edilen bir sınıflandırma olmaması yaùlı karaciùer hastalıùında en önemli sorunlardan biridir (5).
EP‹DEM‹YOLOJ‹ VE ETYOLOJ‹
NAYKH prevelansı coùrafik farklar göstermesine raùmen tüm dünyada sık görülen bir patolojidir. Amerika’da NAYKH prevelansı %20 (%5-39), NASH prevelansı %2-3 (%.2-4.8) olarak gösterilmiü-tir. NAYKH Amerika’da en yaygın karaciùer hasta-lıùıdır (6).
Genel populasyonda yaùlı karaciùer prevelansı hakkında gerçek bir rakam verilememektedir ve NASH’in sıklıùı halen bilinmemektedir. Hastalıùın klinik olarak sessiz seyretmesi, laboratuar bulgula-rı ile tanı konulamaması ve klinisyenlerin biyopsi yapma konusunda isteksiz davranması bunun ne-denlerindendir. 35 vakalık bir otopsi serisinde NASH prevelansı %6.3 oranında saptanmıütır. Son yıllarda yapılan bir araütırmada kronik enzim yük-sekliùi olan diùer kronik karaciùer hastalıklarının dıülandıùı 47 hastanın %2’inde ve aynı özelliklere sahip 8 hastanın incelendiùi ikinci seride vakala-rın %32’sinde NASH tanısı konmuütur (7). Serolojik tetkiklerle viral etiyolojinin dıülandıùı 354 vakalık diùer bir seride %34 olguda NASH , %32 olguda da yalnızca karaciùer yaùlanması saptanmıütır (8).
Güncel Gastroenteroloji
Nonalkolik
Steatohepatit
Berna BAYRAKÇI1, Fulya GÜNfiAR2Ege Üniversitesi T›p Fakültesi, ‹ç Hastal›klar› Ana Bilim Dal›1, Gastroenteroloji Bilim Dal›2, ‹zmir
T
ıpta, 800’lü yılların sonlarına kadar karaci-ùer yaùlanmasının üzerinde pek durulmamıü-tır. Yaùlı karaciùer ve alkolik siroz arasındaki iliükinin ortaya çıkmasından sonra alkol ve yaùlı karaciùer ile ilgili bilgiler toplanmaya baülanmıü ancak çok yakın bir zamana kadar alkolik vaka-lar dıüında önemli bir patoloji olmadıùı düüünül-müütür. Fakat daha sonra alkol kullanmayan bir grup vakada da bu patolojinin geliüebileceùi orta-ya konmuütur ().Ludwig ve arkadaüları 980 yılında alkol kullan-mayan, çoùu obez ve diyabetik kadınlardaki ka-raciùer biyopsi bulguları ve alkolik hepatite benze-yen kliniko-patolojik tabloyu nonalkolik steatohe-patit (NASH) olarak isimlendirmiülerdir. NASH’li va-kalarda saptanan histolojik lezyonlar alkolik hepa-tit ile aynı olmakla birlikte olayın alkolik olmayan kiüilerde görülmesi en önemli özelliùini teükil etmektedir (2). Tartıümalı olmakla beraber erkek-lerde günde 30, kadınlarda ise 20 grama kadar olan alkol tüketimi nonalkolik olarak kabul edil-mektedir (3).
Bu grup yaùlı karaciùer hastalıùı için yaùlı karaci-ùer hepatiti, idiopatik steatohepatit, steatofibrozis, steatonekrozis, psödo-alkolik karaciùer hastalıùı tanımları kullanılmıütır. Son zamanlarda hastalıùın deùiüik evrelerini de içine alan nonalkolik yaùlı karaciùer hastalıùı (NAYKH) terimi kullanılmaya baülanmıütır. Bu terim hem karaciùer yaùlanması-nı hem de NASH’i içine almaktadır (4). Cleveland grubu NAYKH’ın histolojik bulgularını göz önüne alarak 4 gruba ayrılmasını önermiülerdir (Tablo ). Halen Dünya saùlık teükilatı tarafından tavsiye
Güncel Gastroenteroloji
Tip 1 Sadece yaùlanma Tip 2 Yaùlanma ve inflamasyon Tip 3 Yaùlanma ve balon dejenerasyon Tip 4 Yaùlanma ve fibrozis ve/veya Mallory cismi
Nonalkolik yaùlı karaciùer hastalıùı ile ilgili oldu-ùu saptanan en önemli patolojiler obezite (%40-60), tip2 diyabet ve glukoz tolerans bozukluùu (%20-75) ve hiperlipidemilerdir (%20-8).
Yaùlı karaciùer vakalarının çoùu orta ve ileri lardadır. En sık görüldüùü yaü grubu 40-60’lı yaü-lardır. úlk yapılan klinik çalıümalarda vakaların ço-ùu kadındır. Son zamanlarda hemen hemen ka-dınlara yakın veya daha yüksek oranda erkekler-de erkekler-de saptandıùı bildirilmiütir (4).
NASH obez, yetiükin, tip 2 diyabet ve hiperlipide-misi olan hastalarda sınırlı deùildir. Hastaların da-ha geniü bir spekturuma sahip olduùunu gösteren çalıümalardan birisi Bacon ve ark. tarafından ya-pılmıütır; bu çalıümada 33 NASH’li hastanın %40’tan azı obez, %58’i erkektir. NHANES III (ulusal saùlık ve beslenme araütırması 3) çalıümasında tüm yaü gruplarında NASH’de erkek predominansı saptanmıütır. Etiyolojide üzerinde durulan faktörler Tablo 2 ‘de özetlenmiütir (9).
Obezite NASH ile birlikteliùi en sık bildirilen durum-dur. NASH’li vakaların %40-00’ünde obezite, obez vakaların %9-26’sında NASH saptanmıütır. NHANES III’de obez kadınların %30’unda NAYKH bulunmuü-tur. Wanless ve Lentz NASH’in prevelansını zayıf-larda %2.7, obezlerde %8.5 olarak açıklanmıütır. Morbid obezlerin %75’inde karaciùer yaùlanması, bunların dörtte birinde NASH ve %3-’inde siroz saptanmıütır.
Beden yaùı daùılımı da hepatik steatoz geliümesi için önemlidir. Bel-kalça oranı ile hepatik steatoz derecesi arasında bir iliüki olduùu gösterilmiütir. únt-raabdominal veya visseral yaù yaùlı karaciùer için belirteçdir (0).
útalya’daki bir çalıümada obezitenin steatoz için al-kol alımından daha büyük risk faktörü olduùu gös-terilmiütir. Çünkü steatoz prevelansı içki içmeyen obez hastalarda içki içen nonobez hastalardan .6 kat daha fazladır. Ayrıca steatozun prevelansı obez olup önemli ölçüde içki içenlerde belirgin art-mıütır. USG verilerine göre alkol kullanan obezler-de NAYKH %95 iken obez olmayanlarda %46’dır. Ayrıca obezite HCV kliniùini kötüleütirmekte ve an-lamlı kilo kaybı ile steatoz ve fibroziste azalma kay-dedilebilmektedir ().
NASH’li vakaların %20-70’inde tip 2 diyabet ve bo-zulmuü glukoz toleransı tarif edilmiütir. Tip 2 diya-bet anamnezi NASH prevelansında 2-6 misli artma ile birliktedir (2).
Diyabet ve obezitenin birlikteliùi risk için aditif etki yapmaktadır. Morbid obeziteli diabetes mellituslu-larda %00 steatoz, %50 steatohepatit ve %9 siroz bulunmuütur (3).
Yayınlanmıü serilerde NASH ile hiperlipidemi %20-8 oranında tespit edilmiütir. Serum trigliserid ve/veya total kolesterol yükseklikleri görülsede sa-dece trigliserid yüksekliùi özellikle de tip 2b ve tip4 hiperlipidemi ile iliükili bulunmuütur. Hiperlipidemi-li hastalarda NAYKH normal populasyona göre 5.6 kat artmıütır (4).
Obezite
Diabetes Mellitus (Tip-2) Hiperlipidemi
úleri yaü Kadın cinsiyet Hızlı kilo kaybı únsülin direnci
Demir depolama bozuklukları
Obezite sebebiyle yapılan cerrahi giriüimler - Jejunoileal bypass, jejunokolik bypass - Gastroplasti, biliopankreatik diversiyonlar Hızlı kilo kaybına yol açan intestinal rezeksiyon gibi diùer operasyonlar
Yeme bozuklukları ve nutrisyon alımındaki deùiüiklikler - Açlık, blumia,
- TPN
- Çölyak hastalıùı
- Jejunal divertikülozis ve bakteriyel aüırı çoùalma úlaçlara baùlı karaciùer hastalıùı
- Kardiyovasküler ilaçlar: Amiadoron, perhexiline, coralgil, diltiazem, nifedipin.
Hormonlar ve hormon reseptör Ligandları: Kortikosteroid, sentetik östrojenler, tamosifen
Diùer: Chloroquine, hycanthone, methotrexat, L-asparajinaz, warfarin, bleomisin, tetrasiklinler.
Çevresel toksinler
- Dimethylformamide, toksik yaù sendromu Metabolik bozukluklar
- Wilson hastalıùı, çocukluùun bakır metabolizma hastalıùı
- Tip- glikojen depo hastalıùı - Abetalipoproteinemi
Ciddi insülin rezistansıyla birlikte olan sendromlar Lipodistrofi, insülin reseptör mutasyonları
Nonalkolik yaùlı karaciùer hastalıùı olanlarda kontrollere göre artmıü insülin direnci bulunmuütur. Son bulgulara göre yaùlı karaciùer ve NASH pri-mer bir karaciùer patolojisi olmaktan çok, çoùu hastada metabolik sendrom gibi çok faktörlü bir hastalıùın parçası olma konumundadır (5).
SEMPTOMLAR
Nonalkolik steatohepatitli hastalar genelde asemptomatiktirler. Spesifik bir semptomatoloji yoktur. Yorgunluk, halsizlik, saù üst kadranda ra-hatsızlık hissi olabilir (6). Yapılan çalıümalarda bu semptomların tanı öncesinde hastaların ancak üç-te birinde saptandıùı belirtilmeküç-tedir. Hepatome-gali en çok saptanan bulgudur (%75). Siroz olma-dıkça klinik olarak anlamlı portal hipertansiyon bulguları olmaz. Çocuklarda akantozis nigrigans görülebilir. Klinik bulgular diùer metabolik send-rom bulgularını da içerir (9).
LABORATUVAR ‹NCELEMELER‹
Hastaların çoùunda baüka bir sebepten dolayı ru-tin tetkikleri yapılırken saptanan biyokimyasal testlerdeki anormallik sonucu NAYKH’dan üüphe-lenilir. En çok saptanan normalin 4 katına kadar çıkabilen serum aspartat amino transferaz (SGOT, AST) ve serum alanin amino transferaz (SGPT, ALT) deùerleridir. Fakat normal deùerlerde de olabilir. Alkole baùlı karaciùer hastalıùının tersine AST / ALT oranı den düüüktür. AST / ALT oranının 3 den fazla olması alkolik karaciùer hastalıùı için anlam-lı olabilir. Alkalen fosfataz ve gamaglutamil trans-feraz (GGT) düzeyi hastaların yaklaüık %50’sinde yükselmiütir. GGT deùerindeki yükselme karaciùer yaùlanması ile koreledir. Bilirubin deùerleri genel-de normaldir. Hipoalbuminemi ve protrombin zamanında uzama genelde saptanmaz (7). Çalıümalarda nonalkolik steatohepatitli hastalar-da serum ferritin ve serum demirinin yükseldiùi be-lirtilmektedir. Bununla birlikte hepatik demir düze-yi ve demir indeksi genellikle normaldir. NAYKH’ı olan hastalarda hemokromatoz geninin (HFE) heterozigotluùu yüksek orandadır ve artmıü Fe varlıùı prognozu kötü etkilemektedir. Bununla bir-likte klinik çalıümalarda her hastada olmadıùı gös-terilmiütir (6).
AST/ALT oranı, MCV gibi laboratuvar parametrele-rinin ayırıcı tanıda düüük duyarlılıùı ve özgüllüùü vardır. Desialyted transferrinin total transferrine oranı kronik alkol tüketimi için spesifik ve sensitif bir göstergedir. Ancak bu testin doùruluùu 40-60
gr üzerinde alkol kullanan erkek hastalarda geçer-lidir ve yaygın kullanılmamaktadır (8).
GÖRÜNTÜLEME YÖNTEMLER‹
Ultrasonografik inceleme karaciùer yaùlanmasını saptamak için güvenli bir tetkiktir. Yaùlı karaciùer-de ultrasonda diffüz olarak ekojenitekaraciùer-de artıü sapta-nır. Fakat ultrasonografi steatozisin düüük derece-lerini saptamada yeterli deùildir. Steatozda USG’nin duyarlılıùı %89-95 özgüllüùü %84-93 iken fibroziste bu oran sırasıyla %57-77 ve %84-93 ara-sında deùiümektedir. Bilgisayarlı tomografi tetki-kinde dalak ile karüılaütırıldıùında karaciùer dansi-tesi daha düüüktür. NAYKH’da karaciùerde oluüan yaùlanma hastaların çoùunda diffüz olmakla bir-likte bazen fokal de olabilir. Manyetik rezonans in-celeme sonuçları bilgisayarlı tomografi tetkiki gö-rünümleri ile koreledir. Faz kontrast manyetik rezo-nans incelemesi ile fibrozis derecesi saptanabil-mektedir. Fakat hiçbir noninvaziv tetkik inflamas-yon hakkında bilgi verici deùildir. Yani bu teknik-ler ile steatozis ile steatohepatitis ayırımı yapılama-maktadır (9, 9).
H‹STOLOJ‹K TABLO
NASH’in major histolojik özellikleri steatoz (yaùlı ka-raciùer) ve hepatit (parankim iltihabı) ve deùiüik derecede fibrozisdir. Hastalıùın baülarında görülen en önemli patoloji yaùlanmadır. Zamanla diùer patolojiler geliüebilir. Bu da olayın progresif oldu-ùunu gösterir.
Karaciùer yaùlanması, yani baülıca trigliseridler-den olmak üzere, karaciùer aùırlıùının %5’ini aüan miktarda yaù birikmesi, karaciùer biyopsilerinde sık görülen bir bulgudur. NASH’de steatozis alkolik karaciùer hastalıùında olduùu gibi makroveziküler tipdir. Steatozis bütün lobüle daùılmıütır. Daha ileri evredeki hastalarda mikroveziküler yaùlanma da izlenir. Sıklıkla yaùlanmanın her iki tipine birlikte rastlanır. Alkolik karaciùer hastalıùında miks yaù-lanma olması fibrozise gidiüin daha hızlı olacaùını göstermektedir.
Baülangıçta hasar daha çok asiner zon 3’te görü-lür, zon korunmuütur. Bazı istisnalar bildirilmiütir. Örneùin çocuklarda hasar diffüz olabilir. Diyabetik steatohepatitlerin %50’sinden fazlasında yaùlan-ma, balonlaüma ve mallory cisimlerinin zon ’de olduùu Negore tarafından gösterilmiütir. Sirotik pro-çes sonunda yapılanma bozulduysa yaùlanmıü hepatositler tüm nodülde izlenebilir.
únflamasyon tipik olarak hafiftir, portal alanlardan daha çok lobüler alanları tutar. Lobüler infiltrat miks kronik inflamatuvar hücre tipleri ve polimorf nüveli lökositleri (PNL) içerir. Lobüler inflamatuvar infiltrasyonda PNL görülmesi NASH için tipikdir ve diùer akut ve kronik karaciùer hasarlarından ay-rımda önemlidir. Ayrıca deùiüik miktarlarda Mal-lory hyalin cisimleri, glikojenize nukleus ve fokal hepatosit dejenerasyonu da görülebilir.
Fibrozisde kollagen depolanması baülangıçta zon 3’te perivenüler; perisinüzoidal alanlarda diùer lez-yonlarla birlikte görülür. Erken dönemde ince kol-lageni görebilmek için özel boyama yapılması ge-rekir. Bazı alanlarda alkolik karaciùer hastalıùında olduùu gibi perisellüler kollagen birikimi görülür. Bu fibrozis paterni alkolik ve nonalkolik steatohe-patiti portal fibrozis görülen diùer kronik karaciùer hastalıklarından ayırır. NASH’in ilerlemesiyle por-tal fibrozis, santral-porpor-tal, porpor-tal-porpor-tal septumlar (köprüleüme) oluüur ve sonuçta siroz geliüir. úleri ev-rede karakteristik lezyon olan perisinüzoidal kolla-gen artık seçilemez. Dahası sirotik karaciùerde ste-atoz ve inflamasyon gibi diùer karakteristik morfo-lojik bulgular da kaybolur (20).
Kronik hepatitlerde mikroskopik lezyonların ince-lenmesinde nekroinflamatuvar aktivite (grade) ve fibrozise baùlı yapısal deùiüiklikler (stage)’in sap-tanması için çeüitli metodlar kullanılmaktadır. Has-talıùın histopatolojik olarak deùerlendirilmesinde Brunt ve ark. tarafından önerilen sistem en yaygın kullanılandır (Tablo 3) (2).
CYP2E (sitokrom P450 2E) indüksiyonu, serbest radikallerin salınımı, oksidatif stres ve lipid peroksi-dasyonu gibi olaylar ise steatozdan steatohepatite dönüüümünde rol oynayan ikinci darbeyi oluütur-maktadır ( ûekil ) (22).
A. Grade Steatozis Hepatositlerde únflamasyonun Balonlaüma Derecesi
< 33% Minimal Hafif 2 34%-66% Mevcut Ilımlı (orta) 3 >66% Belirgin Portal ılımlı, lobülerılımlı B. Stage Fibrozis Perisünüzoidal 2 Perisinüzoidal ve portal/periportal 3 Köprüleüen septalar 4 Yaygın köprüleüme fibrozisi, siroz
Tablo 3. NASH’de histolojik grade ve stage’leme
PATOGENEZ
Patogenez ‘iki darbe hipotezi’ ile aydınlatılmaya çalıüılmıütır. Bu hipoteze göre yaùlanmaya neden olan metabolik faktörler ilk darbeyi, mikrozomal
<D÷GRNXVX ; 71)DOID/HSWLQ'HPLU%LULNLPL ; ø16h/ø15(=ø67$16,.F¶GHGHPLUELULNLPL ; +LSHULQVOL]P3HULIHUDOOLSROL]+LSHUJOLVHPL ; øQWHVWLQDOEDNWHULHO 6<$¶OHULYH.HWRQODU67($72=ø6 DúÕUÕoR÷DOPD ; $ONRO IHUPDQW (QGRWRNVLQOHU &<3(øQGNVL\RQX ; ; 0LWRNRQGULDO .+$.7ø9$6<218 6HUEHVWRNVLMHQUDGLNDOOHULRNVLGDV\RQ ; ; 6LWRNLQOHU 2.6ø'$7ø)675(6 6+ $.7ø9$6<218 /LSLG3HURNVLGDV\RQX ; ; (NVWUDVHOOOHU 1(.52= 0DWULNV3URWHLQOHUL6LWRNLQOHU ; )ø%52=ø6 .HPRDWUDNWDQODU ; ø1)/$0$6<21 1g752)ø//(5
ûekil 1. NASH’in patolojik mekanizması (KH: Kuppfer hücre, SH: Stellat hücre, SYA: Serbest Yaù Asitleri)
Karaciùer Yaùlanmasının Patogenezi
únsülin Rezistansı: únsülinin gerek endojen gerekse eksojen etkisinin azalması ve hedef organlarda glukoregülatör rolünü yapmaması insülin rezistan-sı olarak bilinir. únsülin direnci geliüen vakalarda belirli dozda insülin ile beklenenin altında cevap alınır. Patogenezi tam olarak anlaüılamamıütır. Çeüitli humoral faktörlerin ve özellikle hiperglise-mik ortamın insülinin etkisini bozduùu saptanmıü-tır; glukoz belli bir süre hiperglisemik düzeyde sey-rettiùinde, yalnız hücrenin insülin salgı kinetiùini bozmakla kalmaz aynı zamanda insülinin resep-törlere baùlanmasında ve glukoz taüıyıcıları dahil sonrasındaki uyarı-iletim sisteminde ciddi bozuk-luklara neden olmaktadır. Son zamanlarda yapı-lan çalıümalarda plazma serbest yaù asitlerinin sü-rekli yüksek seyretmesinin çeüitli mekanizmalarla glukozun periferik dokularda kullanılmasını engel-lediùi ve insülin direnci oluüturduùu gösterilmiütir. únsülin direnci, periferik lipolizi ve yaù asitlerinin karaciùere uptake’ini artırarak, VLDL(çok düüük dansiteli lipoproteinler) yapımını azaltarak yaù-lanmaya neden olabilir. Ayrıca CYP2E ekspres-yonunu artırarak pro-oksidanların oluüumuna yol
açmaktadır. KC de yaù asiti sentezini arttırmakta ve yüksek insülin düzeyi direk olarak mitokondrial oksidasyonu baskılamaktadır (22).
únsülin Rezistansının Moleküler Temeli ve Yaù Dokusunun Rolü: Hem insülin rezistansı geliüimin-de hem geliüimin-de karaciùer yaùlanmasında visseral yaù dokusundaki adipositler anahtar role sahiptir. Visseral adipositlerden aüırı miktarda serbest yaù asiti salınımı ve TNF-alfa (tümör nekroz faktör alfa) üretiminin de bu patolojinin nedenlerinden biri ol-duùu düüünülmektedir. TNF-alfa lipogenez ve ser-best yaù asitlerinin dolaüımdan alınmasını saùla-yan proteinlerin regülasyonunu saùlar. TNF-alfa insülinin periferik etkilerini protein düzeyinde blo-ke eder (adiposit serbest yaù asidi baùlayıcı prote-in Ap2, adipsprote-in, glukoz transporter-4 gibi). TNF-alfa aynı zamanda insülin sensivitesinden sorumlu PPAR-gama (peroxisome proliferator activated re-ceptor gamma)’larda inhibisyona sebep olur. Se-rum TNF-alfa düzeyleri obezite ve hiperinsülinemi ile direkt iliükilidir. Özellikle santral obezitede peri-feral obeziteye oranla daha yüksek TNF-alfa dü-zeyleri sözkonusudur. Crespo ve ark. NASH’li hasta-larda hem periferal hem karaciùerde TNF-alfa m-RNA ekspresyonlarının kontrol grubuna oranla art-mıü olduùu saptanmıütır. únsülin rezistansı ile iliükili olarak TNF-alfa promoter bölgesi polimorfizminin kontrol hastalarına oranla daha yüksek olduùu çalıümalarda gösterilmiütir. Ayrıca obezlerde plaz-ma IL-6 düzeyleri ile insülin rezistansı arasında pozitif korelasyon saptanmıütır.
Son yıllarda leptinlerin de insülin direnci oluüu-munda önemli bir mediatör olduùu konusunda ça-lıümalar sürmektedir. Leptin yaù hücreleri tarafın-dan sentezlenen, iütahı baskılayan ve termogene-zi artıran, vücutta yaù daùılımını ve metabolizma-sını etkileyen bir proteindir. Konjenital leptin eksik-liùi olan kiüilerde ciddi obezite ve karaciùer yaù-lanması saptanması, leptinin insanlardaki enerji dengesini saùlamadaki önemini göstermiütir. Lep-tin vücut yaù oranı ile yakından iliüki göstermekte-dir. Leptin IRS- (insülin responce substrat-)’in tiro-zin fosforilasyonuna sebep olarak insülin direnci oluüturması bakımından önemlidir (22).
NONALKOL‹K STEATOHEPAT‹T‹N
PATOGENEZ‹
(‹NFLAMASYON VE NEKROZ)
Oksidatif Stres: Serbest oksijen radikalleri lipid pe-roksidasyonuna sebep olarak steatotik karaciùer-de toksisiteye sebep olurlar. Sonuçta malondialkaraciùer-de-
malondialde-hit ve 4-hydroxynoneal oluüur. CYP2E orjinli ser-best oksijen radikalleri ve lipid peroksidler hepatik stellat hücreleri aktive eder ve kollajen sentezine sebep olurlar. Oksidatif stres bir diùer zarar verici si-tokin olan IL-8 artıüına da yol açar (22).
Antioksidan Defans Sistemi: Süperoksid dismutaz, katalaz, glutatyon peroksidaz ve eksojen olarak beta karoten (vitamin A), askorbik asit (vitamin C), alfa tokoferol (vitamin E) antioksidan defansta rol oynar. Obez çocuklarda alfa tokoferol ve B-karo-ten serum düzeyleri düüük bulunmuütur (22). Oksidanlar: NASH’li hastaların karaciùerlerinde birçok oksidatif stresi baülatıcı ve artırıcı molekül saptanmıütır. Hepatosellüler steatoz lipid peroksi-dasyonunu arttırır. Okside olabilir serbest yaù asit-lerinin karaciùerde artması lipid peroksidasyonu-nu agreve eder. Hiperglisemi TCA (trikarboksilika-sit) siklusu yoluyla lipid peroksidasyonuna neden olur. CYP2E özellikle alkolik karaciùerde superok-sid oluüumu, hidroksil ve hidroksietil radikallerinin oluüumunda rol oynar. Yine CYP2E lipidlerinin pe-roksizimal w ve w2 oksidasyonu ve sitotoksik dikarboksilik asid oluüumuna sebep olur. NASH’li hastalarda CYP2E’in artmıü ekspresyonu saptan-mıütır. únsülin rezistansı nedeniyle hepatositlerde insülin sensivitesinin azalması sonucunda CYP2E indüksiyonu ve NASH oluüumu spekülasyonu yapılabilir. Diùer oksidan kaynaklar demir birikimi ve kuppfer hücreleridir.
únsülin rezistansı insülin transferrin reseptörlerinin doku düzeyinde redistrübisyonuna sebep olarak karaciùerde demir birikimine sebep olabilir. NASH’li hastalarda karaciùerde artmıü demir biriki-minin hepatik fibrozis geliüiminde önemli risk faktö-rü olduùunu gösteren iki çalıüma vardır. Serbest oksijen radikali oluüumunu katalizleyen ve kupp-fer hücre aktivasyonu yapan hepatik demir, lipid peroksidasyonunu ve oksidatif stresi artt ırmakta-dır. Demirin hepatik makrofajlarda NF-kappa B ve TNF-alfa ekspresyonlarını arttırdıùı gösterilmiütir (22).
Endotoksinler, Endojen Alkol Fermantasyonu, Kuppfer Hücre Aktivasyonu ve Sitokin Salınımı: NASH’in antibiyotik tedavisi ile düzeltilebilirli ùin-den dolayı intestinal bakteriyel aüırı çoùalma has-talık patogenezinde olası role sahiptir. Wigg ve ark. NASH’li hastalarda bakteriyel aüırı çoùalmayı göstermiülerdir. Diyabet dismotilite ve staza sebep olarak intestinal aüırı çoùalmaya sebep olabilmek-tedir. Ancak NASH’li hastalarda intestinal aüırı ço-ùalma olanlarla olmayanların serum TNF-alfa ve
serum endotoksin düzeyleri, intestinal motiliteleri arasında anlamlı fark saptanamamıütır. NASH’li hayvan modellerinde intestinal etanol üretimi ol-duùu, bunun da olası patogenetik rolü üzerine spekülasyonlar yapılmıütır. Bunlarda antibiyotik ile etanol üretiminin azaltılabildiùi gösterilmiütir. Bir kere kuppfer hücresi aktive oldu mu prostaglan-dinler, reaktif oksijen radikalleri, sitokinler, nitrik oksid ve proteazlar yoluyla alkolik karaciùer has-talıùında gördüùümüz patolojik deùiüikliklere sebep olmaktadır (22).
KARAC‹⁄ER F‹BROZ‹S‹N‹N
PATOGENEZ‹ (HEPAT‹K STALLET
HÜCRE AKT‹VASYONU)
Stellat hücreler disse aralıùında hepatositlerle en-dotel arasında yerleümiü sitokin ve büyüme faktörü sentez ve sekresyon kabiliyetine sahip özelleümiü hücrelerdir. Aktive olduklarında karaciùer fibrozi-sinden sorumlu ekstrasellüler matriks protein ve kollajen sentezlerler. Oksidatif stres, TGFB (transfor-ming growth factor beta-), CTGF (connective tis-sue growth factor) gibi moleküller stellat hücreleri aktive edebilir. Stellat hücreler zon III’de CYP2E, CYP2A ve CYP3A’nın aktive olduùu perivenüller bölgelerde daha fazla aktivasyon gösterirler. Steatoz ve lipid peroksidasyonunun zon III’de fazla olması CYP450 enzimlerinin NASH patogenezindeki olası rollerini desteklemektedir. Nietro ve ark. in-vit-ro CYP2E inhibitörleri ile stellat hücre aktivasyonu tamamen geri döndürülebildiùini göstermiülerdir. TGFB tip- stellat hücrelerini miyofibroblast benze-ri hücrelere dönüütürmekte ve bu da direkt olarak tip- kollajen sentezinin artması ile sonuçlanmakta-dır. NASH’li hastalarda steatozu olanlar ve saùlıklı bireylerle karüılaütırıldıùında anlamlı oranda yük-sekliùi saptanan TGFB, hem kuppfer hücrelerin-den hem de stellat hücrelerhücrelerin-den salg ılanabilmekte-dir ve NASH’deki fibrozisden sorumlu önemli sitokin-lerden biri olarak kabul edilmektedir. CTGF karaci-ùer sirozunda artmakta ve stellat hücrelerden sal-gılanmaktadır. TGFB, CTGF’nin sentez ve salınımı-nı arttırmaktadır. CTGF’nin karaciùer fibrozisinde ve NASH ‘deki fibroziste önemli roller aldıùı gösteril-miütir. Yüksek insülin düzeylerinde inkübe edilen stellat hücrelerindeki CTGF m-RNA ekspresyonları-nın arttıùının gösterilmesi hiperinsülineminin direkt fibrogenez üzerindeki rolünü göstermesi bak ımın-dan önemlidir. Bir diùer in-vitro çalıümada TNF-al-fanın benzer üekilde CTGF ekspresyonunu arttırdıùı saptanmıütır. Son olarak úkejima ve ark. leptinin fib-rogenezi indüklediùini göstermiülerdir (22).
GENET‹K PRED‹SPOZ‹SYON
NASH’in varlıùı metabolik sendromla iliükili bulun-muütur. Bununla birlikte NASH’li hastaların bir kıs-mında metabolik sendromun karakteristiklerinin hiçbiri gösterilememiütir. Metabolik sendromlu has-taların sadece %25’inde NASH saptanmıütır. Kiüisel, çevresel ve genetik faktörler NASH’e progresyon-daüüphesiz önemlidir. Sorumlu genler; obezitenin paterni ve magnitüdünü belirleyen genler ( be-ta hidroksisteroid dehidrogenaz tip ), insülin sensi-vitesini belirleyen genler (PPAR-gama), hepatik li-pid depolanmasını içeren genler (apolipoprotein E, mikrozomal trigliserid transfer protein), yaù asidi oksidasyonunu içeren genler (CYPs, PPAR-alfa, acyl-Coa oksidase), sitokin genleri (IL [interlökin]-4, TGF-beta [transforming growth factor], IL-0, IFN-gama, TNF-alfa), oksidatif stresi etkileyen genler (HFE, TNF-alfa) ve oksidatif stres cevabında prote-in kodlamasını içeren genleri (manganaz süperok-sid dismutaz, uncoupling protein 2) içerir (23).
TANI
NASH’de kronik olarak enzim yüksekliùi, hepato-megali veya her ikisi birlikte mevcuttur. Hikaye, fi-zik muayene, kan testleri ve radyolojik inceleme diùer karaciùer hastalıklarının (otoimmun, meta-bolik, viral hepatit) dıülanması için gereklidir. Has-tadan, aile üyelerinden ve hastayı takip eden he-kimlerden bilgi alarak alkol kullanımı itinayla araütırılmalı ve dıülanmalıdır. Erkeklerde 30 gr/gün, kadınlarda 20 gr/gün alkol alımı alkolik hepatit yapabilir. Bu deùerler çeüitli yayınlarda 0-20 gr/hafta arasında deùiümektedir. Ayrıca son 6 ay içinde ilaç alınması da sorgulanmalıdır (3). NASH histolojik bir tanıdır ve karaciùer biyopsisi hepatik steatozu, inflamasyonu, nekrozu ve fibrozi-si tanımlayan ve üiddetini gösteren tek tanı aracı-dır. NASH tanısında altın standart karaciùer biyop-sisidir (23).
KL‹N‹K SEY‹R
Saf steatoz genelde benign seyrederken, NASH progresif seyreder. Karaciùer yetmezliùine, siroza, hepatosellüler kansere ilerleyebilir (22). Üç çal ıüma-nın metaanalizinde 28 NASH’li hastadan tekrarla-yan biyopsiler alınmıü ve 9 yıllık takip periyodu sonrasında hastaların %43’ü fibrozis ve siroza ilerle-miü, %4’ünde iyileüme görülmüüdür. Hastaların %53’ünde NASH stabil seyretmiütir. Bu bulgular baü-ka araütırmacılar tarafından da desteklenmiütir. Esasen burada önemli olan nokta hangi hastaların
progresyon göstereceùidir. 32 NAYKH’lı bireydeki 8 yıllık bir takip çalıümasında biyopside tip 2-3-4 NAYKH olanlarda %22 siroz geliüirken, sadece ste-atoz olanlarda %4 siroz geliütiùi saptanmıütır (6). Fib-rozis için risk faktörleri Tablo 4’ de gösterilmiütir (9).
únsülin Rezistans Sendromunun Tedavisi
Kilo Kaybı: Kilolu hastaların tedavisi düüük yaù, düüük karbonhidrat, yüksek protein içeren dietle kademeli kilo kaybına baùlıdır. Dietle, egzersizle ve gastrik küçültme operasyonlarıyla insülin rezis-tansında belirgin düzelme saùlanır. Biyokimyasal verilerde ve steatozda düzelme kaydedilir. Fakat diùer histolojik bulgular deùiükendir. Ayrıca hızlı ki-lo kaybı da steatohepatitte alevlenmeyle sonuçla-nabilir (9, 22, 25).
únsülin Sensivitesinin Arttırılması: Metformin, hepatositlerdeki insülin etkisini güçlendirerek he-patik glukoneogenezi baskılamaktadır. Metformin-le fareMetformin-lerde steatozda düzelme gösterilmiütir. Bu et-kinin TNF-alfa düzeylerindeki azalma ve dolayısıy-la insülin ihtiyacındaki azalma, UCP-2
m-RNA’sın-Tedavi seçenekleri
únsülin rezistans sendromunun tedavisi - Kilo kaybı
-únsülin sensivitesinin arttırılması: Metformin, Thiazolidinedione
- Hiperlipideminin azaltılması Oksidatif stresin tedavisi
UDCA ile tedavi Demirin azaltılması Karaciùer transplantasyonu
Tablo 5. NASH’de tedavi seçenekleri
Risk Faktörleri úleri yaü Obezite Diabetes Mellitüs
únflamasyon derecesinin artması Hipertansiyon
AST/ALT oranının > olması Fe birikimi
Steatozun derecesi, artmıü serbest yaù asitleri Trigliserid > .7 mmol/L
ALT > 2x normal
Tablo 4. NAYKH’da fibrozis için risk faktörleri
NASH’de sirozun nokta prevelansı %7-6 olarak bu-lunmuütur. Bu hastaların bazılarında klinik dekom-panzasyon geliümekte ve karaciùer transplantas-yonu gerekebilmektedir. Progrese olup karaciùer transplantı olan NAYKH yüzdesini belirlemek transplant anındaki nonspesifik histolojik bulgular nedeniyle zordur. Siroz oluüunca karciùerdeki yaù kaybolmaktadır. Vaka kontrollü bir çalıümada kriptojenik sirozlularda obezite ve tip-2 diyabetin varlıùı kriptojenik sirozlularda %23, nedeni bilinen sirozlularda %5 olarak saptanmıütır. Ayrıca kripto-jenik siroz nedeniyle karaciùer transplantasyonu yapılanlarda yüksek posttransplant NASH rekür-rensi rapor edilmiütir. Bu verilere dayanılarak krip-tojenik sirozlu hastaların önemli bir kısmında kara-ciùer hastalıùının nedeninin NASH olduùu düüü-nülmektedir (9, , 24).
Amerika’da yıllık karaciùere baùlı mortalitenin NAYKH’lı hastalarda genel popülasyondan fazla olduùu saptanmıütır. Bundan baüka Propst ve ark. NASH’li hastalarda 5 ve 0 yıllık yaüam olasılıùını kontrol grubuna göre daha düüük bulmuütur (sıra-sıyla %67-%59). NASH’li hastada takip protokolü ûekil 2’ de gösterilmiütir (9).
TEDAV‹
ûu anda karaciùer biyopsisi ile ispatlı, randomize kontrollü çalıümalarda gösterilmiü kesin tedavi yok-tur. Tedavi seçenekleri Tablo 5’de gösterilmiütir (22).
121$/.2/ø.67($72=./ø1ø.9(5$'<2/2-ø.ùh3+(6ø .&(1=ø0/(5ø 1250$/ 3(56ø67$1<h.6(. $<ødø1'(7(677(.5$5, 5ø6.)$.7g5/(5ø 2%(6ø7(9% +$<,5 (9(7 (ù/ø.('(1)$.7g5h17('$9ø6ø .&(1=ø0/(5ø<h.6(.6(<5('ø<25 (9(7 +$<,5 .&%ø<236ø6ø $<ødø1'(.&7(67 7(.5$5, 1$6+ +$<,5 (9(7 327$16ø<(/%(1ø*1 327$16ø<(/352*5(6ø) ./ø1ø.021ø7$5ø=$6<2135272.2/7('$9ø3/$1/$
da azalma ile olduùu düüünülmektedir. Coyle ve ark. 3 NASH’li hastada karaciùer enzimlerinde ve histolojide düzelme saptamıülardır. Marchesini ve ark. 20 steatozlu hastada metforminle karaciùer enzimlerinde ve karaciùer volümünde azalma saùlamıülardır. 4 hasta 4 ay metforminle tedavi edilmiü ve tedavi sonrasında ALT düzeyleri azal-mıü, insülin sensivitesi artmıü ve karaciùer volümü azalmıütır. Ancak bu ilaç laktik asidoz riski nede-niyle dikkatli kullanılmalıdır (9, 22, 25).
Thiazolidinedione’lar PPAR-gama aktivasyonu üzerinden adipositlerde diferansiyasyon ve insülin sensivitesini arttırıcı etki gösterirler, TNF-alfa ve ser-best yaù asitlerinin serser-bestleümesini azaltırlar. 0 hasta 400mg/gün troglitazonla 6 ay takip edilmiü; 7 hastada ALT seviyelerinde normalleüme saptan-mıütır. Ancak histolojik düzelme görülmemiütir. 30 hasta 2x4mg rosiglutazonla 48 hafta takip edilmiü ve histolojik bulgular, insülin direnci, ALT seviye-sinde belirgin düzelme kaydedilmiütir (26). Bir baü-ka çalıümada 64 hasta 4mg rosiglutazon alan, 000mg metformin alan ve sadece diet uygula-nan üç gruba ayrılmıütır. Roziglutazonla ALT ve in-sülin direncinde düzelme, metforminle AST seviye-sinde düzelme gösterilmiütir (27). Son günlerde ya-pılan bir çalıümada 8 nondiabetik hasta 30 mg/gün pioglutazonla 48 hafta takip edilmiü ve ALT seviyelerinde, yaù miktarında, histolojide be-lirgin düzelme tespit edilmiütir (23). Troglitazon üid-detli hepatoksisite riski sebebiyle piyasadan kald ı-rılmıütır. Rosiglutazon ve pioglutazonla da bu risk daha az olmakla birlikte mevcuttur (9, 22). Hiperlipideminin Azaltılması: Hiperlipideminin te-davisiyle ilgili araütırmalar da mevcuttur. 46 hasta 600mg/gün gemfibrozil tedavisi verilerek 4 hafta takip edilmiütir. Trigliserid düzeyi ve transaminaz-larda düzelme kaydedilmiütir. Bunun aksine hiper-lipidemik4 hastada 2gr/gün klofibratla yıllık te-davi sonucunda herhangi bir yarar görülmemiütir. Bunlardan baüka, 7 hasta atorvastatin tedavisiyle yıl takip edilmiü ve steatozda, nekroinflamatuvar aktivitede, fibroziste gerileme, ALT düzeylerinde minimal iyileüme saptanmıütır (9). Son günlerde yapılan bir çalıümada 44 hasta iki gruba ayrılmıü ve normolipidemik olan 7 hastaya ursodeoksiko-likasit, hiperlipidemik olan 27 hastaya 0 mg/gün atorvastatin verilmiütir. Her iki grupta da olmak üzere ancak atorvastatin grubunda daha belirgin transaminazlarda düzelme görülmüütür. Ancak ta-kip biyopsisi alınmamıütır (28).
OKS‹DAT‹F STRES‹N TEDAV‹S‹
Biyolojik membranlarda alfa tokoferol güçlü ser-best oksijen radikali yakalayıcısıdır. Kardiyovaskü-ler sistemde protektif etkiKardiyovaskü-leriyle geniü güvenlik pro-fili vardır. Alfa tokoferolün serum TGFB düzeyle-rinde azalmalar saùladıùı ortaya koyulmuütur. obez çocukda 400-200 úÜ E vitamini tedavisiyle transaninazlarda düzelme ve karaciùer ekojenite-sinde azalma gösterilmiütir. Ancak takipte biyopsi-ler alınmamıütır (22). Diùer bir çalıümada 6 hasta-ya 400mg/gün E vitamini verilerek 6 ay takip edil-miü ve biyokimyasal, ultrasonografik düzelme kaydedilmiütir. Histolojik olarak steatozda düzelme olmuü ancak fibroziste düzelme olmamıütır (23). 45 hasta ise 000mg C vitamini ve 000 mg E vitami-ni ile tedavi edilmiü ve 6 ay takip edilmiütir. Fibro-ziste düzelme saptanmıü, inflamasyon ve ALT sevi-yesinde ise deùiüiklik olmamıütır (29). Betain ve tri-metil aminoasidler tri-metil donörü olarak karaciùer-de lipid birikimini engellemektedirler. Betainler VLDL’nin anahtar molekülü olan fosfotidilkolinin oluüumununda da etkilidir. Betainle güçlendirilmiü diet ile karaciùerden lipid uzaklaütırılması saùla-nabilmektedir.0 NASH’li hasta günlük 20 gr beta-inle yıl takip edilmiü ve serum transaminazlarda belirgin iyileümeler saùlanmıütır. Takip sonunda alınan 6 biyopside steatozda, nekroinflamatuvar aktivitede ve fibroziste düzelmeler kaydedilmiütir (9,22). Ayrıca kolin desteùinde alınan biyopsilerde steatozda gerileme gösterilmiütir. Bir diùer çalıüma-da7 hasta 500mg/gün probukolla yıl takip edil-miü ve aminotransferazlarda düzelme saptanmıütır (30). Glutatyon öncül ilacı olan N-asetilsistein oksi-datif stresi azaltabilir. hasta N-asetilsisteinle 3 ay takip edilmiü ve aminotransferazlarda düzelme gösterilmiütir (25).
URSODEOKS‹KOL‹KAS‹T (UDCA)
UDCA sitoprotektif, kemoprotektif, antioksidan, im-münomodülatör etkilerinden dolayı NASH’de araü-tırılmıütır. Çalıümalarda karaciùer enzimleri ve yaùlanmada belirgin yarar saùlarken inflamas-yon veya fibrozisin üiddetine yararları gösterileme-miütir (22, 25). Yeni bir çalıümada UDCA ile 2 yıllık tedavinin plesebodan daha iyi olmadıùı gösteril-miütir (3).
DEM‹R‹N AZALTILMASI
Flebotomi ile demirin azaltılmasının NAYKH’ na sahip hastalarda olumlu sonuçlara yol açtıùı (transaminaz-larda düüme, histolojik düzelme) bulunmuütur (22).
KAYNAKLAR
1. Marchesini G, Forlani G. NASH: From liver disease to me-tabolic disorders and back to clinical hepatology. Lippin-cott-Raven. 1999: 1185-97.
2. Ludwig J, Viggiano TR, Mc Gill DB, Ott BJ, Nonalcoholic steatohepatitis. Mayo clinic Proc 1980; 55: 434-38. 3. Becker U, Deis A, Sorenson TL, et al. Prediction of risk of
li-ver disease by alcohol intake, sex and age: a prospective-population study. Hepatology 1996; 23: 1025-29. 4. Diehl AM. Nonalcoholic steatohepatitis. Semin Liver Dis.
1999; 19: 221-29.
5. Matteoni CA, Younossi ZM, Gramlich T et al. Nonalcoho-lic fatty liver disease: a spectrum of clinical and patholo-gical severity, gastroenterology 1999; 116: 1413-19. 6. S.D.H..Malnick, M. Beergabel and H. Khobler.
Nonalcoho-lic fatty liver: a common manifestation of a metaboNonalcoho-lic di-sorder. Q J med 2003; 96: 699-709.
7. Falck-Ytter Y, Younossi ZM, Marchesini G et al. Clinical fe-atures and naturel history of nonalcoholic steatosis syndromes, Semin Liver Disease 2001; 21: 17-26. 8. Hay JE, Czaja AJ, Rakela J, et al. The nature of
unexpla-ined chronic aminotransferase elevations of a mild to mo-derate degree in asymptomatic patients. Hepatology 1989; 193-297.
9. Harrison SA, Kadakia S, Long KA, Schenkers. Nonalcoho-lic steatohepatitis: What we know in the new millennium. The American journal of gastroenterology 2002; 97: 2714-24.
10. Wanless IR, Bargman JM, Oreopoulos DG, et al. Subcapsu-lar steatonecrosis in response to peritoneal insülin deli-very: a clue to the pathogenesis of steatonecrosis in obe-sity, Mod Pathol 1989; 2: 69-77
11. Esteban Mezey. Clinical features and management of alco-holic liver disease and non-alcoalco-holic steatohepatitis. İn: Zakim D, Boyer TD, Editors. Hepatology. A textbook of Li-ver disease. Volume: 1. 4th ed. Philadelphia. Saunders
2003; 923-938.
12. Daniel S, Ben-Menachem T, Vasudevan G et al. Prospecti-ve evaulation of un-explained chronic liProspecti-ver transaminase abnormalities in asymtomatic and symtomatic patients. AM J Gastroenterol 1999; 94: 3010-14.
13. Silverman JF, Pories WF, Caro JF. Liver pathology in diabe-tes mellitus and morbid obesity: clinical, pathological and biochemical considerations. Pathol Annu 1989; 24: 275-302.
14. Knober H, Schattner A, Zhornicki T, et al. Fatty liver-an ad-ditional and treatable feature of the insülin resistance syndrome. Q JM 1999; 92: 73-9.
15. Marceau P, Biron S, Hould FS, et al. Liver pathology and metabolic syndrome x in severe obesity. J Clin Endocrinal Metab 1999; 84: 1513-17.
16. Bacon BR, Farahvash MJ, Janney CG. Neuschwander-Tetri BA. Nonalcoholic steatohepatitis: an expanded clinical entity. Gastroenterology 1994; 107: 1103-9.
17. Poul Angulo, MD. Nonalcoholic fatty liver disease. N. Eng. J. Med 2002; 346: 1221-31.
18. Diehl AM, Goodman Z, İhsak KG. Alcohol like liver dise-ase in nonalcoholics. A clinical and histological compari-son with alcohol-induced liver injury. Gastroenterology 1988; 95: 1056-60.
19. Siegelman ES, Rosen MA. İmaging of hepatic hepatic ste-atosis Semin Liver Dis 2001; 21: 71-80.
20. 1. Prof. Dr. Gürbüz Gümüşdiş, Doç. Dr. Ali Kokuludağ. Ege dahili tıp günleri özet kitabı .Prof.Dr.Yücel Batur. Yağlı ka-raciğer 2002: 47-72.
21. Brunt EM. Nonalcoholic steatohepatitis: Definiation and pathology Semin Liver Dis 2001; 21: 3-16.
22. Carl M Oneta, Jean-François Dujour. Non-alcoholic fatty liver disease: treatment options based on pathogenetic considerations. Swiss med WKLY 2002;132: 493-505.
KARAC‹⁄ER TRANSPLANTASYONU
Karaciùer transplantasyonu ilerleyerek karaciùer sirozu geliüen hastalarda endikedir. Amerika’da karaciùer transplantasyonuna giden hastalardan %3’ü NASH’e baùlı son dönem karaciùer yetmezli-ùidir. Bu oranın düüüklüùü kriptojenik sirozluların bir kısmının aslında NASH’e baùlı siroz oluüuna ve bu hastaların siroz geliümeden önce risk faktörleri-ne baùlı olarak kardiyovasküler, serebrovasküler vb. nedenlerle kaybedilmesine baùlanmaktadır. Posttransplant steatoz NASH’e baùlı hastalarda 2/3 iken diùer hastalarda sadece %5-5’dir. Posttransp-lant birinci yılda /3 hastada NASH tekrarlar ve
be-lirgin fibrozis geliüir ve %2.5 hasta siroza progrese olur. Bununla birlikte bu hastaların klinik gidiüleri oldukça iyidir. NASH’in tekrarlamasının nedeni bi-linmemekle birlikte hipertrigliseridemi, obezite, diabetes mellitus ve kortikosteroidler gibi birçok etmenin rol aldıùı düüünülmektedir (22).
ALTERNAT‹F TEDAV‹LER
Alternatif tedavi olarak antiendotoksin/sitokin te-daviler üzerinde durulmaktadır. Anti TNF-alfa anti-korlar ciddi alkolik steatohepatit tedavisinde kulla-nılmaktadır. Fakat NAYKH’da yayınlanmıü sonuç-ları ve kullanım endikasyonu yoktur (, 23, 24).
23. Heiner Wedemeyer, MD, Michael P. Manns, MD. Fatty liver disease-It’s more alcohol and obesity. 38th Annual Meeting of the European Association for the study of the li-ver, july 3-6, 2003, Geneva, Switzerland.
24. Zobair M. Younossi, Anna Mae Diehl, and Janus P. Ong. Nonalcoholic fatty liver disease: An agenda for clinical re-search. Hepatology 2002; 35: 746-50.
25. Brent A. Neuschwander- Tetri and Stephen H. Caldwell. Nonalcoholic steatohepatitis: Summary of an AASLD sing-le topic conferance. Hepatology 2003; 37: 1202-19. 26. Neuschwander-Tetri BA EM, Wehmelr KR, Oliver D, Bacon
BR, İmproved nonalcoholic steatohepatitis after 48 weeks of treatment with the PPAR-gamma ligand rosiglitazone. Hepatology 2003; 38: 1008-17.
27. N. Oruç, D. Dereli, Y. Batur, ve ark. Beneficial effects of in-sülin sensitizing agents on fatty liver disease; Preliminary Results. J Heapatology Vol.38 (suppl.2) p198, 2003. 28. Kiyici M, Gulten M, Gurel S, et al. Ursodeoxycholic acid
and atorvastatin in the treatment of nonalcoholic steato-hepatitis. Can J Gastroenterol 2003; 17: 713-18.
29. Harrison SA, Torgerson S, Hayashi P, et al. Vitamin E and vitamin C treatment improves fibrosis in patients with no-nalcoholic steatohepatitis. AM J Gastroenterol 2003; 98: 2485-90.
30. Merat S, Malekzadeh R, Sohrabi MR, et al. Probucol in the treatment of nonalcoholic steatohepatitis: an open-labe-led study. J Clin Gastroenterol. 2003; 36: 266-8.
31. Lindor JF, Knowdly KV, Heathcate EJ, et al. Ursodeoxycho-lic acid for treatment of nonalcohoUrsodeoxycho-lic steatohepatitis: result of a randomized trial. Hepatology 2004; 39: 602-3.
