Gut artritli ve romatoid artritli hastalarla asemptomatik hiperürisemili bireylerde subklinik aterosklerozun karotis dopplerle ve yüksek duyarlıklı c-reaktif protein düzeyleri ile değerlendirilmesi

T.C.

TRAKYA ÜNİVERSİTESİ

TIP FAKÜLTESİ

İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI

Prof. Dr. Necati ÇAKIR

GUT ARTRİTLİ VE ROMATOİD ARTRİTLİ

HASTALARLA ASEMPTOMATİK HİPERÜRİSEMİLİ

BİREYLERDE SUBKLİNİK ATEROSKLEROZUN

KAROTİS DOPPLERLE VE YÜKSEK DUYARLIKLI

C-REAKTİF PROTEİN DÜZEYLERİ İLE

DEĞERLENDİRİLMESİ

(Uzmanlık Tezi)

Dr.Selçuk ÇUKUROVA

TEŞEKKÜR

Uzmanlık eğitimim süresince mesleki bilgi ve deneyimimi arttırmamda katkısı olan tez danışmanım Prof. Dr. Necati Çakır’a, yardımcı tez danışmanım Doç. Dr. Ömer Nuri Pamuk’a ve tüm diğer hocalarıma, Radyolojik değerlendirmeleri özveri ile gerçekleştiren Doç. Dr. Ercüment Ünlü’ye, tüm asistan ve hemşire arkadaşlarıma, manevi desteğini esirgemeyen aileme teşekkür ederim.

1

İÇİNDEKİLER

GİRİŞ VE AMAÇ

GENEL BİLGİLER

GEREÇ VE YÖNTEMLER

BULGULAR

TARTIŞMA

SONUÇLAR

ÖZET

SUMMARY

KAYNAKLAR

EKLER

SİMGE VE KISALTMALAR

AMİ : Akut myokard infarktüsü ASH : Asemptomatik hiperürisemi

CD : Cluster of differantiation

COX : “Cyclo-oxygenase” Siklo-oksijenaz CRP : C-reaktif protein

DM : Diabetes mellitus

ESH : Eritrosit sedimantasyon hızı

HDL : “High density lipoprotein” Yüksek dansiteli lipoprotein

hs-CRP : “High sensitive C-reactive protein” Yüksek duyarlıklı C-reaktif protein IFN-γ : İnterferon gama

İL : İnterlökin

İMK : İntima-media kalınlığı

LDL : “Low density lipoprotein” Düşük dansiteli lipoprotein Lp : Lipoprotein

MSÜ : Monosodyum ürat NO : Nitrik oksid

NOS : Nitrik oksid sentaz

NSAİİ : Nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar RA : Romatoid artrit

SLE : Sistemik lupus eritematozus Th : “T helper” Yardımcı T hücresi

TNF-α : “Tumor necrsis factor-alpha”Tümör nekroz faktör-alfa VKİ : Vücut kitle indeksi

1

GİRİŞ VE AMAÇ

Günümüzde, aterosklerotik kardiyovasküler hastalıklar, gelişmiş toplumlarda ölüm ve sakatlığın en sık nedenidir (1). Aterosklerozun başlamasında ve ilerlemesinde immünolojik mekanizmaların ve inflamasyonun rolü son yıllarda üzerinde oldukça fazla durulan konulardır. Aterosklerotik plaklarda, çok sayıda inflamatuvar sitokin salgılayan hücreler bulunmuş, ayrıca plak dokusunda ve periferik kanda akut faz proteinlerinin arttığı saptanmıştır. Artmış C-reaktif protein (CRP) değerlerinin kardiyovasküler olay gelişimi için prediktif değer taşıdığı gösterilmiştir (2).

Romatoid artritli (RA) ve sistemik lupus eritematozus (SLE) gibi otoimmun kronik inflamatuvar hastalıklarda artmış aterosklerotik komplikasyon gelişiminin varlığı, inflamasyon-ateroskleroz ilişkisini desteklemektedir (3-5). Bunun yanında RA ve SLE’li hastalarda aterosklerozla ilgili yapılan son çalışmalarda steroid kullanımı ve diğer geleneksel kardiyovasküler risk faktörleri ile bu hastalıklardaki artmış aterosklerotik komplikasyon gelişiminin tamamen açıklanmayacağı gösterilmiştir (5,6). Aterosklerotik plak ve RA sinovyumunda benzer immun hücrelerin bulunması inflamasyon ve ateroskleroz ilişkisini destekleyen diğer bir bulgudur (7).

Gut artritinin ateroskleroz risk faktörleriyle yakın ilişkili olduğu ve aterosklerotik hastalık riskinin arttığına ilişkin gözlemler bulunmaktadır (8). Ancak asemptomatik hiperürisemi (ASH) gibi kronik hiperürisemi zemininde gelişen gut artritinin ateroskleroz gelişimi için bağımsız bir risk faktörü olup olmadığı bilinmemektedir (9).

Birçok geniş epidemiyolojik çalışma; hem genel populasyonda hem de hipertansif hastalar arasında kardiyovasküler hastalık veya koroner kalp hastalığı riski ile artmış serum ürik asit düzeyleri arasında pozitif ilişki olduğunu göstermiştir. Altta yatan mekanizmalar

kesin olarak bilinmese de hiperürisemi hipertansiyon, obezite, insülin resistansı ve hiperlipidemi gibi pek çok kardiyovasküler risk faktörü ile ilişkilidir (10,11).

Çalışmamıza asemptomatik hiperürisemili, hiperürisemi ve akut ve bazen kronik inflamatuar olabilen ataklarla seyreden gut artritli hastalar ve kronik inflamasyon ile seyreden RA’lı hastalar alındı. Bu hastaların serumlarında nefelometrik yöntemle yüksek duyarlıklı C-reaktif protein (hs-CRP) düzeyleri ve karotis arter doppler ultrasonografisi ile karotis intima media kalınlığının (İMK) ölçülerek subklinik ateroskleroz varlığı araştırıldı. Böylece, hiperüriseminin ve inflamasyonun subklinik ateroskleroz gelişimine etkisinin belirlenmesi amaçlandı.

GENEL BİLGİLER

ATEROSKLEROZ

Ateroskleroz çocukluk çağında başlayan, uzun yıllar içinde yavaşça ilerleyen ve sonunda kan akımında mekanik etkiler ile semptomlara yol açan inflamatuar ve dejeneratif bir hastalıktır. Esasen elastik arterlerin hastalığıdır. Ateroskleroz primer olarak intimada patolojik değişikliklerin olduğu, media ve adventisyada ise reaktif değişikliklerin görüldüğü bir hastalıktır. Endotel hücreleri, lökositler ve intimal düz kas hücreleri ateroskleroz gelişiminde önemli rol oynar. Koroner, karotis, serebral, renal arterler ve aorta en sık tutulan damarlardır. Alt ekstremite arterleri de hastalığa duyarlıdır. Aterosklerotik plaklar damar lümeninde pıhtı oluşumunu başlattığında ve kan akımını bozduğunda yaşamı tehdit eden akut koroner sendrom ve inmeye yol açar (12,13).

Ateroskleroz Patogenezinde Hücresel Roller

1- Endotel hücreleri: Sağlıklı endotel hücreleri antikoagülan ve antiinflamatuar

özelliğe sahiptir. Bu özellik nitrik oksit (NO) molekülü aracılığıyla olur (14). NO endotel hücrelerinde nitrik oksit sentaz (NOS) enzimi aracılığı ile L-Arginin’ den sentez edilir. NO aterosklerozu önleyici etkisini trombosit agregasyonunu inhibe ederek ve hücreler arası adezyon molekülü-1 (ICAM-1), damar hücre adezyon molekülü-1 (VCAM-1), P-selektin, E-selektin ve monosit kemoatraktan protein-1 (MCP-1) gibi inflamasyonda rol alan maddeleri kodlayan genlerin ekspresyonunu önleyerek intimaya inflamatuar hücre girişini azaltır (15-17).

Aterosklerozun en erken saptanan belirtisi farmakolojik veya hemodinamik uyarıya cevaben NO salımında azalmadır. Hiperlipidemi, sigara, HT, diabetes mellitus (DM) gibi aterosklerotik risk faktörlerinin etkisi ile endotel hücre fonksiyonlarında bozulma olur ve NO yapımı azalır (18-21). NO bağımlı vazodilatasyon azalır ve endotel hücre yüzeyindeki adezyon molekülleri yapımı artar. İnflamatuar hücrelerin endotel altına geçişi kolaylaşır (22).

Belli bölgelerde ateroskleroza yatkınlığın daha fazla olması endotel fonksiyonlarındaki bozukluk ile açıklanabilir. Akım hızı ve akım tipi endotelyal hücre morfolojisini etkilemektedir. Laminar akım alanlarında (aterosklerozdan koruyucu akım) endotel hücreleri elipsoid biçimde olma eğilimindedir. Buna karşın türbülan akımın (aterojenik akım) yapısal değişimi uyardığı yan dal noktaları ve kıvrımlı bölgelerde endotel hücreleri poligonal biçime doğru değişir (23). Böyle şekil değişikliğine uğramış endotel hücreleri düşük dansiteli lipoprotein (LDL) kolesterole karşı artmış geçirgenliğe sahiptir ve ateroskleroz oluşumunu uyarabilir (24).

Dolaşımdaki LDL hasarlı endotel hücrelerinin birleşme yerlerinden pasif difüzyonla geçerek endotel altında birikir. Pasif difüzyon hızı plazma yoğunluğuna bağlıdır ve plazma LDL düzeyi yüksek olduğunda artar. LDL kolesterol intimada birikir ve muhtemelen apolipoprotein B aracılığıyla proteoglikan ekstrasellüler matrixe bağlanır. Dolaşımdaki LDL kolesterol oksidasyona dirençli iken proteoglikana bağlanmış LDL oksidasyona duyarlıdır. Endotel altında myeloperoksidaz, 15-lipooksijenaz ve NOS enzimleri vasıtasıyla okside LDL haline gelir. NO okside edici özelliğe sahip bir moleküldür ve üretildiği hücreye göre ateroskleroz gelişiminde rol oynar. NO endotel hücrelerinde NOS enzimi aracılığıyla üretildiğinde vasodilatör ve ateroskleroz önleyici etkiye sahiptir. Ancak makrofajlarda bulunan ve bakterilere karşı konak savunmasında kullanılan uyarılabilir NOS enzimi vasıtasıyla üretildiğinde aterosklerotik potansiyele sahiptir. Endotel altında okside LDL birikimi hasarlı endotel hücrelerini aktive eder ve inflamatuar reaksiyonu uyarır (25).

2- İnflamatuar hücreler: Aterojenik etkili okside LDL molekülleri hasarlı

endotelden ICAM-1, VCAM-1, E-selektin ve P-selektin gibi adhezyon molekülleri ile MCP-1 gibi kemokinlerin üretimini sağlarlar (26-30). Atreosklerotik lezyonların erken dönemlerinde endotelyal hücre ve makrafajlardan salınan en önemli kemoatraktan madde MCP-1’ dir. Etkisini monositlerin üzerindeki kemotaktik sitokin reseptörü 2 aracılığıyla gösterir. MCP-1 ve okside LDL, monosit ve T lenfositlerin aterosklerotik alanda toplanmalarında önemli rol oynarlar. Dolaşımdaki monosit ve T lenfositler endotel yüzeyindeki adhezyon moleküllerine tutunarak subendoteliyal alana geçerler (25,31,32).

Subendotelial alanda monositler makrofaj koloni uyarıcı faktör ve MCP-1’in etkisi ile makrofaja dönüşür (33,34). Makrofajlar çöpçü hücre reseptörleri vasıtasıyla hücre dışı okside LDL’yi fagosite ederek köpük hücrelerine dönüşür. Köpük hücrelerinin endotel altında birikmesi ile aterosklerozun histolojik olarak en erken lezyonu olan yağlı çizgilenme oluşur. Yağlı çizgilenme asemptomatiktir ve nonstenotiktir (12,35). Erken evrede köpüksü hücreler kolesterolü endotel yüzeyine geri taşıma kabiliyetine sahiptir. Geri endotel hücre yüzeyine taşınan kolesterol dolaşımdaki yüksek dansiteli lipoprotein (HDL) tarafından bağlanarak karaciğere taşınabilir. Bu işleme ters kolesterol transportu denilmektedir (36). Aterogenez uyarısı devam ederse yüksek apopitoz hızına sahip köpüksü hücreler ters kolesterol transportu işlemini gerçekleştiremezler ve apoptozise uğrayarak lipidi ekstrasellüler intimal alana salarlar. Böylece kolesterol açısından zengin aterosklerotik plak çekirdeğinin genişlemesine katkıda bulunurlar (37). Apoptotik hücreler doku faktörünü yüksek yoğunlukta içerdiklerinden dolaşan trombositlerle karşılaştıklarında trombozu uyarabilirler (38).

Ateroskleroz gelişiminde T lenfositler immün düzenleyici olarak rol alırlar. Bunu salgıladıkları çeşitli kimyasal maddeler aracılığıyla makrofaj, düz kas ve endotel hücrelerini etkileyerek yaparlar (37). Yardımcı T hücreleri (Th) lökosit farklılaşma antijenlerinin “cluster of differantiation” CD sınıflamasına göre CD4 taşıyanlar iki genel kategoriye ayrılmaktadır. Th1, gama interferon (IFN-γ), CD 40 ligand, tümör nekroz faktör alfa (TNF-α) üretmektedir. Bu Th1 sitokinler damar duvar hücrelerini aktive ederek plak stabilizasyonunun bozulmasına ve hızlanmış tromojenitesine yol açan değişiklikleri yönetmektedir. Diğer taraftan interlökin (IL)-10 gibi Th2 sitokinlerin üretimine eğilimli olan yardımcı T hücreleri aterogenezde inflamasyon inhibitörleri görevini üstlenebilmektedir (39).

B lenfositler ve plasma hücreleri intimal plakta oldukça nadir bulunurlar. Ancak ilerlemiş intimal hasarın olduğu damarların adventisyasında bol miktarda bulurlar (40). Aktive mast hücreleri özellikle akut iskemik olaya yol açan aterosklerotik damarların intima ve adventisyasında bulunur (41). Nötrofiller komplikasyon gelişmemiş aterosklerotik lezyonlarda çok nadir bulunurlar. Tromboze olmuş plaklarda bol miktarda saptanabilirler (42).

3- Damar düz kas hücreleri: Sağlıklı arterlerde damar düz kas hücreleri çoğunlukla

damar tonusunun düzenlendiği medya tabakasında bulunurlar. Bu işlevlerinin gereği olarak kontraktil proteinler içerirler. Aktive makrofajlardan salınan osteopontin ve trombosit kaynaklı büyüme faktörü gibi sitokinlerin etkisi ile düz kas hücreleri çoğalırlar ve lamina elastika internadan intimaya göç ederler. Ayrıca bu sitokinlerin etkisi ile kontraktil

proteinlerinde azalma ve sentetik organellerinde belirgin artma olur. Bu değişiklikler intimada düz kas hücrelerinin aterosklerozda yıkıcı etkiden ziyade onarıcı etkilerinin olabileceğini göstermektedir (43-45). Damar düz kas hücreleri damar tamiri için gerekli olan glikozaminoglikan, elastin ve tip 1 ve 3 kollajeni sentez ederek lipidden zengin çekirdeğin etrafında fibröz kapsül oluştururlar. Bu fibröz kapsül yüksek derecede trombojenik etkisi olan lipid içeriği dolaşımdaki trombositlerden ve koagülasyon proteinlerinden ayırır. Aterosklerotik lezyonun yapısal stabilitesini sağlar. Fibröz kapsülü sentezleyebilen tek hücre düz kas hücreleri olduğu için, damar düz kas hücresi plak stabilitesinin sürdürülmesinde önemli rol oynar (46).

Aterosklerotik Plak

Aterosklerotik plaklar damar lümeninde pıhtı oluşumunu başlattığında ve kan akımı bozulduğunda hayatı tehdit ederler. Ya fibröz kapsülün yırtılması sonucu doku faktöründen zengin lipid çekirdeğin dolaşan kan ile teması sonucu ya da daha az sıklıkla kapsül üzerindeki endotel tabakasının erozyonu sonucu trombositten zengin trombüs oluşumuna yol açar. Endotel erozyonu tüm akut koroner sendromların %30’undan sorumludur ve kadınlarda daha sık görülür (47). Ciddi darlığa neden olan plakların %70 kadarından daha öncesinde subklinik plak rüptürü ve iyileşmesinin histolojik delilleri mevcuttur (48).

Rüptüre olmuş plakların patolojik incelenmesinde rüptür riskini arttıran bazı özellikler tanımlanmıştır. Rüptüre meyilli plaklar ince fibröz kapsüle (<65µm) çevrilidir. Düz kas hücresine göre yüksek inflamatuar hücre oranına sahiptir. Lipid içeriği plak volümünün %50’sinden daha fazladır. En yüksek rüptür riskine sahip plaklar fazla inflamatuar hücre infiltrasyonu olan plaklardır (49).

Son zamanlarda plak içi mikro damarlardan plak içine kanamaya bağlı plak stabilizasyonunda bozulma ileri sürülmüştür. Sızdıran damarların makrofajlar tarafından eritrosit ve trombosit fagositozunu başlattığı ve bu durumun makrofajların aktive olmasını sağlayarak plak rüptürüne yol açtığı düşünülmektedir (50).

Plaklardaki inflamatuar hücreler çok çeşitli sinerjistik mekanizmalar ile plak rüptürünü uyarır. Aktive T lenfositler damar düz kas hücre proliferasyonunu inhibe eden ve kollajen sentezini tamamen durduran IFN-γ gibi sitokinler üretir (51). Böylelikle plakta T lenfositlere komşu düz kas hücreleri ekstrasellüler matriks yapımı ve tamiri zayıflar. Makrofaj kökenli IL-1β ve TNF-α T lenfositlerden salınan IFN-γ ile sinerjistik etki gösterir ve düz kas hücrelerinde apoptoz ile hücre sayısında azalmaya neden olurlar (52). Bu mekanizmalar içerisinde muhtemelen en önemlisi makrofajların fibröz kapsülün yapısındaki protein yapıları

parçalayan metalloproteazları üretmelerdir (46). Aterosklerotik plak düzeni bozulduğunda matür plak kapsülündeki damar düz kas hücreleri inflamatuar hücre sitokinlerinin etkisi ile düşük proliferasyon yeteneğine sahiptir ve apopitoza yüksek derecede duyarlıdır. Bu suretle inflamatuar hücreler fibröz kapsülün dokusunu hasarlandırır ve düz kas hücrelerinin tamir yeteneğini azaltırlar (53).

Aterosklerotik Risk Faktörleri ve İnflamasyonla İlişkisi

Yirminci yüzyılda Framingham kalp çalışmaları gibi halk tabanlı yapılan çalışmalar aterosklerotik risk faktörlerinin belirlenmesinde önemli katkıları olmuştur (1).

Tablo 1. Ateroskleroz risk faktörleri (54)

Ateroskleroz risk faktörleri

Değiştirilemez risk faktörleri Değiştirilebilir risk Faktörleri

Diğer risk faktörleri Yaş Cinsiyet Aile öyküsü Etnik grup Sigara kullanımı HT Hiperkolesterolemi DM Obezite

Sedanter yaşam tarzı

Homosistein

Lipoprotein (Lp) (a) Fibrinojen

Alkol İnfeksiyon

Diğer hastalıklar (RA, SLE) Aterosklerozun oluşmasında inflamasyon önemli rol oynar (2). HT patogenezinde önemli katkısı olan anjiotensin II vazokonstriktör etkisinin yanı sıra intimal inflamasyonu da uyarıcı etkisi vardır. Endotel ve damar düz kas hücrelerinden aktif oksijen metabolitlerinin üretimine yol açarak oksidatif stresin artmasına, damar düz kas hücrelerinin migrasyon ve proliferasyonuna ve endotel hücrelerinin yüzey adhezyon moleküllerinin sentezinin artışına yola açarak ateroskleroz gelişiminde önemli mekanizmaları tetikler (55-57).

Düşük dansiteli lipoprotein moleküllerinin yanı sıra çok düşük dansiteli lipoprotein ve intermediate dansiteli lipoprotein moleküllerinin de intimada birikmesi makrofaj ve damar endotel hücrelerinden sitokin, kemokin ve adhezyon moleküllerinin salınmasını uyarır. HDL molekül düzeyinin serumda düşük olması endotelden karaciğere olan ters kolesterol transportu mekanizmasının işlerliğini azaltır. Ayrıca HDL molekülü ile taşınan ve okside lipid moleküllerin nötralizasyonunda görevli antioksidan enzim miktarınında azalmasına yol açar (2,25,36).

Diabet sırasında ortaya çıkan ileri glikolizasyon son ürünleri vasküler endotel hücrelerine bağlanarak inflamatuar sitokinlerin salınmasını uyarır. Ayrıca diabet seyrinde görülen hiperglisemi oksijen radikallerinin oluşumunu ve oksidatif stresi arttırarak ateroskleroz gelişimine neden olmaktadır (58).

Obesite sırasında oluşan insülin direnci ve diabetin yanı sıra aterojenik dislipidemi ateroskleroz gelişiminde önemlidir. Aterojenik dislipidemi ve diabetten bağımsız olarak yağ dokusundan salınan TNF-α ve IL-6 inflamasyon ve ateroskleroz gelişimini uyarmaktadır (59).

Klinik olarak aşikar koroner arter hastalığı olanların %80’i, fatal koroner olay yaşayanların %95’inden fazlası en az bir kardiak risk faktörüne sahiptir. Tüm olayların %20’si herhangi bir major risk faktörü yokken ortaya çıkmaktadır. Bu durum klasik risk faktörlerinin dışında yeni risk faktörlerinin araştırılması yönünde etkili olmuştur. CRP, Lp (a), homosistein ve fibrinojen yeni risk faktörleri olarak değerlendirilmekte ve araştırmalar sürmektedir (12).

Ateroskleroz ve Romatizmal Hastalıklarla İlişkisi

Sistemik romatizmal otoimmün hastalıklardan RA’da morbidite ve mortalitenin en önemli sebebi kardiyovasküler hastalıklardır. Son zamanlarda yapılan çalışmalar aterosklerozun tüm evrelerinde inflamasyonun temel rol oynadığını ve bu inflamasyonun otoimmün hastalıklardaki inflamasyonla eşdeğer düzeyde olduğunu göstermiştir. RA ile ateroskleroz patogenezinde benzer hücre ve sitokinler rol oynamaktadır. RA seyrinde artmış inflamasyon damar duvarında harabiyete yol açmakta ve kardiovasküler hastalık riskini arttırmaktadır (60).

ROMATOİD ARTRİT

Romatoid artrit, primer olarak sinoviyal dokuları tutan, kronik seyirli, etyolojisi bilinmeyen, inflamatuar, sistemik, otoimmün bir hastalıktır. RA yaşam süresini kısaltır ve yaşam kalitesini bozar (61).

Epidemiyoloji ve Etiyoloji

Tüm dünya populasyonunda prevalans ortalama %0,5-1 iken insidansı yılda 10000’de 2-5 yeni olgudur. RA’lı olgularda yaşam beklentisi 3-10 yıl kadar azalmıştır. Romatoid artritin etyolojisi henüz kesin bilinmemektedir. RA için risk faktörleri; genetik yatkınlık, yaş, cinsiyet, sigara, infeksiyöz ajanlar, hormonal faktörler, diyet ve sosyoekonomik faktörlerdir.

RA, genetik yatkınlığı olan bir kişinin tetikleyici çevresel faktörler ile karşılaşması sonucu ortaya çıkan multifaktöriyel bir hastalık olarak kabul edilmektedir (62).

Romatoid Artrit Patolojisi ve Patogenezi

Işık mikroskobu ile yapılan RA sinovyum incelemelerinde, sinovyum hücrelerinde hipertrofi ve hiperplazisi; mikrovasküler hasar, tromboz ve neovaskülarizasyon gibi fokal veya segmental damarsal değişiklikler; ödem ve sıklıkla küçük kan damarları etrafında agregatlar halinde toplanmış olan mononükleer hücre infiltrasyonu karakteristiktir. İnfiltrasyon yapan esas hücreler T lenfositleridir. CD4+ T hücreleri, CD8+ T hücrelerine göre daha baskındır. Romatoid sinovyumda CD4+ T lenfositler baskın olarak proinflamatuar sitokin INF-γ oluşturan Th1 tipindeki hücrelere farklılaşır. INF-γ’ nın etkisi ile sinoviyal makrofajlar IL-1 ve TNF-α salgılamak üzere uyarılır. T lenfositler, B lenfosit proliferasyonunu uyaran ve antikor oluşturan plasma hücrelerine farklılaşmalarını sağlayan çeşitli sitokinler üretirler. İmmunoglobulin ve romatoid faktör üretimi immünkompleks oluşumuna yol açarak kompleman (C) sistemini aktive eder. C3a, C5a gibi anaflatoksinlerin üretimi sonucunda inflamatuar süreç alevlenir. IL-1 ve TNF-α’nın etkisi ile fibroblast, kondrosit ve osteoklastların uyarılması, kıkırdak harabiyeti ve kemik rezorbsiyonuna sebep olan proteolitik enzimlerin üretilmesine yol açar. Sonuçta, romatoid inflamasyon, T lenfositlerin önceden maruz kaldıkları enfeksiyon yapıcı mikroorganizmalar ya da yabancı antijenlerin etkisi ile sinovyum kaynaklı antijenlere karşı çapraz reaksiyonu ile oluşmaktadır (63).

Romatoid Artritin Klinik Belirtileri

Romatoid artrit tüm diartrodial eklemleri tutabilir. En çok tutulan eklemlerin başında; metakarpofalangeal, el bilekleri ve proksimal interfalangeal eklemler gelir. Dizler, dirsekler, metatarsofalangeal eklemler, kalça ve omuzlar, ayak bilekleri ve servikal bölge daha az oranda tutulur. RA’da dorsal ve lomber vertebraların, sakroiliak eklemlerin ve distal interfalangeal eklemlerin tutulması olağan değildir (64).

Eklem dışı tutulum seropozitif olan hastalarda daha sıktır ve kötü prognoz ile ilişkilidir. Romatoid nodül, romatoid vaskülit, akciğer, kalp, göz ve nörolojik tutulum eklem dışı tutuluma örnektir. Ayrıca RA seyri sırasında Felty sendromu, amiloidoz, osteoporoz gibi komplikasyonlara da rastlanmaktadır (64).

Romatoid Artritte Laboratuar

Romatoid artritli hastaların üçte ikisinden fazlasında immünglobulin G’nin Fc parçasına karşı oluşmuş çoğunlukla immünglobulin M yapısında olan ve romatoid faktör olarak adlandırılan otoantikor bulunur. Romatoid faktör hastalığa spesifik değildir, sağlıklı kişilerin %5’inde bulunur. Romatoid faktör pozitif kişilerde hastalığın daha ağır seyrettiği yapılan çeşitli epidemiyolojik çalışmalarla gösterilmiştir. RA’lı hastaların çoğunda sitrüllin içeren proteinlere karşı antikorlar saptanabilir (63).

Romatoid artritli hastalarda Sjögren Sendromu ve vaskülit varlığı ile ilişki gösteren antinükleer antikor tespit edilebilir. Normokrom normositer anemi aktif RA’da sıklıkla görülür. Demir kullanımının bozulması, ineffektif eritropoez, eritropoietin üretiminde azalma ve kemik iliğinin eritropoietine duyarlılığında azalma sayılabilecek nedenlerdir. Tedavide kullanılan nonsteroid antiinflamatuar ilaçlara (NSAİİ) bağlı gizli kan kaybı sonucu demir eksikliği anemisi gelişebilir. Hastalığın aktivitesi ile ilişkili olarak trombositoz sık görülür. Eritrosit sedimentasyon hızında (ESH) ve akut faz proteinlerinden CRP düzeylerinde yükselme gözlenir (64).

Romatoid Artritte Tedavi

Aspirin ve diğer NSAİİ; siklo-oksijenaz (COX) aktivitesini engelleyerek analjezik, antiinflamatuar ve ateş düşürücü etki gösterirler. Son zamanlarda yapılan çalışmalarda COX-2’yi seçici olarak engelleyen COX inhibitörleri olan koksiblerin kardiyovasküler olayların riskinde artış ile ilişkili oldukları gösterilmiştir (65).

Düşük doz kortikosteroidler (günde 7,5 mg altındaki dozlarda prednizolon) inflamasyon belirti ve bulgularını kontrol etmede yararlı bir tedavi olarak kabul edilmektedir (63).

Hastalığın seyrini değiştiren (DMARDs) ya da yavaş etkili antiromatizmal ilaçlar olarak sınıflandırılan metotreksat, altın bileşikleri, D-penisilamin, antimalaryaller ve sülfosalazin gibi ilaçların etkisi genellikle haftalar ya da aylar sonra ortaya çıkar. Klinik iyileşmenin yanında hastalık aktivitesinin serolojik kanıtlarında da sıklıkla bir iyileşme vardır. Ayrıca, bu ilaçlar ile erken agresif tedavinin kemik erozyonlarının ortaya çıkmasını yavaşlatmada etkin olabileceğini gösteren kanıtlar ortaya çıkmıştır. Metotreksat bu ilaçlar içinde nispeten etkisinin hızlı başlaması, toksisitesinin diğer ilaçlara göre daha az olması ve hastaların tedavi uyumunun yüksek düzeyde olması nedeniyle ilk tercih edilen ilaçtır (63).

Tümör nekroz faktörü bağlayan ve nötralize eden biyolojik ajanlar; etanercept, infliximab ve adalimumabdır. Bu ajanların hastaların çoğunda hem RA’nın belirti ve

bulgularını kontrol etmede kayda değer ölçüde etkin, hem de radyolojik olarak değerlendirilen eklem hasarının progresyonunu yavaşlatma ve sakatlığı azaltma üzerine de etkin oldukları gösterilmiştir. Bu ilaçları kullanan hastalarda ciddi enfeksiyonlar için artmış bir risk söz konusudur. Özellikle gizli tüberkülozu ortaya çıkarma riski dikkat çekicidir (65).

Azatiopürin, leflunomid, siklosporin ve siklofosfamid gibi immünsupresif ilaçların RA tedavisinde etkin olduğu gösterilmiştir. Ancak çeşitli toksik yan etkileri vardır. Bazen romatoid vaskülit gibi eklem dışı hastalıklarda sitotoksik immünosupresif tedavi gerekebilir. Leflunomid esas etkisini T lenfositlerinin proliferasyonunu inhibe ederek gösterir. Metotreksata karşı yan etki gelişen veya yetersiz cevabı olan hastalarda monoterapi olarak kullanılabilir (63).

Romatoid Artritte Ateroskleroz

Romatoid artritli hastalar, koroner arter hastalığına bağlı anlamlı olarak daha fazla ölüm ve sakatlık riskine sahiptirler. Bunun nedenleri açık olmamakla beraber kronik inflamasyon, tedavide kullanılan ilaçlar ve sedanter hayat şekli RA’lı hastalarda koroner arter hastalığı için risk faktörleridir (64). Ateroskleroz için bilinen klasik risk faktörleri (HT, ileri yaş, obezite, sigara içme, DM, hiperkolesterolemi) dışlandığında bile RA’da kalp damar hastalığı insidansının 3,17 kat artmış olması, RA’da aterosklerozu ilerleten başka mekanizmaların varlığını desteklemektedir (66). Aterosklerotik koroner arter hastalığının %50’si bilinen klasik risk faktörlerinden bağımsız olarak oluşmaktadır. Ateroskleroz gelişiminde kronik inflamasyonun klasik risk faktörleriyle sinerjistik veya bağımsız olarak hareket edebileceği öne sürülmüştür. RA ile ateroskleroz arasında benzer inflamatuar patogenetik mekanizmalar olduğu ve RA’da iskemik kalp hastalıklarının sıklığının artmış olduğu ileri sürülmektedir (67).

Romatoid Artritli Hastalarda Artmış Mortalite ve Ölüm Sebepleri

Romatoid artritli hastalarda mortalite oranının normal topluma göre 1.7 kat arttığı, yaşam süresinin ise ortalama 3-18 yıl kısaldığı bildirilmektedir. RA ile ilişkili mortalite çalışmalarının çoğunda, kardiyovasküler ölümler en başta gelmektedir. RA’lılarda kardiyovasküler hastalıklar birinci ölüm nedeni iken, serebrovasküler hastalıklar ikinci en sık ölüm nedenidir (67,68). Yaş, erkek cinsiyet, eğitim seviyesi, sigara, HT gibi beklenen risk faktörlerine ek olarak; azalmış fonksiyon, daha fazla sayıda eklem tutulması, glukokortikoid kullanımı, romatoid nodül varlığı, ekstraartiküler hastalık ve yüksek ESH gibi, RA’daki hastalık şiddeti ve aktivitesinin belirteçleri de mortalite için prediktiftir (68,69).

Romatoid Artritte Kardiyovasküler Hastalığa Bağlı Morbidite

Romatoid artritli hastalar benzer yaş, cinsiyet, köken, sigara içme durumu, kan basıncı, kilo, ve sosyoekonomik durumdaki osteoartritli hastalarla karşılaştırıldığında; akut miyokard infarktüsü (AMİ), konjestif kalp yetersizliği ve inme sıklığının RA’da osteoartrite göre artmış olduğu görülmüştür (70).

Romatoid Artritteki Geleneksel Kardiyovasküler Risk Faktörleri

Geleneksel vasküler risk faktörleri, sigara, lipidler ve homosisteindir. Sigara, ateroskleroz için doza-bağlı risk faktörüdür. Eldeki verilere göre, sigara, özellikle seropozitif RA gelişimi ve ağır seyirli hastalık için risk faktörü olabilir. Ancak, konuyla ilgili yapılan birçok çalışmanın sonucuna göre, RA’daki artmış kardiyovasküler hastalığı, tamamen sigaraya bağlamak mümkün değildir (71).

Azalmış HDL kolesterol, artmış LDL kolesterol, ve/veya artmış total kolesterol seviyesi veya artmış LDL/HDL kolesterol oranı, artmış koroner risk göstergesidir (72). Aktif veya tedavi edilmemiş RA’lı hastalardaki azalmış HDL seviyesinin, kardiyovasküler risk artışına yol açtığı gösterilmiştir (73). LDL’nin kolesterolden zengin modifiye formu olan Lp (a)’nın, koroner arter hastalığı için bağımsız bir risk faktörü olduğu belirlenmiştir (74). RA’lı hastalarda, Lp (a)’nın hem aktif hem de tedavi edilmiş hastalarda artmış olduğu bildirilmektedir (73). Özetle, RA’ya bağlı aktif inflamasyon HDL’yi, muhtemelen de total kolesterolü düşürmekte, inflamasyonun baskılanması ise total kolesterol düzeyini arttırabilmektedir. Bu nedenle, aktif inflamasyon sırasında, özellikle kolesterol ölçümleri bazal değerleri yansıtmazlar. Sonuçta, RA’da dislipidemi varlığının, artmış kardiyovasküler mortaliteden tek başına sorumlu olduğu söylenemez (67).

Son yıllarda, genel toplumda, artmış homosistein düzeyinin, ateroskleroz için bağımsız risk faktörü olduğu gösterilmiştir (75). Plazma ve idrardaki homosistein düzeylerinde orta derecede artışlar, bunu metabolize eden enzimlerin heterozigot mutasyonlarına, diyette vitamin B12 veya folat eksikliğine, karaciğer hastalığına, veya renal

yetersizliğe bağlı olabilir. RA tedavisinde sıkça kullanılan metotreksat, dihidrofolat redüktazı inhibe ederek, hem plazma hem de eritrosit folat seviyelerini düşürür; sonuçta, plazma homosisteini artar. Homosistein, endotel hücrelerine direkt olarak toksik olup, LDL’nin oksidasyonunu güçlendirir ve protrombotik etkileri vardır (75,76). Metotreksat ve sülfasalazin kullanan RA’lı hastalarda, homosistein düzeylerinin artmış olduğu gösterilmiştir (77). Ancak bu durumun artmış kardiyovasküler mortalite ile ne kadar ilişkili olduğu kesin bilinmemektedir.

Romatoid artritte, diğer geleneksel risk faktörleri ile ilgili çok az bilgi vardır. RA’da DM sıklığı artmamıştır; ancak, insülin rezistansının diğer kronik inflamatuvar hastalıklarda olduğu gibi, RA’da da arttığı bildirilmektedir. Retrospektif bir çalışmada, HT, RA’da mortalitenin bağımsız prediktörü olduğu gözlenmiştir (67).

Romatoid Artritte Uygulanan İlaçlar ve Ateroskleroz Gelişimi

Nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar, antitrombosit etki gösterirler. COX-2 spesifik inhibitörler, trombositlerin tromboksan A2 üretimini bloke etmeden, prostaglandin E2 ve

prostasiklin üretimini inhibe ederler. Bu durum tromboz gelişme riskinin artmasına yol açar. Kortikosteroidler, lipid, glukoz metabolizması, ve kan basıncı üzerine olan zararlı etkileriyle ateroskleroz riskini arttırabilirler. Ancak, kortikosteroidlerin inflamasyonu kontrol altına alarak, ateroskleroz riskini azalttıklarına ilişkin veriler de bulunmaktadır (67). Metotreksatın, homosistein seviyelerini arttırarak, aterosklerozu olan hastalarda mortalite riskini arttırdığını ileri süren çalışmalar olduğu gibi mortalite riskini azalttığına ilişkin çalışmalar da bulunmaktadır (77,78). van Doornum ve ark.’nın (67) RA’da artmış ateroskleroz ile ilgili olarak yaptıkları bir derlemede, RA’daki artmış kardiyovasküler mortalitenin geleneksel risk faktörleri ile açıklanamayacağı, tedavi edilmemiş RA’daki sistemik inflamasyonun aterosklerozu arttıracağı, ve antiinflamatuvar etkili tedavi ile RA’da aterosklerozun azalacağı ileri sürülmüştür. Ancak, selektif COX-2 inhibitörlerinin, protrombotik olabileceği unutulmamalıdır (67). Ek olarak, yüksek kardiyovasküler riskli hastalarda, antimalaryal ilaçların HDL kolesterol düzeylerini arttırarak kısmen koruyucu etkileri görülebilir (79).

Romatoid Artritte Hızlanmış Aterosklerozun Olası Mekanizmaları

Epidemiyolojik çalışma sonuçları, inflamasyonun aterosklerozun önemli bir komponenti olduğunu önermektedir (2). İnflamasyonun RA’da yaygın olan vaskülite, endotel hasarına ve hızlanmış ateroskleroza yol açtığı bildirilmektedir (60).

Romatoid artriti başlatan olaylar, aynı zamanda fokal veya diffüz olarak T hücre ilişkili damar duvarındaki süreci de başlatmaktadır. İnflamasyon sonucu oluşan aterosklerotik plak anstabil angina pektorisli hastaların koroner arterlerindeki plak ile benzerlik göstermektedir. Bu görünüm RA’daki inflamatuar sinovitin benzeridir. Anstabil anginalı hastalarda artmış CD4+, CD28- T hücre düzeyi, RA’lı hastalardaki periferik kanlarındaki lenfosit alt gruplarının aynısıdır (76). Bu lenfosit alt grubuna sahip hastalarda endoteliyal disfonksiyon ve karotis arterlerinde duvar kalınlığının daha belirgin olduğu gözlenmiştir (80).

Romatoid artritte sinovyumdan sistemik dolaşıma salınan sitokinler adipoz doku, karaciğer, iskelet kası ve vasküler endotel gibi uzak organların fonksiyonlarını değiştirerek insülin direnci, karakteristik dislipidemi, oksidatif stres, trombotik etkiler, endotel disfonksiyonu ve hasarı gibi bir dizi aterojenik değişikliğe neden olurlar. IL-1 ve TNF-α endotel hücrelerinin adezyon moleküllerini salgılamasını ve permeabilitelerini arttırmakta, yangı hücrelerinin damar duvarından geçişini kolaylaştırmaktadır. TNF-α RA’da endotelin disfonksiyonundan sorumlu tutulan en önemli mediyatördür (81).

TNF-α ve IL-6, karaciğerde CRP sentezini uyarır. CRP, endotel hücrelerinde adezyon moleküllerinin (ICAM-1, VCAM-1, E-selektin) yapımını uyarır. Ayrıca CRP kompleman kaskadını da aktive ederek inflamasyonu alevlendirir (82,83). Serum amiloid A, RA’da CRP gibi karaciğerde sentezlenen bir akut faz proteinidir. Serum amiloid A’nın trombositler, lökositler üzerinde proinflamatuvar etkileri bulunmaktadır ve muhtemelen ateroskleroza katkıda bulunmaktadır (84).

GUT HASTALIĞI

Gut, özellikle orta yaşlı erkeklerde görülen, hiperürisemi ile seyreden, epizodik akut ve kronik artrit atakları ile seyreden süpersatüre olmuş ekstrasellüler sıvılardaki monosodyum ürat (MSÜ) kristallerinin böbrek ve bağ dokusunda birikmesi ile karakterize metabolik bir hastalıktır. İnsanlarda pürin metabolizmasının son ürünü ürik asittir. Fizyolojik sıvılarda normal pH’ da ürik asit veya MSÜ halinde bulunur (85).

Epidemiyoloji ve Etiyoloji

Erkeklerde 5-28/1000 olan gut prevalansı kadınlarda 1-6/1000’dir (86). Yaş ve cinsiyet ürik asit ve gut prevalansını etkileyen değiştirilemez önemli iki risk faktörüdür. Sanayileşmiş toplumlarda yaşam süresinin uzaması, gut hastalığı ile kuvvetli ilişkisi olan metabolik sendrom ve HT gibi hastalıkların sıklığının artışına yol açmıştır. Ayrıca bu hastalıkların tedavisinde kullanılan düşük doz aspirin ve diüretik ilaçlar ürik asit düzeyini arttırmakta ve dolayısıyla da gut hastalığı prevalansını arttırmaktadırlar. Erkekler de gut hastalığının kadınlara göre daha sık görülmesi ve postmenapozal dönemde kadınlarda da gut sıklığının artması ürikozürik etkili östrojenin kaybına bağlanmıştır. Uzun yıllar serum ürik asit yüksekliği (9 mg/dl’ nin üzeri), pürinden zengin gıda alımı (kırmızı et, deniz mahsülleri), obezite (vücut kitle indeksinin (VKİ) 25kg/m2 üzerinde olması) ve alkol (özellikle pürinden zengin bira) gut hastalığı için değiştirilebilir diğer risk faktörleridir (87).

Patoloji ve Patogenez

Akut gut artritinde olayı başlatan, MSÜ kristallerinin ekleme çökmesi ve inflamasyonu başlatmasıdır. Kristallerin iltihap oluşturması karışık ve tam aydınlanmamış bir mekanizma ile olur. Kan ürik asit seviyesinin yıllarca yüksek kalması başlangıçta sinovya ve muhtemelen eklem kıkırdağında sonra deri, tendon, kemik gibi diğer bağdokusu bölgelerinde MSÜ kristallerinin depolanmasına yol açar. Agrege kristallere tofüs denir. MSÜ kristallerinin ayak başparmağı, kulak sayvanı gibi periferik dokularda birikmesinin sebebi sodyum üratın düşük sıcaklıkta solübilitesinin azalmasıdır (88).

Bu kristaller hümoral ve hücresel iltihabi mediatör sistemini aktive etme özelliğine sahiptir. Kompleman sisteminin aktivasyonu ile oluşan C3a ve C5a nötrofiller için kemotaktiktir. Kristaller Hageman faktörü aktive ederek kallikrein ve bradikinin oluşmasını sağlarlar. MSÜ sinoviosit ve monositleri de aktive ederler. Sinoviositlerin aktivasyonu ile IL-6 ve IL-8 gibi birçok proinflamatuar sitokinler, monositlerin aktivasyonu ile araşidonik asit metabolitleri salınır. IL-1, TNF-α tarafından endotel aktivasyonu ile olay yerine nötrofil göçü başlar. MSÜ kristalleri immünglobulin G’nin Fab kısmına bağlanır. Fc parçası nötrofillerin Fc reseptörleri ile reaksiyona girer. İmmünglobulin G kristallerin fagositozunu ve nötrofillerden süperoksit salınımını arttırır. MSÜ kristalleri, nötrofilleri hızla parçalar. Lizozomal enzimler ve kristaller serbestleşir, inflamasyon devam eder. Nötrofil apoptozu, iltihabi hücrelerin inaktivasyonu, antiinflamatuar mediatörlerin artması MSÜ kristallerinin apolipoprotein B ve E ile kaplanması, kristallerin fagositozla ortamdan temizlenmesi zamanla akut artrit döneminin sınırlanmasında önemli rol oynarlar (86).

Klinik Belirtiler

Gut artriti dört dönemde incelenebilir. ASH döneminde ürik asit yüksekliği dışında hiçbir bulgu yoktur. Akut gut artriti döneminde sabaha karşı başlayan ve genellikle 1. metatarsofalangeal eklemi tutan monoartrit görülür. Artritin tedavi edilmediğinde 2-3 gün ile 1-2 hafta arasında kendini sınırlaması ve kolşisin tedavisine dramatik yanıt vermesi önemli bir özelliğidir. Ara dönemler ataklar arasındaki dönemi kapsar. %60 olguda ilk ataktan bir yıl sonra ikinci atak geçirilir. Tofüslü kronik gut döneminin en önemli özelliği tofüs varlığıdır. İlk ataktan sonra tofüs oluşması için ortalama 10 yıl kadar sürecin geçmesi gerekir. Ürik asidin sürekli 9 mg/dl’nin üzerinde olduğu olgularda tofüs oluşumunun arttığı ve gösterilmiştir. Tofüsler en çok 1. metatarsofalangeal olmak üzere her iki dirsekte olekranon bursalarında, kulak sayvanında ve parmakların dorsal yüzünde yerleşirler (89).

Gutta artritten sonra en sık görülen komplikasyon böbrek tutulumudur. Ürik asidin kolektör kanallara çökmesi ile ürik asit taşları oluşmakta ve akut obstrüktif nefropatiye yol açmaktadır. Ürik asit taşlarının oluşumunda hiperürisemi, hiperürikozüri, idrar pH’sının asit tarafa kayması ve idrar miktarının azalması önemli rol oynar. Ürik asidin renal interstisyuma çökmesi, interstisyel nefrit ile seyreden ürat nefropatisine yol açar. Bu olguların %30’unda proteinüri ve HT görülür (88,89).

Laboratuar

Artrit atakları arasındaki dönemde tek laboratuar bulgusu hiperürisemidir. Akut gut krizinde lökositoz, ESH ve CRP’de yükselme saptanır. Gut oluşması için hiperürisemi şartsa da akut gut krizi geçirenlerin 1/3’ünde serum ürik asit seviyesi normaldir. Şiş olan eklemden alınan sinovyal sıvının bulanık ve iltihabi karakterde olduğu görülür. Sıvı polarize ışık mikroskobunda incelendiğinde lökositler tarafından fagosite edilmiş veya ekstrasellüler ortamda iğne biçiminde negatif çift kırıcılık gösteren MSÜ kristalleri saptanır (86).

Tedavi

Akut artrit atağının tedavisinde inflamasyonun baskılanması hedeflenir. Bu amaçla NSAİİ’ler, kolşisin ve hastanın yaşına ve komorbid durumuna bağlı olarak glukokortikoidler kullanılır. Kolşisin ve NSAİİ’lar özellikle böbrek yetmezliği ve gastrointestinal bozukluğu olan yaşlılar için toksik olabilir. Yaşlı hastalarda büyük ve geniş eklemlere intra artiküler glukokortikoid injeksiyonu uygulanabilir (85).

Ataklar arası dönemde ürik asit değerini normalleştirmek (5 mg/dl) için hipoürisemik tedavi uygulanır. Bu tedavi ile rekürren gut ataklarını önlemek ve tofaseöz depozitleri azaltmak hedeflenir. Kilo kontrolü, pürinden fakir diyet, sıvı alımını arttırma, alkol alımının kısıtlanması ve diüretik kullanımının önlenmesi gibi tedbirlerle ürik asit düzeyi istenen düzeye inmiyorsa medikal tedavi uygulanır. Bu amaçla probenesid, benzbromaron ve sülfinpirazon gibi ürikozürik ilaçlar ve allopurinol kullanılır. Ürikozürik ilaçlar ürik asidin tübüler reabsorbsiyonunu inhibe ederler. Allopurinol ise ksantin oksidaz enzimini inhibe ederek ürik asit oluşumunu inhibe ederler. Akut gut artritinde kesinlikle antihiperürisemik tedavinin yeri yoktur. Bu tür ilaçlar, gut nöbetini şiddetlendirir ve uzatırlar (85,89,90).

Asemptomatik Hiperürisemi

Ürik asit düzeyinin erkeklerde ve postmenapozal kadınlarda 7 mg/dl’nin üzerinde, premenapozal kadınlarda ise 6 mg/dl’nin üzerinde olması hiperürisemi olarak adlandırılır

(89). Birçok sosyal, çevresel ve genetik faktör ürik asit oluşumunu ve atılımını etkilemektedir. Gutlu hastaların küçük bir kısmında, primer anormallik olarak yalnızca aşırı ürat üretimi vardır. Gut hastalığında en sık tanımlanan defekt bilinmeyen bir mekanizma ile üratın renal atılım yetersizliğidir (90).

Hiperürisemi nedenleri:

1. Aşırı ürik asit yapımı: Hipoksantin-guanin fosforibozil transferaz enzim eksikliği, fosforibozil pirofosfat enzim aktivitesinde artış, myeloproliferatif hastalıklar, psöriazis, Paget hastalığı, alkol kullanımı, aşırı egzersiz, glikojen depo hastalıkları (Tip III, V, VII), hipertrigliseridemi.

2. Azalmış ürik asit atılımı: Böbrek yetersizliği, dehidratasyon, diüretik kullanımı, düşük doz aspirin kullanımı, insülin direnci, ketoasidoz, hipertansiyon, obesite, hipotiroidi, sarkoidoz.

3. Aşırı yapım ve azalmış atılım: Glikoz-6-fosfataz eksikliği, früktoz-1-fosfat aldolaz eksikliği, aşırı alkol alımı (86).

Gut ve hiperüriseminin kardiovasküler hastalıklarla ilişkisi: Kronik hiperürisemi

sonucu eklemlerde MSÜ kristallerinin çökmesi inflamasyonu uyararak gut artriti kliniğinin ortaya çıkmasına yol açar (88). Gutta görülen bu inflamasyon proaterojenik ve protrombotik zeminde akut koroner olay gelişimini hızlandırır (91). İnflamasyonun yanı sıra HT, obezite, metabolik sendrom, alkol alımı, yaş ve cinsiyet gibi ateroskleroz risk faktörleri, gut hastalığı etyolojisinde de önemli rol oynamaktadır (92).

Hiperüriseminin hipertansiyon gelişimi üzerine olan etkisini araştırmak üzere ratlar üzerinde çeşitli çalışmalar yapılmıştır. Bu çalışmalar sonucunda hiperüriseminin renin anjiotensin aldosteron sistemini uyardığı, nitrik oksid sentazı inhibe ettiği ve renal hipertrofiye yol açarak hipertansiyon ve böbrek hasarına yol açtığı gösterilmiştir (93,94).

Vücut kitle indeksinin 25kg/m2’nin üzerinde olması gut ve hiperürisemi gelişme riskini arttırmaktadır. Obezite ürik asit yapımını arttırarak ve böbrekler yoluyla atılımını azaltarak hiperürisemiye neden olur. Gutlu obez hastaların kilo vermesi ile tekrarlayan gut ataklarının azaldığı gösterilmiştir (92). Hiperürisemi ile metabolik sendromun (hipertansiyon, hiperinsülinemi, obezite, bozulmuş glukoz toleransı, hipertrigliseridemi) bileşenleri arasında özellikle de hipertrigliseridemi arasında ilişki mevcuttur (95). Gutlu hastaların % 25-60’ında hipertrigliseridemiye rastlanmaktadır. Ayrıca hiperüriseminin, metabolik sendromun parçası ve derecesini gösteren bir belirteç olduğu düşünülmektedir (96).

Alkol aşırı alınması kan basıncında artışa ve hipertrigliseridemiye yol açarak ateroskleroz gelişimini hızlandırır (97,98). Ayrıca ürik asit yapımını arttırarak ve laktik asidoz yoluyla böbreklerden ürik asit atılımını azaltarak hiperürisemi ve gut hastalığına zemin hazırlar (99).

Orta yaş (50 yaş) ve üzerindeki erkek cinsiyet hem gut hastalığı gelişimi hem de ateroskleroz gelişimi açısından risk altındadır (54,87).

C-REAKTİF PROTEİN

C-reaktif protein ilk kez 1930 yılında Streptococcus pneumonia polisakkarit C kısmı ile çökme oluşturması ile bulunmuştur. Daha sonra pnömokok pnömonisine özel bir reaksiyon olmadığı, akut enfeksiyonlarda ve inflamatuar olaylarda da gözlendiği saptanmıştır (100).

C-reaktif protein, inflamasyonun klasik belirteçlerinden biri olup akut faz reaktanıdır. Normalde serum düzeyi düşüktür. İnflamasyon başladığında temizlenme oranı sabit kaldığından serum düzeyi yükselir. IL-1, IL-6, TNF α gibi çok sayıda sitokine cevaben karaciğerden salınır (101).

C-reaktif protein düzeyinin 0,2mg/l gibi düşük düzeylerin tespitini sağlayan yüksek duyarlı metodların geliştirilmesi, kardiovasküler hastalık risk değerlendirmesinde kullanılabilecek düşük inflamasyonu göstermeye olanak sağlamıştır. Lazer nefelometri, enzim immunoassay gibi yöntemler kullanılmaktadır (102). İnflamasyonu olmayan sağlıklı insanlarda 1 mg/l’nin altındadır (103). CRP uzun yarı ömüre sahiptir. Serum düzeyi uzun süre stabil seyreder (104).

Ateromatöz plak hücreleri INF-γ, IL-1 ve TNF α salgılar ki bunlar IL-6 ve CRP üretimini arttırır (105). Aterosklerotik plak tarafından üretilen CRP, lokal adhezyon moleküllerinin ve endotelyal plazminojen aktivatör inhibitör-1 üretimini arttırıp, endotelyal NO biyoaktivitesini azaltır. Makrofajlara LDL alımını arttırır. İntravasküler tromboz gelişimini arttırır ve aterogenezi hızlandırır. CRP depozitlerinin aterosklerotik plak içerisinde saptanmış olması, plak kararsızlığında serumda belirlenen CRP’nin inflamasyonun önemli bir göstergesi olduğunu desteklemektedir (106).

Asemptomatik bireylerde CRP’nin kardivasküler olayla ilişkisini ortaya koymak için yapılan bir çalışmada kardivasküler olay geçirmemiş hasta grubu ile vasküler hastalığı olan hastaların bazal CRP düzeyleri karşılaştırılmış. CRP düzeyi en yüksek dilimde olan erkekler diğer kardiovasküler risklerden bağmsız olarak en düşük dilimde olanlara göre 9 kat artmış myokard infarktüsü riskine sahip bulunmuştur (107).

Bilinen kardiovasküler hastalığı olan bireylerde tekrarlayan olaylarda CRP’nin rolü incelenmiştir. Bu amaçla yapılan bir çalışmada taburculuğu öncesi yüksek serum CRP düzeyine sahip kararsız anginası olan kişilerin iki haftalık takiplerinde tekrarlayan kararsız angina veya AMİ riskinde 8 kat artış saptanmıştır (108).

Kardiovasküler hastalık için 1mg/L’nin altındaki değerler düşük riski, 1-3mg/L arası değerler orta riski, 3mg/L’nin üzerindeki değerler yüksek riski göstermektedir (106).

Yüksek Duyarlıklı CRP (Hs-CRP)

Büyük prospektif epidemiyolojik çalışma serileri yeni yüksek duyarlıklı analiz ile ölçüldüğünde CRP’nin (hs-CRP) sağlıklı görünen insanlarda bile AMİ, inme periferik arter hastalığı ve ani ölüm riskini bağımsız olarak haber verdiğini göstermişlerdir. Elde edilen veriler ışığında, tüm LDL düzeylerinde ve Framingham risk skoru ile tespit edilen tüm risk düzeylerinde hsCRP’nin prognoza ilişkin ilave bilgi verdiği gösterilmiştir (107,109,110). Ridker ve arkadaşlarının yaptığı ve şimdiye kadar yapılmış en büyük çaplı çalışmada hs-CRP’nin sonradan ortaya çıkan riski LDL kolesterol düzeyine göre daha iyi tahmin ettiği bildirilmiştir (109).

GEREÇ VE YÖNTEMLER

Bu çalışma kesitsel bir çalışma olup Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı Romatoloji Bilim Dalı Polikliniğinde takip edilen “American College of Rheumatology’’ (ACR) (111,112) ölçütlerine göre gut tanısı ile takip edilen 48 hasta, RA tanısı ile takip edilen 40 hasta ile Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı Genel Dahiliye Polikliniğine başvuran asemptomatik hiperürisemisi saptanan 29 hasta çalışmaya dahil edildi.

Tüm olguların yaş, cins ve genel demografik özellikleri kayıt edildi. Detaylı öyküleri alındı ve fizik bakıları yapıldı. Erkeklerde ve postmenapozal kadınlarda 7mg/dl’nin, premenapozal kadınlarda ise 6mg/dl’nin üzerinde ürik asit değeri olan ve öncesinde gut atağı öyküsü olmayan olgular asemptomatik hiperürisemi grubuna dahil edildi.

Kronik böbrek yetmezliği ve malignite nedeniyle kemoterapi yada radyoterapi alan hastalar asemptomatik hiperürisemi grubuna alınmadı. Yakın zamanda akut enfeksiyon geçirmiş hastalar çalışma dışı bırakıldı. Myokard infarktüsü, inme ve periferik arter hastalığı olan olgular çalışmaya alınmadı. Gruplar arasında yaş ve cinsiyet açısından farklılık olmamasına dikkat edildi.

Olguların boy ve kilo ölçümleri yapılarak vücut kitle indeksleri hesaplandı. Kan basıncı ölçümleri bireyler oturtulup 10 dakika dinlendirildikten sonra yapıldı. Olguların bel çevreleri arcus costarium ile processus spina iliaca anterior superior arasındaki en dar çap

crista iliaca’nın üzerinden ölçüldü.

Hastalara metabolik sendrom tanısı, “The International Diabetes Federation” tarafından belirlenen kriterler öngörülerek metabolik sendrom tanısı kondu (113).

Tablo 2. Metabolik sendrom için “The International Diabetes Federation” tanı kriterleri (113)

• Bel çevresinin erkekte ≥94 cm, kadında ≥80cm olması

• Trigliserid düzeyinin ≥150 mg/dL olması yada bu lipid bozukluğu için tedavi alıyor olmak

• HDL kolesterolün erkekte <40 mg/dL, kadında <50 mg/dL olması.

• Kan basıncının ≥130/85 mmHg olması yada antihipertansif tedavi alıyor olmak • Açlık kan şekerinin ≥100 mg/dL olması yada önceden DM tip II tanısıyla tedavi

alıyor olmak. HDL: High density lipoprotein.

Çalışma Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu tarafından 12.10.2006 tarih ve 17 sayılı oturumda TÜTFEK-2006/159 sayı ile onaylandı (Ek 1). Bu araştırma projesinin (proje no: TÜBAP-807) bütçesi Trakya Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Fonu tarafından desteklendi. Çalışma grubuna RA’li hasta grubunun da dahil edilmesi şeklindeki protokol değişikliği 17.04.2008 tarih ve 08/11 karar numarası ile TÜTFEK tarafından uygun olduğuna karar verildi (Ek 2). Çalışmaya dahil edilen olgular çalışma hakkında bilgilendirildi ve yazılı olarak onayları alındı (Ek 3).

Kan Analizi

Tüm olgulardan bir gecelik açlık sonrası antekubital brakiyal venden 5ml periferik kan örneği alındı. Biokimya tüpüne alınan kanlar oda ısısında pıhtılaşması beklenerek 10 dakika süreyle 4000 devirde santifrüj edildi. Serum örnekleri ependorflara konularak analiz gününe kadar -80ºC’de saklandı. Hs-CRP düzeyleri Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Merkez Biokimya Laboratuvarı’nda çalışıldı.

Ayrıca her hastanın poliklinik kontrollerinde bakılan açlık kan şekeri, ürik asit, kreatinin, CRP, ESH, trigliserid, total kolesterol, HDL, LDL düzeyleri kayıt edildi.

Hs-CRP Tayini

Immage cihazında (Beckman Coulter, U.S.A.) nefelometrik yöntem ile ticari kiti kullanılarak analiz edildi.

Anti-CRP antikor kaplı bir partikülün hasta numunesindeki CRP’ye bağlanması bulanıklığa neden olan çözünmez agregatların oluşumu ile sonuçlanır. Agregat oluşumunun hızı numune içindeki CRP konsantrasyonu ile doğru orantılıdır.

Radyolojik Değerlendirme

Asemptomatik hiperürisemili, gutlu ve RA’lı olgular, sırtüstü yatar pozisyonda ana karotis arterlerinden yüksek çözünürlüklü B-mod ultrasonografi ile (Esaote AU4 Idea, Italy) lineer 7.5 –MHz’lik probla incelendiler. Arterin İMK görüntülemek için sağ ve sol her iki ana karotis arter boylamasına tarandı. İMK, ana karotis arter bifurkasyonundan itibaren 1 cm proksimalden başlayarak multipl yerden ölçüldü. Bu ölçümleri ortalaması İMK değeri olarak alındı. Plak varlığı için lokalize en azından 1.5 mm üzerinde düzensiz kalınlaşma olması şartı arandı. Tüm ölçümler aynı radyolog tarafından yapıldı.

İstatistiksel Analiz

Verilerin istatistiksel değerlendirilmesi, Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Dekanlığı Bilgi İşlem Merkezi’ndeki S0064 Minitab Release 13 (Lisans No: wcp 1331.00197) programları kullanılarak yapıldı.

İstatistiksel değerlendirmede farklı gruplara ilişkin sürekli değişkenlerin karşılaştırılmasında, veriler normal dağılıma uyduğundan tek yönlü varyans analizi kullanıldı. Anlamlı bulunan parametrelerin iki grup arasında karşılaştırılmasında, posthoc Tukey testi uygulandı. İki gruba ait sürekli değişkenlerin karşılaştırılmasında eşlenmemiş t testi kullanıldı. Gruplara ilişkin kategorik değişkenlerin karşılaştırılmasında ki kare testi, uygun durumda “Fisher’s exect testi” kullanıldı. Değişkenlerin birbirleriyle ilişkilerinin belirlenmesi için, Pearson korelasyon testi uygulandı.

BULGULAR

Çalışmamıza ASH’li, gutlu ve RA’li olmak üzere 3 grupta toplam 117 olgu alındı. ASH’li olgu sayısı 29, gutlu olgu sayısı 48 ve RA’li olgu sayısı 40 idi. Olguların yaş ve cinsiyet özellikleri Tablo 3’te verilmiştir. Gruplar arasında cinsiyet dağılımı ve yaş ortalaması açısından istatistiksel bakımdan anlamlı farklılık yoktu (p>0,05).

Tablo 3. Grupların yaş ve cinsiyet özellikleri

ASH Gut RA

N 29 48 40

Kadın, n (%) 8 (%27,5) 5 (%10,4) 5 (%12,5)

Erkek, n (%) 21 (%72,5) 43 (%89,6) 35 (%87,5)

Yaş 48,5±11,4 52,4±9,2 48,5±9,1

Sonuçlar yaş için ortalama±SD şeklinde verilmiştir. ASH: Asemptomatik hiperürisemi, RA:Romatoid artrit.

Hipertansiyon RA’lı olgu grubunda ASH (p=0,002) ve gutlu (p=0,005) olgu grubundan anlamlı olarak daha düşük bulundu. DM varlığı açısından gruplar arasında fark yoktu (p=0,135). RA’lı olgu grubunda sigara kullanımı ASH (p=0,003) ve gutlu (p< 0,001) olgu grubundan anlamlı olarak daha yüksek bulundu. Gutlu olgu grubunda alkol kullanımı ASH (p=0,001) ve RA’lı (p=0,001) olgulardan anlamlı olarak daha yüksek bulundu. Metabolik sendrom varlığı RA’li grupta ASH (p=0,001) ve gutlu (p<0,001) olgu grubundan anlamlı olarak daha düşük bulundu. Grupların demografik özellikleri ve aterosklerotik risk faktörleri ile ilişkisi Tablo 4’te görülmektedir.

Tablo 4. Grupların demografik özellikleri ve aterosklerotik risk faktörleri ASH Gut RA n (K/E) 29 (8/21) 48 (5/43) 40 (5/35) HT 17 (%58,6) 25 (%52,1) 9 (%22,5)*# DM 6 (%20,7) 11 (%11) 3 (%7,5) Sigara 14 (%48,3) 21 (%43,8) 33 (%82,5)§** Alkol 7 (%24,1) 31 (%64,6) ¶‡ 12 (%30) MS 17 (%58,6) 35 (%72,9) 8 (%20) ‡‡§§

(*): p=0,002, RA, ASH’den farklı, (#): p=0,005, RA, guttan farklı. (§): p=0,003, RA, ASH’den farklı, (**): p<0,001, RA, guttan farklı, (¶): p=0,001, Gut, ASH’den farklı, (‡):p=0,001, Gut, RA’dan farklı, (‡‡):p=0,001, RA, ASH’dan farklı, (§§):p<0,001, RA, guttan farklı.

ASH: Asemptomatik hiperürisemi; RA: Romatoid artrit; HT: Hipertansiyon; DM: Diabetes Mellitus; MS: Metabolik sendrom.

Tablo 5. Grupların diğer aterosklerotik risk faktörleri

ASH Gut RA VKİ 34,3±9,8*# 30,5±4,0§ 26,6±4,2 Bel çevresi (cm) 112,5±20,8 106,8±10,3 95,3±9,9**¶ AKŞ (mg/dL) 110,5±33,2 117,1±49,8‡ 93,0±13,9 Kreatinin (mg/dL) 0,9±0,1 1,1±0,2§§‡‡ 0,9±0,1 TG (mg/dL) 317,9±763,2 212,7±173,4 121,4±72,1 TK (mg/dL) 227,3±93,0(†) 206,0±46,1 176,4±36,0 HDL (mg/dL) 43,5±11,3 43,4±26,1 41,9±13,8 LDL (mg/dL) 132,0±37,7 121,7±42,5 110,8±29,8 Sonuçlar ortalama±SD şeklinde verilmiştir.

(*): p=0,02, ASH, guttan farklı, (#): p<0,001, ASH, RA’dan farklı, (§): p=0,009 Gut, RA’dan farklı, (**): p< 0,001, RA, ASH’dan farklı, (¶): p<0,001, RA, guttan farklı, (‡): p=0,008 Gut, RA’dan farklı, (§§): p<0,001, Gut, ASH’den farklı (‡‡): p< 0,001, Gut, RA’dan farklı, (†): p=0,002, ASH, RA’den farklı.

ASH: Asemptomatik hiperürisemi, RA: Romatoid artrit; VKİ: Vücut kitle indeksi; AKŞ: Açlık kan şekeri; CRP: C-reaktif protein; ESH: Eritrosit sedimantasyon hızı; TG: Trigliserid; TK: Total kolesterol; HDL: High density lipoprotein; LDL: Low density lipoprotein.

Vücut kitle indeksi ASH’lilerde (34,3±9,8), gut (30,5±4,0) ve RA’lılardan (26,6±4,2) anlamlı yüksekti (sırasıyla p=0,02, p<0,001). Ayrıca gutlu olguların VKİ değerleri RA’lı olgulardan anlamlı yüksekti (p=0,009). Bel çevresi RA’li (95,3±9,9) olgularda, gut (106,8±10,3) ve ASH’li (112,5±20,8) olgulardan anlamlı düşük saptandı (tüm p< 0,001).

Açlık kan şekeri gutlu (117,1±49,8) olgularda RA’lı (93,0±13,9) olgulardan anlamlı yüksekti (p=0,008). Kreatinin düzeyleri gutlu (1,1±0,2) olgularda ASH (0,9±0,1) ve RA’lı (0,9±0,1) olgulardan anlamlı yüksekti (tüm p<0,001).

Trigliserid, HDL ve LDL değerleri açısından tüm gruplar arasında anlamlı farklılık saptanmadı (sırasıyla p=0,131, p=0,919, p=0,070). Total kolesterol değerleri ASH’li (227,3±93,0) olgularda RA’lı (176,4±36,0) olgulardan anlamlı yüksekti (p=0,002). Grupların diğer aterosklerotik risk faktörleri ile ilişkisi Tablo 5’te verilmiştir.

CRP ve hs-CRP Değerlerinin Karşılaştırılması

Asemptomatik hiperürsemili olguların CRP (0,65±0,87) ve hs-CRP (0,57±0,62) düzeyleri arasında anlamlı farklılık saptanmadı (p=0,27). ASH’li olguların CRP ve hs-CRP değerleri Tablo 6’da verilmiştir.

Tablo 6. Asemptomatik hiperürisemili olguların CRP ve hs-CRP değerleri No AD-SOYAD CRP Hs-CRP 1 HB 3,9 2,5800 2 HÇ 0,60 0,5690 3 GB 0,50 0,0824 4 NT 0,74 0,5190 5 DG 0,60 0,6680 6 AK 0,50 0,4970 7 ŞV 0,30 1,0600 8 EN 0,38 0,1780 9 ŞK 0,39 0,3160 10 SN 0,36 0,3100 11 NS 0,10 0,5100 12 AA 0,50 0,7700 13 RÖ 0,70 1,0300 14 Mİ 0,10 0,0473 15 YY 0,80 0,1620 16 SA 0,42 0,2570 17 EE 0,14 0,1520 18 HM 0,31 0,6110 19 HT 3,6 2,6500 20 MT 0,50 0,4350

Tablo 6. (Devamı) Asemptomatik hiperürisemili olguların CRP ve hs-CRP değerleri No ADSOYAD CRP hs-CRP 21 BE 0,46 0,3720 22 HK 0,50 0,5000 23 TA 0,10 0,0667 24 MZS 0,33 0,4480 25 EK 0,52 0,3910 26 RG 0,16 0,1900 27 SÇ 0,50 0,2410 28 FS 0,60 0,6000 29 ÖP 0,36 0,3600

Gutlu olguların CRP (2,37±4,72) ve hs-CRP (1,66±2,46) düzeyleri arasında anlamlı farklılık saptanmadı (p=0,13). Gutlu olguların CRP ve hs-CRP değerleri Tablo 7’de verilmiştir.

Tablo 7. Gutlu olguların CRP ve hs-CRP değerleri

No AD-SOYAD CRP hs-CRP 1 AY 3,40 4,1900 2 Zİ 7,90 8,9600 3 İG 0,18 0,3410 4 SA 0,10 0,0852 5 SK 0,25 0,3800 6 NÇ 0,40 0,3430 7 ACG 0,18 0,2950 8 İK 0,31 0,1370 9 KG 2,00 1,9900 10 MK 0,30 0,1190 11 TÇ 0,10 0,0566 12 AK 11,6 9,5300 13 TK 0,10 0,0582 14 SA 0,10 0,2050 15 AB 2,66 5,6300 16 BD 2,16 1,6000 17 HKK 0,31 0,2550 18 NA 0,50 0,3800 19 HTÖ 1,02 1,0300

Tablo 7. (Devam) Gutlu olguların CRP ve hs-CRP değerleri No AD-SOYAD CRP hs-CRP 20 AK 1,13 1,1200 21 CU 1,33 1,4700 22 HD 1,26 1,2400 23 ŞB 0,87 0,8970 24 HYG 0,28 0,2770 25 YE 0,54 1,1600 26 EE 1,46 1,4600 27 SA 1,61 1,8200 28 NÖ 1,95 2,6200 29 FP 20,50 8,9300 30 HEŞ 0,40 0,5040 31 MK 0,40 0,2120 32 İE 0,33 0,4000 33 İK 1,85 1,8500 34 YY 0,49 0,6290 35 HP 0,10 0,0344 36 HE 0,40 0,4610 37 MŞ 0,28 0,3630 38 GG 0,60 0,3630 39 RÇ 0,23 0,2550 40 İN 2,14 1,9200 41 NY 4,59 5,3600 42 NE 4,02 2,2100 43 TT 23,00 6,9900 44 FB 0,68 0,7150 45 MM 0,29 0,2130 46 NÖ 9,14 0,5000 47 İÇ 0,25 0,2500 48 AD 0,35 0,3500

Romatoid artritli olguların CRP (2,00±3,62) ve hs-CRP (1,79±3,43) düzeyleri arasında anlamlı farklılık saptanmadı (p=0,25). RA’lı olguların CRP ve hs-CRP değerleri Tablo 8’de verilmiştir.

Tablo 8. Romatoid artritli olguların CRP ve hs-CRP değerleri No AD-SOYAD CRP hs-CRP 1 HA 1,28 2,2000 2 SK 1,19 0,4730 3 GG 1,10 0,1140 4 SG 0,22 2,2200 5 HÖ 0,38 0,1610 6 NŞ 7,20 3,3600 7 RK 1,03 0,6870 8 BV 4,39 3,0500 9 AS 1,31 0,8890 10 AI 3,15 2,7300 11 AE 0,22 0,2380 12 MK 0,18 0,0601 13 İB 4,08 2,6300 14 RE 0,92 0,3060 15 SA 2,66 0,3130 16 AÖ 0,24 0,1040 17 TK 0,82 0,7380 18 HA 2,93 2,9200 19 SG 0,63 0,4510 20 AG 0,90 0,8500 21 RÜ 4,43 4,9800 22 MG 0,39 0,4810 23 OÖ 2,67 4,2900 24 FO 0,20 0,2290 25 HY 0,43 1,8200 26 Hİ 1,28 3,0800 27 GP 0,46 0,4160 28 MK 0,67 0,9210 29 MÖ 21,7 21,300 30 AÇ 0,49 0,2850 31 ED 0,10 0,0959 32 SY 6,40 3,5400 33 SG 1,15 2,0300 34 EA 1,99 1,6100 35 AD 0,20 0,1250

Tablo 8. (Devamı) Romatoid artritli olguların CRP ve hs-CRP değerleri No AD-SOYAD CRP HsCRP 36 KT 0,38 0,3670 37 GU 0,40 0,5220 38 SÇ 1,77 1,0700 39 NG 0,10 0,0377 40 HB 0,10 0,2230

CRP: C-reaktif protein; hs-CRP: Yüksek duyarlıklı C reaktif protein.

Subklinik Ateroskleroz

C-reaktif protein ve eritrosit sedimentasyon hızı değerleri açısından tüm gruplar arasında anlamlı farklılık saptanmadı (p= 0,140, p= 0,216).

Ürik asit değerleri RA’lı (4,5±1,1) olgularda, gutlu (7,4±2,2) ve ASH’li (7,6±0,6) olgulardan anlamlı düşüktü (tüm p< 0,001).

İntima media kalınlıkları gutlu (0,720±0,182) olgularda ASH’li (0,616±0,126) olgulardan anlamlı yüksek bulundu (p=0,025).

Romatoid artritli (1,79±3,43) olguların hs-CRP değerleri ASH (0,57±0,62) ve gutlu (1,66±2,46) olgulara göre daha yüksek olmasına rağmen istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmadı (p=0,113). Grupların subklinik ateroskleroz verileri ile ilişkisi Tablo 9’da gösterilmiştir.

Tablo 9. Subklinik aterosklerozun değerlendirilmesi

ASH Gut RA N 29 48 40 Ürik asit (mg/dL) 7,6±0,6 7,4±2,2 4,5±1,1*¶ CRP (mg/dL) 0,6±0,8 2,3±4,7 2,0±3,6 ESH (mm/saat) 18,6±28,5 27,3±25,0 29,3±25,2 İMK (mm) 0,616±0,126 0,720±0,182# 0,669±0,170 Hs-CRP (mg/dL) 0,57±0,62 1,66±2,46 1,79±3,43 Sonuçlar ortalama±SD şeklinde verilmiştir.

(*): p< 0,001, RA, ASH’den farklı, (¶): p<0,001, RA, guttan farklı, (#): p=0,025, gut, ASH’den farklı.

ASH: Asemptomatik hiperürisemi, RA: Romatoid artrit; CRP: C-reaktif protein; ESH: Eritrosit sedimantasyon hızı; İMK: İntima media kalınlığı; hs-CRP: Yüksek duyarlıklı C-reaktif protein.

ASH’de Ateroskleroz Risk Faktörleri İle Hs-CRP’nin Karşılaştırılması

Asemtomatik hiperürisemili olgu grubunda hs-CRP ile yaş (r=0,416, p=0,025), ESH (r=0,675, p<0,001) ve İMK (r=0,427, p=0,021) arasında pozitif korelasyon saptandı. ASH’li olguların hs-CRP ile diğer parametreler arasındaki korelasyon verileri Tablo 10’da verilmiştir. Hs-CRP ile İMK arasındaki korelasyon grafiği Şekil 1’de gösterilmiştir.

Tablo 10. ASH’li hastalarda hs-CRP düzeyleri ile diğer parametreler arasındaki korelasyon verileri

Hs-CRP

r p

Yaş (yıl) 0,416 0,025 Vücut kitle indeksi 0,155 0,423

Bel çevresi (cm) 0,225 0,240

Açlık kan şekeri (mg/dL) 0,025 0,897

Ürik asit (mg/dL) 0,092 0,636 ESH (mm/saat) 0,675 <0,001 Trigliserid (mg/dL) -0,154 0,425 Total kolesterol (mg/dL) -0,335 0,075 HDL (mg/dL) -0,310 0,102 LDL (mg/dL) -0,324 0,087 İMK (mm) 0,427 0,021

İMK: İntima media kalınlığı; hs-CRP: Yüksek duyarlıklı C-reaktif protein; CRP: C-reaktif protein; ESH: Eritrosit sedimantasyon hızı; HDL: High density lipoprotein; LDL: Low density lipoprotein.

ASH’de Ateroskleroz Risk Faktörleri İle İMK ’nin Karşılaştırılması

Asemptomatik hiperürisemili olgularda İMK ile yaş (r=0,505, p=0,005), CRP (r=0,544, p=0,002), ESH (r=0,737, p<0,001) arasında pozitif korelasyon saptandı. İMK

ile HDL (r=-0,406, p=0,029) arasında negatif korelasyon saptandı. ASH’li olgularda İMK ile diğer parametreler arasındaki korelasyon verileri Tablo 11’de verilmiştir. İMK ile yaş, CRP, sedimantasyon ve HDL arasındaki korelasyon grafikleri Şekil 2, 3, 4 ve 5’de verilmiştir.

Tablo 11. ASH’li hastalarda İMK ortalamaları ile diğer parametreler arasındaki korelasyon verileri

İMK

R p

Yaş (yıl) 0,505 0,005 Vücut kitle indeksi 0,021 0,914

Bel çevresi (cm) -0,010 0,960

Açlık kan şekeri (mg/dL) 0,172 0,374

Ürik asit (mg/dL) 0,186 0,335 CRP (mg/dL) 0,544 0,002 ESH (mm/saat) 0,737 <0,001 Trigliserid (mg/dL) -0,044 0,820 Total kolesterol (mg/dL) -0,201 0,296 HDL (mg/dL) -0,406 0,029 LDL (mg/dL) -,263 0,169

İMK: İntima media kalınlığı; CRP: C-reaktif protein; ESH: Eritrosit sedimantasyon hızı; HDL: High density lipoprotein; LDL: Low density lipoprotein.

1,100 1,000 0,900 0,800 0,700 0,600 0,500 0,400 imk 3,0000 2,5000 2,0000 1,5000 1,0000 0,5000 0,0000 hsc rp R Sq Linear = 0,182

1,100 1,000 0,900 0,800 0,700 0,600 0,500 0,400 imk 70 60 50 40 30 20 ya ş R Sq Linear = 0,255

Şekil 2. İMK ile yaş arasındaki korelasyon grafiği

1,100 1,000 0,900 0,800 0,700 0,600 0,500 0,400 imk 4,00 3,00 2,00 1,00 0,00 cr p R Sq Linear = 0,296

1,100 1,000 0,900 0,800 0,700 0,600 0,500 0,400 imk 150,00 100,00 50,00 0,00 sedim a n tasyon R Sq Linear = 0,544

Şekil 4. İMK ile ESH arasındaki korelasyon grafiği

1,100 1,000 0,900 0,800 0,700 0,600 0,500 0,400 imk 80,00 70,00 60,00 50,00 40,00 30,00 20,00 hd l R Sq Linear = 0,165

Gutta Ateroskleroz Risk Faktörleri İle hs-CRP’nin Karşılaştırılması

Gutlu olgu grubunda Hs-CRP ile ESH (r=0,704, p<0,001) arasında pozitif korelasyon bulundu. IMK ile diğer parametreler arasında anlamlı kolerasyon saptanmadı. Gutlu olguların hs-CRP ile diğer parametreler arasındaki kolerasyonlar Tablo 12’de verilmiştir.

Tablo 12. Gutlu hastalarda hs-CRP düzeyleri ile diğer parametreler arasındaki korelasyon verileri

Hs-CRP

r P

Yaş (yıl) 0,228 0,120

Vücut kitle indeksi 0,162 0,270

Bel çevresi (cm) 0,087 0,556

Açlık kan şekeri (mg/dl) 0,140 0,342 Ürik asit (mg/dl) 0,160 0,278 ESH (mm/saat) 0,704 <0,001 Trigliserid (mg/dl) -0,049 0,739 Total kolesterol (mg/dl) -,0,016 0,913 HDL (mg/dl) -0,040 0,787 LDL (mg/dl) 0,019 0,896

Hs-CRP: Yüksek duyarlıklı C-reaktif protein; ESH: Eritrosit sedimantasyon hızı; HDL: High density lipoprotein; LDL: Low density lipoprotein.

Gutta aterosklerotik risk faktörleri ile İMK’nin karşılaştırılması

Gutlu olgularda İMK ile diğer parametreler arasında anlamlı kolerasyon saptanmadı. Gutlu olguların İMK ile diğer parametreler arasındaki kolerasyonlar Tablo 13’te verilmiştir.

Tablo 13. Gutlu hastalarda İMK ortalamaları ile diğer parametreler arasındaki korelasyon verileri

İMK

R p

Yaş (yıl) 0,234 0,109

Vücut kitle indeksi 0,115 0,437

Bel çevresi (cm) -0,051 0,728

Açlık kan şekeri (mg/dl) 0,217 0,139

Ürik asit (mg/dl) -0,030 0,839 CRP (mg/dl) 0,092 0,533 ESH (mm/saat) 0,134 0,366 Trigliserid (mg/dl) 0,010 0,944 Total kolesterol (mg/dl) -0,079 0,593 HDL (mg/dl) -0,080 0,588 LDL (mg/dl) -0,131 0,374 Hs-CRP (mg/dl) -0,087 0,556

İMK: İntima media kalınlığı; Hs-CRP: Yüksek duyarlıklı C-reaktif protein; CRP: C-reaktif protein; ESH: Eritrosit sedimantasyon hızı; HDL: High density lipoprotein; LDL: Low density lipoprotein.

Romatoid artritte ateroskleroz risk faktörleri ile hs-CRP’nin karşılaştırılması

Romatoid artritli olgu grubunda hs-CRP ile ESH (r=0,540, p<0,001) arasında pozitif korelasyon bulundu. RA olgu grubunda hs-CRP ile diğer parametreler arasındaki kolerasyonlar Tablo 14’te verilmiştir.

Tablo 14. RA’lı hastalarda hs-CRP düzeyleri ile diğer parametreler arasındaki korelasyon verileri

Hs-CRP

R P

Yaş (yıl) 0,178 0,271

Vücut kitle indeksi -0,180 0,265

Bel çevresi (cm) -0,233 0,148

Açlık kan şekeri (mg/dl) 0,119 0,464 Ürik asit (mg/dl) 0,021 0,899 ESH (mm/saat) 0,540 <0,001 Trigliserid (mg/dl) -0,155 0,340 Total kolesterol (mg/dl) -0,005 0,975 HDL (mg/dl) -0,072 0,660 LDL (mg/dl) 0,101 0,536

Hs-CRP: Yüksek duyarlıklı C-reaktif protein; ESH: Eritrosit sedimantasyon hızı; TG: Trigliserid; HDL: High density lipoprotein; LDL: Low density lipoprotein.