Klimik Dergisi • Cilt 20, Say›: 3• 2007, s:92-94 92
Girifl
HBV, Hepadnaviridae ailesinin Orthohepadnavirus cinsin-de yer alan, k›smen çift sarmall› olan bir DNA içeren, zarfl› bir virustur. Genomik yap›s› 3200 nükleotidden meydana gelir ve bu nedenle bilinen hayvan DNA viruslar›n›n en küçü¤üdür. Virusun yap›s›n› oluflturan proteinler yüzey proteinleri ve kor proteinleri olmak üzere iki gruptur. Yüzey proteinleri HBsAg olarak adland›r›lan ve viral genomda yer alan S geni taraf›ndan sentezlenen 24 000-42 000 Dalton a¤›rl›¤›nda proteinlerdir. Kor proteinleri, viral genomda bulunan C geni taraf›ndan sen-tezlenen HBeAg ve HBcAg'den oluflurlar. P proteini,
genom-Antineoplastik Tedavi Sonras›nda Görülen Kronik HBV
‹nfeksiyonu Reaktivasyonu Olgusu
Mesut Ortatatl›
1, Levent Hayat
2, Levent Kenar
3, Ufuk Dizer
4(1) Mareflal Çakmak Asker Hastanesi, ‹nfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Klini¤i, Erzurum
(2) Elaz›¤ Asker Hastanesi, ‹nfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Klini¤i, Elaz›¤
(3) Gülhane Askeri T›p Akademisi, NBC Bilim Dal›, Etlik-Ankara (4) Türk Silahl› Kuvvetleri, Sa¤l›k Komutanl›¤›, Ankara
daki P geni taraf›ndan sentezlenen ve revers transkriptaz, en-donükleaz (RNaz H), DNA polimeraz aktivitesine sahip bir proteindir. X proteini viral genom üzerindeki en küçük nükle-otid dizisini içeren X geni taraf›ndan sentezlenir. HBxAg'nin viral replikasyonda herhangi bir rolünün saptanamam›fl olma-s›na ra¤men hepatoselüler karsinoma gelifliminde rolü oldu¤u düflünülmektedir (4,5).
Vireminin yüksek oldu¤u hastalar›n serumlar›nda HBe-Ag'nin yüksek konsantrasyonda saptanmas› nedeniyle bu anti-jen uzun süre viral replikasyonun güvenilir bir göstergesi ola-rak kullan›lm›flt›r. Ancak son zamanlarda viral DNA'y› sapta-yan testlerin gelifltirilmesiyle mutant virusla infekte, HBV DNA (+) ve HBeAg (-) olgular›n gösterilmesi, HBeAg'nin vi-ral replikasyon göstergesi olma de¤erini azaltm›flt›r (6).
HBV'de özellikle revers transkriptaz aktivitesi ile oluflan pregenomik RNA'dan DNA sentezlenmesi aflamas›nda küçük mutasyonlar oluflabilmektedir. Bu mutasyonlar yüzey antijen-lerinde, prekor/kor proteinlerinde ve X proteininde olmaktad›r Özet: Antineoplastik kemoterapi sonras›nda immün bask›lanman›n ortadan kalkmas›yla birlikte sessiz seyreden HBV in-feksiyonu reaktive olabilmektedir. Oluflan hepatosit hasar›na ba¤l› olarak fülminan karaci¤er yetmezli¤i geliflebilmektedir. Olgumuz 15 y›ldan beri HBsAg pozitifli¤i bilinen 60 yafl›nda bir erkek hastayd›. Pankreas bafl› kanseri nedeniyle hastaya al-t› ay süreyle kemoterapi uygulanm›fl ve kemoterapinin son küründen yaklafl›k iki hafta sonra halsizlik, yorgunluk ve gözak-lar›nda sararma yak›nmalar› bafllam›flt›. Yak›nmalar› nedeniyle GATA ‹nfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Kli-ni¤i’ne baflvuran hastan›n yap›lan fizik muayenesinde bilinci aç›k, kooperasyonu tam, cilt ve skleralar ikterikti. Yap›lan la-boratuvar tetkiklerde; eritrosit sedimentasyon h›z› 59 mm/saat, tam idrar tetkikinde (++) bilirübinüri, AST 1537 U/lt, ALT 2089 U/lt, ALP 133 U/lt, GGT 174 U/lt, protrombin zaman› 22 saniye, serum amonyak 75 mmol/lt olarak saptand›. Serolo-jik çal›flmalarda HBsAg (+), HBeAg (-), anti-HBe (+), anti-HDV IgM (-), HDAg (-) bulundu. Yap›lan moleküler çal›flmada HBV DNA PCR (+) (high copy) olarak saptand›. Klinik ve laboratuvar bulgular› ile kronik HBV infeksiyonu reaktivasyonu düflünülen hastaya lamivudin 2x150 mg/gün ile antiviral tedavi baflland›. Literatürde de benzer olgular bildirilmekte ve an-tineoplastik kemoterapi süresince kronik HBV infeksiyonun reaktivasyonunu önlemek için profilaktik lamivudin kullan›m› önerilmektedir.
Anahtar Sözcükler: HBV, antineoplastik tedavi, kronik hepatit.
Summary: A case of chronic HBV infection reactivation due to antineoplastic treatment. Some types of latent HBV infec-tions may be reactivated due to the termination of immunosupression following antineoplastic treatment. A fulminant hepatic failure may also appear because of the liver damage. Our case was a 60 years-old male with HBsAg positivity for 15 years. He received a chemotherapy regimen for six months due to a pancreatic head carcinoma and complained about weakness, fatigue and jaundice after two weeks following the last period of chemotherapy. Physical examination showed only jaundice on skin and sclerae on admission to the Department of Infectious Diseases and Clinical Microbiology of Gulhane Military Medical Aca-demy. Laboratory tests were as follows: erythrocyte sedimentation rate: 59 mm/h, (++) bilirubin in urine, AST: 1537 U/lt, ALT: 2089 U/lt, ALP: 133 U/lt, GGT: 174 U/lt, prothrombin time: 22 sec, ammonia in serum: 75 mmol/lt, HBsAg (+), HBeAg (-), anti-HBe (+), anti-HDV IgM (-), HDAg (+) and HBV DNA PCR (+) (high copy). Based on these clinical and laboratory fin-dings, the patient was diagnosed as “reactivation of chronic HBV infection” and underwent an antiviral treatment with lami-vudine 2x150 mg/day. Many studies reporting similar cases have also recommended prophlactic lamilami-vudine treatment to prevent the reactivation of chronic HBV infection during chemotherapy with antineoplastics.
Klimik Dergisi • Cilt 20, Say›:3 93
(4). Mutasyonlar dört grup olarak görülmektedir. Bunlar afl›la-maya ba¤l› mutasyonlar, HBIG tedavisine ba¤l› mutasyonlar, nonreaktif virusla infekte olanlarda görülen mutasyonlar ve immünosüpresyon ile veya olmaks›z›n oluflan kronik infeksi-yonlularda görülen mutasyonlard›r (7).
Kronik HBV infeksiyonlu hastalarda preC bölgesindeki tek bir nükleotidde meydana gelen mutasyona ba¤l› olarak HBeAg sentezlenememekte, buna ba¤l› olarak güvenilir bir vi-ral replikasyon göstergesi olan HBV DNA pozitifken HBeAg negatif olarak saptanmaktad›r. Önceden HBeAg (+) ve anti-HBe (-) olan hastalarda anti-HBeAg, anti-anti-HBe serokonversiyonun-dan sonra da bu mutasyon geliflebilir. Bu durumda HBV DNA (+), HBeAg (-) ve anti-HBe (+) olarak saptan›r. Bu hastalarda HBeAg'nin kayb›n›n infeksiyona karfl› geliflen immün yan›t›n fliddetini art›rd›¤›, bunun sonucu olarak da fülminan karaci¤er yetmezli¤i riskinin artt›¤› düflünülmektedir (7,8).
Olgumuzda görüldü¤ü gibi immün sistemi bask›lay›c› te-davi uygulanan (antineoplastik kemoterapi) ve mutant HBV ile infekte olan hastalarda hem tedavinin kesilmesi hem de hasta serumunda HBeAg'nin kaybolmas›n›n oluflturaca¤› immün uyar›lma fülminan karaci¤er yetmezli¤i riskini art›rabilmekte-dir (9,10).
Olgu
Olgumuz 60 yafl›nda bir erkek hastayd›. Bir t›bbi tahlil la-boratuvar›nda çal›flt›¤›n› ve zaman zaman kullan›lm›fl enjektör i¤nesi batmas› kazalar›yla karfl›laflt›¤›n› ifade eden hastan›n bir erkek kardeflinde de HBsAg pozitifli¤i saptanm›flt›. 1994 y›l›n-da bir tarama s›ras›ny›l›n-da tesadüfen HBsAg (+) olarak bulunan hastaya, ayn› y›l yap›lan karaci¤er i¤ne biyopsisinde kronik persistan hepatit tan›s› konmufltu. Bu tarihten itibaren düzenli olarak kontrollere giden hastan›n herhangi bir yak›nmas› olma-m›fl ve karaci¤er transaminaz seviyeleri normal s›n›rlarda sey-retmiflti.
Biliyer kolik benzeri yak›nmalar› nedeniyle bir üniversite hastanesinde yap›lan bat›n ultrasonografisinde karaci¤er me-tastaz›n› düflündüren iki adet lezyon saptanan hastaya bilgisa-yarl› tomografi tetkiki yap›lm›fl ve pankreas bafl›nda kitle sap-tanm›flt›. Bunun üzerine alt› ay süreyle antineoplastik kemote-rapi uygulanan hastada kemotekemote-rapinin son küründen yaklafl›k iki hafta sonra halsizlik, yorgunluk ve gözaklar›nda sararma yak›nmalar›n›n baflland›¤› ö¤renildi.
Yak›nmalar› nedeniyle GATA ‹nfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Klini¤i’ne baflvuran hastan›n yap›lan fizik muayenesinde bilinci aç›k, kooperasyonu tam, vital bulgular› normal s›n›rlar içinde, cilt ve skleralar› ikterik görünümde idi.
Yap›lan laboratuvar tetkiklerin sonuçlar› içinde dikkati çe-ken bulgular flunlard›: eritrosit sedimantasyon h›z› 59 mm/saat, idrarda (++) bilirübinüri, aspartat aminotransaminaz (AST) 1537 U/lt, alanin aminotransaminaz (ALT) 2089 U/lt, alkalen fosfataz (ALP) 133 U/lt, gama-glutamil transferaz (GGT) 174 U/lt, prot-rombin zaman› 22 saniye, serum amonyak 75 mmol/lt. Yap›lan serolojik çal›flmalarda HBsAg (+), HBeAg (-), anti-HBe (+), an-ti-HDV IgM (-), HDAg (-) olarak bulundu. Yap›lan moleküler çal›flmada HBV-DNA PCR (+) (high copy) olarak saptand›.
Bu anamnez ve laboratuvar bulgular ›fl›¤›nda hasta antine-oplastik kemoterapi sonras›nda reaktive olan kronik HBV in-feksiyonu olarak de¤erlendirildi. HBV-DNA PCR'nin yüksek kopyada pozitif olarak saptanmas› ve HBeAg, anti-HBe
sero-konversiyonunun varolmas› etken virusun preC bölgesi mutas-yonuna sahip HBV oldu¤unu düflündürdü.
Literatürdeki benzer olgular göz önüne al›narak hastaya la-mivudin 2x150 mg/gün ile antiviral tedavi baflland›. Tedavinin birinci haftas›nda tekrarlanan laboratuvar tetkiklerinde AST 189 U/lt, ALT 249 U/lt, ALP 121 U/lt, protrombin zaman› 16.7 saniye ve serum amonyak 41 mmol/lt olarak bulundu. Tekrarlanan moleküler çal›flmada HBV-DNA PCR (-) olarak saptand›. Hastadaki mevcut klinik ve laboratuvar düzelme göz önüne al›narak hasta yat›fl›n›n 20. gününde tedavisine evinde devam etmek üzere taburcu edildi.
‹rdeleme
Ülkemizde önemli bir halk sa¤l›¤› sorunu olan HBV infek-siyonu immün bask›lanmas› olan kiflilerde özel bir öneme sahip-tir. HBV do¤rudan sitopatik etkili bir virus de¤ildir; hem viru-sun oluflturdu¤u hastal›k tabloviru-sundan hem de bu tablonun düzel-mesinden birincil olarak hücresel immünite sorumludur (11). HBV ile kronik olarak infekte maligniteli hastalarda uygulanan antineoplastik kemoterapinin hücresel immünite üzerinde olufl-turdu¤u bask›lanma sonucunda viral replikasyon artar. Bu art›fl yeni hepatositlerin infeksiyonuna ve infeksiyonun yayg›nlaflma-s›na neden olur. Kemoterapinin sonland›r›lmas›yla birlikte hüc-resel immün yan›t›n artmas› infekte hepatositlerin y›k›m›na ve bunun sonucunda da klinik ve laboratuvar reaktivasyona neden olabilir. Oluflan hepatosit hasar›n›n ileri boyutlara ulaflmas› fül-minan karaci¤er yetmezli¤i ile sonuçlanabilir (1,2,12).
Bu olgularda antiviral profilaksi ve tedavi ile viral repli-kasyonun önlenmesi ve viral yükün azalt›lmas›, sözü geçen komplikasyonlar›n geliflimini önleyebilir. Bu amaçla, bir nük-leozid analogu olan lamivudinin kullan›labilece¤i ve baflar›l› sonuçlar al›nabilece¤i literatürde bildirilmifltir (1-3).
Ahmed ve arkadafllar› (3) lenfoma nedeniyle yo¤un kemo-terapi gören 54 yafl›nda bir erkek olguda meydana gelen reak-tivasyonun tedavisi için 150 mg/gün lamivudin kullanm›fllar ve reaktivasyonun h›zla geriledi¤ini bildirmifllerdir. Ayn› ol-guda daha sonra uygulanan kemoterapi kürlerinde reaktivas-yon geliflimini engellemek için profilaktik lamivudin kullan›-m›na devam edilmifltir.
Al-Taie ve arkadafllar› (13), ikinci kemoterapi küründen sonra reaktivasyon geliflen non-Hodgkin lenfomal› bir hastada hem reaktivasyon s›ras›nda tedavi amac›yla hem de sonras›nda profilaktik olarak 2x150 mg/gün lamivudin kullanm›fllar ve bu tedaviyi kemik ili¤i transplantasyonu yap›ld›ktan sonra 16 haf-ta daha devam ettirmifllerdir. Hashaf-tada bu süre içindeki kemote-rapi kürlerinde baflka reaktivasyon görülmemifltir.
Clark ve arkadafllar› (14) 29 yafl›ndaki non-Hodgkin lenfo-mal› bir erkek hastada kemoterapi sonras› geliflen reaktive fül-minan HBV infeksiyonu olgusunda 18 hafta süreyle 2x150 mg/gün lamivudin kullanm›fllar ve klinik semptom ve karaci-¤er fonksiyon testlerinde birkaç gün içinde düzelme geliflti¤i-ni, HBV-DNA'n›n ise ilk 12 hafta içinde negatifleflti¤ini sapta-m›fllard›r.
Bizim olgumuzda HBV-DNA negatifli¤i tedavinin ilk haf-tas›nda saptanm›flt›r. Ter Borg ve arkadafllar› (15)'n›n bildirdi-¤i bir olguda ise koriyokarsinom nedeniyle kemoterapi gören HBsAg (+) ve anti-HBe (+) bir hastada kemoterapi sonras›nda geliflen reaktivasyon prednizolonla tedavi edilmeye çal›fl›lm›fl; ancak baflar›l› olunamam›fl ve fülminan hepatik yetmezlik
ge-liflmifltir. Hastada geliflen evre III hepatik ensefalopati, lamivu-din tedavisinin üçüncü gününde kaybolmufltur.
Biz gerek sundu¤umuz olgudan edindi¤imiz deneyimin, gerekse literatürde bildirilen olgular›n ›fl›¤›nda kronik HBV in-feksiyonu olan maligniteli hastalarda, kemoterapi süresince ve sonras›nda, reaktivasyon ve buna ba¤l› fülminan karaci¤er yet-mezli¤ini önlemek için lamivudin ile antiviral profilaksi yap›l-mas›n›n gerekli oldu¤unu düflünüyoruz. Profilaksi uygulanma-yan hastalarda ortaya ç›kabilecek reaktivasyon olgular›n›n te-davisinde de lamivudini ilk seçenek olarak öneriyoruz.
Kaynaklar
1. Nakamura Y, Motokura T, Fujita A. Severe hepatitis related to chemotherapy in hepatitis B virus carriers with hematologic ma-lignancies. Cancer 1996; 78: 2210-5
2. Saif MW, Little RF, Hamilton JM, Allegra CJ, Wilson WH. Re-activation of chronic hepatitis B infection following intensive che-motherapy and successful treatment with lamivudine: a case re-port and review of the literature. Ann Oncol 2001; 12: 123-9 3. Ahmed A, Keeffe FR. Lamivudine therapy for
chemotherapy-in-duced reactivation of hepatitis B virus infection. Am J Gastroen-terol 1999; 94(1): 249-51
4. K›yan M. HBV infeksiyonu. In: K›l›çturgay K, ed. Viral Hepatit '98. 1. bask›. Ankara: Viral Hepatitle Savafl›m Derne¤i, 1998: 66-93
5. Özgüven fiV. Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji. 3. bask›. An-kara: Atlas Kitapç›l›k, 2004: 450-64
6. Lindh M, Hannoun C, Dhillon P, Norkrans G, Horal P. Core pro-moter mutations and genotypes in relation to viral replication and liver damage in East Asian hepatitis B virus carriers. J Infect Dis 1999; 179: 775-82
7. Dündar ‹H. Hepatit virüslerinde mutasyon ve getirdi¤i sorunlar.
In: K›l›çturgay K, ed. Viral Hepatit '98. 1. bask›. Ankara: Viral Hepatitle Savafl›m Derne¤i, 1998: 330-56
8. Lindh M, Gustavson C, Mardberg K, Norkrans G, Dhillon P, Ho-ral P. Mutation of nucleotide 1762 in the core promoter region du-ring hepatitis B e seroconversion and its relation to liver damage in HBeAg+carriers. J Med Virol 1998; 55: 185-90
9. Rossi G, Pelizzari A, Motta M, et al. Primary prophylaxis with la-muvidine of hepatitis B virus reactivation in chronic HBsAg car-riers with lymphoid malignancies treated with chemotherapy. Br J Haematol 2001; 115: 58-62
10. Özkurt Z, Ertek M, Kadanal› A, Erol S, Parlak M. Fatal liver fa-ilure secondary to chemotherapy induced hepatitis-B virus reacti-vation in a patient with acute myeloid leukemia. Turk J Med Sci 2005; 35: 185-7
11. K›l›çturgay K. Viral hepatitte immunopatogenez. In: K›l›çturgay K, ed. Viral Hepatit '98. 1. bask›. Ankara: Viral Hepatitle Savafl›m Derne¤i, 1998: 238-45
12. Befl›fl›k SF. ‹mmunsupresif hastalarda kronik viral hepatit sorunu, In: K›l›çturgay K, ed. Viral Hepatit '98. 1. bask›. Ankara: Viral Hepatitle Savafl›m Derne¤i, 1998: 296-310
13. Al-Taie OH, Mork H, Gassel AM, Wilhelm M, Weissbrich B, Scheurlen M. Prevention of hepatitis B flare-up during chemothe-rapy using lamivudine: case report and review of the literature. Ann Hematol 1999; 78(5):247-9
14. Clark FL, Drummond MW, Chambers S, Chapman BA, Patton WN. Successful treatment with lamivudine for fulminant reac-tivated hepatitis B infection following intensive therapy for high grade non-Hodgkin's lymphoma. Ann Oncol 1998; 9(4): 385-7 15. ter Borg F, Smorenburg S, de Man RA, Rietbroek RC, Chamuleau
RA, Jones EA. Recovery from life threatening corticosteroid un-responsive chemotherapy related reactivation of hepatitis B as-sociated with lamivudine therapy, Dig Dis Sci 1988; 43(10): 2267-70
Klimik Dergisi • Cilt 20, Say›:3 94
