Elektif Jinekolojik Ameliyatlar S›ras›nda,
Metoklopramidin Postoperatif Analjezik
Etkinli¤inin De¤erlendirmesi
‹brahim Özgür Önsel, Ziya Saliho¤lu
‹stanbul Üniversitesi Cerrahpafla T›p Fakültesi Anesteziyoloji ve Reanimasyon Anabilim Dal›, ‹stanbul
ÖZET
Elektif jinekolojik ameliyatlar s›ras›nda, metoklopramidin postoperatif analjezik etkinli¤inin de¤erlendirmesi
Amaç: Opiyoidler a¤r›n›n kontrolünde en çok tercih edilen ilaçlard›r. Opiyoidlerin kullan›m› doza ba¤›ml› istenmeyen etkilere neden olabil-mektedir. Opiyoidlere eklenen di¤er analjezikler ile opiyoid gereksinimini azalt›labilolabil-mektedir. Amac›m›z pethidin’e ek olarak uygulad›¤›m›z metoklopramidin analjezik etkinli¤inin de¤erlendirilmesidir.
Gereç ve Yöntem: Bu çal›flmada toplam 100 denek çift kör olarak çal›flmaya dahil edilirken gruplar randomizasyon ile oluflturuldu. Grup-lar; Grup Kontrol: metoklopramid uygulanmayan grup (n= 25), Grup M 0.25: cerrahi sonlan›rken 0.25 mg/kg metoklopramid uygulanan grup (n= 25), Grup M 0.5: cerrahi sonlan›rken 0.5 mg/kg metoklopramid uygulanan grup (n= 25), Grup M 0.5 ekstübasyon: ekstübasyondan son-ra 0.5 mg/kg metoklopson-ramid uygulanan grup (n= 25) fleklinde oluflturuldu.
Bulgular: Elektif jinekolojik ameliyatlarda uygulanan metoklopramidin, ekstübasyondan sonraki ilk 30 dakika içinde say› ile de¤erlendir-me skalas› de¤erleri üzerine bir etkisinin olmad›¤›n› belirledik. Ancak ekstübasyondan hede¤erlendir-men sonra 0.5 mg/kg dozunda uyguland›¤›nda, 3. saatten sonraki ilk 24 saat içinde pethidin kullan›m›n› anlaml› derecede azalma oldu¤unu belirledik.
Sonuç: Sonuç olarak elektif jinekolojik ameliyatlarda uygulanan metoklopramidin postoperatif analjezik etkinli¤inin oldu¤unu söyleyebiliriz. Anahtar kelimeler: Cerrahi, postoperatif a¤r›, metoklopramid
ABSTRACT
Assessment of metoclopramid's postoperative analgesic efficiency during elective gynecologic operations
Objective: Opioids are the most preferred agents in pain control. Their use may cause some dose dependent undesired effects. The administration of other anesthetic agents in combination with opioids may reduce the requirement for opioids. Our purpose is to evaluate the analgesic efficiency of metoclopramid administered in combination with pethidine.
Material and Methods: In this double-blind study, the following random groups were formed with a total of 100 subjects. Control Group: no metoclopramid administered (n=25), Group M 0.25: 0.25 mg/kg metoclopramid administered at the end of the surgery (n=25), Group M 0.5: 0.5 mg/kg metoclopramid administered at the end of the surgery (n=25), Group M 0.5 extubation: 0.5 mg/kg metoclopramid administered after extubation (n=25).
Results: We identified that the metoclopramid administered in elective gynecologic operations does not have any effect on the numeric rating scale values within the first 30 minutes following the extubation. Nevertheless, we observed that if a 0.5 mg/kg dose is administered immediately after the extubation, there is a significant decrease in the pethidine use within the first 24 hours after the 3rd hour. Conclusion: Consequently, we can conclude that metoclopramid administered in elective gynecologic operations has a postoperative analgesic efficiency.
Key words: Surgery, postoperative pain, metoclopramid Bak›rköy T›p Dergisi 2008;4:87-94
G‹R‹fi
A
vrupa A¤r› Tedavisi ve Rejyonel Anestezi Derne¤i et-kin ve uygun postoperatif a¤r› tedavisini dört kriter ile özetlemifltir (1). Postoperatif a¤r› tedavisi hastan›n ya-flam kalitesini iyilefltirmeli, h›zl› iyileflmeyikolaylaflt›rma-l›, morbiditeyi azaltmakolaylaflt›rma-l›, erken taburcu edilmeye izin vermelidir.
Günümüz anestezi prati¤inde, postoperatif hasta memnuniyetini en üst seviyede tutacak, fonksiyonel olarak h›zla sosyal ortam›na geri dönmesini sa¤layacak, ek olarak t›bbi problemlere yol açmay›p taburcu olmay› h›zland›racak mükemmellikte bir analjezik ilaç ya da analjezi yöntemi yoktur. Bu nedenle genelde çeflitli ilaç-lar›n ya da yöntemlerin kombinasyonlar› (genel aneste-zi, rejyonel anesteaneste-zi, lokal anesteaneste-zi, Hasta Kontrollü Anal-jezi [HKA], sedoanalAnal-jezi vs.) tercih edilmektedir. En bili-nen ve geleneksel olan yöntem intravenöz narkotik
Yaz›flma adresi / Address reprint requests to: Ziya Saliho¤lu 7-8 K›s›m Ata sitesi Deniz 9. Blok, Daire: 67 Ataköy-‹stanbul Telefon / Phone: +90-212-588-4800/22574
Elektronik posta adresi / E-mail address: zsalihoglu@yahoo.com Gelifl tarihi / Date of receipt: 13 Mart 2008 / March 13, 2008 Kabul tarihi / Date of acceptance: 20 Temmuz 2008 / July 20, 2008
analjezik uygulanmas›d›r (2-7).
Metoklopramid geleneksel olarak perioperatif dö-nemdeki bulant› ve kusmalar›n tedavisinde kullan›l›r. Metoklopramid en fazla dopamin (D2) ve serotonin
(5-HT2) reseptör subtiplerine karfl› antagonist etki gösterir.
Ayr›ca D1, α2ve 5-HT3antagonisti, 5-HT1ve 5-HT4
parsi-yel agonistidir. Metoklopramid asetilkolinesteraz inhibis-yonu yaparak kolinerjik etkilere yol açabilir. Nosiseptif uyaran›n iletiminde ya da üst merkezlerde yorumlanma-s›nda, bu say›lan reseptörlerin rolleri henüz tam olarak aç›kl›¤a kavuflmam›flt›r. Metoklopramidin bu reseptörle-rin biri ya da birkaç› arac›l›¤› ile a¤r› duyumuna etki et-mesi beklenebilir. Amac›m›z pethidin’e ek olarak uygula-d›¤›m›z metoklopramidin analjezik etkinli¤inin de¤erlen-dirilmesidir (8-11).
GEREÇ VE YÖNTEM
Bu çal›flma ‹stanbul Üniversitesi Cerrahpafla T›p Fakül-tesi Hastanesi, Kad›n Hastal›klar› ve Do¤um Anabilim Da-l› ameliyathanesinde, Etik Kurul onay› aDa-l›nd›ktan sonra (TAR‹H: 20.07.2006, NO: 18118) yap›lm›flt›r. Tüm hastalar-dan çal›flma öncesi sözlü ve yaz›l› olarak bilgilendirilmifl onay al›nm›flt›r. Çal›flma fiziksel durumu ASA I-II olan top-lam 100 olgu üzerinde yap›lm›flt›r. Olgular adneksiyal ya-p›lar›ndan cerrahi ifllem geçirecek hastalar aras›ndan se-çilmifltir. Genel anestezi için kullanmay› planlad›¤›m›z ilaçlara ve yöntemlere uygun olmayan hastalar, karaci-¤er hastal›¤›, böbrek hastal›¤› olanlar, radyoterapi ve/ve-ya kemoterapi uygulanm›fl olanlar, malnütrisyonlu, alkol, sigara ve ilaç ba¤›ml›s› olan çal›flma d›fl› b›rak›lm›fllard›r. Olgular 25’er kiflilik dört grup alt›nda incelenmifltir. Ran-domizasyonu sa¤lamak için 25’er adet, üzerinde 1. grup, 2. grup, 3. grup veya 4. grup yazan kartlar bir torbaya ko-nuldu. Her denek için bir adet kart torbadan çekilerek imha edildi. Çal›flma çift kör planland›. ‹lac› kullanan dok-tor kulland›¤› ilac›n ne oldu¤unu bilmiyordu. Çal›flma ila-c› ve kontrol grubuna verilen %0.9 NaCl ilaç hacminin ay-n› olmas› için, ilaç 1 mg/ml haz›rland›¤› halde, ilaç ve kontrol grubu de¤iflik hacimde olaca¤›ndan, verilen ha-cimler %0.9 NaCl ile tamamlanarak eflit hacim elde edil-di.
Çal›flmam›za konu olan metoklopramid (Primperan 10 mg/ 2 mL ampul; Biofarma) adl› ilaç 1 mg/ mL olacak flekilde %0.9 NaCl kullan›larak haz›rlanm›flt›r. Ayr›ca has-talar›m›za uygulad›¤›m›z metoklopramid, gruplar›na uy-gun verilme zamanlar›nda, 20 ile 30 dakika aras›nda
in-füzyon fleklinde verilmifltir. Gruplar; metoklopramid ve-rilmeyenler (Grup kontrol), cerrahi sonlan›rken 0.25 mg /kg metoklopramid verilenler (Grup M 0.25), cerrahi son-lan›rken 0.5 mg/kg metoklopramid verilenler (Grup M 0.5), ekstübasyondan sonra 0.5 mg/kg metoklopramid verilenler (Grup M 0.5 Ekstübasyon) olarak dörde ayr›ld›. Hastalar›m›z ameliyat›n bir gün öncesinden say› ile de¤erlendirme skalas› (NRS, Numeric rating scale) ile a¤-r› fliddetlerinin de¤erlendirilmesi ve postoperatif dönem-de 24 saat boyunca kulland›klar› Hasta Kontrollü Analje-zi cihaz› (Abbott Pain Management Provider, Abbott La-boratories, Abbott Park IL)’n›n kullan›m› konusunda bilgi-lendirildiler.
Hastalar›m›z hiçbir premedikasyon almadan ameli-yathaneye al›nd›. Antekubital venden intravenöz (‹V) da-mar yolu aç›l›p 10 mL/ kg/saat h›z›nda laktatl› ringer in-füzyonuna baflland›. Bunu takiben invaziv olmayan yön-tem kullan›larak sisyön-temik arter bas›nc›, kalp at›m h›z› (D II) ve pulsoksimetre ile oksijen satürasyonu “Draeger PM 8060 Vitara (Lübeck-GERMANY)’’ ile monitorize edildi.
0.1 mg/kg atropin verildikten sonra genel anestezi in-düksiyonu 2-3 mg/kg propofol ile yap›ld›. Nöromüsküler bloker olarak 1-2 mg/kg süksünilkolin verildikten sonra endotrakeal entübasyon uyguland›. Anestezinin idame-sinde %0.5-1.5 izofluran, 2 L/dk, oksijen ve 2 L/dk azot-protoksit’ten oluflan taze gaz ak›m›na uyguland›. Tidal volüm 8 mL/kg ve solunum frekans› 10/dk olacak flekil-de mekanik ventilasyon uyguland›. Nöromüsküler blo-¤un devam› için belli zaman aral›klar›nda 0.03 mg/kg at-rakuryum verildi. Tüm gruplara antiemetik amaçl› on-dansetron 4 mg ‹V yoldan standart olarak genel aneste-zi indüksiyonundan hemen sonra verildi. Ameliyat son-ras› dönemde ek olarak antiemeti¤e ihtiyaç duyuldu-¤unda ondansetron 4 mg olarak tekrarland›.
Ekstübasyon an› 0. dakika olarak kaydedildi. Bu an-dan itibaren 0. ve 30. dakikalarda NRS sorguland›. HKA ci-haz› 30. dakikadan itibaren hastan›n kullan›m›na sunul-du. HKA cihaz›n›n program› 0,1 mg/kg pethidin bolus (ki-litli kalma süresi 10 dakika) verilecek flekilde program-land›. Yirmidört saatlik en yüksek doz 200 mg olarak s›-n›rland›r›ld›.
Çal›flmada elde edilen bulgular de¤erlendirilirken, is-tatistiksel analizi için ‹nstat (Stat view, SAS Institute Inc, Cary, NC) program› kullan›ld›. Veriler de¤erlendirilirken tan›mlay›c› istatistiksel metodlar›n (Ortalama, Standart sapma) yan›s›ra di¤er verilerin karfl›laflt›r›lmas›nda nor-mal da¤›l›m gösteren parametrelerin grup içi
karfl›laflt›r-malar›nda ‘’One-way Anova’’ testi ve farkl›l›klar›n irde-lenmesinde post hoc Tukey testi kullan›ld›. Parametrele-rin grup aras› karfl›laflt›rmalar›nda efllendirilmifl student’s t testi kullan›ld›. Sonuçlar %95’lik güven aral›¤›nda, an-laml›l›k p<0.05 düzeyinde de¤erlendirildi. Gruplar›n olu-flaca¤› en az olgu say›s›n›n tesbiti için “Power Analysis’’ yap›ld›. α: 0.05 ve ß: 0.80 de¤erleri ile her bir grup için al›nmas› gereken en az olgu 16 olarak belirlendi. BULGULAR
Hastalar›m›z›n hiçbirinde ameliyat s›ras›nda ve sonra-s›nda çal›flma d›fl› b›rak›lmaya neden olabilecek sistemik
komplikasyon yaflanmam›flt›r. Yafl, a¤›rl›k, boy, cerrahi süre, anestezi süresine gruplar aras›nda istatistiksel ola-rak anlaml› bir farkl›l›k belirlenmedi (p>0.05) (Tablo 1).
Bafllang›ç (0. dk) ve 30.dk NRS düzeyine göre gruplar aras›nda istatistiksel olarak anlaml› fark belirlenmedi (p>0.05). NRS skoruna göre gruplar›n de¤erlendirilmesi Tablo 2’de gösterilmifltir. Tüm gruplarda bafllang›ç NRS düzeyine göre 30. dk NRS düzeylerinde görülen art›fl is-tatistiksel olarak anlaml› bulundu (p<0.05).
Birinci ve 3. saatlerdeki a¤r› kesici kullan›m miktarla-r›na göre gruplar aras›nda istatistiksel anlaml› bir farkl›l›k bulunmamaktad›r (p>0.05). Alt›nc› saatteki a¤r› kesici kul-lan›m miktarlar›na göre gruplar aras›nda istatistiksel
ola-Tablo 1: Hasta ve ameliyata göre gruplar›n de¤erlendirilmesi (ortalama ± standart sapma)
Grup Kontrol Grup M 0.25 Grup M 0.5 Grup M 0.5 p
ekstübasyon Yafl (y›l) 45.04±11.53 44.52±11.28 44.64±14.12 43.28±10.40 0.959 A¤›rl›k (kg) 70.36±14.51 69.44±11.76 68.44±13.05 67.16±12.95 0.844 Boy (cm) 160.44±5.87 160.96±6.98 160.16±6.50 163.32±5.80 0.279 Cerrahi süre (dk) 95.40±32.66 92.00±29.05 89.00±33.73 80.80±26.01 0.376 Anestezi süresi (dk) 112.20±28.14 116.20±27.66 108.80±35.07 98.80±26.35 0.197
Grup Kontrol: Metoklopramid uygulanmayan grup
Grup M 0.25: cerrahi sonlan›rken 0.25 mg/kg metoklopramid uygulanan grup Grup M 0.5: cerrahi sonlan›rken 0.5 mg/kg metoklopramid uygulanan grup
Grup M 0.5 ekstübasyon: ekstübasyondan sonra 0.5 mg/kg metoklopramid uygulanan grup
Tablo 2: NRS’na Göre Gruplar›n De¤erlendirilmesi (ortalama ± standart sapma)
Grup Kontrol Grup M 0.25 Grup M 0.5 Grup M 0.5 p
ekstübasyon
Bafllang›ç (0. dk) 2.96±1.84 3.16±2.37 3.48±2.04 2.88±2.07 0.747
30. dk 5.48±1.69‡ 5.48±1.87‡ 5.32±1.93‡ 5.36±1.89‡ 0.985
‡ Grup içi de¤erlendirmelerde
Grup Kontrol: Metoklopramid uygulanmayan grup
Grup M 0.25: cerrahi sonlan›rken 0.25 mg/kg metoklopramid uygulanan grup Grup M 0.5: cerrahi sonlan›rken 0.5 mg/kg metoklopramid uygulanan grup
Grup M 0.5 ekstübasyon: ekstübasyondan sonra 0.5 mg/kg metoklopramid uygulanan grup NRS: Numerical Rating Scale
Tablo 3: NRS’na Göre Gruplar›n De¤erlendirilmesi (ortalama ± standart sapma)
Grup Kontrol Grup M 0.25 Grup M 0.5 Grup M 0.5 p
ekstübasyon
1. saat 11,51±9,85 11,29±5,83 8,65±5,80 8,13±3,83 0,168
3. saat 22,97±11,58‡ 22,25±11,19‡ 18,86±10,61‡ 17,20±5,42‡ 0,139
6. saat 39,30±19,52‡ 36,85±16,71‡ 34,62±18,24‡ 26,82±8,58‡ 0,048*
24. saat 83,94±30,19‡ 85,81±35,75‡ 87,97±46,18‡ 47,31±15,32‡ 0,001**
Grup içi karfl›laflt›rmalarda efllendirilmifl student’s t testi kullan›ld›. * p<0.05
‡ Grup içi de¤erlendirmelerde
Grup kontrol: Metoklopramid uygulanmayan grup
Grup M 0,25: cerrahi sonlan›rken 0,25 mg/kg metoklopramid uygulanan grup Grup M 0,5: cerrahi sonlan›rken 0,5 mg/kg metoklopramid uygulanan grup
rak anlaml› farkl›l›k bulunmaktad›r (p<0.05). Grup kon-trol’deki olgular›n 6. saat a¤r› kesici kullan›m düzeyi, Grup M 0.5 ekstübasyondaki olgulardan istatistiksel olarak an-laml› düzeyde yüksektir (p<0.05). Di¤er gruplar aras›nda 6. saatteki a¤r› kesici kullan›m düzeyine göre istatistiksel olarak anlaml› bir farkl›l›k belirlenmemifltir (p>0.05). Yirmi dördüncü saatteki a¤r› kesici kullan›m miktarlar›na göre gruplar aras›nda istatistiksel olarak anlaml› farkl›l›k bu-lunmaktad›r (p<0.05). Grup M 0.5 ekstübasyondaki olgu-lar›n 24. saat a¤r› kesici kullan›m düzeyleri, Grup kontrol, Grup M 0.25 ve Grup M 0.5 olgulardan istatistiksel olarak anlaml› düflüktür (p<0.05). Di¤er gruplar aras›nda 24. sa-atteki a¤r› kesici kullan›m düzeyine göre istatistiksel ola-rak anlaml› bir farkl›l›k belirlenmemifltir (p>0.05). Tüm gruplarda 1. saatte kullan›lan a¤r› kesici miktar›na göre 3, 6 ve 24. saatte kullan›lan a¤r› kesici miktar›ndaki art›fl is-tatistiksel olarak anlaml› bulundu (p<0.05).
TARTIfiMA
Etkin a¤r› kontrolü ameliyat sonras› bak›m›n en önemli bileflenlerinden biridir. Ancak birçok hasta yeter-siz a¤r› kontrolü nedeni ile ameliyat sonras› dönemde a¤r› deneyimini yaflamaya devam etmektedir. Özellikle erken ameliyat sonras› dönemde akut a¤r› tedavisi mut-laka sa¤lanmal›d›r. Bunun için günümüzde nonsteroidal anti-inflamatuvar ilaçlar, opiyoid ajanlar, lokal anestezik infiltrasyonu, hasta kontrollü analjeziye yönelik ifllem ve uygulamalar gibi çeflitli ilaçlar ve yöntemlerin kombinas-yonu kullan›lmaktad›r. Opiyoid ajanlar erken ameliyat sonras› a¤r›n›n kontrolünde halen en çok tercih edilen ilaçlard›r. Bununla birlikte bu ilaçlar›n kullan›m› doza ba-¤›ml› istenmeyen etkilere ve olumsuz postoperatif so-nuçlara neden olabilmektedir. Opiyoid ajanlara eklenen di¤er analjezik ilaçlar ile opiyoid gereksinimini ve opiyo-idlerin istenmeyen etkileri s›n›rland›r›labilmektedir (2-7). Metoklopramid geleneksel olarak perioperatif dönemde-ki bulant› ve kusmalar›n tedavisi için kullan›lan bir ilaçt›r. Metoklopramid en fazla dopamin (D2) ve serotonin
(5-HT2) reseptör subtiplerine karfl› antagonist etki gösterir.
Ayr›ca D1, α2ve 5-HT3antagonisti, 5-HT1ve 5-HT4
parsi-yel agonistidir (9). Metoklopramid asetilkolinesteraz inhi-bisyonu yaparak kolinerjik etkilere yol açabilir (10). Nosi-septif uyaran›n iletiminde ya da üst merkezlerde yorum-lanmas›nda, bu say›lan reseptörlerin rolleri henüz tam olarak aç›kl›¤a kavuflmam›flt›r. Metoklopramidin bu re-septörlerin biri ya da birkaç› arac›l›¤› ile a¤r› duyumuna
etki etmesi beklenebilir (8-11).
Ramaswamy ve Bapna yapt›klar› deneysel çal›flma-da, difli albino farelerde kimyasal ve termal etkiler ile oluflturulmufl a¤r›lara, metoklopramidin doz ba¤›ml› ola-rak analjezik etkisi oldu¤unu göstermifllerdir (12). Bu ça-l›flmada metoklopramidin analjezik etkinli¤inin mekaniz-mas› aç›klan›rken, endojen opiyoidlerin hipofizer peptid hormonlardan olan prolaktin ile iliflkisine at›fta bulunul-mufltur. Ancak metoklopramidin dopamin blo¤u yolu ile prolaktin sal›n›m›n› artt›r›c› etkisi yan›nda, endojen opi-yoidlerin de sal›n›m›n› artt›r›rd›¤› konusunda yay›nlanm›fl bir çal›flmaya rastlan›lmam›flt›r. Prolaktin sal›n›m›na ne-den olan bir peptidin (PrRP) ve onun bir G proteini ile efl-leflmifl reseptörünün (GPR10) ba¤lanmas›yla, endojen opiyoid sistemin yeni ve güçlü bir negatif modülatörü-nün ortaya ç›kt›¤›na dair Laurent ve arkadafllar›n›n yap-t›¤› bir çal›flma, Ramaswamy ve Bapna’n›n bu düflünce-lerinden tamamen farkl›d›r (13).
Ghelardini ve arkadafllar›n›n benzer bir çal›flmas›nda metoklopramid analjezisini baflka mekanizmada aram›fl-lard›r (14). Buna göre, kemirgenlerde santral asetil kolin sal›n›m› yaparak analjezi oluflturdu¤u gösterilmifl antido-paminerjik (D2) etkili haloperidol, antidopaminerjik etkisi
iyi bilinen metoklopramid ile k›yaslanm›flt›r. Farelerde önce termal ve kimyasal etkenler ile yapay a¤r› olufltu-rulmufl, sonra bu a¤r›n›n metoklopramid ile giderildi¤i gözlenmifltir. Mekanizmay› aç›kl›¤a kavuflturmak için analjezik etkinin s›ras›yla atropin, pirenzepin ve hemiko-linyum-3 ile geri döndü¤ü, nalokson ile geri dönmedi¤i gösterilmifltir. Ayr›ca atropin ve pirenzepin, metoklopra-mid yerine morfin ile oluflturulmufl analjeziyi önleme-mifltir. Çal›flman›n sonucunda santral presinaptik meka-nizmalar›n kolinerjik transmisyonu kolaylaflt›rmas› ile metoklopramid analjezisinin iliflkisinden bahsedilmifltir. Ancak dopaminerjik (D2), muskarinik (M2) ve
seratoniner-jik (5-HT3) sistemlerin analjeziye katk›lar›n› ve bunlar›n
metoklopramid ile iliflkilendirilmesini aç›kl›¤a kavufltura-cak daha fazla çal›flma yap›lmas› gereklili¤i vurgulanm›fl-t›r.
Ghelardini ve Ramaswamy’nin öncülük etti¤i çal›fl-malarda analjezik etki ve dopaminerjik sistem ba¤lant›s› baflka bir çal›flmada da dikkat çekmektedir (15). Gerçek-ten de dopaminerjik etkileri oldu¤u bilinen bir ajan; apo-morfin insanlarda kronik a¤r›lar›n tedavisinde kullan›l-m›flt›r (16). D1ve D2reseptörlerinin morfinin
antinosisep-tif etkilerine katk›lar›n› içeren birçok çal›flma da mevcut-tur (16-19).
Ramaswamy ve Bapna di¤er bir çal›flmas›nda, me-toklopramidin difli albino farelere tekrarlanan enjeksi-yonlar›nda, analjezik özelli¤ine tolerans geliflmedi¤ini, metoklopramid ile ön tedavi uyguland›¤›nda akut morfin tolerans›n› geri döndürdü¤ünü ve yoksunluk belirtilerini bask›lad›¤›n›, morfin ba¤›ml›l›¤›nda metoklopramid kul-lan›m›n›n yararl› olabilece¤ini söylemifllerdir (20). Ancak daha sonraki y›llarda bu fikri destekleyen ya da destek-lemeyen çal›flmalara rastlan›lmam›flt›r.
Ramaswamy ve Bapna’n›n yapm›fl oldu¤u bu çal›fl-malar hayvan deneyleridir ve fiziksel ve kimyasal yön-temlerle oluflturulmufl a¤r›lara fiziksel refleks yan›tlar sorgulanm›flt›r (12,20).
Ghelardini ve Vella yapt›klar› çal›flmada, normal spontan do¤um yapan kad›nlarda, metoklopramid ile prometazini, analjezik ve antiemetik özellikleri aç›s›ndan karfl›laflt›r›lm›fllard›r (21). Metoklopramidin pethidinin analjezik etkisini güçlendirdi¤ini, etki süresini uzatt›¤›n› öne sürmüfller ancak mekanizma konusunda yorum yapmam›fllard›r. Bu çal›flmada bizim çal›flmam›za göre daha yüksek say›da denek say›s› içermektedir ve kat›-l›mc›lar›n tamam› do¤urgan yafl grubundaki kad›nlardan oluflmaktad›r. Vella ve arkadafllar›n›n çal›flmas›nda sade-ce do¤um a¤r›s›ndan bahsedilmektedir ve gruplar ara-s›nda do¤um süreleri araara-s›nda fark bulunmam›flt›r (21).
Vella ve arkadafllar›n›n çal›flmas›nda metoklopramid ve pethidin’in ayn› anda verilmesinde bizim çal›flmam›za göre baz› temel farkl›l›klar bulunmaktad›r. Bizim çal›flma-m›zda temel analjezik olan pethidin yükleme dozu ola-rak verilmemekte, bunun yerine hasta kontrollü analje-zi cihaz› yoluyla verilmektedir (21). Böylece daha kantita-tif veriler elde edilirken subjekkantita-tif bir duyu olan a¤r›n›n ve analjezinin ayr›m› kolaylaflt›r›lm›flt›r.
Rosenblatt ve arkadafllar›n›n yapt›¤› iki ayr› çal›flma-da metoklopramidin do¤um süresini k›saltabilece¤ini, bunun da daha düflük miktarlarda ek analjezik kullan›-m›na yol açt›¤›n› göstermifllerdir (22,23). Bu çal›flmadan farkl› olarak bizim çal›flmam›zda bask›n olan a¤r› tipi cer-rahi insizyondan kaynaklanand›r.
Hedenbro ve Olsson üreter kolik a¤r›s›nda metoklop-ramid kullan›m›n› araflt›rm›fllard›r (24). Metoklopmetoklop-ramidin narkotik analjezikler ve prostoglandin sentez inhibitörle-rine alternatif olabilece¤i önerisini benimsemifllerdir. Bu-na benzer çal›flmalar yine üriner sistem kayBu-nakl› a¤r›lar-da tekrarlanm›fl ve benzer yarg›lara var›lm›flt›r (25-27). Metoklopramidin dopamin antagonize edici özelli¤i ve postgangliyonik sinir uçlar›ndan asetilkolin sal›n›m›n›
art-t›rmas›, gastrointestinal sistemdeki gibi genitoüriner sis-temde de periferik kolinomimetik etkilere sebep olabilir (8). Üreterdeki prokinetik etkiler, buradaki düz kaslar›n kas›lmas›, t›kan›kl›¤a ba¤l› kolik a¤r›lar› artt›rmakla so-nuçlanmay›p azaltmas› da ilginçtir. Rosenblatt ve arka-dafllar›n›n ayr› ayr› yapt›¤› iki çal›flman›n yorumlar›nda, metoklopramidin gebe uterusunun düz kas kas›lmalar›-n› daha koordine hale getirip, itme gücünü artt›rmas› gi-bi etkileri üreter düz kaslar› için de geçerli olagi-bilir (22,23). Uterin boflluk içindeki fetusa karfl›l›k olarak burada üre-ter tafl›n› düflünebiliriz. Hedenbro ve Olsson ne yaz›k ki çal›flmalar›nda vizüel analog skala ile yetinmifller ancak üreter tafl›n›n mesaneye düflme süresini ölçmemifllerdir (24). Hedenbro ve Olsson bizim çal›flmam›zdaki cerrahi insizyon a¤r›s›ndan farkl› tip a¤r› ile ilgilenmifltir. Ayr›ca o çal›flmada üzerinde durulan mekanizma metokloprami-din periferik etkilerini temel alm›flt›r.
Muller ve arkadafllar›, metoklopramidin, üreterolitiya-zis a¤r›s›n›n tedavisinde, morfinin anlajezik etkisine iyi bir alternatif olabilece¤inden bahsetmifllerdir (25). Bize göre bu çal›flman›n en zay›f taraf› gruplar›n hasta say›s›-n›n az olmas›d›r. Mann-Whitney rank sum test ile yap›-lan istatistiksel çal›flman›n, gruplar›n içermesi gerekti¤i hasta say›lar›n›n kaç oldu¤u aç›klanmam›flt›r. Metoklop-ramidin bu çal›flmadaki analjezik özelli¤i motilite düzen-leyici etkilerinden mi kaynaklanm›flt›r ya da metoklopra-midin opiyoidlerinkine benzer analjezik özellikleri mi vard›r gibi sorulara yan›t aranmam›flt›r. Metoklopramidin periferik kolinerjik etkileri bilinirken, antikolinejik etkili atropin içeren morfatropin ile k›yaslama yap›lm›flt›r (8). Peristaltik etkilerin karfl›laflt›r›lmas› konusunda yorum da yap›lmam›flt›r. Bizim çal›flmam›zda peristaltik hareketler-den kaynaklanabilecek a¤r›lar› ay›rabilmek için, cerrahi insizyona ba¤l› olanlar çal›flma gruplar› olarak seçilmifltir. Rosenblatt ve arkadafllar›n›n iki ayr› çal›flmas›nda, Prostoglandin F2α ile indüklenmifl do¤umlarda, tek doz
10 mg metoklopramid kullan›m› ile daha az morfin (HKA cihaz› kullan›larak) tüketildi¤i, daha düflük VAS skorlar›-n›n elde edildi¤i, do¤umun h›zland›¤› ve hastanede kal›fl süresinin k›sald›¤› gösterilmifltir (22,23).
Metoklopramidin intestinal peristaltizmi art›rmas›, mide boflalmas›n› h›zland›rmas›; periferik kolinerjik etki-leri yan›nda santral ve periferik anti-dopaminerjik özel-likleri ile iliflkilidir (21). Rosenblatt ve arkadafllar›n›n çal›fl-malar›nda uterus düz kaslar›n›n prostoglandin ile kas›l-mas›n›n tetiklenmesi, hastalar›n a¤r›lar›n›n ana kayna¤›-d›r (22,23). Metoklopramidin uterin düz kaslar›n
kas›lma-lar›n› koordine etmesiyle, do¤umu sa¤layacak itme kuv-veti artt›r›lm›fl, daha etkili hale getirilmifl, bu flekilde do-¤um süresi k›salt›lm›flt›r. Dodo-¤umun bitmesi ile uterus içi bas›nç azalm›fl, uterus kas›lmalar› azalm›fl, hastalar›n a¤-r›s› da hafiflemifltir. Çal›flmalarda metoklopramid kulla-nanlar›n hastanede kal›fl süresinin k›sa bulunmas› daha düflük morfin tüketimi ile iliflkili olmas›ndan kaynaklan›-yor olabilir. Rosenblatt ve arkadafllar›n›n çal›flmalar›nda, k›yaslanabilir gruplardaki hastalar›n tamam› do¤urganl›k ça¤›ndaki kad›nlardan oluflmaktad›r. Bizim çal›flmam›zda ise yafl aral›¤› daha genifl (20-85) tutulmufltur (22,23).
Peristaltik düz kas kas›lmalar›ndan kaynaklanmay›p, cerrahi ifllem geçiren hastalarda metoklopramidin anal-jezik etkisini araflt›ran ilk kayda de¤er çal›flmalar› Lisan-der ve arkadafllar› yapm›fllard›r (28-30). Bunlar›n ilk ikisin-de kalça protezi geçiren hastalar seçilmifltir.
Kandler ve Lisander 1993’te yapt›klar› çal›flmalar›nda tüm hastalar 25 veya 50 mg pethidin ya da 25 mg pro-metazin kas içi enjeksiyonu ile premedikasyona tabi tu-tulmufltur (28). Ameliyat sonras› dönemde ise analjeziye ihtiyaç duyuldu¤unda, hemflire denetiminde morfin ve-ya pethidin damar içi yoluyla uygulanm›flt›r. Metoklop-ramid bu çal›flmadaki flekliyle infüzyon fleklinde verildi-¤inde tahmini plazma düzeyinin 0,4 µg/mL ve plazmada-ki yar›lanma süresinin 4,5-8,8 saat oldu¤u öngörülmüfl-tür (31,32).
Kandler ve Lisander’in bu iki çal›flmas›n›n sonucuna göre metoklopramid morfinin etkilerini potansiyalize ederek analjezik etkinli¤i artt›rmaktad›r (28,29). Ancak metoklopramid morfin verilmeksizin tek bafl›na kullan›l-sa bile, antinosiseptif etkiler endojen opiyoidler vas›ta-s›yla gözlenebilmelidir. ‹flte bu düflünce ile Lisander 1993 y›l›nda yeni bir çal›flma yapm›flt›r (30). Bu çal›flmada diz artroskopisi olacak 38 hastaya hiç opiyoid kullanmaks›-z›n genel anestezi vermifl, cerrahi ifllemin bitifli ile 0,5 mg/kg metoklopramid ya da plasebo kullanm›flt›r. Pethi-din tüketimleri aras›nda belirgin farkl›l›klar bulunamaz-ken, VAS skorlar›n›n özellikle postoperatif 30. dakikada daha düflük oldu¤u ama istatistiksel anlaml› olmad›¤› gö-rülmüfltür.
Zarrindast ve Moghaddampour’un çal›flmalar›nda; D1
reseptör agonizmas›n›n morfin analjezisini artt›rd›¤›, D2
agonizmas›n›n ise azaltt›¤›n› ileri sürmüfllerdir (15). Oysa dopaminerjik sistemin opiyoid analjezisine katk›lar› ko-nusunda bilgilerimiz k›s›tl›d›r.
Driver ve arkadafllar›n›n çal›flmas›nda, metokloprami-din morfin analjezisini artt›r›c› etkisinin mekanizmas›n›,
beyin omurilik s›v›s›ndaki (BOS) asetilkolinin art›fl›nda aram›fllard›r (10). Çal›flmada postoperatif toplam morfin kullan›mlar› ve VAS skorlar›n›n kontrol grubundan farkl› olmad›¤› görüldü¤ü gibi, metoklopramidin verildikten 45 dakika sonra BOS’ta asetilkolinesteraz aktivitesini azal-mad›¤› da görülmüfltür. Driver ve arkadafllar›’n› bu meka-nizmay› araflt›rmaya iten sebepler ise; sistemik morfin kullan›m›n›n, koyun BOS’nda asetilkolin art›fl›yla birlikte-li¤inden bir makalede bahsedilmifl olmas›, ve spinal ase-tilkolinesteraz inhibisyonu ile oluflan analjezinin α2
-adre-nerjik, kappa- κ ve µ-opiyoid arac›l› analjezi ile sinerjistik olmas›d›r (33,34).
Danzer ve arkadafllar›n›n çal›flmalar›nda da 10 mg metoklopramidin elektif sezaryen ameliyat› olan hasta-larda morfin kullan›m›na bir etkisi gösterilmemifltir (35).
Gibbs ve arkadafllar› laparoskopik jinekolojik ameli-yatlarda, peroperatif verilen 10 mg metoklopramidin kontrol grubuna göre NRS de¤erlerinde anlaml› bir fark oluflturmad›¤›n›, ancak postoperatif morfin kullan›m›n› azaltt›¤›n› göstermifllerdir (36).
Metoklopramidin a¤r›ya etkisini ülkemizde de Der-bent ve arkadafllar› da araflt›rm›flt›r (37). Cerrahiden (la-minektomi) 30 dakika önce verilen 0,5 mg/kg metoklop-ramidin postoperatif VAS skorlar›n› ve ek analjezik (dik-lofenak 75 mg) ihtiyac›n› 0, 0.5, 1, 3, 6’›nc› saatlerde an-laml› olarak düflürdü¤ünü göstermifllerdir. Önceki çal›fl-malar›n aksine metoklopramidin sadece opiyoid ihtiyac›-n› de¤il di¤er analjeziklere olan ihtiyac›ihtiyac›-n› da azaltt›¤› gös-terilmifltir.
Migren tipi bafl a¤r›lar›nda metoklopramid kullan›-m›yla ilgili bir çal›flmada etkili bir analjezik oldu¤u savu-nulmufl ve di¤er tedavi edici ilaçlar ile kombine edilmesi tavsiye edilmifltir (38). Metoklopramidin anti-migren me-kanizmas› henüz ayd›nl›¤a kavuflmufl de¤ildir, ancak 5-HT1agonist özelli¤i etkili olabilir (8).
Fujii ve Uemura, elektif ameliyat olacak 100 hasta üzerinde yapt›klar› çal›flmalar›nda, 5 veya 10 mg metok-lopramid ile el s›rt›ndaki ven içine uygulanacak propofo-lun enjeksiyon a¤r›s›n› etkili olarak azalt›klar›n› aç›kla-m›fllard›r (39). Bu çal›flma metoklopramidin lokal aneste-zik etkisinin olabilece¤ini akla getirebilir. Yap›s› bir lokal anestezik ilaç olan prokainamidin benzen halkas›na 5-chloro ve 2-methoxy aryl grubu eklenmesiyle oluflturul-mufl bir ilaç oldu¤u unutulmamal›d›r (8).
Bizim çal›flmam›zda bu araflt›rmalardan farkl› olarak, peroperatif uygulanan metoklopramidin postoperatif dönemdeki a¤r› kontrolüne ve opiyoid (pethidin)
gerek-sinimine etkilerini araflt›rmay› amaçlad›k. Bu incelenen çal›flmalarda metoklopramidin analjeziye katk›s› araflt›r›-l›rken, çeflitli doz aral›klar› (denek bafl›na 10 mg metok-lopramid ile denek bafl›na 1,5 mg/kg metokmetok-lopramid) se-çilmiflti (26,29). Ayr›ca baz› araflt›rmac›lar metokloprami-din perioperatif dönemdeki verilme zaman›nda da baz› de¤iflikliklere baflvurmufllard›r. Söz gelimi metokloprami-di cerrahi ifllem öncesi, s›ras› ve sonras›nda vermeyi de-nemifllerdir (29,30,37). Biz çal›flmam›zda gruplar›m›z› oluflturuken, metoklopramidi cerrahi ifllem s›ras›nda ve sonras›nda, göreceli düflük (0,25 mg/kg) ve yüksek (0,5 mg/kg) dozlarda olmak üzere dört gruba bölmeyi bu ne-denle uygun gördük.
Bu çal›flmaya göre tüm metoklopramidli gruplar (Grup M 0.25, Grup M 0.5 ve Grup M 0.5 Ekstübasyon) kontrol grubu (Grup kontrol) ile karfl›laflt›r›l›nca; metok-lopramid, NRS skorlar›nda istatistiksel anlaml› farkl›l›k belirlenmemifltir. Çal›flmam›z›n zay›f noktas› olarak NRS’nin sadece ameliyat sonras› derlenme odas›nda ta-kip edilebilmesi oldu¤unu söyleyebiliriz.
Ekstübasyon sonras› 0,5 mg/kg metoklopramid veri-len gruptaki olgular›n pethidin kullan›m miktarlar›, 6. ve 24. saatlerdeki toplam dozlara bak›ld›¤›nda, di¤er
grupla-ra ogrupla-ranla anlaml› derecede (p<0.05) düflüktür. Ayn› mik-tarda verilmesine ra¤men, cerrahi sonland›ktan sonra kullan›lan metoklopramidin, cerrahi ifllem s›ras›nda kul-lan›lan gruba göre, 6. ve 24. saatlerde daha düflük pethi-din tüketimine neden olmufltur. Bu preemptif analjezi tan›mlamalar›na da uymamaktad›r (40,41). Bu durumu metoklopramidin yar›lanma ömrü (4.5-8.8 saat) ile aç›k-lamak da mümkün görünmemektedir (32). A¤r› yolakla-r›ndaki reseptörler ile metoklopramid-opiyoid iliflkileri-nin aç›kl›¤a kavuflturulabilmesi için sadece bu konuya odaklanm›fl yeni klinik çal›flmalara ihtiyaç vard›r. Çal›fl-mam›z sonucuna göre ise ekstübasyondan sonra 0.5 mg/kg metoklopromid verilmesi 3 saat sonras› pethidin tüketimini di¤er gruplara göre anlaml› düflürmektedir. Bu nedenle bu amaçla verilecek ilac›n ekstübasyondan son-ra uygulanmas› önerilebilir.
Bu sonuçlara bakarak diyebiliriz ki; elektif jinekolojik ameliyatlarda uygulanan metoklopramidin rutin kullan›l-mas›, ektübasyondan sonraki ilk 30 dakika içinde NRS de¤erleri üzerine bir etkisi yoktur. Ancak ekstübasyon-dan hemen sonra 0.5 mg/kg dozunda uyguland›¤›nda, 3. saatten sonraki ilk 24 saat içinde pethidin kullan›m›n› anlaml› derecede azaltmaktad›r.
KAYNAKLAR
1. Rawal N. Structure of an acute pain management service. Postoperative Pain Management - Good Clinical Practice. General recommendations and principles for successful pain management. Eur Soc Reg Anaesth and Pain Therapy 2005; 7: 30-32.
2. Merskey R. Pain terms: a list with definitions and notes on usage. Pain 1979; 6: 249-252.
3. Erdine S, Bilen A. A¤r› Mekanizmalar›, Postoperatif A¤r› Tedavisi. Klinik Geliflim Dergisi 2007; 20: 7-17, 37-45.
4. Dahl V, Raeder J C. Non-opioid postoperative analgesia. Acta Anaesthesiol Scand 2000; 44: 1191-1203.
5. Hug CC. Pain Therapy. In Morgan GE, Mikhail MS, Murray MJ (Eds). Clinical Anesthesiology, Lange, USA 2002; p. 309-323.
6. Liu SS, Wu CL. Effect of postoperative analgesia on major postoperative complications: A systematic update of the evidence. Anaesth Analg 2007; 104: 689-702.
7. Kayhan Z (Ed). A¤r›: Bulant› ve kusma. In: Klinik Anestezi, ‹kinci bask›. ‹stanbul; Logos Yay›nc›l›k 1997; p. 759-783.
8. Murphy E J (Ed). A Rapraisal of Metoclopramide. In: Australian Medicines Handbook Mc Graw-Hill, Boston 2003; p. 79-88. 9. Muphy EJ. Intra-arterial injection of metoklopramide, midazolam,
propofol and pethidine. Anaesth Intensive Care 2002; 30: 367-369. 10. Driver RP Jr, D’Angelo R, James C. Eisenach. Bolus metoclopramide does not enhance morphine analgesia after cesarean section. Anest Analg 1996; 82: 1033-1035.
11. Mecklem DW. Propofol injection pain: comparing the addition of lignocaine or Metoclopramide. Anaesth Intensive Care 1994; 22: 568-570.
12. Ramaswamy S, Bapna JS. Analgesic effect of metoklopramide and its mechanism. Life Science 1986; 38: 1289-1292.
13. Laurent P, Becker JAJ, Valverde O, et al. The prolactin-releasing peptide antagonizes the opioid system through its receptor GPR10.
Nature Neuroscience 2005; 8: 1735-1741.
14. Ghelardini C, Fantetti L, Malcangio M, Malmberg-Aiello P, Giotti A, Bartolini A. Involvement of central cholinergic neurotransmission in metoklopramide analgesia. Pharmacol Research 1992; 25: 25-26. 15. Zarrindast MR, Moghaddampour E. Opposing Influences of D-1 and
D-2 dopamine receptors activation on morphine-induced antinociception. Arch Int Pharmacodyn Ther 1989; 300: 37-50. 16. Miley DP, Abrams AA, Atkinson JH, Janowsky DS. Successful
treatment of thalamic pain with apomorphine. Am J Psychiatry 1978; 135: 1230-1232.
17. Di Chiara G, Porceddu ML, Vargiu L, Argiolas A, Gessa GL. Evidence for dopamine receptors mediating sedation in mouse brain. Nature 1976; 264: 564-567.
18. Costall B, Fortune DH, Hui SC, Naylor RJ. Neuroleptic antagonism of the motor inhibitory effects of apomorphine within the nucleus accumbens: Drugs interaction at presynaptic receptors? Eur J Pharmacol 1980; 63: 347-358.
19. Kendler KS, Bracha HS, Davis KL. Dopamine autoreceptor and postsynaptic receptor blocking potency of neuroleptics. Eur J Pharmacol 1982; 79: 217-223.
20. Ramaswamy S, Bapna JS. Antagonism of morphine tolerance and dependence by metoclopramide. Life Sci 1987; 2; 40: 807-810. 21. Vella L, Francis D, Houlton P, Reynolds F. Comparison of the
antiemetics metoclopramide and promethazine in labour. Br Med J 1985; 290: 1173-1175.
22. Rosenblatt WH, Cioffi AM, Sinatra R, Saberski L R, Silverman DG. Metoclopramide: an analgesic adjunct to patient-controlled analgesia. Anesth Analg 1991; 73: 553-555.
23. Rosenblatt WH, Cioffi AM, Sinatra R, Silverman DG. Metoclopramide-enhanced analgesia for prostaglandin-induced termination of pregnancy. Anesth Analg 1992; 75: 760-763.
24. Hedenbro J L, Olsson AM. Metoklopramide and ureteric colic. Acta Chir Scand 1998; 154: 439-440.
25. Muller T F, Naesh O, Svare E, Jensen A, Glyngdal P. Metoclopramide (primperan) in the treatment of ureterolithiasis: A prospective double-blind study of metoclopramide compared with morphatropin on ureteral colic. Urol Int 1990; 45: 112-113. 26. Mitchell WC, Venable DD. Effects of metoclopramide on detrusor
function. J Urol 1985; 134: 791-794.
27. Schelin S. Observations on the effect of metoclopramide (Primperan) on the human ureter. A preliminary communication. Scand J Urol Nephrol 1979; 13: 79-82.
28. Kandler D, Lisander B. Analgesic action of metoclopramide in prosthetic hip surgery. Anaesthesiol Scand 1993; 37: 49-53. 29. Knudsen K, Lisander B. Metoclopramide decreases emesis after
spinal anesthesia supplemented with subarachnoid morphine. Reg Anesth 1994; 19: 390-394.
30. Lisander B. Evaluation of the analgesic effect of metoclopramide after opioid-free analgesia. Br J Anaesth 1993; 70: 631-633. 31. Taylor WB, Proctor SJ, Bateman DN. Pharmacokinetics and efficacy
of high-dose metoclopramide given by continuous infusion for the control of cytotoxic drug-induced vomiting. Br J Clin Pharmacol 1984; 18: 679-684.
32. McGovern EM, Grevel J, Bryson SM. Pharmacokinetics of high-dose metoclopramide in cancer patiens. Clin Pharmacokinet 1986; 11: 415-424.
33. Tong C, Eisenach JC. IV morphine increases CSF norepinephrine and acetylcholine in sheep. Anesthesiology 1993; 79: 863.
34. Naguib M, Yaksh TL. Antinociceptive effects of spinal cholinesterase inhibition and isobolographic analysis of the interaction with µ and α2receptor systems. Anesthesiology 1994;
80: 1338-1348.
35. Danzer BI, Birnbach DJ, Stein DJ, Kuroda MM, Thys DM. Does metoclopramide supplement postoperative analgesia using patient-controlled analgesia with morphine in patients undergoing elective cesarean delivery? Reg Anesth 1997; 22: 424-427. 36. Gibbs RD, Movinsky BA, Pellegrini J, Vacchiano CA. The
morphine-sparing effect of metoclopramide on postoperative laparoscopic tubal ligation patients. AANA J 2002; 70: 27-32.
37. Derbent A, Uyar M, Demirag K, Kurdoglu E, Goktay A. Can Antiemetics Really relieve Pain? Adv Ther 2005; 22: 307-312. 38. Colman I, Brown M D, Innes G D, Grafstein E, Roberts T E, Rowe B H.
Parenteral metoclopramide for acute migraine: meta-analysis of randomized controlled trials. BMJ 2004; 329: 1369-1373.
39. Fujii Y, Uemura A. Effect of metoclopramide on pain on injection of propofol. Anaesth Intensive Care 2004; 32: 653-656.
40. Woolf CJ, Chong MS. Pre-emptive analgesia: treating postoperative pain by preventing the establishment of central sensitization. Anesth Analg 1993; 77: 362-379.
41. Ballantyne J. Preemptive analgesia: an unsolved problem. Curr Opin Anaesthesiol 2001; 14: 499-504.
