Girifl
Haemophilus, Actinobacillus ve Pasteurella bakterileri Pasteurellaceae ailesinin birer üyesidir. Bunlar; pleomorfik, Gram-negatif, nitratlar› indirgeyebilen ve karbonhidratlar› fermentatif olarak veya terminal elektron al›c›s› gibi oksi-jenle ütilize edebilen hareketsiz basil veya kokobasillerdir. Haemophilus influenzae, hareketsiz, sporsuz, küçük (1x 0.3 µm boyutlanda), Gram-negatif bir bakteridir. Klinik mater-yalden elde edilen boyanm›fl mikroorganizma küçük koko-basilden, uzun filamanlara kadar de¤iflen bir morfoloji gös-terir. Bu de¤iflken morfoloji (pleomorfizm) ve boya al›m›n-daki karars›zl›k mikroorganizman›n hatal› yorumlanmas›na sebep olabilir. Eritrositlerden sa¤lanan büyüme faktörlerine ihtiyaç duymas› sebebiyle “kan seven” anlam›na gelen Ha-emophilus olarak adland›r›lm›flt›r (1-4).
H.influenzae kolonileri besiyerlerinde genellikle granü-ler, transparan, sirküler ve kubbe fleklindedir. Çikolatams› agarda kolonilerin ço¤u 37°C’de ilk 24 saatte 0.5-0.8 mm çap›nda iken 48 saatte çaplar› 1.5 mm’ye ulafl›r. H.influen-zae’nin izole edilen sufllar› kapsüllü olabilir. Kapsüllü olan-lar›n kolonileri mukoid ve 3-4 mm boyutundad›r. Kapsül oluflumu klinisyen için major bir kriterdir. Çünkü bu
önem-li bir virülans faktörüdür. Koloni morfolojisi, H.influen-zae’nin fenotipik farkl›l›klar›n› yans›tabilmektedir. Hücre duvarlar›nda bulunan lipopolisakaridlerdeki yap›sal de¤i-fliklik koloni morfolojisini etkilemektedir (4-6).
H. influenzae aerop ve fakültatif anaerop ürer. Aerop üredi¤inde X ve V faktörlerine ihtiyaç duyar. X faktörü tek bir madde de¤ildir. De¤iflik demir içeren pigmentlerle (he-min ve hematin gibi) beraber ›s›ya dayan›kl› tetrapirol bile-fliklerinden oluflur. Bu maddeler katalaz, peroksidaz ve elektron transport sisteminin (ETS) sitokrom sentezinde kullan›l›r. V faktörü ise, nikotinamid-adenin dinükleotid (NAD) ve nikotinamid-dinükleotidfosfat (NADP)’t›r. Ko-yun, s›¤›r ve insan kan›nda V faktörünü inaktive eden en-zim bulundu¤undan H. influenzae’nin üremesi için bu kan-lar uygun de¤ildir. Oysa at, tavflan, kobay, fare kan› gibi kanlar V faktörünü (NAD) inaktive eden enzim içermedik-lerinden H. influenzae’n›n üremesi için uygun kanlard›r. Hemofil bakteriler %5 at veya tavflan kan› içeren kanl› agarda üreyebilirler. Bu iki besiyerinde baz› Haemophilus türleri ß-hemoliz yapabilir. H. influenzae koyun kanl› agar-da üreyememesine ra¤men, Staphylococcus aureus gibi ba-z› mikroorganizmalar›n etraf›nda kar›fl›k olarak toplui¤ne bafl› büyüklü¤ünde ince koloniler fleklinde üreyebilir (3,7). Çocuklukta, 3 ay-3 yafl aras› dönemde görülen menen-jitlerin yaklafl›k %50’sinden H.influenzae sorumludur ve bu vakalar›n %95’inde etken mikroorganizma H.influenzae tip b (Hib)’dir. Bu bakteri ayr›ca epiglotit, pnömoni, selülit,
Klimik Dergisi●Cilt 13, Say›:2 ●2000, s:54-57 54
0-5 Yafl Grubu Çocuklar›n Bo¤az Kültürlerinde
Haemophilus influenzae S›kl›¤›
Yusuf Önlen
1
, Elvin Dinç
1
, Erdo¤an A¤aç
1
, Gül Çetmeli
1
, Nail Özgünefl
2
Özet: Üst solunum yolu semptomlar› olan 0-5 yafl grubundaki 181 çocu¤un bo¤az kültürlerini inceledik. 181 çocuk hastan›n 112’sinde (%61.8) Haemophilus influenzae, 50’sinde (%27.6) H. parainfluenzae, 7’sinde (%3.8) di¤er Ha-emophilus türleri üretildi. Çal›flmam›zda H. influenzae kapsül serotiplerinin da¤›l›m›n› da araflt›rd›k ve H. influenzae izolatlar›n›n 70’inin (%62) serotip b (Hib), 10’unun (%8.9) serotip d, 8’inin (%7.1) serotip c, 6’s›n›n (%5.3) serotip f, 5’inin (%4.4) serotip a oldu¤unu saptad›k. Çal›flmam›zda serotip e’ye rastlamad›k. Tüm izolatlar›n içerisindeki H. inf-luenzae tip b oran›n› ise % 38.6 olarak saptad›k. Ampisilin direncini H. infinf-luenzae’de %25.9, H. parainfinf-luenzae’de %34; amoksisilin-klavulanik asid direncini H. influenzae’de %9.8, H. parainfluenzae’de %8; kloramfenikol direncini H. influenzae’de %5.3, H.parainfluenzae’de %6; eritromisin direncini H. influenzae’de %9.8, H. parainfluenzae’de %14; seftriakson direncini H. influenzae’de %5.3, H. parainfluenzae’de %8 oran›nda bulduk.
Anahtar Sözcükler:Bo¤az kültürü, Haemophilus influenzae, antibiyotik direnci.
Summary: Prevalence of Haemophilus influenzae in throat cultures of children between 0-5 age group. Throat cul-tures of 181 children in 0-5 age group with upper respiratory tract infection were investigated for etiological agents. Of 181 throat cultures, H. influenzae was isolated from 112 (61.8%), H. parainfluenzae from 50 (27.6%), and other Haemop-hilus spp. from 7 (3.8%) children. We investigated the capsule serotypes of 112 H. influenzae isolates, and 70 were seroty-pe b (Hib) (62%), 10 were serotyseroty-pe d (8.9%), 8 were serotyseroty-pe c (7.1%), 6 were serotyseroty-pe f (5.3%), and 5 were serotyseroty-pe a (4.4%). We found no serotype e. The rate H.influenzae type b in all isolates was determined as 38.6%. Resistance rates we-re found in H. influenzae and H. parainfluenzae isolates, we-respectively as follows: 25.9% and 34% ampicillin-we-resistant, 9.8% and 8% amoxicillin-clavulanic acid-resistant, 9.8% and 14% chloramphenicol-resistant, 5.3% and 8% ceftriaxone-resis-tant.
Key Words: Throat culture, Haemophilus influenzae, antibiotic resistance.
(1) SSK Okmeydan› E¤itim Hastanesi, ‹nfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Servisi, Okmeydan›-‹stanbul
(2) SSK Göztepe E¤itim Hastanesi, ‹nfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Servisi, Kad›köy-‹stanbul
septik artrit, osteomyelit, sepsis, perikardit gibi invazif has-tal›klara yol açmaktad›r. H.influenzae, insanda üst solunum normal floras›nda bulunur. H.influenzae’nin bo¤az floras›n-da bulunma s›kl›¤›n›n %80’lere ulaflt›¤› bildirilmifltir. Ülke-mizde ise H.influenzae infeksiyonlar› genellikle çok az sap-tanmaktad›r. Bunun en önemli nedeni de laboratuvarlarda rutin olarak kullan›lan besiyerlerinde H. influenzae’nin ko-lay üreyememesidir.
Yöntemler
SSK Okmeydan› E¤itim Hastanesi Çocuk Poliklini¤i, Çocuk-Acil ve Çocuk Hastal›klar› Klini¤i’ne baflvuran 0-5 yafl (5 yafl dahil) grubu, antibiyotik tedavisine bafllanmam›fl, üst solunum yolu semptomlar›yla gelen 181 hasta çocu¤un bo¤az kültür örnekleri al›nd›.
Çal›flmam›zda bakterileri üretmek ve idantifiye etmek için, at kanl› çikolatams› Columbia agar›, koyun kanl› agar, koyun kanl› çikolatams› agar, e¤ri jeloz besiyeri, e¤-ri çikolatams› besiyee¤-ri, te¤-riptik soya agar, MacConkey agar besiyerleri kullan›ld›. Ayr›ca bakterilerin saklanmas› için ya¤› al›nm›fl pastörize süt, bakterilerin antibiyotik duyarl›-l›klar›n› araflt›rmak için antibiyotik diskleri, hemofil bak-terilerin idantifikasyonu için X, V, ve X+V faktörlerini içeren diskler, H.influenzae sufllar›n›n serotiplendirmesi için tavflandan elde edilmifl H.influenzae antiserumlar› kullan›ld›.
0-5 yafl grubu çocuk hastalar›n bo¤az ve nazofarinksle-rinden eküvyonla materyal al›nd›ktan hemen sonra kanl› agara, koyun kanl› çikolatams› agara, MacConkey agar›na ve ml’sinde 300 µg basitrasin içeren at kanl› çikolatams› Columbia agar›na ekim yap›ld›. Columbia agar› %10 CO2’li ortamda 37°C’de 48 saat üremeye b›rak›ld›. Koyun
kanl› agar, çikolatams› agar ve normal atmosferde 24 saat inkübe edildi.
Bu sürenin sonunda etüvden ç›kar›lan materyalin üre-mesine bak›ld›. Columbia agar›nda üreyen fleffaf, flebnem tanelerine benzeyen kolonilerden önce Gram boyamas› ya-p›ld›. Gram boyamas›nda görülen, Gram-negatif kokoba-sillerin Haemophilus olup olmad›¤›n› anlamak için daha önce haz›rlanm›fl olan üç adet e¤ri jeloz ve bir adet e¤ri
çi-kolatams› agara bir koloniden ekim yap›l›p 37°C’de 24 sa-at süreyle bekledikten sonra tüplerdeki üremelere bak›ld›. Haemophilus türleri adi jelozda üreyemedikleri için 1., 2., 3. tüplerde üremeyen ve 4. tüpte, yani e¤ri çikolatams› agarda üreyenler Haemophilus olarak de¤erlendirildi.
Elde edilen hemofil grubu bakteriler lam aglütinasyon yöntemiyle, H.influenzae polivalan antiserumu ile karfl›lafl-t›r›ld›. Bu antiserumla aglütinasyon veren sufllar a, b, c, d, e ve f alt grup antiserumlar›yla karfl›laflt›r›ld›. Burada aglüti-nasyon veren antiseruma göre serotiplendirme yap›ld›. Lam aglütinasyon yönteminde bazen ayn› bakterilerin birden fazla antiserumla aglütinasyon verdi¤i gözlendi. Bu durum-da en h›zl› ve en çok aglütinasyon veren serotip, pozitif ola-rak kabul edildi. H.influenzae polivalan antiserumu ile ag-lütinasyon vermeyen H.influenzae bakterileri ise kapsülsüz (tiplendirilmeyen) olarak de¤erlendirildi.
Elde edilen Haemophilus türlerinin antibiyotik duyarl›-l›klar› Kirby-Bauer disk difüzyon yöntemiyle araflt›r›ld›. Bu bakterilerin duyarl›l›klar› ampisilin (10 µg), amoksisilin-klavulanik asid (20 µg), eritromisin (15 µg), kloramfenikol (30 µg) ve seftriakson (30 µg)’a karfl› test edildi.
Sonuçlar
181 hasta çocuktan al›nan bo¤az kültürlerinin 169’unda (%93.3) Haemophilus cinsi bakteri ürettik. Sadece 12’sinde (%6.7) Haemophilus cinsi bakteri üretilemedi. 181 hastan›n 112’sinde (%61.8) H.influenzae, 50’sinde (%27.6) H.para-influenzae, 7’sinde (%3.8) di¤er Haemophilus türleri üredi (Tablo 1 ve 2).
H.influenzae üretilen 112 çocu¤un 70’inde (%62) sero-tip b, 10’unda (%8.9) serosero-tip d, 8’inde (%7.1) serosero-tip c, 6’s›nda (%5.3) serotip f, 5’inde (%4.4) serotip a saptand›. Tiplendirilemeyen (kapsülsüz) H. influenzae s›kl›¤› % 11.6 oran›nda saptand›. Çal›flmam›zda serotip e saptanmad›. Tüm olgular›n içerisinde serotip b s›kl›¤›n› % 38.6 (70/181) oran›nda bulduk (Tablo 3).
Yapt›¤›m›z çal›flmada H. influenzae ve H. parainfluen-zae’ye karfl› antibiyotik dirençlerinii s›ras›yla ampisilin %25.9 ve %34, amoksisilin-klavulanik asid %9.8 ve %8, kloramfenikol %5.3 ve %6, eritromisin %9.8 ve %14, seft-riakson %5.3 ve %8 oranlar›nda bulduk (Tablo 4).
‹rdeleme
Çal›flmam›zda üst solunum yolu infeksiyonu olan 0-5 yafl grubundaki çocuklar›n bo¤az kültürlerinde H.influen-zae, H.parainfluenzae ve invazif hastal›klar›nda en s›k et-ken olan Hib s›kl›¤›n› araflt›rmay›, ayr›ca Haemophilus tür-leri için 1970’li y›llar›n bafl›ndan beri sorun olmaya baflla-yan ve giderek art›fl gösteren antibiyotik dirençlerini araflt›r-may› amaçlad›k.
Çal›flmam›zda 0-5 yafl grubu çocuklarda H.influenzae
55 Klimik Dergisi●Cilt 13, Say›:2
Tablo 1. Bo¤az Kültürlerinde Erkek ve K›z Çocuklar›nda Üreyen Haemophilus Türlerinin S›kl›¤›
H. influenzae H. parainfluenzae Di¤er Haemophilus Üreme Olmayan Türleri
Hasta Say›s› Say› (%) Say› (%) Say› (%) Say› (%)
Erkek 117 73 (62.4) 30 (25.6) 5 (4.2) 9 (7.7)
K›z 64 39 (60.9) 20 (31.2) 2 (3.1) 3 (4.7)
Toplam 818 112 (61.8) 50 (27.6) 7 (3.8) 12 (6.6)
Tablo 2. Haemophilus Cinsi Bakterilerin Üretilme S›kl›¤› Haemophilus spp. Üremeyen Say› (%) Say› (%) Erkek 108 (92.3) 9 (7.7) K›z 61 (95.3) 3 (4.7) Toplam 169 (93.3) 12 (6.6)
s›kl›¤› %61.8, H.parainfluenzae s›kl›¤›n› %27.6, Hib s›kl›-¤›n› %38.6 oran›nda bulduk. Hib’in H.influenzae içindeki s›kl›¤›n› ise %62 oran›nda bulduk.
Yurt d›fl›ndaki yay›nlarda H.influenzae üst solunum yol-lar›nda %80’e varan s›kl›kta, Hib’in de %3-5 oran›nda sap-tand›¤›n› ancak, krefl gibi toplu yaflan›lan yerlerde bu oran›n % 60’lara ulaflt›¤› bildirilmifltir (3,4).
Ülkemizde yap›lan çeflitli çal›flmalarda H.influenzae s›kl›¤› %9.7-%77 oran›nda saptanm›flt›r. Çal›flmam›zda %61.8 oran›nda buldu¤umuz H. influenzae s›kl›¤›, Akçaka-ya ve arkadafllar› (8)’n›n yuva çocuklar›nda buldu¤u H.inf-luenzae s›kl›¤›yla (%61.9) uygunluk gösterirken; Yücel ve arkadafllar› (9)’n›n bir rinit salg›n› s›ras›nda buldu¤u % 97.1’lik orandan daha düflük, Mamal (10)’›n buldu¤u %9.7’lik ya da Mamal Torun ve arkadafllar› (11)’n›n buldu-¤u % 48’lik oranlardan daha yüksektir. Çal›flmam›zda bul-du¤umuz (%61.8) H.influenzae s›kl›¤›, Vahabo¤lu ve arka-dafllar› (12) taraf›ndan yap›lan çal›flmada bulunan %77’lik orandan düflük, Yark›n ve arkadafllar› (13)’n›n buldu¤u %36.8’lik orandan daha yüksektir.
Hib’i ise çal›flmam›zda % 38.6 oran›nda bulduk. Bu de-¤er, Mamal Torun ve arkadafllar› (11)’n›n 1992’de yapt›¤› çal›flmada buldu¤u %37’lik oranla uyumlu, oysa Mamal (10)’›n 1986’da buldu¤u %4’lik orandan yüksektir; Akça-kaya ve arkadafllar› (8) ve Yücel ve arkadafllar› (9)’n›n s›-ras›yla bulduklar› %51.8 ve % 97.1’lik oranlardan da dü-flüktür. Bizim çal›flmam›z dahil ülkemizde yap›lan çal›flma-larda H.influenzae s›kl›¤› yurt d›fl›nda bildirilenlerle kore-lasyon gösterirken, Hib’in ülkemizdeki s›kl›¤›n›n yurt d›-fl›ndaki yay›nlarda belirtilenden daha yüksek oldu¤u görül-mektedir.
Yapt›¤›m›z çal›flmada H. influenzae’nin ampisilin diren-cini %25.9 oran›nda bulduk. Bu oran›, Kaygusuz ve arka-dafllar› (14) %23, Durmaz ve arkaarka-dafllar› (15) %30, Yark›n ve arkadafllar› (13) %9.8, Vahabo¤lu ve arkadafllar› (12) % 25 olarak bulmufllard›r. Yurt d›fl›nda ampisilin direnci, Av-rupa’da yap›lan çal›flmalarda en düflü¤ü %1.6 ve en yükse-¤i (‹spanya’da) %60 oran›nda saptanm›flt›r (16-21).
H. influenzae’de kloramfenikol direncini %5.3 oran›n-da bulduk. Ülkemizde bu oran % 0-10 aras›noran›n-da de¤iflmek-tedir. Amerika ve Avrupa’n›n birkaç ülkesinde kloramfeni-kol direnci %1.2 oran›nda iken, ‹spanya’da yap›lan çal›fl-mada (%24.9-65.7) çok yüksek bulunmufltur (10,16,17). H.influenzae’de eritromisin direncini %9.8 oran›nda bul-duk. Eritromisin direnci, Yark›n ve arkadafllar› (13)’n›n yapt›¤› çal›flmada %14.8, Mamal (10)’›n yapt›¤› çal›flmada %10 oran›nda bulunmufltur. Avrupa iflbirli¤i çal›flmas›nda eritromisin direnci, Hollanda’da %27, Avusturya’da %1.1 oran›nda saptanm›flt›r (17). Sefriakson direncini %5.3 ora-n›nda bulduk. Vahabo¤lu ve arkadafllar› (12)’n›n yapt›¤› çal›flmada bu oran %8, Mamal (10)’›n çal›flmas›nda %0 bulunmufltur.
Bu çal›flmada sonuçlar›na göre ülkemizde küçük çocuk-lar›n bo¤az›nda H.influenzae tiplerine ve bu arada Hib’e seyrek olmayarak rastlanmaktad›r ve belli bir oranda direnç görülmektedir. Özellikle ampisiline ve kloramfenikole ar-tan bir direnç söz konusudur.
Kaynaklar
1. Murphy TF. Haemophilus. In: Gorbach SL, Bartlett JG, Black-low NR, eds. Infectious Diseases. Philadelphia: WB Saunders, 1992:1521-31
2. Joklik WK, Willett HP, Amos DB, Wilfert CM. Zinsser Micro-biology. 20th ed. East Norwalk, CT: Appleton & Lange, 1992:461-72
3. Koneman EW, Allen SD, Janda WM, Schreckenberger PC, Winn WC. Color Atlas and Textbook of Diagnostic Microbi-ology. 4th ed. Philadelphia: Lippincott, 1992:279-301 4. Moxon ER. Haemophilus influenzae. In: Mandell GL, Bennett
JE, Dolin R, eds. Mandell, Douglas and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Disease. 4th ed. New York: Churc-hill Livingstone, 1995:2039-45
5. Krugman S, Katz SL, Gershon AA, Wilfert CM. Infectious Di-seases of Children. 9th ed. St. Louis: Mosby, 1992:127-42 6. Weisser NJ. Relationship between colony morphology and the
life cycle of Haemophilus influenzae. The contribution of lipo-polysaccharide phase variation to pathogenesis. J Infect Dis 1993; 168:672-80
7. Mamal Torun M. Haemophilus influenzae infeksiyonlar›n›n laboratuvar tan›m›. In: An¤ Ö, Mamal Torun M, eds. Haemop-hilus influenzae ‹nfeksiyonlar› Simpozyumu (15 Nisan 1995, ‹stanbul) Kitab›. ‹stanbul: Türk Mikrobiyoloji Cemiyeti Yay›-n› No. 24, 1995:76-100
8. Akçakaya N, Mamal Torun M, Söylemez Y, Çoku¤rafl H, Pin-çe O, Eflkazan G, Engin S. ‹stanbul’da yuva çocuklar›nda Ha-emophilus influenzae s›kl›¤›. Cerrahpafla T›p Fak Derg 1994;25:587-90
9. Yücel A, Mamal Torun M, Ergin S, Sevme R. Ana s›n›f ö¤ren-cilerinde Haemophilus influenzae tip b rinit salg›n›. ‹nfeks Derg 1993;7(1-2):27-30
Klimik Dergisi●Cilt 13, Say›:2 56
Tablo 3. H.influenzae Serotiplerinin K›z ve Erkek Çocuklar›na Göre Da¤›l›m› Serotipler
a b c d e f Tiplendirilemeyen
Say› (%) Say› (%) Say› (%) Say› (%) Say› (%) Say› (%) Say› (%) Say› (%)
K›z 39 (60.9) 2 (5) 25 (64) 2 (5) 4 (10) - 4 (10) 2 (5)
Erkek 73 (2.4) 3 (4.1) 45 (61.6) 6 (8.2) 6 (8.2) - 2 (2.7) 11 (15)
Toplam 112 (61.8) 5 (4.4) 70 (62) 8 (7.1) 10 (8.9) - 6 (5.3) 13 (11.6)
Tablo 4. H.influenzae ve H.parainfluenzae’de Antibiyotik Direnci
Antibiyotik H.influenzae H.parainfluenzae
Ampisilin %25.9 %34
Koamoksiklav %9.8 %8
Kloramfenikol %5.3 %6
Eritromisin %9.8 %14
10. Mamal M. ‹nsanda izole edilen Haemophilus cinsi bakteriler üzerinde çal›flmalar. Türk Mikrobiyol Cemiy Derg 1987;17 (1-2):1
11. Mamal Torun M, Akçakaya N, Sevme R, Ergin S, Söylemez Y, Çoku¤rafl H, Tüysüz B. Cerrahpafla T›p Fakültesi Çocuk Sa¤-l›¤› ve Hastal›klar› Poliklini¤i’ne baflvuran üst solunum yolu infeksiyonu bulunan çocuklarda Haemophilus influenzae aranmas›. ‹nfeks Derg 1992; 6:27-30
12. Vahabo¤lu MH, Mülaz›mo¤lu L, Y›ld›r›m ‹, Avkan V, Tafler B. Nasopharyngeal carriage rate and antimicrobial resistance of Haemophilus influenzae in ‹stanbul, Türkiye. Marmara Med J 1994; 7(2): 78-80
13. Yark›n F, Akan E, Köksal F, Aksaray N, Hikkhou H, Özkuyu-cu F, Gökfidan S. Bölgemizde çoÖzkuyu-cukluk döneminde görülen üst solunum yolu infeksiyonlar› ve menenjitlerde Haemophi-lus influenzae’nin insidans› ve antibiyotik duyarl›l›klar›. Çu-kurova Üniv T›p Fak Derg 1991;1:1005-11
14. Kaygusuz A, Özalp M, Öngen B, Gürler N, Töreci K. ‹stan-bul’da çocuk hastalardan izole edilen Haemophilus influenzae ve Haemophilus parainfluenzae sufllar›nda antibiyotiklere di-renç. Ankem Derg 1995;9: 47-53
15. Durmaz G, Koço¤lu T, Akgün Y. Çeflitli klinik örneklerden
izole edilen Haemophilus influenzae sufllar› ve antibiyotiklere duyarl›l›klar›. Mikrobiyol Bül 1991;25:305-12
16. Campos J, Tarnel GS, Gairf MJ, Fabergues I. Multiply resis-tant Haemophilus influenzae type b causing meningitis: com-parat›ve clinical and laboratory study. J Pediatr 1976; 108: 897-902
17. Groot R, Danilovich DG, Vanklingreen B, Goessnes FHM, Neyens JH. Antibiotic resistance in Haaemophilus influenzae: mechanisms, clinical importance and consequences for the-rapy. Eur J Pediatr 1991;150:534-46
18. Jacobs FN, Jerris CR. Haemophilus influenzae resistance in community hospital. South Med J 1991;84:730-2
19. Kayser HF, Moenzoni G, Santanam P. The Second European Collaborative Sudy on the Frequency of Antimicrobial Resis-tance in Haemophilus influenzae. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1990;9:810-7
20. Kessler A, Wetmore RF, Marsh RR. Childhood epiglottitis in recent years. J Pediatr 1993;25: 155-62
21. Weinberg GA, Spitzer ED, Murray PR, et al. Antimicrobial suspectibility patterns of Haemophilus isolates from child-ren in eleven developing nations. Bull WHO 1990; 68(2):179-84
