Güncel Gastroenteroloji
Güncel Gastroenteroloji 10/1 64
G‹R‹fi
Wilson hastalıùı (WH) nadir, otozomal resesif geçiü-li, hepatik bakır metabolizma bozukluùu sonucu bakırın organ ve dokularda birikimiyle karakterize genetik bir bozukluktur (). úlk kez 92’de Kinnear Wilson tarafından tanımlanmıütır. Ortalama insi-dansı /30. 000’dir. Beü yaütan 60 yaüa kadar her yaüta görülebilmekle birlikte en sık 2.-3. dekadlar-da karüımıza çıkar.
PATOF‹ZYOLOJ‹
Bakır; mitokondriyal solunum, melanin biyosente-zi, dopamin biyosentebiyosente-zi, dopamin metabolizması, demir homeostazisi, antioksidan defans, baù doku-su formasyonu ve peptid amidasyonu gibi olaylar-da temel rol alan bir elementtir (2). Günlük bakır alımı ,5-4 mg olup, yetiükin bireyin vücudunda toplam00 mg bulunur. Bakırın sindirim kanalın-dan emilimi, az çözünür olması nedeniyle spesifik bir mekanizma gerektirir. Barsak mukoza hücresin-de bakır, metal baùlayıcı protein olan metalloti-onein ile birlikte bulunur. Özellikle histidin olmak üzere aminoasitlere ve serum albuminine baùla-narak plazmaya girer. Yeni absorbe edilen bakır, bir saatten kısa bir süre içinde karaciùer tarafın-dan alınır ve safraya aktarılır. Bakır karaciùerde iki yolla metabolize olur; ya safra ile sindirim kanal ı-na atılır, ya da karaciùerde sentezlenen serulop-lazminin yapısına dâhil olur. Bakırın hücreye zarar vermesini önleyen mekanizmalar vardır. Safra ile atılım, en önemli eliminasyon yolu iken, Wilson hastalıùında alınan toplam bakırın çok az bir mik-tarı (0,2-0,4 mg) safra ile atılabilmektedir.
Hepatosit içi bakır trafiùi kompleks olup, birçok transport proteinini kapsar. Copper Transporter- (CTR-), bakırı yüksek affiniteyle hepatositin
plazma membranı boyunca taüır (3). Sisteinden zengin intrasellüler proteinler olan Metallothione-inler (MT) metal iyonlarını taüır, hücre proteinlerini bakır toksisitesinden korurlar. Metallochaperonlar (MC) bakırı, bakır içeren protein sentez alanlarına taüırlar. Sitoplazmik bakır capheronu Atox, hepa-tosit sekresyon yolunda direkt protein-protein etki-leüimi ile bakırın Wilson gen ürünü olan ATP7B’ye daùılımı için gereklidir. ATP7B, WH gen ürünü ola-rak3. kromozomda lokalize bir P-tipi ATPaz motifi içeren, bakır taüıyan politopik membran proteini-dir (ûekil ). Bu ürün, bakırın aposeruloplazmine baùlanması ve safra ile atılımında görevli trans-golgi aùında yer alır. Artmıü bakır durumunda, ba-kırın trans-golgi aùından sitoplazmik veziküllere yönelimi saùlar (ûekil 2). Hepatosit içinde ATP7B’nin fonksiyon kaybı, holoseruloplazminin bi-yosentezi ve bakırın biliyer atılımında belirgin dü-üüüle sonuçlanır. Ardından bakır homeostazisinde bozukluk ve bakırın dokularda birikimi söz konusu olur. Bu metabolik karaciùer hastalıùında 200’ün üzerinde mutasyon tanımlanmıütır. Kuzey, orta ve doùu Avrupa’da H069Q, Exon 8, 3400delC,
Wilson Hastal›¤›
fierif YILMAZ, Kadim BAYAN, Mehmet DURSUN Dicle Üniversitesi T›p Fakültesi, Gastroenteroloji Klini¤i, Diyarbak›r Güncel Gastroenteroloji
düzeyleri genellikle 0 katın altında yükselmiütir. Alkalen fosfatazın total bilirubine oranı 2’nin altın-da ise %00 sensitivite ve spesifite ile Wilson fulmi-nan hepatik yetmezlik tanısı konur (2); fakat bu yo-rum daha geniü serilerde doùrulanamamıütır. Genç bir hastada anemi, belirgin sarılık, rölatif dü-üük aminotransferaz düzeyi bu hastalık için dikkat çekici olmalıdır. Kesin tanı için idrar bakırı ve kara-ciùer biyopsisinden yararlanılır.
2. Kronik Hepatit ve Karaciùer Sirozu: Bu form di-ùer kronik hepatit tiplerinden ayrılamayacak kli-nik bulgularla karakterizedir. Tedavisiz izlenirse h ız-la kötüye gidiü ve ölüm kaçınılmazdır.
3. Nöropsikiyatrik Hastalık: Genellikle 0-20’li yaü-larda ortaya çıkar. Baülangıçta hafif tremor, konuü-ma ve yazkonuü-ma problemleri; sonrasında progresif hareket bozukluùu, disartri, disfaji, apraxi, tremor-rijidite sendromu (Juvenil parkinsonizm) belirir. Önemli bir kısmında okul baüarısı bozukluùu, dep-resyon, labil duygulanım, sexüel teühircilik ve be-lirgin psikoz ile baüvuru söz konusudur. Nörolojik bozuklukla baüvuranlarda genellikle karaciùer hastalıùı da vardır. Bunların %38,7’sinde histolojik olarak karaciùer sirozu varlıùı söz konusudur (8).
TANI
Nörolojik Wilson hastalıùının tanısı genellikle klinik ve laboratuar bulgularına dayanır. Nörolojik semptomların ve Kayser-Fleischer halkasının varlı-ùı ile birlikte, düüük seruloplazmin saptanması du-rumunda ek teste gerek kalmaksızın tanı konulabi-lir (9). Beyin magnetik rezonans görüntülemesinde gri ve beyaz cevherde sinyal yoùunluk deùiüiklik-leri, kaudat çekirdek, beyin sapı ve beyin hemis-ferlerinde atrofi, en sık görülen bulgulardır. Hepatik Wilson tanısı oldukça zor ve karmaüıktır. Kayser-Fleischer halkası bunların yarısında sapta-namamaktadır. Seruloplazmin düzeyi %45 olguda normal veya hafif düüük olabilir. Seruloplazmin ayrıca üiddetli malnütre bireylerde ve WH geni için heterozigot taüıyıcılarda düüüktür. Otoimmün hepatitte steroid tedavisi ile düzelen çok düüük de-ùerler söz konusudur. Ailesel aseruloplazminemide serumda seruloplazmin saptanamaz. Özetle, seru-loplazmin normalliùi tanıyı ekarte ettiremeyeceùi gibi, düüüklüùü tanısal deùildir. Serbest bakır düze-yinin düüüklüùü tanısal olmamakla birlikte tanıya destek niteliùindedir ve tedaviyi izlemede deùerli-dir.údrarla bakır atılımı WH’da artmıütır. Normal bi-reylerde günlük atılım 35 μg’ın altında iken, WH’da bu düzey 00 μg’ın üzerindedir. Presemptomatik
GG 65
P969Q missense mutasyonları (4, 5); Uzak Doùu’da R778L (6); Türkiye’de ise A003T, P969Q (7) en sık rastlanan mutasyonlardır. Çoùu hasta compound heterozigottur ve H069Q ile R778L mutasyonlarını birlikte taüır. Bu mutasyonlar ATP7B-atox etkileüi-mini bozar, ATP7B’nin lokalizasyonunu deùiütirir ve böylece bakırın intrasellüler trafiùi aksar.
KL‹N‹K
Bu hastalık pek çok klinik durumla karüımıza çıka-bilir. Hiçbir klinik yansıma WH için tipik deùildir. En önemli özelliùi, aynı aile bireylerinde bile farklı kli-nik tablolarla karüılaüılabilmesidir. Bulgular doku-larda bakır birikimi ile iliükilidir. Gözde Kayser-Fle-ischer halkası varlıùı nörolojik semptomluların %95’inde görülürken; aynı bulgu hepatik formda %50-60 oranında vardır. Bu halka, hastanın asemptomatik kardeülerinde %0 pozitiftir. Hasta-ların çoùunda tutulum paterninden baùımsız ola-rak belli düzeyde karaciùer tutulumu vardır. Wil-son hastalarının %60’ında baülangıç semptomu olarak belli nörolojik özellikler görülür. Yine tüm hastaların %30’unda psikiyatrik deùiüiklikler bulu-nur. Hepatik yansıma genellikle 8-8 yaüları ara-sında görülür. Yaygın olmayan bulgular arasında renal tübüler asidoz, hiperkalsiüri, nefrokalsinozis, kondrokalsinozis, osteoartrit, sunflower katarakt, kardiyak tutulum ve Coombs negatif hemolitik anemi vardır.
. Akut Wilson Hepatit ve Fulminan Wilson Hastalıùı: Bu tablo akut hepatitin diùer formlarıyla benzer özellikler taüır. Çoùu hastada Kayser-Fleisc-her halkası ve nörolojik bulgular vardır. Nekrotik hepatositlerden salınan yoùun bakır, üiddetli he-molitik anemi ile komplike hastalıùa neden olabi-lir. Acil karaciùer transplantasyonu için baüvuran fulminan hepatik yetmezlikli olguların %6-2’sin-den WH sorumludur. Serum aminotransferaz
ûekil 2. Wilson ATPazının hepatik bakır transportundaki rolleri (CPL: ceruloplasmin; CTR: copper transporter ; MT: metallothionein)
bireylerde normal olabilir ve böyle durumlarda D-penisilamin testi gereklidir. Hepatik bakır içeriùi hastaların %82’sinde artmıütır ve bu deùer karaci-ùerin gram kuru aùırlıùında 250 μg’ı aümıütır. Kro-nik kolestatik hastalıklarda, yenidoùanlarda, genç çocuklarda ve dıüarıdan aüırı bakır alımı durumla-rında da deùer 250’nin üzerindedir. Görüldüùü gi-bi bu yaklaüım da tam tanısal deùere sahip deùil-dir. Rhodanine boyası ile fokal bakır birikimlerinin gösterilmesi WH için patognomoniktir, fakat bu özellik olguların sadece %0’unda bulunabilmek-tedir. Moleküler genetik testler, hastalıktan sorum-lu çok sayıda tanımlanmıü mutasyon nedeniyle ta-nıda pratik deùildir. Wilson bölgesindeki allellik heterojenite bu durumdan sorumludur. Bir kiüide WH saptandıùında aile bireylerinin genetik olarak taranması zorunludur. Kardeüler arasında homozi-got bulma olasılıùı %25, kiüinin çocukları arasında bu olasılık %5’tir. WH’da tanı zorluklarını aümak için yakın tarihte uluslararası bir grup, klinik, biyokim-yasal ve histolojik bulgulardan oluüan bir skorla-ma sistemi önermiülerdir (0).
TEDAV‹
Tedavi ömür boyu sürer. Bu amaçla kullanılan baülıca yöntemler, özellikleri ile beraber aüaùıda sunulmuütur.
D-Penisillamin: Bakırı karaciùer ve diùer depo odaklarından mobilize ederek idrarla atılımını saù-lar. Olaùan dozu günlük -,5 gramdır. Hasta uyum saùlayabildiùi sürece etkili bir ajandır. En iyi bilinen ilaç olmakla birlikte, ciddi toksisite ile teda-vi sırasında erken nörolojik kötüleüme potansiyeli taüır. Nörolojik semptomluların baülangıç tedavi-sinde kullanılmamalıdır. Plazma serbest bakır tayi-ni, izlemde idrar bakırından daha iyidir. Yirmi beü μg/dL’nin altındaki deùerler kabul edilebilir deùer-lerdir. Bu ilacın baülıca yan etkileri arasında hiper-sensitivite reaksiyonu, kemik iliùi supresyonu ve proteinüridir. Ayrıca sistemik lupus eritematozus, Goodpasture sendromu da uzun dönem yan etki-lerindendir. Pyridoxine eksikliùine karüı önlem için haftada bir 50 mg vitamin B6 preperatı alınmalı-dır.
Trientine: D-penisillamine intoleran hastalarda al-ternatif bir ilaçtır. D-penisillamin gibi üelator etki gösterir. Çok daha az yan etki potansiyeli taüır. En sık olanı proteinüridir. Tedavinin baülangıcında nörolojik kötüleüme olasılıùı D-penisillaminden %20 daha düüüktür.
66 Mart 2006
Çinko: úntestinal hücrelerde metallothionein akti-vasyonu ve bakır emilimi inhibisyonu üzerinden etki eder. Enterositlerde bakır ile aynı taüıyıcıya sa-hiptir. Deskuame olan epitel hücreleriyle birlikte emilmeyen bakır feçesle atılır. Ayrıca lipid peroksi-dasyonunu azaltır, glutatyon eldesini arttırır. Gün-lük kullanımı, üç eüit dozda 50 mg’dır. údame te-davisinde günlük idrarla bakır atılımı 50-25 μg arasında olmalıdır. Çinko çok iyi bir güvenlik profi-line sahiptir. Gastrik irritasyon ve baü aùrısı baülıca yan etkileridir. úrritasyonu azaltmak için ilk dozun öùle saatlerine doùru kullanımı önerilir.
Ammonium Tetrathiomolybdate: úki etki mekaniz-ması vardır. i)úntestinal kanalda bakır ile kompleks oluüturarak emilimini önlemek; ii)Emilmiü hali ile bakır ve albuminle beraber üçlü kompleks oluütu-rarak bakırın hücresel uptakeini önlemek. Özellik-le nörolojik hastalıùı olanlarda baülangıç için ter-cih tedavisini oluüturabileceùi vurgulanmaktadır. Günlük dozu 20 mg’dır. Nörolojik kötüleüme %5’in altındadır. Güvenli bir ilaçtır.
Wilson Hastalıùında Baülangıç Tedavisi úçin Üç Grup Hasta ve Tedavi Önerileri Vardır (): A. Presemptomatik Wilson’da önerilen . seçenek ilaç çinko, 2. seçenek ise trientine
B. Hepatik Wilson:
i: Sadece aninotransferaz yüksekliùi olanlarda . seçenek çinko, 2. seçenek trientine
ii: Hafif-Orta Karaciùer yetmezliùi olanlarda ise tri-entine + çinko
ûiddetli Karaciùer yetmezliùi olanlarda: Karaciùer transplantasyonu en uygundur.
C. Nöropsikiyatrik Wilson’da . seçenek tetrathi-omolybdate + çinko; 2. seçenek çinko veya trien-tine + çinko rejimi olabilir.
údame tedavisinde tercih edilecek tedavi çinko ve-ya trientine üeklinde önerilmektedir. D-penisilla-min yüksek toksisite riski nedeniyle tercih edilme-yebilir. Hasta çinko tedavisi altındaysa idrar bakır atılımı 50 μg/24 saat’ten ve serbest plazma bakırı 25 μg/dL’den düüük olmalı. údame tedavisinde baülıca problem hasta uyumudur. Gebelerde, özel-likle D-penisilamin tedavisi altında iken olası riskle-ri nedeniyle ilacın kesildiùi hastalarda ciddi alev-lenmeler geliümiütir. Bu hasta gurubunda önerilen seçenekler çinko veya trientinedir. Burada en önemli nokta, bakır eksikliùinin kendisinin teratoje-nik potansiyel taüıdıùının bilinmesidir. Bu anlamda tedavinin agresif olmamasına özen gösterilmelidir.
GG 67
KAYNAKLAR
1. Schilsky ML. Wilson disease: genetic basis of copper toxi-city and natural history. Semin Liver Dis 1996;16:83–95. 2. P. Ferenci. Diagnosis and Current Therapy of Wilson's
Disease. Aliment Pharmacol Ther 2004; 19(2): 157-65. 3. Klomp AE, Tops BB, Van Denberg IE, et al. Biochemical
characterization and subcellular localization of human copper transporter 1 (hCTR1). Biochem J 2002; 364: 497-505.
4. Thomas GR, Forbes JR, Roberts EA, et al. The Wilson dise-ase gene: spectrum of mutations and their consequences. Nat Genet 1995; 9: 210-7.
5. Firneisz G, Lakatos PL, Szalay F, et al. Common mutations of ATP7B in Wilson disease patients from Hungary. Am J Med Genet 2002; 108: 23-8.
6. Kim EK, Yoo OJ, Song KY, et al. Identification of three no-vel mutations and a high frequency of the Arg778Leu mu-tation in Korean patients with Wilson disease. Hum Mutat 1998; 11: 275-8.
7. Yurdaydin C, Demir K, Bozkaya H, et al. Mutation analy-sis in Turkish patients with Wilson disease. Hepatology 2003 (in press).
8. Ferenci P, Steindl-Munda P, Vogel W, et al. Diagnostic va-lue of quantitative hepatic copper determination in pati-ents with Wilson disease. Lancet 2004 (in press)
9. Sternlieb I. Perspectives on Wilson's disease. Hepatology 1990; 12: 1234-9.
10. Aftab Ala; Michael L. Schilsky Inherited Metabolic Liver Disease Curr Opin Gastroenterol 2004; 20(3): 198-207. 11. Brewer GJ, Askari FK. Wilson's disease: clinical
manage-ment and therapy. J Hepatol. 2005;42 Suppl(1): S13-21. Epub 2004 Dec 18.
12. Askari FK, Greenson J, Dick RD, et al. Treatment of Wil-son’s disease with zinc. XVIII. Initial treatment of the he-patic decompensation presentation with trientine and zinc. J Lab Clin Med 2003; 142: 385–90.
Örneùin çinko tedavisinde günlük idrarla bakır atı-lımı 75-50 μg arasında olmalıdır. Trientine için plazma serbest bakırı 0-25 μg/dL arasında sabit-lenmelidir.
Diyet: Eski bilgilerin aksine çok sıkı bir diyete ge-reksinim yoktur. Gıdalardan karaciùer ve kabuklu deniz ürünleri, en yüksek bakır içeriùine sahip ürünlerdir ve kısıtlanmaları gereklidir. Bunların, özellikle tedavinin 6-2. ayından sonra belli ölçü-lerde yenilebileceùi ileri sürülmektedir. Çikolata, fındık, mantar gibi ürünler günlük gıda alımının bi-rer parçası olmaya devam ettirilebilirler. Özellikle bakır içeren vitamin preperatlarından sakınılmalı-dır. Yoùun bakım üartlarında enteral beslenme tü-pü ile beslenen hastalarda, bu yolla verilen solus-yonlarda yüksek bakır içeriùi olduùu göz önünde bulundurulmalıdır. Belli yerleüim yörelerinde içme suyunun bakır içeriùi bilinmeli ve ,2 ppm’lik de-ùere kadarki bakır konsantrasyonuna izin verilme-lidir.
