Bak›rköy T›p Dergisi, Cilt 5, Say› 3, 2009 / Medical Journal of Bak›rköy, Volume 5, Number 3, 2009
120
Olgu Sunumu / Case Reports
Hipokalemik Periyodik Paralizili Bir Türk
Hastada Voltaj Ba¤›ml› Kalsiyum Kanal
Mutasyonu, R1239H: Olgu Sunumu
Onur Sakall›o¤lu, Faysal Gök, Halil ‹brahim Ayd›n, Süleyman Kalman, Sabahattin Vurucu
GATA Çocuk Sa¤. ve Hastal›klar› Anabilim Dal›, Ankara
ÖZET
Hipokalemik periyodik paralizili bir Türk hastada voltaj ba¤›ml› kalsiyum kanal mutasyonu, R1239H: Olgu Sunumu
Hipokalemik periyodik paralizi (HPP), epizodik hipokaleminin efllik etti¤i geri dönüflümlü kas güçsüzlü¤ü ataklar› ile karakterize nadir bir hastal›kt›r. En s›k sebepleri, s›ras›yla, ailesel periyodik paralizi (APP), tirotoksik periyodik paralizi (TPP) ve sporadik periyodik paralizidir (SPP). Son y›llardaki moleküler çal›flmalar, APP ve SPP’de bafll›ca mutasyonlar›n iskelet kas› voltaj ba¤›ml› kalsiyum kanallar›nda bulunan dihidro-piridin reseptörlerinde oldu¤unu ortaya ç›karm›flt›r. Genetik incelemesinde kalsiyum kanallar›n› kodlayan gen olan CACNA1S’in 30. ekzo-nundaki 1239. nükleotidde R (arginin) yerine H (histidin) amino asiti de¤iflikli¤i tespit edilen, 13 yafl›ndaki olgu Türkiye’den mutasyonu bil-dirilen ilk HPP vakas›d›r.
Anahtar kelimeler: Hipokalemik periyodik paralizi, voltaj ba¤›ml› kalsiyum kanal mutasyonu, dihidropiridin reseptörü, Türkiye
ABSTRACT
Voltage dependent calcium channel mutation in a Turkish patient with hypokalemic periodic paralysis, R1239H: Case Report
Hypokalemic periodic paralysis (HPP) is a rare disease characterized by reversible attacks of muscle weakness accompanied by episodic hypokalemia. The most common causes of HPP are familial periodic paralysis (FPP), thyrotoxic periodic paralysis (TPP) and sporadic periodic paralysis (SPP), respectively. Recent molecular work has revealed that the majority of FPP and SPP is due to mutations in a skleletal muscle voltage-dependent calcium-channel: dihydropyridin receptor. We report a 13-yr- old boy with HPP. Genetic examination identified a mutation of nucleotide 1239 R (arginine) to H (histidine) in exon 30 of the calcium-channel gene, CACNA1S. This boy is the first case of HPP in whom CACNA1S mutation is reported from Turkey.
Key words: Hypokalemic periodic paralysis, voltage dependent calcium channel mutation, dyhidropyridine receptor, Turkey
Bak›rköy T›p Dergisi 2009;5:120-122
G‹R‹fi
H
ipokalemik periyodik paralizi (HPP), serum potasyum düzeyindeki periyodik düflüfllere ba¤l› olarak, iskelet kaslar›nda paralizi ataklar› ile karakterize heterojen bir hastal›kt›r. Potasyumun (K+) geçici olarak hücre içine gir-di¤i veya vücuttan at›l›m›ndaki kal›c› art›fla ba¤l› olarak geliflir. HPP’nin en s›k sebebi, otozomal dominant bir is-kelet kas› hastal›¤› olan ve daha çok bat›l› ülkelerde gö-rülen ailesel periyodik paralizidir (APP). HPP’nin di¤er
se-bepleri aras›nda say›lan tirotoksik periyodik paralizi (TPP) ve sporadik periyodik paralizi (SPP) ise Asyal›larda s›k gö-rülür. Türkiye’den bildirilen vakalar baz›nda incelendi¤in-de ise en yayg›n olan TPP’dir (1-3).
APP; ço¤unlukla, iskelet kas›n›n dihidropiridin resep-törü olarak da bilinen kalsiyum kanal› α1-subunitinin kodland›¤› ve 1q31-32 numaral› kromozomda yerleflik CACNA1S geni mutasyonlar›na; daha nadir olarak ise sod-yum kanal geni mutasyonlar›na (SCN4A) ba¤l›d›r (4,5). Pa-togenezde kas fibrillerinin uyar›labilirli¤i azalm›flt›r. ‹ske-let kas› kalsiyum kanal mutasyonlar›n›n kas fibril uyar›-m›n› engelleme mekanizmas› ise henüz kesinlik kazan-mam›flt›r. fiimdiye kadar bildirilen CACNA1S mutasyonla-r›ndan bafll›calar› missens R528H, R1239 ve R1239G’dir (6). Klinik tablosu tirotoksikoz d›fl›nda TPP ile, aile hikaye-si d›fl›nda ise SPP ile ayn›d›r. Yap›lan genetik analizlerde TPP’de mutasyon saptanamazken, SPP’de ise her üç mu-Yaz›flma adresi / Address reprint requests to: Onur Sakall›o¤lu
GATA Çocuk Sa¤l›¤› ve Hastal›klar› AD, Etlik, Ankara-Türkiye Telefon / Phone: +90-312-304-1897
Faks / Fax: +90-312-304-4381
Elektronik posta adresi / E-mail address: onursakallioglu@hotmail.com Gelifl tarihi / Date of receipt: 26 Eylül 2008 / September 26, 2008 Kabul tarihi / Date of acceptance: 18 Kas›m 2008 / November 18, 2008
O. Sakall›o¤lu, F. Gök, H. ‹. Ayd›n, S. Kalman, S. Vurucu
Bak›rköy T›p Dergisi, Cilt 5, Say› 3, 2009 / Medical Journal of Bak›rköy, Volume 5, Number 3, 2009 121
tasyon tespit edilmifltir (7).
HPP’de genetik çal›flmalar 1990’l› y›llardan itibaren h›z kazanm›flt›r. ‹lk kez 1994’te CACNAS1S etken mutasyon olarak linkage analiz ile gösterilmifl, SCN4A’ya ba¤l› mu-tayonlar ise 1999-2000’de ortaya ç›kart›lm›flt›r (4,5). Tür-kiye’den ise HPP mutasyonlar› ile ilgili henüz bildirilmifl bir seri veya olgu sunumu yoktur.
OLGU SUNUMU
13 yafl›nda erkek hasta, yaklafl›k 8 y›ld›r her gün, ara-l›klarla gelen ve hafiften fliddetliye kadar farkl› dereceler-de olabilen hareket k›s›tl›l›¤› ve a¤r› flikayetleri ile bafl-vurdu. S›kl›kla her dört ekstremitesindeki paralizi nede-niyle oluflan a¤r› ile sabaha do¤ru uyan›yor, oturma ve yürüme esnas›nda zorluk çekiyor, ancak ö¤leden sonra-lar› yak›nmasonra-lar› azal›yordu. ‹laveten, afl›r› karbonhidrat, tuzlu yemek, fazla hareket sonras›nda kas güçsüzlü¤ü art›yor veya kaslar›n› kullanam›yordu. Aile öyküsünde yak›nlar› aras›nda benzer flikayetleri olan kimse yoktu. Fizik incelemesi, özellikle kan bas›nc› ve nörolojik mu-ayenesi olmak üzere, laboratuvar analizlerinde ve radyo-lojik tetkiklerinde anormal bir bulgu saptanmad›. Ancak ataklar esnas›nda yap›lan muayenesinde tüm ekstremi-telerde geliflen paralizisi yan›nda laboratuar inceleme-sinde kan pH’›, bikarbonat› (pH 7.39, HCO324 mEq/L), sod-yum, kalsisod-yum, klor, fosfor, magnezsod-yum, paratiroid hor-mon, aldosteron ve renin aktivitesi düzeyleri normal iken, serum K+
’u düflük (3mEq/L ve alt›) ve elektrokardi-yografisinde ST-depresyonu ile U-dalgas› tespit edildi. ‹d-rar pH, dansite ve elektrolit at›l›mlar› (kalsiyum, sodyum, potasyum, fosfor, ürik asit) normaldi. Elektromyografisin-de (EMG) kas veya periferik sinirlere ait patolojisi saptan-mayan hastan›n, tiroid fonksiyon testlerinde anormallik yoktu. Aile öyküsü olmad›¤› için genetik HPP sebepleri bafllang›çta düflünülmedi. Ancak klinik tablonun ataklar halinde devam etmesi ve ilave baflka bulgular›n›n olma-mas› nedeniyle genetik analiz planland›. Bu amaçla yap›-lan araflt›rmalar neticesinde, Ulm Üniversitesi, Almanya, ile temas kurularak yapt›r›lan genetik analizinde CAC-NA1S geninde R1239H mutasyonu tespit edildi. Tedavi olarak ataklar esnas›nda parenteral K+
replasman›, koru-yucu tedavi olarak ise tuzdan fakir diyet ve asetozolamit önerildi. Ataklar›n kontrol alt›na al›nmad›¤› durumlarda profilaktik olarak spironalaktona geçildi. Depolarizan kas gevfleticiler ile genel anestezi almamas› konusunda has-ta bilgilendirildi.
TARTIfiMA
Hipokalemi, vücuttaki potasyum eksikli¤i yan›nda, potasyumun anormal olarak hücre içine kaymas›ndan kaynaklan›r (8). Yap›lan incelemede olgumuzda potas-yum al›m›nda azl›k veya kayb›nda art›fl yoktu. Üstelik ataklar aras› dönemde tamamen normal olmas›, K+
’un periyodik olarak hücre içine geçti¤ini destekliyordu. Do-lay›s›yla, klinik ve laboratuar bulgular› ile hastada HPP düflünüldü. HPP’nin genetik d›fl› sebeplerinden olan alka-lozis, insülin kullan›m›, artm›fl beta adrenerjik aktivite, baryum intoksikasyonu, kan hücresel elemanlar›nda (lö-kosit, eritrosit ve trombosit) art›fl, tirotoksikoz, hipotermi veya pseudo hipokalemi d›flland›ktan sonra genetik se-bepler akla geldi ve yapt›r›lan mutasyon analizi ile tan› kondu.
APP, HPP’nin en s›k sebebi olup, prevalans› 1/100 000’dir. Olgular›n 2/3’ü otozomal dominant ortaya ç›kar-ken, 1/3’ü sporadik olarak görülür. SPP’li olgular›n klinik tablosu APP ile benzerlik gösterir. Paralitik krizler genel-likle 1. veya 2. dekadda bafllar. Atak s›kl›¤› 15-30 yafl ara-s› artarken, yafl ilerledikçe azal›r. Karbohidrat ve tuzdan zengin yiyecekler, emosyonel stresler ve egzersiz sonra-s› istirahatler ataklar› presipite eder (7). Afl›r› karbohidrat insülin, tuzlu diyet renal tübüler K+
, stresler ise epinefrin sal›m›ndaki art›fl yolu ile hipokalemiye neden olur.
‹skelet kas› dihidropiridin reseptörü veya voltaj ba-¤›ml› kalsiyum kanal› olarak da adland›r›lan yap›, her bi-ri alt› transmembranöz segmentten oluflan dört bölge (domain) içerir (fiekil 1). Kalsiyum kanallar›ndaki mutas-yonlar›n tümü, voltaj sensörü olan segment 4’deki pozi-tif yüklü bir amino asit olan argininin bir baflka amino
fiekil 1: ‹skelet kas› voltaj ba¤›ml› kalsiyum kanallar›n›n (dihidropiridin reseptörü) flematik görünümü
Hipokalemik periyodik paralizili bir Türk hastada voltaj ba¤›ml› kalsiyum kanal mutasyonu, R1239H: Olgu Sunumu
Bak›rköy T›p Dergisi, Cilt 5, Say› 3, 2009 / Medical Journal of Bak›rköy, Volume 5, Number 3, 2009
122
asit ile de¤iflmesinden kaynaklan›r. Örne¤in R528H mu-tasyonunda II. bölge 4. segmentindeki arginin yerine his-tidin gelirken, R1239H’de ise IV. bölge 4. segmentindeki arginin yerine histidin gelmifltir. APP’lerin büyük bir ço-¤unlu¤unda bu iki mutasyon (%48 R528H, %53 R1239H) mevcuttur. Biri ABD’li, 2’si Kore’li olmak üzere 3 SPP’li ai-lede ise de novo (yeni oluflan) R528H ve R1239H mutas-yonlar› bildirilmifltir (9). Nadir bir hastal›k olmas› ve gene-tik çal›flmalar›n henüz yayg›nlaflmamas› sebepleriyle fe-notip-genotip korelasyonlar› henüz kesin olarak ortaya ç›kar›lamam›flt›r. Ancak, her iki mutasyonun flimdiye ka-dar karfl›laflt›r›labilen fenotipik özellikleri birbirine ben-zerdir. ‹nkomplet penetrans gösterirler yani her seferin-de fenotipik olarak hastal›k tüm özellikleri ile görülmez ve kad›nlarda daha nadirdir. Di¤er mutasyondan farkl› olarak, R1239H’da hastal›k bafllang›ç yafl› ve serum K+
düzeyleri nispeten daha düflüktür (10). Aile öyküsü ol-mamas› ve hastal›¤›n otozomal dominant olmas› nedeni ile olgunun büyük bir olas›l›kla sporadik oldu¤u düflünül-dü. Ancak, inkomplet penetrans özelli¤i sebebiyle, düflük bir ihtimalle de olsa, APP olabilirdi. Ebeveynlere genetik inceleme yapt›r›lamad›¤› için, mutasyonun ailesel veya sporadik geçti¤i konusunda karar verilemedi.
Türkiye’den flimdiye kadar tirotoksikoza ba¤l› olanlar ile mutasyonu çal›fl›lmam›fl, ancak tan›s› klinik olarak konmufl bir APP vakas› bildirilmifltir (1-3). Kalsiyum kanal-lar›n› kodlayan genlerdeki mutasyonlar›n belirlenmesi, moleküler analiz sonuçlar›n›n k›sa sürede elde edilmesi-ni mümkün k›lm›flt›r. Bu sayede HPP’deki etyolojik ne-denlerin ay›r›m› h›zla yap›larak, do¤ru tedavi modalitesi seçimi ve genetik dan›flmanl›k hizmeti verilmesi sa¤lana-cakt›r.
KAYNAKLAR
1. Akar S, Comlekci A, Birlik M, et al: Thyrotoxic periodic paralysis in a Turkish male; the recurrence of the attack after radioiodine treatment. Endocr J 2005; 52: 149-151.
2. Koç F, Bozdemir H, Över F, Sar›ca Y. Tirotoksik hipokalemik periyodik paralizi; 7 Olgunun analizi ve literatürün gözden geçirilmesi. Gülhane T›p Dergisi 2004; 46: 59-65.
3. Koç F, Bozdemir H, Sar›ca Y. Familyal periyodik paralizili bir aile. Gülhane T›p Dergisi 2003; 45: 379-382.
4. Fontaine B, Vale-Santos J, Jurkat-Rott K, et al. Mapping of the hypokalaemic periodic paralysis (HypoPP) locus to chromosome 1q31-32 in three European families. Nat Genet 1994; 6: 267-272. 5. Sternberg D, Maisonobe T, Jurkat-Rott K, et al. Hypokalaemic
periodic paralysis type 2 caused by mutations at codon 672 in the muscle sodium channel gene SCN4A. Brain. 2001; 124: 1091-1099.
6. Lin SH, Hsu YD, Cheng NL, Kao MC. Skeletal muscle dihydropyridine-sensitive calcium channel (CACNA1S) gene mutations in chinese patients with hypokalemic periodic paralysis. Am J Med Sci 2005; 329: 66-70.
7. Lin SH, Lin YF, Halperin ML. Hypokalaemia and paralysis. QJM 2001; 94: 133-139.
8. Schwartz GJ. Potassium. In: Avner ED, Harmon WE, Niaudet P (Eds). Pediatric Nephrology. 5th ed, Philadelphia: Lippincott Williams&Wilkins, 2005: p. 147-181.
9. Kim SH, Kim UK, Chae JJ, et al: Identification of mutations including de novo mutations in Korean patients with hypokalaemic periodic paralysis. Nephrol Dial Transplant 2001; 16: 939-944.
10. Fontaine B, Fournier E, Sternberg D, Vicart S, Tabti N. Hypokalemic periodic paralysis: a model for a clinical and research approach to a rare disorder. Neurotherapeutics 2007; 4: 225-232.
