hepatol, 2001. 34(6): p. 964-5.
37. Sparano, J. A, et al, Colonic ischemia complicating immu-notherapy with interleukin-2 and interferon-alplia. Can-cer, 1991. 68(7): p. 1538-44.
38. Baker, J.L, et al, Cytomegalovirus colitis after 5-fluoroura-cil and interferon-alpha therapy. Pharmacotherapy, 1994. 14(2): p. 246-9.
39. Cotione, M, et al, Clinical course of inflammatory bowel disease during treatment with interferon for associated chronic active hepatitis. Ital J Gastroenterol, 1995. 27(1): p. 3-4.
40. Wirth, H.P, et al, [Alpha-interferon therapy in Crohn's di-sease: initial clinical results]. SehweizMed Wochenschr, 1993. 123(27-28): p. 1384-8.
41. Sumer, TST. and M. Palabiyikogiu, Induction of remission by interferon-alpha in patients with chronic active ulcera-tive colitis. Eur J Gastroenterol Hepatoi, 1995. 7(7): p. 597-602. 42. Ruther, U, et al, Interferon alpha (İFN alpha 2a) therapy for herpes virus-associated inflammatory bowel disease (ulcerative colitis and Crohn's disease). Hepatogastroente-roiogy, 1998. 45(21): p. 691-9.
43. Madsen, S.M, et al, An open-labeled, randomized study comparing systemic interferon-alpha-2A and prednisolo-ne eprednisolo-nemas in the treatment of left-sided ulcerative colitis. Am J Gastroenterol, 2001. 96(6): p, 1807-15.
44. Tilg, H, et al, A randomised placebo controlled trial of-pegylated interferon alpha in active ulcerative colitis. Gut, 2003. 52(12): p. 1728-33.
45. İ. Soykan, M. Toruner, A. Ensari, ve ark. Effect of Interferon Alpha in Dextran Sulfate Sodium Induced Colitis in Mice, in Digestive Disease Week. 2004. New Orleans, LA, USA. 46. Baron, S, et al, The interferons. Mechanisms of action and
clinical applications. Jama, 1991. 266(10): p. 1375-83. 47. Vantrappen. G 5 et al.s Treatment of Crohn's disease with
interferon. A preliminary clinical trial. Acta Clin Belg, 1980. 35(4): p. 238-42.
48. Nikoîaus, S, et al, Interferon beta-la in ulcerative colitis: a placebo controlled, randomised, dose escalating study. Gut, 2003. 52(9): p. 1286-90.
49. Brod, S.A, et al, Interferon-beta 1b treatment decreases tu-mor necrosis factor-alpha and increases interieukin-6 pro-duction in multiple sclerosis. Neurology, 1996. 46(6): p. 1633-8.
50. Musch, E, T. Andus, and M. Malek, Induction and mainte-nance of clinical remission by interferon-beta in patients with steroid-refractory active ulcerative colitis-an open long-term pilot trial. Aliment Pharmacol Ther, 2002. 16(7): p. 1233-9. patways in cancer. Nature 2001; 411: 349-54
