35
Ö Özzeett
Osteoartrit (OA) en s›k görülen eklem hastal›¤› olup, de¤iflik popülas-yonlarda ortalama prevalans› %10-12’dir. Yafll› popülasyonda kas iske-let sistemi kaynakl› özürlülük ve a¤r›n›n en s›k görülen nedenidir. Oste-oatritin tedavisi karmafl›k olup, farmakolojik, farmakolojik olmayan ve eklem içi tedavileri içermektedir. Özellikle farmakolojik tedavi modali-teleri hastan›n tedaviye yan›t›, tolerabilite, yan etkiler ve hastal›k prog-resyonuna göre belirlenmelidir. Farkl›l›klar bulunmakla birlikte tedavi k›lavuzlar›n›n pek ço¤u etkinlik, tolerabilite ve maliyet göz önünde bu-lunduruldu¤unda parasetamolü OA tedavisinde ilk s›rada kullan›lmas› gereken oral ilaç olarak önermektedir. Parasetamole yeterli yan›t ver-meyen hastalarda ek olarak veya parasetamol yerine steroid olmayan antiinflamatuvar ilaç (SOA‹‹)’lar kullan›labilir. Ayn› zamanda sempto-matik OA’s› bulunan yafll› hastalarda efl zamanl› sistemik hastal›klar da oldukça s›k görüldü¤ünden, SOA‹‹ eklenmesi ile birlikte polifarmasiden kaynaklanan ek sorunlar ortaya ç›kabilir. SOA‹‹’lerin ciddi gastrointes-tinal, renal ve kardiyovasküler toksiteleri bilinmekte ve yafll› veya riski bulunan hastalarda bu ilaçlar›n kullan›m› öncesinde bu durum mutlaka göz önünde bulundurulmal›d›r. Bu nedenle etkili en düflük hatta tera-pötik olmayan dozlarda ve mümkün oldu¤unca k›sa süreli kullan›lmal›-d›rlar. Siklooksijenaz 2 enzimini inhibe ederek etkilerini gösteren yeni SOA‹‹’ler (COX-2 inhibitörleri veya koksibler) OA tedavisinde SOA‹‹’ler ile benzer etkinlik buna karfl›l›k plasebo ile karfl›laflt›r›labilen gastroin-testinal toksite göstermifllerdir. Her ne kadar bu yeni SOA‹‹’ler yafll› ve yan etki ortaya ç›kma riski yüksek hastalarda önerilmifllerse de, yeni yay›nlar bunlar›n kardiyovasküler toksite risklerinde art›fla iflaret et-mektedir. Hem klasik hem de koksiblerin emniyeti konusunda halen de-vam etmekte olan randomize kontrollü çal›flmalardan elde edilecek ye-ni veriler ›fl›¤›nda, OA tedavi k›lavuzlar›nda yak›n gelecekte yeye-ni öneri-lerin eklenmesi olas› gibi görünmektedir. Türk Fiz T›p Rehab Derg 2005;51(Özel Ek B):B35-B39
A
Annaahhttaarr KKeelliimmeelleerr:: Osteoartrit, steroid olmayan antiinflamatuvar ilaçlar S
Suummmmaarryy
Osteoarthritis (OA) is the most common joint disorder with a mean prevalence of 10-12% in different populations. It is also the most fre-quent cause of musculoskeletal disability and pain in elderly people. The treatment of OA is complex including non-pharmacological, phar-macological and intra-articular treatments. Particularly pharmacolo-gical treatment modalities should be adapted to individual response to treatment, tolerability, side effects and disease progression. While differences exist, most treatment guidelines recommend paracetamol as the initial oral drug for OA, based on its efficacy, tolerability, and cost. In patients who respond inadequately to paracetamol, supple-mentary or replacement with non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) is recommended. Since coexisting systemic diseases are common in the elderly population having symptomatic OA as well, ad-ditional introduction of NSAIDs can lead problems regarding polyp-harmacy. It is known that NSAIDs have also the potential for serious gastrointestinal, renal, and cardiovascular toxicities which should al-ways be taken into consideration before their use in elderly patients, and those having risks. Therefore the lowest even nonprescription ef-fective doses should be considered for the shortest duration. New NSAIDs, that act as specific inhibitors of the cyclo-oxygenase-2 enzy-me (COX-2 inhibitors or coxibs) have shown similar efficacy to that of NSAIDs in the treatment of osteoarthritis but with gastrointestinal to-xicity comparable with that of placebo. Although these novel NSAIDs were mostly recommended in old patients or those having the risk to experience side effects, recent publications demonstrated increased risk of serious cardiovascular toxity. On the light of new data expected from ongoing randomized controlled trials on the safety of both clas-sical NSAIDs and coxibs, it seems that new advises would appear in near future in the pharmacological treatment guidelines for OA. Turk J Phys Med Rehab 2005;51(Suppl B):B35-B39
K
Keeyy WWoorrddss:: Osteoarthritis, non-steroidal anti-inflammatory drugs
Derleme / Review
Zeynep GÜVEN
Marmara Üniversitesi T›p Fakültesi Fiziksel T›p ve Rehabilitasyon Anabilim Dal›, ‹stanbul
Y
Yaazz››flflmmaa aaddrreessii:: Dr. Zeynep Güven-Marmara Üniversitesi T›p Fakültesi Fiziksel T›p ve Rehabilitasyon Anabilim Dal›, ‹stanbul
Tel: 0216-3263443 Faks: 0216-3263444 e-posta: zoguven@tnn.net KKaabbuull TTaarriihhii:: A¤ustos 2005
Osteoartritte Steroid Olmayan Antiinflamatuvar
‹laçlar›n Ak›lc› Kullan›m›
Rationalist Usage of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs in Osteoarthritis
Eklem k›k›rda¤›nda bir y›k›m ve buna yan›t olarak ortaya ç›-kan süregen bir yap›m süreciyle karakterize osteoartrit (OA) dünyadaki en yayg›n eklem hastal›¤›d›r (1). Popülasyonun yakla-fl›k %10-12’sini etkileyen osteoartrit, yafll› popülasyonda en faz-la özürlülü¤e yol açan kas iskelet sistemi patolojisidir. Altm›fl befl yafl üzeri kad›n ve erkeklerin büyük bir ço¤unlu¤unu, 75 yafl üzerindekilerin ise %80’ini etkiler (2). OA, ABD’de 50 yafl üzeri erkeklerde iskemik kalp hastal›klar›ndan sonra iflgücü kayb›na yol açan ikinci hastal›kt›r. Geliflmifl bat› ülkelerinde kad›nlarda 4’üncü, erkeklerde 8’inci en önemli sa¤l›k sorunudur (3).
Günümüzde OA yafllanan k›k›rdaktan farkl› bir süreç olarak kabul edilmekte, tüm eklemin dinamik, biyomekanik ve hücresel ifllevlerini olumsuz yönde etkileyen bir patoloji olarak düflünül-mektedir. Bu nedenle, patolojik sürecin merkezinde eklem k›k›r-da¤› ve subkondral kemik bulunmakla birlikte OA, bir organ ola-rak kabul edilen tüm eklemin hastal›¤›d›r.
OA‘n›n sürecini kesin olarak durdurucu veya yavafllat›c› spe-sifik ve radikal tek bir tedavi yöntemi bulunmamaktad›r. Günü-müzde uygulanan sistemik veya lokal tedavi yöntemlerinin ana amaçlar› baflta a¤r›n›n giderilmesi veya hafifletilmesi ile birlikte tutukluk, eklem hareket aç›kl›¤›nda k›s›tl›l›k, kaslarda güçsüzlük gibi bulgu ve belirtilerin olabildi¤ince ve en emniyetli flekilde azalt›lmas› veya ortadan kald›rmas›d›r. Bu flekilde fonksiyonel k›s›tlanmalar› en aza indirgemek ve yaflam kalitesini yükseltmek mümkün olabilecektir (4).
OA’n›n medikal tedavisi k›lavuzlar yard›m› ile sistematik hale getirilmeye çal›fl›lsa da ilaç kullan›m›na etki eden unsurlar multi-faktöryel ve karmafl›kt›r. Bu nedenle farmakolojik tedavi planlan-mas›nda hastal›¤›n progresyonu, ataklar› ve tedaviye yan›t› hep birlikte de¤erlendirilerek esnek davran›lmal›d›r. Genellikle oste-oartritin insidans ve prevalans›n›n art›fl gösterdi¤i yafl dekatla-r›nda efllik eden baflka sistemik sa¤l›k sorunlar›n›n da mevcut ol-mas›, polifarmasiyi gerektirmekte ve bu durum da ilaç etkileflim-lerini ve yan etki insidans›n›n artmas›na yol açmaktad›r.
Bugüne de¤in OA’n›n farmakolojik tedavisi için romatoloji alan›nda faaliyet gösteren European League Against Rheuma-tism (EULAR), American College of Rheumatology (ACR) gibi kurumlarca k›lavuzlar önerilmifltir (5).
Bu k›lavuzlardaki öneriler güncel veriler do¤rultusunda bir-kaç y›lda bir revize edilmektedir. 1998 y›l›nda ACR, 1995’te ya-y›nlanan tedavi önerilerini tekrar gözden geçirmek için bir alt komite kurarak, OA konusunda yay›nlanm›fl sistematik derleme-ler, randomize kontrollü çal›flma (RKÇ)’ler ve uluslararas› kong-relerde sunulmufl yine RKÇ’lerin özetlerini inceleyerek OA teda-visinde yol gösterici bir öneriler listesi haz›rlam›flt›r. 2000 y›l›n-da yay›nlanan bu çal›flma kalça ve diz osteoartrinde medikal te-davi önerilerini içermektedir (6) (Tablo 1).
Farkl›l›klar bulunmakla birlikte bu k›lavuzlar›n›n ortak nokta-s› OA’n›n farmakolojik tedavisinde etkinlik, tolerabilite ve mali-yet göz önünde bulunduruldu¤unda ilk ilaç seçene¤i olarak pa-rasetamolün önerilmesidir. Yine hemen hemen tüm OA tedavi k›lavuzlar›nda parasetamolün yeterli analjezi sa¤lamad›¤› du-rumlarda steroid olmayan antiinflamatuar ilaç (SOA‹‹) veya spe-sifik COX-2 inhibitörü (koksib) kullan›m› önerilmekteyse de, bu öneri kan›ta dayal› de¤ildir. Bugüne kadar çal›flmaya al›nma kri-teri parasetamol ile analjezik etki yetersizli¤i olan hiçbir çal›flma yap›lmam›flt›r. OA seyrinde hafif de olsa enflamatuvar bir kom-ponentin varl›¤› art›k kabul edildi¤i için mant›ksal olarak, para-setamole yan›t vermeyen OA’l› olgularda, SOA‹‹’lerin etkili olma-lar› beklenmektedir. Nitekim plasebo ile yap›lan tüm OA çal›fl-malar›nda SOA‹‹’ler de¤iflik derecelerde etkili bulunmufltur (7). SOA‹‹’ler ile parasetamolü do¤rudan karfl›laflt›ran çal›flma say›s› ise oldukça azd›r. ‹ki y›ll›k bir RKÇ’de naproksenin analjezik
etki-sinin parasetamolden daha fazla oldu¤u ve bafll›ca ilac› b›rakma nedeninin parasetamol grubunda etkisizlik, naproksen grubun-da yan etkiler oldu¤u belirtilmifltir (8). Bir di¤er çal›flmagrubun-da ise diklofenak sodyum ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda parasetamol diz oste-oartritinde etkisiz bulunmufltur (9).
Klasik SOA‹‹’lerin terapötik dozlar›nda ve uzun süreli kulla-n›mlar›nda ortaya ç›kabilecek potansiyel yan etkileri azaltabil-mek için bu ilaçlar›n OA’da düflük doz etkinlikleri de araflt›r›lm›fl ve 660 veya 440 mg/gün naproksenin diz osteoatritinde para-setamol ve plasebodan daha etkili oldu¤u sonucuna var›lm›flt›r (10). Parasetamol, rofecoxib ve celecoxibin karfl›laflt›r›ld›¤› VACT çal›flmas›nda ise etkisizlik nedeniyle parasetamol grubunda da-ha fazla da-hasta ilac› b›rakm›fl, koksibler analjezik yönden dada-ha et-kin bulunmufl ve tüm gruplarda ilaçlar›n yan etki profilleri ayn› bulunmufltur (11).
Bu y›l yay›nlanan bir di¤er çal›flmada ise yazarlar kalça OA’s›nda koksibler de dahil olmak üzere SOA‹‹’lerin yarardan çok zarara neden olabildikleri, parasetamolün ise kalça OA’s›nda etkisiz oldu¤u görüflünü savunmaktad›r (12).
Tedavi k›lavuzlar›ndaki önerilere ra¤men günlük pratikte pa-rasetamolün hastalar›n önemli bir bölümünde, farkl› nedenler-den ötürü ilk seçenek olarak kullan›lmad›¤› görülmektedir. Geç-ti¤imiz y›l ‹ngiltere’de yay›nlanan ulusal veriler OA’l› hastalar›n %15’inin parasetamol, buna karfl›n %50’sinin düzenli SOA‹‹ kul-land›¤›, bunlar›n %32’sinin klasik SOA‹‹’leri, %18’inin ise spesifik COX-2 inhibitörlerini ald›klar› bildirilmifltir (13).
Bir di¤er araflt›rmada ise Fransa’da hafif ve orta fliddette a¤-r›l› OA’l› hastalar›n %43’üne hekimler taraf›ndan parasetamol ile birlikte veya tek bafl›na SOA‹‹’lerin önerildi¤i ortaya ç›km›flt›r (14). 200 ‹ngiliz hastada yap›lan bir sorgulamada ise diz veya kalça osteoartriti a¤r›s› için hastalar›n %64’ünün 1’den fazla a¤-r› kesici ilaç, %76’s›n›n parasetamol, % 40’›n›n SOA‹‹ kulland›k-lar›; %39 hastan›n ise geçmiflte SOA‹‹ kullanm›fl oldu¤u ve ço-¤unlu¤unun yan etkiler nedeniyle ilaçlar› b›rakt›klar› saptanm›fl-t›r (15).
OA’da SOA‹‹’lerin etkinli¤ini inceleyen araflt›rmalar›n büyük ço¤unlu¤u 6 aydan daha k›sa süreli çal›flmalard›r ve bunlar›n hemen tümünde a¤r›n›n azalt›lmas› ve fonksiyonun artt›r›lma-s›nda plasebodan daha etkili olduklar› gösterilmifltir. Ancak 2 y›ldan uzun süren çal›flma say›s› oldukça azd›r. Bu çal›flmalar›n sonuçlar› ayr› ayr› de¤erlendirildi¤inde SOA‹‹’lerin de¤iflik grup-T
Taabblloo 11:: AACCRR 22000000--OOsstteeooaattrriitt ffaarrmmaakkoolloojjiikk tteeddaavvii öönneerriilleerrii O
Orraall
Asetaminofen
Spesifik COX-2 inhibitörleri
Selektif olmayan steroid olmayan antiinflamatuvar ilaç ile birlikte misoprostol veya proton pompa inhibitörü* Non-asetil salisilat
Di¤er saf analjezikler Tramadol
Opioidler ‹‹nnttrraaaarrttiikküülleerr
Glükokortikoidler
Hiyalüronan (hiyalüronik asit) T
Tooppiikkaall Kapsaisin Metilsalisilat
*Misoprostol veya proton pompa inhibitörleri üst gastrointestinal yan etki riski bulunan hastalarda önerilmektedir.
Türk Fiz T›p Rehab Derg 2005;51(Özel Ek B):B35-B39 Turk J Phys Med Rehab 2005;51(Supl B):B35-B39 Zeynep Güven
Osteoartritte Steroid Olmayan Antiinflamatuvar ‹laçlar
36
lar› aras›nda etkinlik aç›s›ndan belirgin bir fark bulunamam›flt›r (16-18) (Tablo 2). Bu nedenle SOA‹‹ seçiminde etki eden temel faktör güvenilirlik, hasta tolerans› ve ilac›n maliyeti olarak belir-lenmifltir (19).
Kan›ta dayal› t›p konsepti kapsam›ndaki kan›t hiyerarflisinin en üst basama¤›nda RKÇ’lerin meta-analizleri ve RKÇ’lerin sis-tematik de¤erlendirmesi yer almaktad›r (20). RKÇ’lerin büyük ço¤unlu¤unun sonuçlar› teker teker irdelendi¤inde, ço¤unlukla SOA‹‹’ler parasetamolden belirgin derecede daha etkin bulun-mufl olsalar bile meta-analizlerin sonuçlar› baz› yorum farkl›l›k-lar› getirmektedir.
Geçti¤imiz y›l yay›nlanan bir meta-analizde genel olarak SO-A‹‹’ler ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda diz OA’s›nda a¤r›n›n giderilmesinde parasetamolün daha az etkili oldu¤u belirtilmekle birlikte, ya-zarlarca etkinlikteki bu farkl›l›¤›n küçük oldu¤u ve belirli bir has-ta grubunun sadece parasehas-tamol ile etkin ve emniyetli bir flekil-de tedavi edilebilece¤i vurgulanmaktad›r (21).
Hasta say›s› 1689 ve ortalama takip süresi 6 hafta olan 6 RKÇ’nin (1 çal›flma parasetamol-plasebo, di¤er 5 çal›flma para-setamol-SOA‹‹ karfl›laflt›rmas›) verilerinin analiz edildi¤i Cochra-ne veritaban›nda bu y›l yay›nlanan son veriler de bir önceki me-ta-analiz gibi kalça ve diz OA’s›nda a¤r›n›n giderilmesinde SO-A‹‹’lerin parasetamolden daha etkili oldu¤unu ancak her iki grup ilac›n da fonksiyonel iyileflmeye olan etkilerinin benzer oldu¤u-na iflaret etmektedir (22).
Geçen y›l yay›nlanan ve koksibler de dahil SOA‹‹’lerin diz OA’s›ndaki etkinli¤ini inceleyen çal›flmalar›n de¤erlendirildi¤i bir üçüncü meta-analizde, 268 çal›flma içinde sadece 23 RKÇ de-¤erlendirme kriterlerine uygun bulunmufl, bunlardan 16’s› ilaç
flirketleri taraf›ndan finanse edilmifl, 3 tanesinde ise firma ad›n-dan söz etmemekle birlikte araflt›r›c›lar çal›flma yeri olarak ilaç firmalar›n› göstermifltir. Bu 23 RKÇ’de 3078 SOA‹‹, 7767 plase-bo kullanan toplam 10845 hastan›n sonuçlar› irdelenmifltir. So-nuçta yazarlar, SOA‹‹’lerin OA’da analjezik etkilerinin k›sa dö-nemde plasebodan sadece biraz daha fazla oldu¤unu ancak bu etkilerinin klinik olarak anlaml› iyileflmeye yol açmad›¤›n› sapta-m›fllar ve uzun dönem oral SOA‹‹ kullan›m› verilerinin yetersiz oldu¤u sonucuna varm›fllard›r (23).
SOA‹‹’ler akut a¤r›larda belirgin derecede a¤r›y› azaltmalar›-na karfl›n, de¤iflik etiyolojilere ba¤l› kronik a¤r›larda aazaltmalar›-nalzejik etkileri %30’u geçmemektedir. Yap›lan çal›flmalarda SOA‹‹ kulla-n›m›n›n diz OA’s›nda vizüel analog skalada sadece ortalama 10 mm kadar düflüfl sa¤lad›¤› ve klinik bulgularda yol açt›¤› de¤ifli-min çok az oldu¤u vurgulanmaktad›r. Bu durum, OA’da olgular›n yaklafl›k üçte birinde ilaç kullan›m›nda komplians düflüklü¤ünü ve yine hastalar›n yaklafl›k dörtte birinin konvansiyonel olma-yan ilaç ve tedavilerine neden yöneldiklerini k›smen aç›klayabi-lir.
SOA‹‹’ler siklooksijenaz (COX-1 ve COX-2) enzimlerini inhibe ederek araflidonik asitten endoperoksitler, prostoglandin G2 (PGG2) ve H2 (PGH2)’nin oluflumunu engellerler. SOA‹‹’ler ge-nellikle kimyasal yap›lar›na göre s›n›fland›r›l›r. Ancak bu s›n›flan-d›rma etkinlik ve toksisiteyi belirleyici de¤ildir. ‹nflamatuvar et-kilerine ek olarak prostoglandinler gastrik mukozan›n korunma-s›, böbrek kan ak›m›, trombosit agregasyonu gibi önemli home-ostatik fonksiyonlarda da etkilidirler. Say›lan bu doku ve organ-larda prostoglandin düzeylerinin azalmas› selektif olmayan SO-A‹‹’lerin da yan etkilerinin ortaya ç›kmas›n›n bafll›ca
sorumlusu-dur. 90’l› y›llar›n sonlar›nda rutin kullan›ma giren koksiblerin en belirgin özellikleri yap›sal nitelikteki COX-1 enzimini etkilemeden veya minimal inhibisyon yaparak inflamasyon gibi patolojik sü-reçlerde ortamda bulunan COX-2 enzimini seçici olarak inhibe etmeleridir (24).
SOA‹‹’lerin yan etkileri aras›nda en s›k karfl›lafl›lanlar üst gastrointestinal (dispepsi, erozyon, ülser, gastrointestinal kana-ma, perforasyon), böbrek (böbrek disfonksiyonu, böbrek yet-mezli¤i-akut/kronik, kan bas›nc› de¤ifliklikleri) ve trombosit (ka-nama riski) kaynakl› olanlard›r. Özellikle üst gastrointestinal sis-temde ço¤unlukla COX-1 inhibisyonu sonucu ortaya ç›kan bu yan etkilerin koksib kullan›m›nda az s›kl›kla ortaya ç›kt›¤›na iliflkin pek çok çal›flma bulunmaktad›r (25-32). Bu yan etkiler özellikle yafl, efl zamanl› baflka hastal›k ve ilaç kullan›m›n›n yan› s›ra te-davi süresi ile de belirgin art›fl göstermektedir (33,34). Genellik-le osteoartritte SOA‹‹ çal›flmalar› seçilmifl popülasyonlarda ya-p›ld›klar›ndan, genel popülasyonda sözü edilen yan etkilerin in-sidans›n›n daha fazla olma ihtimali de yüksektir. SOA‹‹’ler ile en s›k görülen gastrointestinal yan etki %30’luk bir oranla dispep-T
Taabblloo 22:: RRaannddoommiizzee kkoonnttrroollllüü ççaall››flflmmaa ssoonnuuççllaarr›› iillee oosstteeooaarrttrriittttee kkookkssiibblleerr,, sseelleekkttiiff CCOOXX--22 SSOOAA‹‹‹‹’’lleerr vvee sseelleekkttiiff oollmmaayyaann S
SOOAA‹‹‹‹’’lleerriinn eettkkiinnlliikk aaçç››ss››nnddaann kkaarrflfl››llaaflfltt››rr››llmmaass››
K
Kaann››tt››nn ggüüçç ddeerreecceessii FFaarrkk a. Selekoksib veya rofecoxib’e karfl› selektif olmayan SOA‹‹’ler iyi: yay›nlanm›fl çal›flmalarla Fark yok
kan›tlanm›fl tutarl› kan›t
b. Valdecoxib ve etoricoxib orta Fark yok c. Koksiblere karfl› selektif SOA‹‹’ler orta Fark yok d. Selektife karfl› selektif olmayan SOA‹‹’ler iyi: yay›nlanm›fl çal›flmalarla Fark yok
kan›tlanm›fl tutarl› kan›t
e. Selektif olmayan SOA‹‹’lere karfl› selektif olmayan SOA‹‹’ler iyi: yay›nlanm›fl çal›flmalarla Fark yok ve iyi kalitede derlemelerle tutarl› kan›t
T
Taabblloo 33:: SSOOAA‹‹‹‹’’lleerrddeenn kkaayynnaakkllaannaann üüllsseerr kkoommpplliikkaassyyoonnllaarr›› iiççiinn rriisskk ffaakkttöörrlleerrii
K
Keessiinn RRiisskk FFaakkttöörrlleerrii >65 yafl
Ülser veya üst gastrointestinal sistem kanama öyküsü Birden çok SOA‹‹ kullan›m› ve tek bir SOA‹‹’nin yüksek doz kullan›m›
Eflzamanl› kortikosteroid kullan›m› Eflzamanl› antikoagülan kullan›m›
Tedavi süresi (tedavinin ilk 3 ay›nda risk daha yüksek) O
Ollaass›› RRiisskk FFaakkttöörrlleerrii Kad›n cinsiyet Sigara kullan›m› Alkol kullan›m›
Helicobacter pylori enfeksiyonu
Türk Fiz T›p Rehab Derg 2005;51(Özel Ek B):B35-B39 Turk J Phys Med Rehab 2005;51(Supl B):B35-B39
Zeynep Güven Osteoartritte Steroid Olmayan Antiinflamatuvar ‹laçlar
37
tik yak›nmalara ba¤l› intoleranst›r. Her y›l koksib olmayan SO-A‹‹’leri 3-6 ay kullanan 50 ila 100 hastan›n birinde ciddi gastro-intestinal komplikasyon olarak de¤erlendirilen kanama veya perforasyon ortaya ç›kmaktad›r. ‹laç kullan›m› 1 y›la ç›kt›¤›nda bu oran 2-4 kat artmaktad›r (35). Di¤er bir deyiflle gastrointes-tinal kanama ile hastaneye baflvuran hastalar›n %25-30’unda neden SOA‹‹ kullan›m› olmaktad›r. %0,2 oran›nda hastada ise bu ciddi yan etkiler ölüme neden olmaktad›r (36). SOA‹‹’lerden kay-naklanan ülser komplikasyonlar› için risk faktörleri Tablo 3’de gösterilmifltir.
OA yafl grubundaki hastalar›n üçte birinden ço¤u hipertan-sif olup, antihipertanhipertan-sif ilaç kullanmaktad›r. Yine yap›lan pros-pektif, retrospektif ve epidemiyolojik çal›flmalarda bu ilaçlar›n kan bas›nc›n› artt›rabildikleri, antihipertansif ilaçlarla farmako-dinamik etkileflime girebildikleri ve riskli hastalarda konjestif kalp ve renal yetmezli¤e gidifli h›zland›rabildikleri de ortaya konmufltur (37-41).
SOA‹‹’lerin de¤iflik endikasyonlarla yo¤un kullan›m› etkinlik ve tolerabilite konusundaki etkilerinin de yayg›n olarak araflt›r›l-mas›na yol açm›flt›r. Son y›llarda kullan›ma giren koksiblerin cid-di yan etkileri azaltma konusunda iyi bir alternatif olabilecekle-ri düflünülmüfl ancak ne yaz›k ki geçti¤imiz y›llarda yay›nlanan çal›flmalarda ortaya konan rofekoksibin artm›fl kardiovasküler toksisite ile ilgili verileri bu görüfllere gölge düflürmüfltür. 2000 y›l›nda yay›nlanan ve rofekoksib ile naprokseni 8076 romatoid artritli gastrointestinal toksisitesini araflt›ran VIGOR çal›flmas›n-da (takip süresi ortalama 9 ay) naproksen ile karfl›laflt›r›ld›¤›nçal›flmas›n-da rofekoksib grubunda miyokard enfarktüsü (MI) insidans›n›n 5 kat daha fazla ve MI, inme veya kardiyovasküler nedenlerden ölüm 2 kat daha fazla bulunmufltur (30). O dönemde bu sonuç aspirin kullan›m›na izin verilmeyen hastalarda rofekoksibin bir yan etkisinden çok, naproksenin aspirin d›fl› SOA‹‹’ler ile k›yas-land›¤›nda trombosit agregasyonunu daha fazla inhibe etti¤i ve naproksen grubunda rofekoksib ile k›yasland›¤›nda göreceli ola-rak tromboembolik olay insidans›n›n daha az görüldü¤ü fleklin-de yorumlanm›flt›r. Ancak takip efleklin-den rofekoksib çal›flmalar›nda bu ilac›n kardiyovasküler trombotik olay insidans›nda art›fl yap-t›¤› ortaya konmaya bafllanm›flt›r. Bu geliflmeler sonucunda 2002 y›l›nda Amerikan G›da ve ‹laç Dairesi (FDA)’n›n talebi üze-rine rofekoksibin potansiyel kardiyovasküler riskleri prospektü-se eklenmifltir (42-47). RKÇ’lerin yan› s›ra k›sa süreli (ilk 30 gün içinde) ve uzun süreli (30 günden fazla) gözlemsel çal›flmalarda da rofekoksib kullan›m› ile akut MI ve ani kardiak ölümlerde ar-t›fl oldu¤u bildirilmifltir (48). Ancak ilac›n 2005 y›l› içinde üreti-ci firma taraf›ndan kullan›mdan çekilmesine yol açan veriler beklenmedik bir yerden, kolorektal adenomal› hastalarda rofe-koksibin neoplastik polip rekürrensine etkisini araflt›ran APP-ROVe (Adenomatous Polyp Prevention On Vioxx) çal›flmas›ndan elde edilmifltir (49). 2600 hastay› içeren çok merkezli, plasebo kontrollü bu çal›flman›n sonucunda plasebo ile karfl›laflt›r›ld›¤›n-da rofekoksib (25 mg/gün) alan grupta kardiyovasküler olay 2 kat daha fazla görülmüfltür. Yine bu y›l yay›nlanan ve selekoksi-bin kolorektal adenoma önlenmesi çal›flmas›nda kardiovasküler riskler araflt›r›lm›flt›r (50) . Ölümle neden sonuçlanan kardiovas-küler olaylar, MI, inme veya kalp yetmezli¤i plasebo alan grupta grupta %1, 200 mg selekoksib grubunda %2,3, 400 mg selekok-sib grubunda ise %3,4 bulunmufltur. Bu yeni veriler rofekokselekok-sibe benzer flekilde selekoksibin de doz ile artan kardiyovasküler olay insidans›n› artt›rd›¤›na iflaret etmektedir. Bu durum di¤er koksiblerin, hatta klasik SOA‹‹’lerin, baflta tromboembolik kardi-yovasküler olaylar olmak üzere olas› yan etklerini araflt›ran çok merkezli RKÇ’lerin tasarlanmas›na yol açm›flt›r. Bu çal›flmalar›n pek ço¤u halen devam etmektedir.
Sonuç olarak, OA’n›n medikal tedavisinde SOA‹‹ kullan›m› hem hekim hem de hastalar taraf›ndan öncelikli olarak tercih edilmektedir. Bugüne de¤in yap›lan çal›flmalarda OA’da etkinlik aç›s›ndan de¤iflik gruplardan SOA‹‹’lerin aras›nda belirgin bir fark saptanmam›flt›r. Tolerabilite ve gastrointestinal yan etki aç›s›ndan koksibler ve selektif SOA‹‹’ler lehine kan›t daha fazla olmakla birlikte, geçti¤imiz y›l rofekoksibin kardiovasküler toksi-site art›fl› lehine verilerinin ortaya konmas› ile risk grubundaki hastalarda koksiblerin kullan›m endikasyonlar› ve süreleri yeni-den sorgulanmaya bafllanm›flt›r. SOA‹‹’lerin OA’da etkin oldukla-r›n› gösteren çal›flma say›s› fazla olmakla birlikte, RKÇ’lerin me-ta analizlerinde bu etkinlik plasebo ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda düflük derecede bulunmufltur (51). ACR ve EULAR tedavi k›lavuzlar›n-da k›lavuzlar›n-da önerildi¤i üzere parasetamolün yetersiz kald›¤› olgulark›lavuzlar›n-da klasik SOA‹‹’ler ve koksibler risk-kazanç oranlar› iyi de¤erlendi-rilerek kullan›lmal›d›r. Hekimler yafll›, gastrointestinal risk profi-li yüksek, efl zamanl› poprofi-lifarmasi uygulanan hastalarda reçete yazarken bu ilaçlar›n potansiyel yan etkilerini daima göz önün-de bulundurmal› ve hastan›n subjektif yak›nmas› olmasa bile be-lirli aral›klarla SOA‹‹ kullanan hastalarda yan etkilerin varl›¤›n› sorgulamal› ve araflt›rmal›d›r.
K
Ka
ay
yn
na
ak
klla
ar
r
1. Lohmander LS. What can we do about osteoarthritis? Arthritis Res 2000;2(2):95-100.
2. Lawrence RC, Helmick CG, Arnett FC, Deyo RA, Felson DT, Giannini EH, et al. Estimates of the prevalence of arthritis and selected musculoskeletal disorders in the United States. Arthritis Rheum 1998;41:778-99.
3. Badley EM. The effect of osteoarthritis on disability and health ca-re use in Canada. J Rheumatol 1995;22(Suppl. 43):19-22.
4. Güven Z. Osteoartrit tedavisi. In: Romatizma Çal›flma Grubu. Ro-matizmal hastal›klarda tedavi el kitab›. ‹stanbul, MAS Matbaac›l›k A.fi. 2003. p. 2-18.
5. Jordan KM, Arden NK, Doherty M, Bannwarth B, Bijlsma JW, Diep-pe P, et al. EULAR recommendations 2003: an evidence based app-roach to the management of knee osteoarthritis: report of a task force of the standing committee for international clinical studies including therapeutic trials (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2003;62:1145-55.
6. American College of Rheumatology Subcommittee on Osteoarthri-tis. Recommendations for the medical management of osteoarth-ritis of the hip and knee: 2000 update. Arthosteoarth-ritis Rheum 2000;43:1905-15.
7. Akyüz G, Kayhan Ö, Güven Z, Ünald› Erden E, Renklitepe N. Dejene-ratif artritte Etodolak etkinli¤inin araflt›r›lmas›. Çift kör plasebo kontrollü çal›flma. XIV. Ulusal Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon Kong-resi; 10-15 May›s 1993; Kufladas›.
8. Williams HJ, Ward JR, Egger MJ, Nuener R, Brooks RH, Clegg DO, et al. Comparison of naproxen and acetaminophen in a two year study of treatment of osteoarthritis of the knee. Arthritis Rheum 1993;36:1196-206.
9. Case JP, Baliunas AJ, Block JA. Lack of efficacy of acetaminophen in treating symptomatic knee osteoarthritis: a randomized, doub-le-blind, placebo-controlled comparison trial with diclofenac sodi-um. Arch Intern Med 2003;163:169-78.
10. Golden HE, Moskowitz RW, Minic M. Analgesic efficacy and safety of nonprescription doses of naproxen sodium compared with ace-taminophen in the treatment of osteoarthritis of the knee. Am J Ther 2004;11(2):85-94.
11. Geba GP, Weaver AL, Polis AB, Dixon ME, Schnitzer TJ. Efficacy of rofecoxib, celecoxib, and acetominophen in osteoarthritis of the knee. JAMA 2002;287(1):64-71.
12. Bjordal JM, Ljunggren AE, Klovning A, Slørdal L. NSAIDs, including coxibs, probably do more harm than good, and paracetamol is inef-fective for hip OA. Ann Rheum Dis 2005;64(4):655-6.
13. OA Nation survey. Available from: http://oanation.arthritisca-re.org.ukfileadmin/oanation/downloads/OA_Nation_rep rt.pdf. 14. Jawad AS. Analgesics and osteoarthritis: are treatment guidelines
Türk Fiz T›p Rehab Derg 2005;51(Özel Ek B):B35-B39 Turk J Phys Med Rehab 2005;51(Supl B):B35-B39 Zeynep Güven
Osteoartritte Steroid Olmayan Antiinflamatuvar ‹laçlar
38
reflected in clinical practice? Am J Ther 2005;12(1):98-103. 15. Eccles M, Freemantle N, Mason J. North of England evidence based
guidelines development project: summary guideline for non-stero-idal anti-inflammatorydrugs versus basic analgesia in treating the pain of degenerative arthritis. The North of England Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drug Guideline Developement Group. BMJ 1998;317(7157):526-30.
16. Cannon GW, Caldwell JR, Holt P, McLean B, Seidenberg B, Bologne-se J, et al. Rofecoxib, a specific inhibitor of cyclooxygenaBologne-se 2, with clinical efficacy comparable with that of diclofenac sodium: results of a one-year, randomized, clinical trial in patients with osteoarth-ritis of the knee and hip. Rofecoxib Phase III Protocol 035. Study Group. Arthritis Rheum 2000;43(5):978-87.
17. Saag K, van der Heijde D, Fisher C, Samara A, DeTora L, Bolognese J, et al. Rofecoxib, a new cyclooxygenase 2 inhibitor, shows susta-ined efficacy, comparable with other nonsteroidal anti-inflamma-tory drugs: a 6-week and a 1-year trial in patients with osteoarthri-tis. Osteoarthritis Studies Group. Arch Fam Med 2000;9(10):1124-34.
18. Akyüz Babacan G, Kayhan Ö, Özaras N, Güven Z. Akut a¤r›l› gonart-roz olgular›nda iki farkl› nonsteroid antienflamatuar ilac›n etkinli¤i-nin karfl›laflt›r›lmas›. Türk Fiz T›p Reh Derg 1991;15(3):158-63. 19. Watson MC, Brookes ST, Kirwan JR, Faulkner A. Non-aspirin,
non-steroidal anti-inflammatory drugs for treating osteoarthritis of the knee. Cochrane Database Syst Rev 2002;(2):CD000142.
20. Brighton B, Bhandari M, Tornetta P 3rd, Felson DT. Hierarchy of evi-dence: from case reports to randomized controlled trials. Clin Ort-hop Relat Res 2003;(413):19-24.
21. Zhang W, Jones A, Doherty M. Does paracetamol (acetaminophen) reduce the pain of osteoarthritis? A meta-analysis of randomised controlled trials. Ann Rheum Dis 2004;63:901-7.
22. Towheed TE, Judd MJ, Hochberg MC, Wells G. Acetaminophen for osteoarthritis Cochrane Database Syst Rev 2003;(2):CD004257. 23. Bjordal JM, Ljunggren AE, Klovning A, Slørdal L. Non-steroidal
an-ti-inflammatory drugs, including cyclo-oxygenase-2 inhibitors, in osteoarthritic knee pain: meta-analysis of randomised placebo controlled trials. BMJ 2004;329(7478):1317.
24. Hawkey CJ. COX-2 inhibitors. Lancet 1999;353:307-14.
25. Langman MJ, Jensen DM, Watson DJ, Harper SE, Peng-Liang Z, Quan H, et al. Adverse upper gastrointestinal effects of rofecoxib compared with NSAIDs. JAMA 1999;282:1929-33.
26. Deeks JJ, Smith LA, Bradley MD. Efficacy, tolerability, and upper gastrointestinal safety of celecoxib for treatment of osteoarthritis and rheumatoid arthritis: systematic review of randomised cont-rolled trials. BMJ 2002;325(7365):619.
27. Goldstein JL, Silverstein FE, Agrawal NM, Hubbard RC, Kaiser J, Maurath CJ, et al. Reduced risk of upper gastrointestinal ulcer complications with celecoxib, a novel COX-2 inhibitor. Am J Gastro-enterol 2000;95(7):1681-90.
28. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, Simon LS, Pincus T, Whelton A, et al. Gastrointestinal toxicity with Celecoxib vs nonsteroidal an-ti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: The CLASS study: A randomized controlled trial. JAMA 2000;284(10):1247-55.
29. Hawkey C, Laine L, Simon T, Beaulieu A, Maldonado-Cocco J, Ace-vedo E, et al. Comparison of the effect of rofecoxib (a cyclooxyge-nase 2 inhibitor), ibuprofen, and placebo on the gastroduodenal mucosa of patients with osteoarthritis: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2000;43(2):370-7. 30. Bombardier C, Laine L, Reicin A, Shapiro D, Burgos-Vargas R, Davis
B, et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. VIGOR Study Group. N Engl J Med 2000;343(21):1520-831.
31. Hawkey C, Kahan A, Steinbruck K, Alegre C, Baumelou E, Begaud B, et al. Gastrointestinal tolerability of meloxicam compared to dic-lofenac in osteoarthritis patients. International MELISSA Study Group. Meloxicam Large-scale International Study Safety Assess-ment. Br J Rheumatol 1998;37(9):937-45.
32. Scheiman JM. Gastrointestinal outcomes: evidence for risk reduc-tion in patients using coxibs. Am J Manag Care 2002;8(Suppl. 17):518-28.
33. Tramer MR, Moore RA, Reynolds DJ, McQuay HJ. Quantitative esti-mation of rare adverse events which follow biological progression: a new model applied to chronic NSAID use. Pain 2000;85:169-82. 34. Buffum M, Buffum JC. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the
elderly. Pain Manag Nurs 2000;1:40-50.
35. Tannenbaum H, Peloso PM, Russell AS, Marlow B. An evidence-ba-sed approach to prescribing NSAIDs in the treatment of osteoarth-ritis and rheumatoid arthosteoarth-ritis: the Second Canadian Consensus Conference. Can J Clin Pharmacol 2000;7(Suppl. A):4A-16A. 36. Griffin MR. Epidemiology of nonsteroidal anti-inflammatory
drug–associated gastrointestinal injury. Am J Med 1998;104 (3A):23S-29S.
37. Johnson AG. NSAIDs and increased blood pressure. What is the cli-nical significance? Drug Saf 1997;17:277-89.
38. Bleumink GS, Feenstra J, Sturkenboom MC, Stricker BH. Nonstero-idal antiinflammatory drugs and heart failure. Drugs 2003;63:525-34.
39. Whelton A. Nephrotoxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: physiologic foundations and clinical implications. Am J Med 1999;106(5B):13S-24S.
40. Pope JE, Anderson JJ, Felson DT. A meta-analysis of the effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on blood pressure. Arch In-tern Med 1993;153:477-84.
41. Johnson AG, Nguyen TV, Day RO. Do nonsteroidal anti-inflamma-tory drugs affect blood pressure? a meta-analysis. Ann Intern Med 1994;121:289-300.
42. Mukherjee D, Nissen SE, Topol EJ. Risk of cardiovascular events as-sociated with selective COX-2 inhibitors. JAMA 2001;286:954-9. 43. Konstam MA, Weir MR, Reicin A, Shapiro D, Sperling RS, Barr E, et
al. Cardiovascular thrombotic events in controlled, clinical trials of rofecoxib. Circulation 2001;104(19):2280-8.
44. White WB, Faich G, Borer JS, Makuch RW. Cardiovascular thrombo-tic events in arthritis trials of the cyclooxygenase-2 inhibitor cele-coxib. Am J Cardiol 2003;92:411-8.
45. Solomon DH, Schneeweiss S, Glynn RJ, Kiyota Y, Levin R, Mogub H, et al. Relationship between selective cyclooxygenase-2 inhibitors and acute myocardial infarction in older adults. Circulation 2004;109:2068-73.
46. Cerezo J, Hristov RL, Sansuan AJ, Rodriguez JJV. Outcome trials of COX-2 selective inhibitors: global safety evaluation does not pro-mise benefits. Eur J Clin Pharmacol 2003;59:169-75.
47. Dieppe PA, Ebrahim S, Martin RM, Juni P. Lessons from the withd-rawal of rofecoxib. BMJ 2004;329:867-8.
48. Topol EJ, Falk GW. A coxib a day won’t keep the doctor away. Lan-cet 2004;364(9435):639-40.
49. Department of Health and Ageing. Therapeutic Goods Administra-tion. Consumer level recall of arthritis drug. Media release. Availab-le from:www.tga.gov.au/media/2004/040930_vioxx.htm. 50. Solomon SD, McMurray JJ, Pfeffer MA, Wittes J, Fowler R, Finn P,
et al. Cardiovascular risk associated with celecoxib in a clinical tri-al for colorecttri-al adenoma prevention. N Engl J Med 2005;352(11):1071-80.
51. Tubach F, Ravaud P, Giraudeau B. Managing osteoarthritis of the knee: Conclusions about use of NSAIDs are misleading. BMJ 2005;330(492):672-3.
Türk Fiz T›p Rehab Derg 2005;51(Özel Ek B):B35-B39 Turk J Phys Med Rehab 2005;51(Supl B):B35-B39
Zeynep Güven Osteoartritte Steroid Olmayan Antiinflamatuvar ‹laçlar
