Çocuk acil ve endokrin polikliniğine diyabetik ketoasidoz ile başvuran hastaların retrospektif olarak değerlendirilmesi

T.C.

DİCLE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ (Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı)

ÇOCUK ACİL VE ENDOKRİN POLİKLİNİĞİNE

DİYABETİK KETOASİDOZ İLE BAŞVURAN

HASTALARIN RETROSPEKTİF OLARAK

DEĞERLENDİRİLMESİ

Dr. Devrim BOZKURT TIPTA UZMANLIK TEZİ

ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ANABİLİM DALI

T.C.

DİCLE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ (Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı)

ÇOCUK ACİL VE ENDOKRİN POLİKLİNİĞİNE

DİYABETİK KETOASİDOZ İLE BAŞVURAN

HASTALARIN RETROSPEKTİF OLARAK

DEĞERLENDİRİLMESİ

Dr. Devrim BOZKURT TIPTA UZMANLIK TEZİ

DANIŞMAN

Prof. Dr. Yusuf Kenan HASPOLAT

TEŞEKKÜR

Uzmanlık eğitimim süresince bilgi ve tecrübelerinden yararlandığım değerli hocalarım; Ana Bilim Dalı Başkanımız Prof. Dr. Kenan HASPOLAT ve diğer hocalarım Prof. Dr. M. Ali TAŞ, Prof. Dr. M. Fuat GÜRKAN, Prof. Dr. Murat SÖKER, Prof. Dr. Celal DEVECİOĞLU, Prof. Dr. Aydın ECE, Prof. Dr. Ahmet YARAMIŞ, Doç. Dr. Ayfer GÖZÜ PiRiNÇÇiOĞLU, Doç. Dr. Gökhan BAYSOY, Doç. Dr. Mustafa TAŞKESEN, Doç. Dr. Meki BİLİCİ, Yrd. Doç. Dr. Selvi KELEKÇİ, Yrd. Doç. Dr. Ali GÜNEŞ, Yrd.Doç.Dr. Servet YEL, Yrd. Doç.Dr. İlyas YOLBAŞ, Yrd. Doç.Dr. Velat ŞEN, Yrd. Doç. Dr. Tuğba TUNCEL, Yrd Doç Dr Duran KARABEL, Yrd Doç Dr Müsemma KARABEL, Yrd. Doç. Dr Ilhan TAN, Yrd. Doç. Dr Ünal ULUCA, Uzm. Dr. Sevgi YAVUZ’a şükranlarımı sunarım.

Tez çalışmamın planlaması, yönlendirilmesi ve hazırlanmasında katkılarından dolayı tez hocam Prof. Dr. Yusuf Kenan HASPOLAT’a ve tezimin istatistiksel değerlendirmesi aşamasında bilgilerinden faydalandığım Farmakoloji A.B.D Öğretim görevlisi Doç. Dr. Hasan AKKOÇ’a en içten dileklerimle teşekkür ederim.

Tezimin her aşamasında benden desteğini ve hoşgörüsünü esirgemeyen, eşim ve oğlum’a, sonsuz desteklerinden dolayı teşekkür ederim.

Dört yıl boyunca mesai ve nöbetlerde pek çok şeyi paylaştığım tüm doktor arkadaşlarıma, ayrıca kliniğimizin hemşire ve personeline teşekkür ederim.

Dr. Devrim BOZKURT Diyarbakır-2013

ÖZET

Diyabetik ketoasidoz (DKA), dolaşımdaki insülinin tam veya göreceli azalması ve karşıt düzenleyici hormonların artışı ile karakterize yaşamı tehdit eden akut metabolik bir bozukluktur. Çalışmadaki amacımız DKA nedeni ile takip edilen hastaların asidoz derecesinin klinik ve laboratuvar parametreleri üzerine etkisini incelemek, tip 1 diyabetin tanı ve tedavisinin erken ve daha dikkatli yapılmasının DKA nedeniyle oluşabilecek komplikasyonları, mortalite ve morbiditeyi azaltacağı hususunda farkındalık oluşturmaktır. Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesinde Ocak 2007 Nisan 2013 yılları arasında DKA tanısı ile yatırılan 70 çocuk hastanın dosyaları geriye dönük olarak incelenerek hastaların verileri ayrıntılı olarak kaydedildi. Çalışmaya kan glukoz değeri: >250 mg /dL, pH< 7,35 veya HCOз<15 mmol /L, İdrarda keton pozitifliği olan hastalar alındı.

Hastaların yaşı, cinsiyeti, başvuru mevsimi, başvuru şikayeti, dehidratasyon derecesi, GKS’sı, beyin ödemi, asidoz düzeyi değerlendirildi. Laboratuvar bulgularından kan gazı, biyokimya, tam kan, insülin, C-peptit düzeyi, hbA1c, idrarda keton bakıldı. Hastaların yaş ortalamaları 10,3±3,5 (yıl)’idi, hastaların %65.7’si kız, hastaların % 55’i 11-18 yaş grubundaydı. DKA etyolojisinde yeni tanılı tip 1 DM ilk sırayı, enfeksiyonlar ikinci sıradaydı. Hastalarda en sık bulantı, kusma şikayeti saptandı. Hastaların %25.7 si ağır asidoz tablosundaydı. % 85.7 sinde 2.derece dehidratasyon mevcuttu. Ortalama kan şekeri düzeyi 518.6±148.4 mg /dL, hastaların %75.7 ‘sinin metebolik kontrolü kötü, 5 (%7.1) hastada beyin ödemi görüldü bir hastamız beyin ödeminden exitus oldu. Mortalite oranı: %1.4 (n=1) idi. Hastaların tedavi sırasında beyin ödemi bulguları açısından yakın takibi, gerekli müdahalenin zamanında yapılması hayat kurtarıcı olacaktır. Çocuk ve adolesanların dönem özelliklerini göz önüne alarak bireye özgü tedavi ve bakım planlanmalıdır. DKA mortalitesini ve morbiditesini azaltmak için birinci basamak hekimlerin DKA açısından bilgilerinin arttırılması ve çocuk hekimlerinin doğru ve hızlı tanının ardından sıkı takip kuralları içinde hastalara uygun ve dinamik tedavi uygulamaları hem erken hem de geç komplikasyonları azaltacaktır.

ABSTRACT

Diabetic ketoacidosis is a life-threatening acute metabolic disorder that is characterized by absolute or relative deficiency of circulating insulin and increased levels of counter regulatory hormones in the circulation. The aim of the study is to investigate effect of acidosis severity of patients, who are followed because of DKA, on the clinical and laboratory parameters, and to create an awareness in regard to early and careful diagnosis and treatment of type I diabetes may reduce morbidity and mortality as well as complications associated with DKA.

Files of 70 hospitalized children patients with DKA diagnosis were examined retrospectively and data of patients were recorded in detail in Dicle University, Faculty of Medicine on January 2007- April 2013. The patients, who were in blood glucose values> 250 mg / dL, pH<7.35 or HCO3<15 mmol / L, and positive for urine ketones, were evaluated in the study. Age, sex, application season, complaints, dehydration degree, GKS, brain oedema and acidosis levels of patients were assessed. Moreover, blood gases, biochemistry, total blood count, insulin, hbA1c,C-peptid levels and urine ketone were examined for laboratory results. Mean age of patients was 10.3 ± 3.5 (years), 65.7% of patients were female and 55% of patients were 11-18 old age. Newly diagnosed type 1 DM was the first and infections were second in DKA etiology. The patients mostly complained by nausea and vomiting. 25.7% of patients were in severe acidosis. 85.7% of those had a second degree of dehydration. Metabolic controls of 75.7% of patients with approximately average blood sugar level 518.6 ± 148.4 mg /dL were bad. Brain oedema was seen in 5 (7.1%) patients and one patient was died because of brain oedema. The mortality rate: 1.4% (n = 1).

Close following of patients in terms of brain oedema symptoms during treatment and necessary intervention at the appropriate time would be life saver. Individual treatment and care should be planned based on periodical features of children and adolescents. Enhancement of DKA information of first level practitioners in order to diminish mortality and morbidity of DKA, and appropriate and dynamic treatment applications of child practitioners for patients in strict following rules after correct and rapid diagnosis will decrease both early and late complications.

İÇİNDEKİLER

2.9 TİP 1 DİABETES MELLİTUSTA İNSULİN TEDAVİSİ...19

2.9.1 İnsülin Hormonu...19

2.10 KOMPLİKASYONLAR...29

2.11 SUBAKUT KOMPLİKASYONLARI...30

2.12 KRONİK KOMPLİKASYONLAR...32

2.13 DİYABETİK KETOASİDOZ (DKA)...37

2.13.1 Patogenez...37

2.13.2 Klinik Yaklaşım...41

2.13.3 Tedavi...42

2.13.4 DKA İle İlgili Elektrolit Bozuklukları...55

2.13.5 Tedaviye Bağlı Komplikasyonlar...57

3 GEREÇ VE YÖNTEM... 61

4 BULGULAR... 63

5 TARTIŞMA... 76

6 SONUÇ... 84

TABLOLAR DİZİNİ

TABLO 1: TİP 1 DİYABETLEİLEİLİŞKİLİANTİKORLAR...14

TABLO 2: DİABETES MELLİTUSTA TANI KRİTERLERİ...19

TABLO 3: İNSÜLİNTİPLERİ...23

TABLO 4: DKA RİSK SINIFLAMASI...42

TABLO 5: İDAMESIVIHESABI...47

TABLO 6: DEHİDRATASYONUNKLİNİKBULGULARAGÖREDERECELENDİRİLMESİ...48

TABLO 7: HASTALARIN DEMOGRAFİK ÖZELLİKLERİNE GÖRE DAĞILIMLARI...63

TABLO 8: DİYABETİKKETOASİDOZLUHASTALARINETYOLOJİKDEĞERLENDİRMESİ...65

TABLO 9: HASTALARINYATIŞMEVSİMLEREGÖREDAĞILIMLARI...66

TABLO 10: HASTALARIN YAŞ GRUPLARINAVE MEVSİMLERE GÖRE DAĞILIMLARI....66

TABLO 11: HASTALARINKANŞEKERİDÜZEYİNE GÖREDAĞILIMLARI....67

TABLO 12:HASTALARIN ASİDOZDÜZEYLERİNEGÖRESINIFLANDIRILMASI...68

TABLO 13: HASTALARIN ASİDOZDÜZEYİNİN YAŞVE CİNSİYETEGÖREDAĞILIMLARI....68

TABLO 14: HASTALARIN DEHİDRATASYONLARINAGÖREDEĞERLENDİRİLMESİ...69

TABLO 15: HASTALARIN GLASKOW SKORLAMASINAGÖREDAĞILIMI...70

TABLO 16: DİYABETİK KETOASİDOZ’LUHASTAGRUBUNUN HBA1CDEĞERLERİNİNDAĞILIMI...70

TABLO 17: HASTALARIN BAŞVURU SEMPTOMLARINA GÖRE DAĞILIMLARI...71

TABLO 18: DİYABETİK KETOASİDOZLA BAŞVURAN HASTALARIN SODYUM DEĞERLERİ...72

TABLO 19: DİYABETİK KETOASİDOZLA BAŞVURAN HASTALARIN POTASYUM DEĞERLERİ...72

TABLO 20: HASTALARIMIZINLABORATUVARBULGULARINAGÖREDAĞILIMLARI...73

TABLO 21: DİYABETİK KETOASİDOZLA BAŞVURAN HASTALARIN HEMOGLOBİN, LÖKOSİTVE TROMBOSİT DEĞERLERİ....74

TABLO 22: HASTALARINASİDOZDERECESİİLECİNSİYET, YAŞGRUPLAMASI, İLK TANI, HBA1C, ÖDEM, DEHİTRATASYONVE GELDİĞİYERİLEARASINDAKİDAĞILIMLAR...75

ŞEKİL 1: İNSÜLİN’İNYAPISI...20

ŞEKİL 2: İNSÜLİN’İNSALINIMI...22

ŞEKİL 3: İNSÜLİNYETERSİZLİĞİVEYAYOKLUĞUNUNKARŞIDÜZENLEYİCİHORMONLARINARTIŞINAVEMETABOLİZMA ÜZERİNEETKİSİ...40

ŞEKİL 4: TOPLAMREHİDRATASYONSIVISI...47

ŞEKİL 5: DKA İNSÜLİN TEDAVİSİ...50

ŞEKİL 6: DİYABETİK KETOASİDOZLA BAŞVURAN HASTALARIN YAŞ DAĞILIMI...64

ŞEKİL 7:DİYABETİK KETOASİDOZLA BAŞVURAN HASTALARIN YAŞVE CİNSİYET DAĞILIMI...64

ŞEKİL 8: DİYABETİKKETOASİDOZLUHASTALARINETYOLOJİKDEĞERLENDİRMESİ...65

ŞEKİL 9: HASTALARIN YAŞ GRUPLARINAVE MEVSİMLERE GÖRE DAĞILIMLARI...66

ŞEKİL 10: HASTALARINKANŞEKERİDÜZEYİNEGÖREDAĞILIMLARI...67

ŞEKİL 11: HASTALARIN YAŞGRUBUNAGÖREASİDOZDÜZEYLERİ...69

ŞEKİL 12: DİYABETİK KETOASİDOZ’LUHASTAGRUBUNUN HBA1CDEĞERLERİNİNDAĞILIMI...71

ADA :Amerika Diyabet Cemiyeti ADCC :Antikor İlişkiliSitotoksisite ADH : Anti Diüretik Hormon AIA : Anti İnsülin Antikoru

CTLA-4 :Sitotoksik T-Lenfosit Antijen -4 DKA : Diyabetik Ketoasidoz

EURODIAB : Avrupa Diyabet Çalışma Grubu

GADA : Glutamik Asit Dekarboksilaz Antikoru

GKS : Glaskow Koma Skorlaması

HgA1C : Hemoglobin A 1 C HLA : İnsan Lökosit antijeni IA-2A : IA-2 Antikoru

ICA : Anti Adacık Antikoru

IDDM : İnsüline Bağımlı Diabetes Mellitus IFN-γ : İnterferon Gama

IVGTT : İntravenöz Glukoz Tolerans Testi

LADA : Geç Başlangıçlı veya Latent Otoimmün Erişkin Diyabeti NPH : Neutral Protamin agedorn

OGTT : Oral Glukoz Tolerans Testi TG : Tiroglobulin

GLUT II : Glukoz Transporter II

ATP : Adenozin Trifosfat

2 GİRİŞ VE AMAÇ

Diabetes Mellitus (DM), insülin sekresyonunun ve/veya insülin etkisinin mutlak veya göreceli azlığı sonucunda protein, karbonhidrat ve yağ metabolizmasında bozukluklara yol açan, hiperglisemi ile karakterize metabolik bir hastalıktır (1,2).

Diyabet, yaşam biçimi değişiklikleri gerektiren, uzun dönemde vücudun çeşitli organ ve sistemlerinde hasarlara, fonksiyon kayıplarına yol açarak bireyin yaşam kalitesini azaltan, yüksek tedavi harcamaları ve iş gücü kaybı nedeniyle birey, aile ve toplumu etkileyen önemli bir sağlık sorunudur (2,3). 1997 yılında Amerikan Diyabet Birliği (American Diabetes Assosication- ADA) tarafından önerilen ve 1998 yılında Dünya Sağlık Örgütü (World Health Organization- WHO) tarafından kabul edilen diyabetin etyolojik ve klinik açıdan sınıflandırması;

 Tip 1 Diabetes Mellitus,  Tip 2 Diabetes Mellitus,

Diğer Spesifik Tipler (Beta Hücre Fonksiyonlarında Genetik Defekt, İnsülin Etkisinde Genetik Defekt, Ekzokrin Pankreas Hastalıkları, İlaç veya Kimyasal Etkenler, Endokrinopatiler, Enfeksiyonlar vb.) Gestasyonel Diabetes Mellitus olmak üzere 4 başlık altında gruplandırılmıştır [CITATION Ame \l 1055 ].

Tip 1 diyabet, uygun genetik zeminde, çevresel faktörlerin etkisiyle pankreas beta hücrelerine yönelik başlayan otoimmün harabiyet ve bunu izleyen enflamatuar olaylar sonucunda, uzun süreli preklinik dönemi takiben ortaya çıkan, multifaktöriyel kronik bir hastalıktır. Genellikle çocukluk çağı ve genç erişkin yaşlarda ortaya çıkar. Tip 1 diyabet gelişen kişilerin %75-80’inde hastalık 30 yaşından önce ortaya çıkmaktadır (4,5). Tip 1 diyabet, çocukluk döneminin en yaygın endokrin hastalığıdır. Tip 1 diyabetliler, tüm diyabetlilerin yaklaşık % 5-10’nunu oluşturur[ CITATION Ame \l 1055 ]. Tip 1 diyabet, insidansı gerek topluluklar arasında gerekse aynı topluluk içinde bölgelere göre farklılıklar göstermektedir (3,6).

ABD’de okul çocuklarında diyabet prevelansı 1.9/1000’dir. Ancak sıklık yaş ilerledikçe artmaktadır. Örneğin; 5 yaşında 1/1430 iken, 16 yaşında 1/360’dır. Ülkemizde 1996’da 19 bölgeyi kapsayan çok merkezli bir çalışmada 0-15 yaş arası diyabet insidansı 2.52/100.000/yıl olarak bulunmuştur. Hemen tüm ülkelerde tip 1 diyabet insidansı giderek artmakta olup, yaklaşık yıllık artışın ortalama %3 olduğu belirtilmektedir[CITATION Sak \l 1055 ]. Günümüzde, tip 1 diyabetin önlenmesi ve beta hücre fonksiyonlarının kalıcı olarak normale dönmesini sağlayacak tedavi imkanları olmadığından, uzun dönemli tedavinin ve diyabet bakım kalitesinin iyileştirilmesine yönelik yaklaşımlar önem kazanmaktadır [ CITATION Hat1 \l 1055 ].

Tip 1 diyabet tedavisinde amaç;

 Çocuğun yaşına uygun büyüme ve gelişmesinin sağlanması,  Glukoz, lipit gibi maddelerin normal sınırlarda tutulması,  Metabolik komplikasyonların önlenmesi veya geciktirilmesi,  Optimal psikososyal desteğin sağlanmasıdır (6,8).

Diyabet tedavisi ve kontrolünde diyabetlinin bireysel yönetimi sağlaması ve sürdürmesi hedeflenmektedir.

Bu amaçla diyabet yönetimi;  Tıbbi beslenme tedavisi  Diyabet eğitimi

 Bireysel izlem ( self monitoring)  Egzersiz ve

 İnsülin tedavisini kapsamaktadır.

Diyabet yönetiminin en önemli unsurlarından birisi insülin tedavisidir. Tip 1 diyabette insülinin mutlak yokluğu söz konusudur ve birey hayat boyu insüline bağımlıdır [ CITATION Alt \l 1055 ]. İnsülin, pankreasın langerhans adacıklarındaki beta hücrelerinden salgılanan bir hormondur. Temel etkisi kan glukoz düzeyini düşürmektir. İnsülinin 1920’li yıllarda bulunuşu, diyabet tedavisinde bir dönüm noktası olmuştur. Endojen insülin yokluğuna bağlı olarak ortaya çıkan tip 1 diyabet, insülinin keşfinden önce ölümcül bir hastalık olarak bilinmekte iken insülin

tedavisinin uygulamaya konulmasıyla tedavi edilebilir hastalıklar grubuna girmiştir [ CITATION Ame1 \l 1055 ].

Tip 1 diyabet, genellikle çocukluk çağında ortaya çıktığından ve yaşam boyu süren kronik bir hastalık olduğundan tip 1 diyabetli çocukların diyabetin yönetimi ve insülin tedavisi konusunda eğitim almaları ve doğru bir insülin uygulama becerisi kazanmaları çok önemlidir.

Çocukluk çağı; doğumla başlayan ve ergenlik döneminin sonuna kadar süren bir dönemdir. Bebeklik dönemi, oyun çocukluğu dönemi, okul öncesi dönem, okul çocukluğu dönemi ve adolesan dönemi olmak üzere büyüme ve gelişme dönemlerine ayrılmaktadır. Çocukluk, intrauterin hayat ile erişkinlik arasında geçiş dönemi olması itibarıyla hem biyolojik organizasyon hem de çevresel faktörlere verdiği yanıt bakımından erişkinlerden farklıdır [ CITATION Hat \l 1055 ].

Çocuk, sürekli büyüme ve gelişmekte olan bir varlık olduğundan dolayı motor bilişsel ve psikososyal gelişimi de yaşla birlikte değişiklikler göstermektedir. Bu dönemlerdeki değişikliklere bağlı olarak insülin uygulama becerilerinde farklılıklar görülmektedir. Çocukların kendi kendilerine enjeksiyon yapabilecekleri uygun yaş, çocuktan çocuğa değişmektedir. Uygun yaş, çocuğun takvim yaşından çok olgunlaşma düzeyi ile ilişkilidir. Hızlı gelişim süreçlerinde, çocuk bireysel olarak ele alınmalı, fiziksel ve duygusal gelişimi iyi değerlendirilmelidir [ CITATION Sil97 \l 1055 ].

Tip 1 diyabetli çocukların; kullandığı insülin tipi, etki süresi, doz değişim endikasyonlarını bilme, kendi kendine enjeksiyon yapabilme ve insülin tedavisi komplikasyonlarının (hipoglisemi, lipoatrofi, lipohipertrofi) ortaya çıkma ve önlemini alma durumunu bilmesi ve insülin tedavisinde yaşanan zorlukların belirlenmesi önemlidir. Tip 1 diyabette, bütüncül ve hasta merkezli yaklaşım çocuğun bakımına katılımını ve sorumluluk almasını sağlar.

Diyabet hemşiresi, insülin uygulamaları konusunda çocuğun büyüme ve gelişme özelliklerini dikkate alan bir yaklaşımla, çocuğun bakıma katılmasını ve sorumluk almasını sağlamalıdır (12,13).

Araştırma; Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Çocuk Acil Polikliniğine 2007-2013 tarihleri arasında başvuran. Diyabetik Ketoasidozla ile gelen çocukların beyaz küre sayısı, trombosit sayısı, hemoglobin değeri, kan gazı, glukoz, üre, kreatinin, sodyum, potasyum, klor, kalsiyum, idrarda keton, anyon açığı, serum osmolalitesi, insülin, C peptit, insülin, hemoglobin A1c, dehidratasyon derecesi, bilinç durumu, başvuru şikayeti, başvuru mevsimi klinik seyri retrospektif olarak değerlendirildi.

Bu çalışmadaki amacımız DKA nedeni ile takip edilen hastaların asidoz derecesinin klinik ve laboratuvar parametreleri üzerine etkisini incelemek, tip 1 diyabetin tanı ve tedavisinin erken ve daha dikkatli yapılmasının DKA azaltacağı, DKA nedeniyle oluşabilecek komplikasyonları, mortalite ve morbiditeyi azaltacağı hususunda farkındalık oluşturmaktır.

3 GENEL BİLGİLER

3.1 TİP 1 DİYABETİN TANIMI

Tip 1 diyabet çocukluk yaş grubunda sık görülen T-hücrelerinin aracılık ettiği insülin üretiminde görev alan pankreasın beta hücrelerinin süregelen otoimmün veya otoimmün dışı nedenlerle hasarlanması sonucu gelişen insülopeni ve hiperglisemi ile karakterize kronik metabolik bir hastalıktır (14,15).

Duyarlı bireylerde T ve B hücrelerinin aracılık ettiği immün sistemin anormal aktivasyonu sonucu gelişen bir insülitis tablosudur (16,17). Klinik bulgular, immünolojik bozuklukların ortaya çıkışından aylar, yıllar süren bir prodromal dönemi takiben ortaya çıkmaktadır (15,17). Herhangi bir yaş grubunda görülmekle beraber en sık görüldüğü yaş grubu 7–15 yaşlardır [ CITATION Ale \l 1055 ]. Otoimmünitenin varlığına göre tip 1a ve tip 1b olarak ikiye ayrılmaktadır. İmmün kökenli Tip 1a, diyabetli olguların %90’nını oluşturur iken yine çocukluk yaş grubunda görülen otoimmün belirleyicileri negatif olan Tip 1b ise %10’luk kısmını oluşturmaktadır (15,18).

Diyabet gelişiminde β-hücrelerinin otoimmün hasarından insülin direncine dek farklı patolojik süreçler söz konusudur. Karbonhidrat, yağ ve protein metabolizmalarındaki bozukluğun temelinde insülinin hedef dokulardaki etkisinin yetersiz kalması yatmaktadır. İnsülin etkisindeki yetersizlik azalmış sekresyon ve/veya insüline verilen doku yanıtındaki düşmeden kaynaklanmaktadır (19,20). Hiperglisemi belirtileri arasında poliüri, polidipsi, kilo kaybı, bazen polifaji ve görmede bulanıklık yer almaktadır. Kontrolsüz diyabetin akut komplikasyonları ketoasidoz ve nonketotik hiperozmolar komadır. Diyabetin uzun dönem komplikasyonları, retinopati ve ilişkili görme kaybı, böbrek yetmezliğine yol açabilen nefropati, ayakta ülserasyon, amputasyon ve Charchot eklemine neden olabilen periferik nöropati ile gastrointestinal, genitoüriner ve kardiyovasküler belirtiler ile cinsel fonksiyon bozukluğu ile ilişkili olan otonomik nöropatidir.

Diyabetik hastalarda aterosklerotik kardiyovasküler, periferik arter ve serebrovasküler hastalık insidansı artmıştır. Hipertansiyon ve lipoprotein metabolizma bozukluklarına da diyabetik hastalarda sık rastlanmaktadır.

Diabetes Mellitusta çocukluk yaşlarında görülen komplikasyonların büyük bir bölümü iyi bir izlem ile önlenebilen metabolik bozukluklardır. Diyabetik ketoasidoz ve hipoglisemi akut komplikasyonlardır. Mikro ve makrovasküler komplikasyonlar genellikle diyabetin başlangıcından 10-20 yıl sonra ortaya çıkar [ CITATION Con \l 1055 ]. İnsan insülin preparatlarının üretilmesi, evde yoğun metabolik izlemi sağlayan glukometre ve kan şekeri ölçüm çubukları, kalem enjektörlerin kullanıma geçmesi, diyabet tedavisinde sağlanan yenilikler, özellikle insüline bağımlı diabetes mellituslu (IDDM) hastalarda yaşam süresi ve niteliği ile ilgili beklentileri arttırmıştır. Diyabetiklerde yaşam süresi ve niteliği komplikasyonlarla yakından ilişkilidir.

3.2 DİYABETİN TARİHÇESİ

Diyabetin klasik başlangıç semptomları olan polidipsi, poliüri, polifaji, kilo kaybı ve bunları izleyen koma ve ölüm bir sendrom olarak yüzyıllar öncesinden beri hekimlerin dikkatini çekmiştir.

M.Ö. 1500'de Mısır Ebers Papiruslarında fazla idrar yapılan, idrar yoluyla şeker kaybedilen bir hastalık olarak tanımlanmış, M.Ö. 6. ve 4. yüzyıllarda eski Hint hekimleri “tatlı idrar hastalığı” diye tarif ettikleri rahatsızlığı bir üriner sistem hastalığı olarak değerlendirmişlerdir. Bu tarife göre hastalar “genellikle şişmandır ve tatlılara düşkündürler, ağızları kurur, el ve ayaklarında yanmalar hissederler, bitkindirler ve ağızları fena kokar”. Bu hastaların idrarlarının karıncaları ve sinekleri çektiğini fark eden eski Hint hekimleri bu idrarın tatlı olduğunu saptamışlardır. Milattan 200 yıl sonra Kapadokya'lı Areateus hastalığa “diabetes” ismini vermiştir.

1860’da Langerhans’ın pankreas adacıklarını, 1875’de Claud-Bernard’ın diyabetin nöro hormonal mekanizmasını, 1889’da V.Mering ve Minkowski’nin pankreotektomiyle diyabet oluşumunu ortaya koyarak şeker hastalığının merkez

organını tanımlamalarından sonra 1922’de Best ve Banting pankreas ekstresi, insulin ve hastalığının tedavisine yeni boyutlar getirmişlerdir. 2000 yıl önce Areateus tarafından tarif edildiğinden beri tanı, etyoloji ve tedavisinde devamlı değişmeler gösteren bir hastalık olarak karşımıza çıkmaktadır (22,23).

3.3 DİYABETİN SINIFLAMASI

2000 yılında Amerikan Diyabet Birliği (ADA) tarafından yayınlanan diyabetin etyolojik sınıflaması kısaltılmış haliyle aşağıda verilmiştir [ CITATION The \l 1055 ]. Tip1 diyabet çocuk ve adölesanlarda en sık görülen tiptir. Bu grup diyabetiklerde insülin salgılanması yetersizdir ve önceleri kan glukoz kontrolü ve ileri dönemde yaşam için insüline gereksinim vardır. tip 2 diyabet genellikle 40 yaşından sonra çıkmakla birlikte her yaşta görülebilir. Bu kişiler insüline gereksinim duymazlar, ancak ağır enfeksiyon gibi stres durumlarında ketoz gelişebilir ve metabolik kontrolü sağlamak için insülin gerekebilir.

Diyabetin Etyolojik Sınıflandırılması

1. Tip 1 Diyabet (Beta hücre hasarı sonucu insülin eksikliği)  Otoimmün

2. Tip 2 Diyabet (Kombine insülin eksikliği ve insülin direnci)  Tipik

 Atipik

3. Beta Hücre İşlevinde genetik kusurlar  MODY sendromları

 Mitokondriyal DNA Mutasyonu

 Wolfram Sendromu (DİDMOAD) D-Tiamine Cevaplı Diabetes Mellitus

4. İlaçlar ve Kimyasal Ajanlara Bağlı Diyabet

 Siklosporin, Glukokortikoidler, L-asparaginaz, Vakor, Beta Adrenerjik Blokerler, Diazoksit, α-interferon, Nikotinik asit v.s. 5. Ekzokrin Pankreas Hastalıkları

 Kistik Fibroz

 Travma, Pankreatektomi Pankreatit, iyonize radyasyon 6. İnfeksiyonlar

 Konjenital Rubella, CMV, Hemolitik-Üremik Sendrom 7. Tip 2 diyabet Varyantlar

 İnsülin etkisinde genetik kusurlar

 Rabson-Mendelhall Sendromu, Leprechaunism, Lipoatrofik Diyabet Sendromları, TipA İnsülin Direnci-Akantozis.

 İnsülin etkisinde edinsel kusurlar

 Endokrin tümörler (Cushing, Feokromasitoma),  Reseptör Antikorları

8. İnsülin direnci/İnsülin eksikliği ile giden genetik sendromlar

 Prader-Willi, Down, Turner, Klinefelter, Bardet-Biedel, Alstrom Werner Sendromu vs.

9. Gestasyonel DM 10. Yenidoğan DM Geçici

 Kalıcı-Pankreas agenezisi

 Homozigot Glukokinaz Eksikliği

Tip 1 diyabet 16 yaş altında en sık görülen tip olmasına rağmen, tüm diyabetlilerin yaklaşık %5-10’unu içermektedir. Ancak tip 2 diyabetli erişkin vakaların bir kısmının gerçekte geç ortaya çıkan otoimmün diyabet (late-onset veya latent autoimmune diabetes in adults=LADA) olduğu göz önüne alınırsa tip1 diyabet vakaları tüm diyabet tiplerinin %15-20 sini kapsamaktadır [ CITATION Sla \l 1055 ].

Tip 1 diyabet otoimmün diyabet immünolojik bozuklukların ortaya çıkışından sonra aylar yıllar süren bir prodromal dönemi takiben klinik olarak ortaya çıkar. İnsülitis halinin başlıca göstergesi adacık hücre antikorları (islet cell autoantibodies, ICA) insülin otoantikorları (AIA), protein tirozin fosfataza karşı antikorlar IA-2 antikorları (IA-2A) ve glutamik asit dekarboksilaz antikorları (GADA)’dır. Otoimmün tip (tip 1a) Tip 1 diyabetin en sık görülen (Avrupa’da yaklaşık Tip 1 diyabet vakalarının %90’ı) şeklidir. Tip 1 yaklaşık %10’unu oluşturmaktadır.

Diğer yandan tip 1 diyabetin bir alt grubu genellikle 40 yaşından sonra ortaya çıkan, yıllarca tip 2 diyabet gibi seyreden ancak otoimmünitenin serolojik bulgularını gösteren ve insüline bağımlı olan formudur.

Bu grup LADA olarak tanımlanır. Yaş ve çalışılan populasyona göre değişmekle birlikte tip 2 diyabetli vakaların %10-25’inin bu gruba girdiği belirtilir. Ayrıca Japonya’dan bildirilen yeni bir formda klinik 4-5 gün gibi kısa bir sürede (HbA1c tanı sırasında normal) hızla gelişmekte ve ağır insülin eksikliği ve oldukça yüksek glisemi düzeyleriyle giden ketoasidoz tablosu gelişmektedir.

3.4 EPİDEMİYOLOJİ

Son 20 yıldaki epidemiyolojik çalışmalar, tip 1 DM görülme insidansında ve prevalansında belirgin dramatik değişikliklerin ve dünya ülkeleri arasında belirgin farklılıkların olduğunu göstermiştir (14,15,17,26,27).

Görülme sıklığındaki artışın yanı sıra görülme yaşının da giderek 5 yaş altına indiği bildirilmektedir (17,28). Beş yaş civarındaki genel prevalansın 1/1430 olduğu saptanırken 16 yaşındaki prevalansın 1/360 olduğu saptanmıştır (14,29). Amerika’da, tip 1 DM prevelansının 1.7-2.5/1000 iken insidansının 15-17/100000 arasında olduğu rapor edilmiştir (17,30).

Avrupa Diyabet Çalışma Grubu’nun (EURODİAB) 1989-94 yılında yaptığı 44 Avrupa ve İsrail ülkesinin katıldığı çok merkezli insidans çalışmasında 15 yaş ve altında görülme insidansı 3.2/100000 olarak saptanmıştır.

Bu çalışmada tip 1 DM i insidansının yıllık artış hızı %3,4 olarak saptanmıştır. Çin’de ve Venazuella’da insidansı 0.1/100000 iken Sardinia’da 36.8/100000, Finlandiya’da ise 40/100000 olarak saptanmıştır. İsviçre, Norveç, Portekiz, İngiltere, Kanada ve Yeni Zelanda’daki insidansının >20/100000 olduğu bildirilmektedir (17,26,31).

Görülme insidansının 10–14 yaş arası daha yüksek olduğu bildirilmektedir. Türkiye’de 1996’da 19 bölgeyi kapsayan çok merkezli bir çalışmada 0–15 yaş arası diyabet insidansı 2.52/100000 olarak bulunmuştur [ CITATION Sak4 \l 1055 ]. Thailand’da, 1984-1985 yılında tip 1 DM insidansı 0.2/100000 iken 10 yıl sonraki insidansının 1.65/100000’e yükseldiği saptanmıştır (1).

Tip 1 DM insidansının 1997 yılına göre 2010 yılında %40 daha yüksek olacağı tahmin edilmektedir (14,28). İnsidansının bölgeler arasında bu kadar farklılık

göstermesinin en önemli nedeni koruyucu HLA-DQ allelerinin toplum içindeki prevalansının farklılık göstermesine ve çevresel faktörlerin etkisine bağlı olduğunu düşündürmüştür (14,26).

Dünyada, tip 1 DM’nin çocukluk yaş grubundaki artış insidansı %2.4 olarak bildirilmektedir [ CITATION Onk \l 1055 ]. Tip 1 DM’nin 5 yaş altında görülme insidansının artığı ve bu artışın 0–4 yaş arasında %4.8-6.3 iken, 10–14 yaş arası %2.1-2.4 olduğu saptanmıştır (28,33). Finlandiya’da yıllık insidans artışının %2.4 olduğu bildirilirken, İsviçre ve Norveç’de bu artışın %3.3 olduğu bildirilmektedir (30,34).

Tip 1 DM insidansı gerek topluluklar arasında, gerekse aynı topluluk içinde genetik ve çevresel faktörlerin etkisi nedeniyle bölgesel farklılıklar göstermektedir (17,30,32). Göçmen popülasyonlar, tip 1 DM gelişiminde çevresel faktörlerin ne kadar önemli olduğunu gösteren iyi bir örnektir.

Hawaii’de yaşayan Japon ırkında tip 1 DM görülme sıklığı Japonya’da yaşayanlara göre 5 kat daha yüksek saptanmıştır. Etnik kökenleri Fransa ve İtalya olan Montreal halkında Tip 1 DM görülme sıklığının 2 kat daha yüksek olduğu saptanmıştır. Kanada’da yaşayan İsrail kökenli çocuklarda tip 1 DM insidansının İsrail’de yaşayan çocuklara göre 4 kat daha yüksek olduğu saptanmıştır (26).

Tip 1 DM insidansının 20. yüzyılda, genetik şifte bağlı olarak kuzey Amerika ve batı Avrupa ülkelerinde artma eğiliminde olduğu saptanırken, birçok doğu Avrupa ülkelerinde artmış olan insidansta yavaşlama gözlemlenmiştir [ CITATION Nor \l 1055 ].

Tip 1 DM en sık olarak 5–7 yaş ve pubertenin başladığı adolesan döneminde görülür. İlk zirve, okula başlanılması ile enfeksiyonlara daha fazla maruz kalınmasına bağlanırken, pübertedeki artış pubertenin etkisi ile artan cins steroidlerine, büyüme hormonunun artışına ve ruhsal streslere bağlanmaktadır (14,18).

Artan tip 1 DM insidansının ülkeler arasında ve ülke içinde bölgesel farklılıklar göstermesinin sadece sosyoekonomik faktörlerle açıklanamayacağı,

genetik ve çevresel faktörlerin de tip 1 DM gelişiminde önemli rolü olduğu bildirilmektedir (15,17).

3.5 ETYOLOJİ VE PATOGENEZ

Tip 1 diyabet etyolojisinde genetik, çevresel ve otoimmün faktörler rol oynamaktadır (14,15,17,34-36).

3.5.1 Genetik Yatkınlık

Beyaz ırkta diyabet gelişme riski yaklaşık %0,4 gibi oldukça düşük oranlarda olmasına karşın, ailede diyabet varlığında diğer bireylerde diyabet riskinin artışı kalıtımın etkisini göstermektedir. Risk tip 1 diyabetlinin kardeşinde %6, biri diyabetli tek yumurta ikizlerinden diğerinde % 30-50’dir [ CITATION Kum \l 1055 ].

Babanın diyabetli olması durumunda çocukta risk anneninkine göre daha yüksektir. Nitekim tanı sırasında tip 1 diyabetli çocukların babalarında tip 1 diyabet oranının (%5-6), annelerinden (%2-3) daha yüksek olduğu gösterilmiştir. Diğer yandan tip 1 diyabet insidansında ülkeler arasında ve ülke içinde bölgesel farklılıklar bulunuşu, genetik ve çevresel faktörlerle açıklanmaktadır.

Diyabetin ortaya çıkışında tek bir genin etkili olmadığı, hastalığın birden fazla genle ilgili (polijenik) kalıtımla geçtiği düşünülür. İnsan genomunda 20’den fazla bölge tip 1 diyabet ile ilişkilidir, ancak bunların çoğunun diyabet gelişiminde katkıları büyük değildir. tip 1 diyabetin kalıtımla ilgili olduğunun bir diğer kanıtı hastalığın, 6. kromozom üzerinde yer alan histokompatibilite (HLA) antijenleri ile ilişkisidir.

Bazı HLA antijenlerinin bulunuşu diyabetin ortaya çıkışını kolaylaştırıcı, bazısı engelleyicidir. HLA-DR3 veya DR4 antijenlerinin varlığında tip1 diyabet

gelişim riski 2-3 kat, her ikisinin bulunuşunda 7-10 kat artar. DQ antijenindeki değişikliklerde diyabet çıkışını etkilemektedir. HLA-DQ B zincirinde 57. pozisyonda aspartik asitin homozigot yokluğu (non-Asp/non-Asp) Tip I diyabet gelişimi için relatif riski 100 kat artırır. Aspartik asitin heterozigot yokluğunda (non- Asp/Asp) homozigotlara göre risk daha azdır. Çalışmalar bir toplumda tip 1 diyabet insidansının o toplumda non Aspartik asit allellerinin gen frekansı ile orantılı olduğunu göstermiştir.

DQ alfa zincirinde 52 pozisyonunda arginin bulunuşuda tip 1 diyabet için yatkınlık sağlar. Dolayısıyla DQ beta zincirinin 57. pozisyonu, DQ alfa zincirinin 52. pozisyonu HLA molekülünün kritik bölgeleridir ve T hücre reseptörlerine antijen prezantasyonunu engeller veya kolaylaştırır. Beyazlarda DR4- DQ8 ve DR3-DQ2 haplotipleri maksimum yatkınlık sağlarken, DR2-DQ6 ve DR5 koruyucudur.

Kardeşlerde tip1 DM çıkma olasılığı hasta kardeşle aynı HLA haplotiplerini taşımasıyla ilişkilidir. Eğer kardeş indeks vaka ile her iki HLA haplotipini paylaşıyorsa tip1 diyabet riski %12-20, bir haplotipi paylaşıyorsa %5-7, hiçbir haplotip benzerliği yoksa risk %1-2’dir [ CITATION All \l 1055 ]. Ancak tip 1 diyabet gelişiminde kalıtım dışı etkiler de söz konusudur [ CITATION Kha \l 1055 ].

3.5.2 Çevresel Faktörler

Kimyasal maddeler, virüsler, gıdalar gibi çeşitli çevresel faktörler genetik yatkınlığın da birlikteliğiyle diyabet gelişimini etkilemektedir. Tip 1 diyabetin ortaya çıkışında mevsimsel farklılıklar enfeksiyonların dolaylı etkisi olarak düşünülmektedir.

Virüsler doğrudan sitolitik etkiyle veya otoimmün olayı tetikleyerek beta hücre hasarına yol açarlar [ CITATION Yoo \l 1055 ]. Konjenital Rubella, kabakulak, Sitomegalovirüs, Coxsackie ve Retrovirüs gibi enterovirüslerin pankreasın beta hücrelerinde enfeksiyon oluşturdukları bilinsede bu viral enfeksiyonların tip 1 DM gelişimindeki etyolojik rolü halen

bilinmemektedir[ CITATION Sak1 \l 1055 ]. Konjenital Rubella enfeksiyonu geçiren hastaların %12-20 sinde tip 1 diyabet geliştiği % 40’ında takiplerinde oral glukoz tolerans testlerinin bozulduğu gösterilmiştir[ CITATION Sak1 \l 1055 ].

Süt çocuklarında 2 aydan sonra immünizasyon ile tip 1 diyabet riskinde artış belirtilmişsede, [CITATION Cla \l 1055 ] diğer çalışmalarda aşılamalarla tip 1 diyabet arasında ilişki gösterilememiştir. Süt çocuklarında, inek sütüne erken başlanması ile diyabet ilişkisi üzerinde durulmakta ve genetik yatkınlığı olan çocuklarda pankreas beta hücre harabiyetine yol açan çevresel etkilere karşı anne sütünün koruyucu olduğuna değinilmektedir. İnek sütünün beta hücrelerine karşı antijen olarak etki edebileceği belirtilmektedir. Kısa süreli (<3 ay) anne sütü alan ve erken inek sütüne başlayanlarda; tip 1 diyabet sıklığının yaklaşık 1.5 kat arttığına işaret eden araştırmalara karşılık, Finlandiya’da 1980’den sonra anne sütü verme süresi ve sıklığının artmasına rağmen tip 1 diyabet insidansında yükselişin devam edişi bebek beslenmesi tip 1 diyabet ilişkisini desteklememektedir. Diğer faktörler arasında nitrozaminden zengin (tütsülenmiş et gibi) besinlerin sık tüketilmesinin ve içme sularında bulunan nitrat içeriğinin tip 1 diyabet ile ilişkisi çeşitli çalışmalarda gösterilmiştir (42,43).

Toprakta düşük çinko düzeyi ile tip 1 diyabette artışın ilişkisi gösterilmiş ve çinkonun immün fonksiyon için gerekli olduğu belirtilmiştir [ CITATION Hog \l 1055 ]. Tip 1 diyabetli hastaların %5-10’unda glutene duyarlı enteropati (Çölyak hastalığı) saptanması ve birçoğunda transglutaminaz antikorlarının gösterilmesi buğdayın tip 1 diyabet patogenezinde etkili olabileceği şeklinde yorumlanmaktadır [ CITATION Mac1 \l 1055 ].

Avrupa’da çok uluslu bir çalışmada süt çocuğunda yapılan D vitamini desteğinin daha sonraki çocukluk döneminde tip 1 diyabet gelişimini önleyeceği yine gebelikte alınan D vitamininden zengin morina karaciğer yağının, çocukta tip 1 diyabet riskini azaltacağı belirtilmiştir [ CITATION Ano \l 1055 ].

Psikolojik stresin tip 1 diyabet ortaya çıkışında kolaylaştırıcı bir faktör olduğu ve özellikle erken yaşlarda oluşan stres durumunun diyabet gelişimini etkileyebileceği bildirilmiştir [ CITATION The1 \l 1055 ]

3.5.3 Otoimmunite

1970’li yıllardan beri tip 1 diyabetin otoimmün etyopatogenezi olduğu bilinmektedir. Beta hücrelerine karşı otoantikorların varlığı, tanı anında çoğu hastada pankreasta lenfoplazmositer infiltrasyonun görülmesi, hastalığın diskordan monozigotik ikizlerden yapılan pankreas transplantasyonundan sonra tekrar görülmesi ve immünosupresif tedaviye duyarlılığı patogenezi destekleyen bulgulardır [ CITATION Kuk \l 1055 ]. İnsülitisin başlıca göstergeleri adacık hücre antikorları (ICA), insülin antikorları (AIA), 1A-2 antikorları (IA-2A) ve glutamik asit dekarboksilaz antikorlarıdır (GADA). Bu antikorların görülme sıklıkları Tablo 1’de belirtilmiştir. Yeni tanı konan diyabetlilerde ayrıca %80 oranında GAD antikorları, %30-40 oranında spontan insülin antikorları saptanır. Otoimmün etyolojinin diğer bir göstergesi tip 1 diyabetin Hipotiroidi, Graves Hastalığı, Otoimmün Poliglandüler Sendrom I ve II, Pernisyoz Anemi, Addison ve Çöliyak hastalığı gibi diğer otoimmün hastalıklarla birlikte görülmesidir [ CITATION Pet \l 1055 ].

Tablo 1: Tip 1 Diyabetle ile ilişkili antikorlar

Yeni tanı tip 1 DM Yakınlarında Genel Popülasyon Antikor (%) (%) (%) Adacık hücre Antikorları (ICA) 70-90 3-5 0,2-4 İnsülin Otoantikorları (IAA) 40-60 1-3 1 GAD-65 antikorları 60-90 40 1,5 GAD-67 antikorları 9-18 1 1 Sığır Serum Albümini 100 0

Tip 1 diyabetin ortaya çıkışı çeşitli evreler halinde gösterilebilir. Genetik yatkınlık dönemi HLA tiplerinin tayini ile belirlenebilir. Herhangi bir zamanda

çevresel tetikleyici etmenler otoimmün olayı başlatır ve pankreas beta hücrelerinin otoimmün harabiyeti (insulitis) gelişir. İnsulitis periferik kanda otoantikorların (ICA, AIA, GADA, IA-2) gösterilmesiyle saptanabilir. Zamanla intravenöz glukoz tolerans testine (IVGTT) insülin yanıtı azalır, bunu izleyerek oral glukoz tolerans testine (OGTT) yanıtlar bozulur (glukoz intoleransı). Bu dönemde açlık glukozu yükselmiştir (glukoz >110mg/dl ve OGTT ye 2. saat yanıtı >140mg/dl), ancak klinik diyabet düzeyine (açlık glukoz >126 mg/dl, OGTT ye 2. saat yanıtı >200 mg/dl) henüz gelmemiştir. Nihayet beta hücre kitlesinin %80’inin kaybıyla klinik diyabet gelişir.

Klinik diyabetin başlangıcında glukagona C-peptid yanıtlarıyla gösterildiği gibi beta hücre yedeği henüz tümüyle kaybolmamıştır. Nihayet beta hücre yedeğinin tamamen harabiyeti ile uyarıya C-peptid yanıtları da kaybolur ve tam insülin eksikliği gelişir (50,51).

3.6 PATOFİZYOLOJİ

İnsülinin en önemli görevi hücrelerin enerji ihtiyacını karşılamak ve enerji kaynaklarını hücrede depolamaktır. Sekresyonu, besinsel gıdaların alımını takiben hormonal, nöronal ve substratlarla ilişkili mekanizmaların kontrolü altında gerçekleşmektedir. Normal metabolik kontrolün sağlanması için açlık ve tokluk durumlarında insülinin normal bir salınım paterni göstermesi gerekmektedir.

Tip 1 diyabette hiperglisemi, pankreasın beta hücrelerinden insülin üretimindeki süregelen kayba bağlı olarak gelişen insülopeni sonucu, yağ ve kas dokularının glukozu enerji ihtiyacı olarak kullanamaması veya depolayamaması sonucu gelişmektedir. İnsülopeni gelişen olgularda karaciğerden glikojenolizis ve glikoneojenozis artarak açlık kan şekerlerin yükselmesine neden olmaktadır. Gelişen hiperglisemi renal eşiği (>180 mg/dl) aştığı durumda glukozüriye neden olarak, osmotik dürez etkisi ile dehidratasyona ve elektrolit dengesizliğine neden olmaktadır. Artan dehidratasyon ve gelişen elektrolit dengesizliği fizyolojik strese neden olarak insülin karşıtı olan (glukagon, kortizol, büyüme hormonu ve epinefrin) hormonların artmasına ve metabolik dekompanzasyonun ağırlaşmasına neden

olmaktadır. Artan insülin karşıtı hormonlar lipid sentezinin azalmasına ve lipolizisin hızlanmasına neden olarak serum total lipid, kolesterol, trigliserid, ve serbest yağ asitlerin de artmasına neden olmaktadırlar.

İnsülin eksikliği ve glukagonun artışı arasındaki etkileşim sonucu artan serbest yağ asitleri periferik glukozun kullanılmamasına ve keton üretiminin artmasına neden olmaktadır. Artan keton ürünleri periferik kullanım kapasitesinin ve renal atılım kapasitesinin üzerine çıkması durumunda ketoasidoza neden olmaktadır[ CITATION Ale \l 1055 ].

3.7 KLİNİK BULGULAR

Çocukluk dönemi diyabetinin klinik gidişli prediyabet, diyabetin ortaya çıkışı, kısmi remisyon (balayı) ve total diyabet evresi olarak 4 evrede sınıflandırılmaktadır.

1. Prediyabet evresi

2. Diyabetin ortaya çıkış evresi 3. Kısmi remisyon evresi

4. Kalıcı total olarak insüline bağımlılığı evresi

Çocukluk yaş grubunda diyabet tanısında, semptomların akut başlaması nedeniyle kolaylıkla konabilmektedir. Bazen başlangıç bulguları hafif olup aile tarafından fark edilmeyebilir. Bazı ülkelerde ve belirli durumlarda diyabetin klinik bulguları daha yavaş bir başlangıç gösterebilir ve bu durum tanıda güçlüklere neden olabilmektedir. Buna karşın, tip 2 diyabet hastaların bazılarında semptomlar akut olabilmekte ve ketoasidoz bulguları ile karşımıza çıkabilmektedir. Serum glukoz düzeyinin renal eşiğinin üzerine çıkması ile birlikte poliüri semptomu ortaya çıkmaktadır.

Çocuk ve adolesan yaşlarında diyabetin en sık klasik başvuru semptomları poliüri, polidipsi, kilo kaybı, halsizlik ve yorgunluktur. Diyabetin diğer klasik bulgularından olan polifaji semptomu çocukluk döneminde ketozisin anoreksik etkisi

nedeni ile sık görülmemektedir. Diyabet hastalarında kalori kaynağı olan glukozun büyük birçoğunun idrar yolu ile kaybı ve artan lipolize bağlı olarak subkutan yağ dokusunun azalması kilo kaybına neden olmaktadır. Metabolik bozukluğun ilerlemesi durumunda hastalar kusma, Kussmaull solunumu, ağızda aseton kokusu, karın ağrısı, ağır dehidratasyon, bilinç bulanıklığı ve koma bulguları ile başvurabilmektedirler. Okul öncesi çocuklarda, beta hücrelerinin otoimmün haraplanması daha agresif seyretmektedir. Bu nedenle bu yaş grubundaki çocuklarda semptom sürelerinin daha kısa olduğu bildirilmekte ve sıklıkla da ketoasidoz semptomları olan letarji ve kusma semptomları ile başvurmaktadırlar. Adolesan yaş grubunda ise otoimmün haraplanmanın daha yavaş progresyonlu olması nedeniyle semptom sürelerinin daha uzun olabileceği bildirilmektedir. Tuvalet alışkanlığı kazanmış olgularda poliürinin ilk bulgusu enürezis nokturna olabilmektedir [ CITATION Pal \l 1055 ].

Semptomların başlangıç döneminde artmış iştaha rağmen olgularda artan katabolizmanın etkisi ve idrarla glukozun kaybı nedeniyle kilo kaybı görülmektedir. Pubertal dönemdeki kız olgularda diyabet tanısında mantar enfeksiyonlarına bağlı vajinit sık görülen bir semptomdur. Bunun dışında piyojenik deri enfeksiyonları ve kandida enfeksiyonları da görülebilmektedir. Karın ağrısı ile başvuran olguların bazıları akut batın veya akut apendisit ön tanısı ile cerrahi girişimlere de maruz kalabilmektedirler.

Diyabet gelişimi tetiklenmiş, insülin rezervi azalmış olan olgularda araya giren enfeksiyonların veya travmaların etkisiyle artan karşıt hormonlar diyabet semptomlarının daha erken ortaya çıkmasına neden olmaktadırlar. Yeni tanı tip 1 diyabet olgularının %15-40’ı DKA bulguları ile başvurmakta ve tanı almaktadırlar. Bu olguların büyük çoğunluğunu, sosyoekonomik durumu iyi olmayan okul öncesi çocuklar oluşturmaktadır. Diyabetik ketoasidoza bağlı mortalitenin %0,5 olduğu ve ölümlerin %90’nın beyin ödeminden kaynaklandığı saptanmıştır. Yeni tanılı tip 1 diyabet olguların %30-60’ı ortalama 1–6 ay içinde insülin ihtiyacının azaldığı kısmi remisyon evresine girmektedir. İnsülin ihtiyacının 0,5IU/kg/gün’ün altına indiği ve kısmi iyileşmeye bağlı olarak metabolik bozukluğun geçici düzeldiği bu dönem balayı dönemi olarak adlandırılmaktadır. Bu evrede insülin tedavisinin geçici olarak

kesilmesine ilişkin görüşler farklılık göstermektedir. Bu dönemde, ailenin ve çocuğun kronik bir hastalık olan tip 1 diyabeti kabullenmesi açısından, insülin dozunun hipoglisemi oluşturmayacak minimum doza (0.1U/kg/gün) inilmesi önerilmektedir. Balayı evresi ortalama 1–2 yıl sürmektedir. Bu dönemi uzatmaya yönelik yapılan çalışmalarda başarı sağlanamamıştır ve halen bu kısmi remisyon evresini belirgin olarak uzatan herhangi bir tedavi stratejisine ilişkin kanıt bulunamamıştır. Diyabet ile ilişkili semptomların ortaya çıkışından birkaç yıl içinde, endojen insülin yapımının progresif olarak azalması sonucu klinik ve biyokimyasal bulguların daha hakim olduğu total diyabet evresi başlar. Total diyabet evresi insülin tedavisinin zorunlu olarak uygulanması gerektiği ve uygulanılmadığı takdirde DKA’un ve komanın kaçınılmaz olduğu evredir (26,53).

3.8 TANI

Klinik bulguların yanı sıra hiperglisemi (rastgele alınan kan örneğinde glukoz >200 mg/dl), glukozüri, ketonüri saptanması tanıya götürür ve çoğu kez oral glukoz tolerans testi tanı için gerekli değildir. Glukozüri bazen normal renal glukozüri yapan diğer nedenler (izolerenal glukozüri, Fanconi sendromu veya diğer renal tübülopatiler) ve nadiren galaktozemi, pentozüri ve fruktozüri ile karışabilirse de hiperglisemi yokluğu ile diyabet tanısı kolaylıkla dışlanır. Bazen travma veya enfeksiyona bağlı olarak hafif hiperglisemili glukozüriler görülebilir (26,53).

Glukozüriye neden olan hastalıklar akut hastalık tablosu geçtikten haftalar sonra oral glukoz tolerans testi (OGTT) ile (en az 3 gün yeterli beslenme sonrası) diyabet açısından araştırılmalıdır. Bu gibi durumlarda otoantikorların tayini de yararlıdır. Ayrıca astımlı hastalarda epinefrin ve steroide bağlı geçici hiperglisemiler sık görülmektedir. Bu hastalarda ileri testlere gerek yoktur.

1997’de Amerikan Diabet Derneği (ADA) ve 1999’da Dünya Sağlık Örgütü’nün (DSÖ) kriterlerine göre (26,53) normal açlık plazma glukozu (PG) 110 mg/dl (6,1 mmol/L) altındadır. Açlık (8 saatlik) PG: 110-126 mg/dl (6,1-6,9 mmol/L) arasında ise “bozulmuş açlık glukozu” oral glukoz toleranstestinde (OGTT,75 g glukoz ile) 2. saatte PG‘u 140-200 mg/dl (7,8-11,1 mmol/L) arasında ise “glukoz intoleransı” olarak tanımlanır.

Plazma glukoz değerinin açlıkta >200mg/dl olması ise “diyabet” olarak kabul edilir. Diğer yandan poliuri, polidipsi, kilo kaybı gibi diyabet semptomları yanında rastgele plazma glukoz değerinin 200mg/dl üzerinde olması diyabet tanısını koydurur (Tablo 2).

Tablo 2: Diabetes Mellitusta Tanı Kriterleri

Tanımlama Plazma Glukoz A

ç lı k D eğeri

Normal <110 mg/dl Bozulmuş Açlık Glukoz 110-125 mg/dl Diabet >126 mg/dl

O

G T T (2 . s aa t )

Normal <140mg/dl Bozulmuş Glukoz Toleransı 140-199 mg/dl Diabet >200 mg/dl

Ra

s t ge l e D eğer (d i y a b e t s e m p t o m l a r ı y l a b i r li k t e)

Diabet >200 mg/dl

3.9 TİP 1 DİABETES MELLİTUSTA İNSULİN TEDAVİSİ

İnsülin glukozun kandan hücrelere (başta kas ve yağ hücreleri olmak üzere, ama santral sinir sistemi hücreleri hariç) geçişini düzenleyen en önemli hormondur. Bu yüzden, insülin yetersizliği ya da insülin reseptörünün insüline karşı hassasiyetinin kaybolması, tüm diyabet türlerinde önemli bir rol oynar.

3.9.1 İnsülin Hormonu

İnsülin pankreasın langerhans adacıklarının beta hücreleri tarafından pre-proinsülin şeklinde salgılanır.

A. İnsülin Biyosentezi

İnsülin kısa (A) ve uzun (B) olmak üzere iki peptid zincirden oluşur. Bu zincirler birbirlerine disülfit bağı ile (-S-S) bağlanmıştır. Beta-hücrelerinin ribozomlarında önce pre-proinsülin şeklinde sentezlenir; pre-proinsülin ER’nin membranını geçip redikulum lümenine gelince sinyal peptidini kaybeder, meydana gelen proinsülin golgi aparatında proteazların etkisi ile C peptid segmentini kaybeder. C peptidini kaybeden insülin, çinko iyonu ile veziküllerde depolanır.

Şekil 1: İnsülin’in yapısı

B. İnsülin’in salınımı

İnsülinin salınımında en önemli faktör; ATP- bağımlı K + kanallarıdır. İnsülin salınması için ATP’ nin varlığı önemlidir. GLUT-II (glukoz transporter II aracılığıyla kolaylaştırılmış difüzyon) aracılığıyla beta-hücreleri içine giren glukoz glukokinaz enzimi ile yıkılır Glukozun metabolize olmasıyla sentezlenen ATP hücre içindeki ATP / ADP oranı artırır ve hücre içinde ATP düzeyi yükselir. Bu durum ATP- bağımlı K+ kanallarını kapanmasına neden olur. Hücre dışına çıkamayan K+ hücre içindeki potansiyelin yükselmesine ve hücre membranının depolarize

olmasına yol açar Depolarizasyon membrandaki voltaj bağımlı Ca kanallarını açarak, hücre içine giren Ca2+ insülinin depo edildiği granüllerden egzositoz yoluyla hücre dışına çıkmasına neden olur.

İnsülin bifazik bir salınımı gösterir. Önce hızlı ve kısa süren bir salınım (depo insülin) ve sonra ise salınım hızı azalır. Daha sonra bu azalmayı takiben uzun süreli bir yeniden salınım gerçekleşir ( yeni sentezlenen insülin).

Bazal durumda, normal bir kişide (16 saat açlıkta) plazma insülin konsantrasyonu:

5- 15 μU/ml’dir.

İnsülin parsiyel eksositoz ile salınırken beraberinde; çinko, proinsülin ve C-peptid de salınır. C-C-peptidin varlığı endojen insülini eksojenden ayırt etmek için önemlidir [ CITATION htt1 \l 1055 ].

Tip 1 diyabetiklerin tedavisinde yoğun insülin tedavisi (bazal-bolus) esastır. Çocukluk dönemindeki tip 1 diabetes mellitus tedavisinde amaç;

 Çocuk / adolesanın ve ailenin gereksinimleri belirlenerek, aileye yönelik bireysel diyabet bakım planının hazırlanması

 Diyabete özgü belirtilerin giderilmesi,

 Kan glikoz seviyesinin normoglisemik düzeyde tutulması,

 Çocuğun yaşına uygun normal büyüme ve gelişmenin sağlanması,

 Çocuğun evde, okulda, sosyal çevresinde normal yaşamını sürdürebilmesi,  Psikososyal ve metabolik komplikasyonların önlenmesi veya en aza

indirilmesi

 Optimal psikososyal desteğin sağlayarak sorunları önlemek ve çocuğun yaşam kalitesini korumaktır (55-63).

C. İnsülin Tipleri

İnsülinler etki sürelerine göre, hızlı, kısa, orta ve uzun etkili insülinler olarak tanımlanırlar. Bir de günümüzde en çok tercih edilen insülinler, elde edildiği yönteme göre, insan insülini ya da analog insülinler olarak sınıflandırılırlar.(Tablo 3). İnsülin tipleri ve etki sürelerini göstermektedir.

Tablo 3: İnsülin tipleri

Tipi Görünüm Etki Başlangıcı Pik Etkisi Etki Süresi Hızlı etkili

Lispro insülin Berrak 10-15 dakika 30-60 dakika 4 saat

Aspart insülin Berrak 10-15 dakika 30-60 dakika 4 saat

Kısa etkili insülinler

Regüler Berrak 0,5-1 saat 2-4 saat 4-8 saat

Orta etkili insülinler

NPH Bulanık 2-4 saat 6-8 saat 12-1 5 saat

LENTE Bulanık 1-2 saat 6-12 saat 18-24 saat

Glargine insülin Berrak 4-6 saat Yok 24+ saat

Detemir insülin Berrak 1-2 saat 4-10 saat 12-20 saat

Karışım insülinler

20/80, 30/70, 40/60, 50/50 gibi değişen oranlarda

İnsan insülinleri: Laboratuvar ortamında biyosentetik DNA teknolojisi ve genetik mühendislik yardımı ile bakterilerden ya da mayadan üretilir

İnsülin benzerleri (Analogları): İnsülin molekülünün yapısında çeşitli değişiklikler yapılarak yapısı insan insülinine benzeyen ancak tıpa tıp aynı olmayan etki süresi değiştirilmiş insülinlerdir.

Tedavide yaşanan zorlukların üstesinden gelmek için geliştirilmiş olan insülin analogları sayesinde fizyolojik insülin salgısı insan insülinlerine kıyasla daha iyi taklit edilir. Bu sayede hastalar diyabet tedavisinin en çok korkulan ve tedaviye uyumun düşük olmasından en çok sorumlu tutulan yan etkisi semptomatik ve nokturnal hipoglisemi riskini daha az yaşarlar. Bu etki sayesinde gerçek yaşamda hastalar daha etkin glisemik kontrole ulaşırlar. Yaşam kaliteleri insan insülinleri ile tedaviye nazaran daha yüksektir. İdeal insülin tedavisi endojen insülin sekresyonunu taklit ederek iyi glisemik kontrol sağlarken hastanın yaşam kalitesinde olumsuz etkilere yol açmamalıdır. Aynı zamanda hepatik glukoz çıkışını engelleyerek bazal glukoz seviyesini kontrol etmeli ve gerekli olduğunda öğün sonrası regülasyonu sağlayarak normal glukoz homeostazisini sağlamalıdır.

Bütün bunlar göz önünde bulundurulduğunda, ideal insülin tedavisinin gerçekleştirilebilmesi için, insan insülinlerine göre olumlu yönde farklılıklar gösteren insülin analogları geliştirilmiştir. Daha düşük hipoglisemi riski, fizyolojik insülin salgısına benzer farmakokinetik özellikler, glisemik kontroldeki avantajlar ve kullanım kolaylığı ile insülin analogları diyabet tedavisinde oldukça önemli bir yer tutmaktadır[CITATION İnc \l 1055 ].

1. Geleneksel ( konvansiyonel) insülin tedavisi: Daha çok orta etkili ve karışım insülinin günde 1–2 doz uygulandığı tedavi seçeneğidir.

2. Çoklu doz insülin tedavisi: Günde 3 ve daha fazla doz insülin yapılan tedavi seçeneğidir.

Tip 1 diyabetiklerin tedavisinde günde 3 ya da daha fazla subkutan (cilt altı) insülin tedavisi ya da sürekli subkutan insülin infüzyon ( insülin pompa) tedavisi şeklinde uygulama yapılır. Kısa ve orta etkili human (insan) insülinlerle, hızlı etkili ve uzun etkili analog insülinler bu amaçla kullanılır. Kısa etkili human insülinler 3 ana öğünde her yemekten 30 dakika önce, orta etkili insülinler ise genellikle günde 1 kez akşam yemeğinde uygulanır. Hızlı etkili insülinler 3 ana öğünde yemekten 10 dakika önce uzun etkili analog insülinler ise 24 saat etki süresi olduğu için günün herhangi bir zamanında yemekten bağımsız olarak ama tercihen akşam subkutan uygulanır.

Kısa etkili insan ya da hızlı etkili analog insülinler (bolus) yemek sonu (postprandiyal) glisemiyi, orta etkili insan ya da uzun etkili analog insülinler (bazal) açlık kan şekerini kontrol eder. Tip 1 diyabet tedavisinde "bazal-bolus" insülin tedavisi esastır ancak çoklu doz insülin tedavisini uygulayamayacak diyabetlilerde kısa etkili ve orta etkili insan insülini ya da hızlı etkili ve uzun etkili analog insülinler içeren hazır karışım insülinler sabah ve akşam yemeklerinden önce uygulanabilir[CITATION www \l 1055 ].

Çocuklarda genellikle hızlı etkili insülin analogları, kısa etkili ve orta etkili (NPH ve lente) ve uzun etkili insülin anaologları kombinasyon halinde ya da ayrı kullanılmaktadır.

İnsülin tipi, insülinlerin aynı enjektör içerisinde karıştırılması, enjeksiyon yeri, kişisel hasta cevap farklılıkların olması insülin aktivite süresini, başlangıcını ve pik değerini etkilemektedir[ CITATION İnc \l 1055 ].

Çocuklarda insülin tedavisini belirlemede kesin bir formül bulunmamasına karşın, insülin tedavisi yaş, diyabetin süresi, yağ kütlesi, adolesan dönem, doz,

çocuk ve aile tercihlerine göre belirlenmektedir. Yeni tip 1 tedavisi uygulanan çocuklar toplamda 0,5–1 ünite/kg günlük doza ihtiyaç duyarlar. Genelde preadolesanlar daha düşük dozlara ihtiyaç duyarken, adolesan dönemde ketoasidoz varlığı, stereoidlerin kullanımı ve hormonal değişimler nedeniyle daha yüksek dozlara ihtiyaç duyulur[ CITATION İnc \l 1055 ].

İnsülin tedavisine başladıktan birkaç hafta sonra çocuklarda sıklıkla insülin üretiminin arttığı bir balayı dönemi yaşanır. Bu dönemde kan glukoz seviyesini düzenleyebilmek için insülin dozu başlangıç dozunun 0,5–1 ünite/kg /gün kadar azaltılması gerekebilir. Çocuklar orta ve uzun etkili insülinlerden küçük miktarlarda ihtiyaç duyarlar. β hücre yıkımı balayı döneminde devam eder ve ilerleyici β hücre fonksiyon kaybı ortaya çıkar. Bu dönemde artmış kan glukoz seviyelerini düzenleyebilmek için eksojen alınan insülini artırmak gerekir[ CITATION İnc \l 1055 ].

İnsülin dozları büyüme ile özellikle puberte döneminde artış gösterir. Puberte döneminde büyüme hormonunun ve cinsiyet hormonunun artması nedeniyle insülin dozları 1,5 ünite/kg /gün'e kadar artırılması gerekebilir[ CITATION İnc \l 1055 ].

Yapılan çalışmalarda çok düşük doz insülin tedavisinin düşük doz insülin uygulaması kadar etkili olduğu görülmüştür. Bununla birlikte tedaviye bağlı gelişebilecek hipoglisemi, hipopotasemi ve serebral ödem gibi komplikasyonları önlemek açısından daha emniyetli olduğu görülmüştür. Özkan ve ark.[ CITATION Özk \l 1055 ] larının yaptığı çalışmada da benzer bulgular bulunmuştur.

Tip 1 diyabetiklerin tedavisinde yoğun insülin tedavisi (bazal-bolus) esastır. Yoğun insulin tedavisi iki farklı şekilde uygulanabilir: multipl insulin enjeksiyonları ve sürekli ciltaltı insulin infüzyonu [ CITATION Wee \l 1055 ].

Multipl insulin enjeksiyon tedavisi

Multipl insulin enjeksiyonu uygulamasında amaç bazal ve preprandiyal gereksinimlerin ayrı ayrı yapılan ciltaltı uygulamalarla karşılanmasıdır. Günlük total insulin dozu başlangıç olarak 0,5 Ü/kg şeklinde hesaplanabilir. Bu miktar örnek

olarak 60 kg’lık bir erişkinde 30 Ü/gün kadardır. Günlük total dozun %40’ı bazal, %60’ı preprandiyal insulin olarak verilmelidir.

Öğün öncesi dozlar alınan karbonhidrat miktarına göre hesaplanmakla birlikte, kahvaltıdan önce yaklaşık %35, öğle %30 ve akşam %35 kadardır. Öğünde alınan her 12 gr karbonhidrat için yaklaşık 1 Ü/kg kısa etkili insulin gerekmektedir. Bazal insulin olarak NPH veya uzun etkili analoglar, yani glargin ve detemir insulin kullanılabilir. Preprandiyal insulin seçenekleri ise, regüler insulin veya hızlı etkili analoglar olan lisopro ve aspart insulindir. Glulisin ülkemizde henüz bulunmamaktadır [ CITATION Wee \l 1055 ].

Sürekli cilt altı insulin infüzyon tedavisi

Sürekli ciltaltı insulin infüzyonu insülin pompaları ile uygulanmaktadır. Pompa ile kullanılabilen insulinler regüler insulin ile hızlı etkili insulin analoglarıdır. Günümüzde pompa tedavisinde analog insulinler tercih edilmektedir.

Bazal insulin gereksinimi yaklaşık 1Ü/saat hızda yapılan infüzyon ile karşılanır. Pompa tedavisine geçilirken hastanın kullanmakta olduğu total insulin dozunun %50’si bazal insulin olarak verilir. Bazal insulin infüzyonu günün değişik saatlerinde değişik hızlarda yapılabilir.

Bunun yanı sıra, postprandiyal glukoz regülasyonunu sağlamaya yönelik olarak öğünlerden önce bolus insulin uygulaması yapılır. Bolus dozları alınan karbonhidrat miktarına göre ayarlanır. Pompa tedavisi özellikle gebelik döneminde, sık hipoglisemi ataklarının yaşandığı ve kontrol altına alınamayan diyabetlilerde endikedir [ CITATION Wee \l 1055 ].

 Hipoglisemi

En sık yan etkidir. Bazen asemptomatik koma, gece uyku sırasında görülür. İnsüline bağımlı diyabetlilerdeki tüm ölümlerin % 3-5’i hipoglisemi komasına bağlıdır. Besin, egzersiz dengesizliği, yemeğin atlanması, olağan dışı egzersiz ve alkol alınması hipogliseminin en sık nedenleridir [ CITATION Wee \l 1055 ]. Belirtiler kan glukoz düzeyinin düşme hızına göre değisir. 50-60 mg/dl’in altina inmesi belirti verir. 35 mg/dl’nin altında konvülsiyon görülür. Semptomlar sempatik hiperaktivite sonucu oluşur. Açlık, halsizlik, terleme, çarpıntı, başağrısı, mental konfüzyon, abuk subuk konuşma, görme bulanıklığı, diplopi gibi santral sinir sistemi belirtileri, en sonunda koma ve konvülsiyonlar gelişir. Tedavide hipoglisemi semptomları hissedildiğinde ağızdan şekerli gıdalar verilir. Kan şekerinde artış olmazsa damar içi glukoz verilir. Bilinç kaybı, konvülsiyon varsa glukagon enjeksiyonu da uygulanabilir [ CITATION Wee \l 1055 ].

 Allerjik reaksiyon

Eksojen verilen insüline karşı alerjik reaksiyon, IgE türü antikorların oluşmasıyla, daha az olarakda IgG türü antikorlarla meydana gelir. İnsan insülini en az allerjik olandır. Lipodistrofi, lipoatrafi ve lipohipertrofi şeklinde olur. Lokal immün reaksiyona bağlı olduğu düşünülmektedir. Belirli bir yere tekrarlanarak insülin enjeksiyonu yapıldığında ciltaltı yağ dokusunun atrofiye uğraması sonucu orada bir çukurluk meydana gelir. Önlenmesi için aynı yere sık olarak injeksiyon yapılmaması ve injeksiyon yerinin sürekli olarak değiştirilmesi tavsiye edilir. Yüksek derecede saflaştırılmış, tek doruklu ve insan insülini preparatlarında bu yan etki insidensi düşük olmaktadır. Kilo alma anabolik etkiye bağlıdır. Görme bozukluğu (presbiyopi); uzun süre yüksek glisemi ile yaşamış kişilerin insüline ilk başlandığında göz içi osmotik denge bozulmasına bağlı gelişir, birkaç haftada kendiliğinden geçer. [ CITATION Wee \l 1055 ].

 İnsüline Rezistans

Tip II diyabette veya bazı nadir DM tiplerinde doğal olarak veya hastaların insülinle tedavisi sırasında zamanla ortaya çıkan, kanda IgG tipi anti-insülin antikor

oluşmasıyla karakterize bir durumdur. Günlük insülin ihtiyacı 200 Ü’nin üstüne çıkmasıyla insülin rezistansından söz edilir. Nadiren 5.000 Ü/kg insülin verilmesini gerektirecek kadar bir rezistans gelişebilmektedir. Yüksek derecede saflaştırılmış domuz insülinine ve insan insülini preparatlarına karşı rezistans gelişimi az olur. Tedavide glikokortikoid bir ilaç kullanılır. Örnek olarak prednizon 40-60 mg/gün gibi yüksek dozda kullanılır [ CITATION Wee \l 1055 ].

 Şafak Fenomeni

İnsülin tedavisi altındaki tip I ve tip II diyabetlilerde sabah erken saatlerde ortaya çıkan geçici hiperglisemi durumudur. İnsülin klirensinde artış veya büyüme hormonu salgılamasının geceleri artması sonucu ortaya çıkar. Tedavi için akşam insülin dozu %10-15 artırılır [ CITATION Wee \l 1055 ].

 Somogyi Fenomeni

Gece ve sabah erken saatlerde terleme, gece korkuları, başağrıları şeklinde ortaya çıkan hipoglisemi ve bunu izleyen hiperglisemi, glukozüri ve ketonüri epizodlarıdır. Bazen asemptomatik olabilir ve kan glukoz izlemiyle ortaya çıkabilir. Kuşkulu vakalarda saat 02.00-06.00 arası kan şekeri kontrolü yararlıdır. Eğer saat 03.00-04.00 civarı alınan kanda glukoz <60 mg/dL’nin altında ise akşamki orta etkili insülin dozunu %10-15 oranında azaltmak gerekir. Saat 22.00’deki kan glukoz düzeyinin 100-120 mg/dl (okul öncesi dönemde 140 mg/dl) altına düşmemesine dikkat edilmelidir [ CITATION Wee \l 1055 ].

3.10 KOMPLİKASYONLAR

Diyabetes Mellitusta çocukluk yaşlarında görülen komplikasyonların büyük bir bölümü iyi bir izlem ile önlenebilen metabolik bozukluklardır. Diyabetik ketoasidoz ve hipoglisemi akut komplikasyonlardır. Mikro ve makrovasküler

komplikasyonlar genellikle diyabetin başlangıcından 10-20 yıl sonra ortaya çıkar [ CITATION Wee \l 1055 ].

A-Akut komplikasyonlar

 Hipoglisemi: Diyabetin en sık görülen akut bir komplikasyonudur. Saatler içinde gelişen DKA’a karşılık dakikalar içinde ortaya çıkar. Hipogliseminin başlıca semptom ve bulguları nöroglikopenik (halsizlik, baş ağrısı, davranış değişikliği, uyuklama, konsantrasyon güçlüğü, konvulziyon ve koma) ve otonom aktivasyon (açlık, solukluk, terleme, tremor, görme bulanıklığı, çarpıntı gibi) sonucu ortaya çıkar. Diyabetli çoğu kez kan glukozunda ani düşmeler sağlıklı kişiler için hipoglisemi sınırları olarak belirtilen değerlere inmeden (<60 mg/dl) belirti verebilir. Diğer yandan iyi metabolik kontrollü hastalarda beyin glukoz alımında kompensatuar artış sonucu, stres hormonları yanıtının azalması belirtisiz hipoglisemilere yol açabilir. Bu çocuklarda özellikle gece asemptomatik hipoglisemiler açısından dikkatli olunmalıdır (52,68). Zira tekrarlayan hipoglisemi ataklarının hastalarda algılama işlevinde azalmaya yol açtığı gösterilmiştir. Özellikle sabah açlık kan glukozunun düşük olduğu durumlarda (sıklıkla<80 mg/dl) nokturnal hipoglisemi düşünülmeli ve gece yatmadan önce kan glukozu ölçülmelidir. Akşam alınan orta etkili insülinin gece yatmadan önce verilmesi ve gece ara öğününe (çiğ mısır nişastası da eklenebilir) dikkat edilmesi nokturnal hipoglisemi riskini azaltacaktır (67,69,70,71).

 Diyabetik Ketoasidoz: Diyabetik ketoasidoz, dolaşımdaki insülinin tam veya göreceli azalması ve karşıt düzenleyici hormonların artışı ile karakterize yaşamı tehdit eden akut metabolik bir bozukluktur. Tip 1 diyabetin başvuru bulgusu olabileceği gibi tanıdan sonra herhangi bir dönemde de gözlemlenebilir. Tanıdan sonraki en sık nedenlerini, insülin dozunun atlanması veya araya giren enfeksiyonlar oluşturmaktadır. Tanı; klinik şüphe ve takiben biyokimyasal doğrulamaya (hiperglisemi, metabolik asidoz, ketonüri/ketonemi) dayanmaktadır. Tedavi; sıvı ve elektrolit bozuklukların