GAZİOSMANPAŞA ÜNİVERSİTESİ
Bilimsel Araştırma Projeleri Komisyonu Sonuç Raporu
2011/62
OKSA- VE TİYO- BİSİKLO[2.2.1] BİRİMLERİNİ İÇEREN 1,3-DİARİLPROPENON TÜREVLERİNİN SENTEZİ VE HALOJENLENME REAKSİYONLARININ
İNCELENMESİ Proje Yöneticisi Doç. Dr. Yakup BUDAK
Gaziosmanpaşa Ünv. Fen Edebiyat Fak. Kimya Bölümü
Araştırmacılar Fikret ELİGÜZEL Hüseyin ERDOĞAN
TÜREVLERİNİN SENTEZİ VE HALOJENLENME REAKSİYONLARININ İNCELENMESİ
Bu çalışmanın ilk aşamasında; oda sıcaklığında etil asetat içerisinde maleik anhidrit ile siklopentadienin [4+2] Diels-Alder katılma tepkimesi gerçekleştirildi. Daha sonra, katılma ürünü (3) 4-aminoasetofenon ile yerdeğiştirme reaksiyonuna tabi tutularak kalkon öncüsü olan (5) nolu bileşik sentezlendi. Elde edilen bu bileşiğe, ilgili aldehit türevleri katılarak hedeflenen isoindol halkası içeren kalkonlar elde edildi.
R = m-CH3-Ph, p-CH3-Ph, m-OCH3-Ph, p-OCH3-Ph, p-Cl-Ph, m-Br-Ph, p-Br-Ph, tiyofen
Şema 1
İkinci aşamada; sentezlenen isoindol halkası içeren kalkon türevlerine oda sıcaklığında, metilen klorür içerisinde Br2 katılması gerçekleştirildi.
R = m-CH3-Ph, p-CH3-Ph, m-OCH3-Ph, p-OCH3-Ph, m-Cl-Ph, p-Br-Ph, tiyofen
Şema 2
Anahtar kelimeler: Kalkon, İsoindol, Diels-Alder, Maleik anhidrit, Brominasyon.
1 2 3 4 5 6a-i 7a-i 7a-i 8a-i 8a-i ve/veya
INCLUDING OXA- AND THIO-BICYCLO [ 2.2.1 ] UNIT 1,3- DIARYLPREPENON DERIVATIVE
In the first step of this study, the [ 4+2 ] Diels-Alder addition reaction of maleic anhydride and cyclopentadien in ethyl acetate at room temperature was perforrmed. Than, the startiry compound 5 for chalcone was synthesized from the adduct prodect 3 and
4-aminoacetephenone (4) via substitütionreaction. The addition of corresponding aldehyde
derivatives to obtained compound 5 gave the chalcone derivatives inckside unif.
R = m-CH3-Ph, p-CH3-Ph, o-OCH3-Ph, m-OCH3-Ph, p-OCH3-Ph, m-Cl-Ph, m-Br-Ph, p-Br-Ph, tiyofen, furan
Şema 1
In second step, bromide (Br2) addition to synthesized chalcone derivactives in CH2Cl2 at
room temperature was performed.
R = m-CH3-Ph, p-CH3-Ph, m-OCH3-Ph, p-OCH3-Ph, m-Cl-Ph, p-Br-Ph, tiyofen
Şema 2
Anahtar kelimeler: Kalkon, İsoindol, Diels-Alder, Maleik anhidrit, Brominasyon.
(*) This study has funded by Gaziosmanpasa University Scientific Research Projects. (Project Number : 2011/62). 1 2 3 4 5 6a-i 7a-i 7a-i 8a-i 8a-i and/or
bu konu üzerine çok sayıda çalışma yapılmıştır. Kalkon moleküllerinde -doymamış karbonil grubu bulunması yanında farklı analoglara da sahip olması kolkonun aktivitesini önemli derecede arttırmaktadır. Bu nedenle kalkon türevlerine halojen katılması ile de biyoaktif potansiyellerin artması beklenir. Ayrıca, yapılarında holojen bulunduran moleküller, birçok yeni bileşiğin sentezinde kullanılabilir. Yukarıda anlatılan nedenlerden dolayı projemizde, ilk olarak biyolojik aktivite göstermeye aday ve literatürde rapor edilmemiş 3,4-(7-Oxabicyclo[2.2.1]hept-5-ene) pyrrolidine-2,5-dione birimi içeren yeni kalkon türevlerinin sentezi ve yapı karakterizasyonlarının incelenmesi amaçlandı. Ancak yaptığımız bir çok deneme sonucu furan ve tiyofenin Diels-Alder katılma öncülerinin sentezi gerçekleştirilemedi. Daha sonra ilgili öncü maddeler değiştirilerek siklopentadien kullanıldı. Siklopentadien kullanılarak yapılan reaksiyonlar sonucu bileşiklerin sentezi yüksek verimlerle gerçekleştirildi. Daha sonra elde edilen bu bileşiklere brom katılarak hedef moleküller elde edildi. Sentezlenen bileşiklerin yapıları spekroskopik analizler ve literatür bilgilerinden faydalanılarak aydınlatıldı. Sentezlenen bileşiklerin yüksek aktiviteli bileşikler olduğu düşünülmektedir ve bir sonraki çalışmalarda bu testler yapılacaktır. Bu proje kapsamında yapılan çalışmalardan elde edilen verilerden bir makale yayına hazırlanmaktadır.
Bu çalışmada, araştırmacı olarak yazılan yüksek lisans öğrencilerim Fikret ELİGÜZEL ve Hüseyin ERDOĞAN proje çalışmasında belli bir süre bulunup daha sonra işe başlamaları nedeni ile projeden ayrılmışlardır. Bu öğrencilerimin ayrılması projenin ara ve sonuç raporlarının uzamasına neden olmuştur. Daha sonra bu projenin tamamlanmasında yüksek lisans öğrencilerim Kezban ÖZCAN ve Fatih ERTÜRK büyük gayret ve emek vermişlerdir.
Bu bağlamda çalışmanın gerçekleşmesi sırasında yardımlarını eksik etmeyen değerli hocam Prof. Dr. Mustafa CEYLAN’ a, arkadaşım Yrd. Doç. Dr. M. Burcu GÜRDERE’ ye,
Yüksek Lisans öğrencilerim Kezban ÖZCAN, Fatih ERTÜRK, A. Doğan ÇAKIR’a, Arş.Gör.
Osman Nuri ASLAN’a, Organik sentez ve kataliz laboratuarı çalışanlarına, NMR alımında emeği geçen Uzman Özkan ŞEN’e ve Gaziosmanpaşa Üniversitesi Fen Edebiyat Fakültesi dekanlığına ve Kimya Bölümü yöneticilerine,
ABSTRACT * ... ii ÖNSÖZ ... iii SİMGELER ve KISALTMALAR DİZİNİ ... vi ŞEKİLLER DİZİNİ ... vii 1.GİRİŞ VE LİTERATÜR ÖZETİ ... 1 1.2.Projenin Amacı ... 4
1.3.Projede gerçekleşmeyen hedefler ... 5
2. MATERYAL ve YÖNTEMLER ... 9 2.1. Kullanılan Materyaller ... 9 2.1.1. Araç ve Malzemeler ... 9 2.1.2. Kimyasallar ... 9 2.1.2.1. Reaktifler ... 9 2.1.2.2. Çözücü ve Kurutucular ... 9
2.1.2.3. Kolon Dolgu Maddeleri ... 9
2.1.3. Saflaştırma ... 9 2.1.3.1. Karbon teraklorür ... 9 2.1.3.2. Metilen klorür ... 10 2.1.3.3. Hekzan–Petrol Eteri ... 10 2.1.4. Cihazlar ... 10 2.2. Saflaştırma Yöntemleri ... 11 2.2.1. Kolon kromatoğrafisi ... 11
2.2.2. İnce Tabaka Kromatoğrafisi ... 11
2.2.3. Kristallendirme ... 11
2.3. Sentezler İçin Genel Yöntemler ... 12
2.3.1.(E)-1-(4-aminofenil)-3-(3-metoksifenil)prop-2-en-1-on (10a-e) Sentezi İçin Genel Yöntem: ... 13
2.3.2.(3a R, 4S, 7R, 7a S)-3a, 4, 7, 7a-tetrahidro- 4, 7-metanizobenzofuran-1, 3-dion (3) Sentezi İçin Genel Yöntem: ... 15
2.3.3.(3a R, 4S, 7R, 7a S)-2- (4- asetilfenil)-3a,4,7,7a- tetrahidro- 1H- metanizoindol- 1,3(2H)-dion (5) Sentezi İçin Genel Yöntem: ... 16
2.3.4.(3a R, 4S, 7R, 7a S)-2- (4- ((E)- 3- (4- m-toly) acryloyl) fenil)- 3a,4,7,7a- tetrahidro- 1H- metanizoindol- 1,3(2H)-dion (7a-e) Sentezi İçin Genel Yöntem: ... 17
2.3.5.(3a R, 4S, 7R, 7a S)-2- (4- ((E)- 3- (4- metoksifenil) acryloyl) fenil)- 3a,4,7,7a- tetrahidro- 1H- metanizoindol- 1,3(2H)-dion (7e-i) Sentezi İçin Genel Yöntem: ... 18
2.3.6.(3aR,4S,5S,7R,7aS)-5,6-dibrom-2-(4-(2,3-dibrom-3-(4-metoksifenil)propanoyl)fenil)hexahidro-1H-4,7-methanizoindol-1,3(2H)-dion ... 19
3.3. (E)- 1- (4- aminofenil) -3- (3- metoksifenil)prop-2-en-1-on (10c): ... 21
3.4. (E)- 1- (4- aminofenil) -3- (3- klorfenil)prop-2-en-1-on (10d): ... 22
3.5. (E)- 1- (4- aminofenil) -3- (3- bromfenil)prop-2-en-1-on (10e): ... 22
3.6. (E)-1-(4-aminofenil)-3-(furan-2-il)prop-2-en-1-on (10f): ... 23
3.7. (3a R, 4S, 7R, 7a S)-3a, 4, 7, 7a-tetrahidro- 4, 7-metanizobenzofuran-1, 3-dion (3):... 23
3.8. (3a R, 4S, 7R, 7a S)-2- (4- asetilfenil)-3a,4,7,7a- tetrahidro- 1H- metanizoindol- 1,3(2H)-dion (5): ... 24
3.9. (3a R, 4S, 7R, 7a S)-2- (4- ((E)- 3- (4- m-toly) acryloyl) fenil)- 3a,4,7,7a- tetrahidro- 1H- metanizoindol- 1,3(2H)-dion (7a): ... 24
3.10. (3aR,4S,7R,7aS)-2-(4-((E)-3-(2-metoksifenill) acryloyl) fenil)-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-4,7-methanisoindole-1,3(2H)-dion (7b): ... 25
3.11. (3a R, 4S, 7R, 7a S)-2- (4- ((E)- 3- (3- metoksifenil) acryloyl) fenil)- 3a,4,7,7a- tetrahidro- 1H- metanizoindol- 1,3(2H)-dion (7c): ... 25
3.12. (3a R, 4S, 7R, 7a S)-2- (4- ((E)- 3- (3- klorfenil) acryloyl) fenil)- 3a,4,7,7a- tetrahidro- 1H- metanizoindol- 1,3(2H)-dion (7d): ... 26
3.13. (E)-2-(4-(3-(furan-2-il)acryloyl)fenil)-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-4,7-metanoisoindol-1,3(2H)-dion (7e): ... 26
3.14. (3a R, 4S, 7R, 7a S)-2- (4- ((E)- 3- (4- metoksifenil) acryloyl) fenil)- 3a,4,7,7a- tetrahidro- 1H- metanizoindol- 1,3(2H)-dion (7f): Yeşil renkli kristal, Verim= % 80, E.N= 172-178 °C ... 27
3.16. (3a R, 4S, 7R, 7a S)-2- (4- ((E)- 3- (4- bromfenil) acryloyl) fenil)- 3a,4,7,7a- tetrahidro- 1H- metanizoindol- 1,3(2H)-dion (7h): ... 27
3.17. (3aR,4S,7R,7aS)-2-(4-((E)-3-(thiophen-2-yl)acryloyl)phenyl)-3a,4,7,7a-tetrahydro-1H-4,7-methanoisoindole-1,3(2H)-dion (7i): ... 28 3.18. (3aR,4S,7R,7aS)-2-(4-(2,3-dibromo-3-(m-tolyl)propanoyl)phenyl)-3a,4,7,7a-tetrahydro-1H-4,7-methanoisoindole-1,3(2H)-dione ( 8a)………..8 3.20. (3aR,4S,7R,7aS)-2-(4-(2,3-dibromo-3-(3-methoxyphenyl)propanoyl)phenyl)-3a,4,7,7a-tetrahydro-1H-4,7-methanoisoindole-1,3(2H)-dione (8c) ... 29
3.21. (3aR,4S,5S,7R,7aS) -5,6- dibromo - 2-(4- (2,3-dibromo- 3- (4-methoxyphenyl) propanoyl) phenyl) hexahydro-1H-4,7-methanoisoindole-1,3 (2H)-dion (8d) ... 29
3.22. (3aR,4S,5S,7R,7aS)-5,6-dibromo-2-(4-(2,3-dibromo-3-(3- chlorophenyl)propanoyl)phenyl)hexahydro-1H-4,7-methanoisoindole-1,3(2H)-dione (8e) ... 30 3.23. (3aR,4S,5S,7R,7aS)-5,6-dibromo-2-(4-(2,3-dibromo-3-(4- bromophenyl)propanoyl)phenyl)hexahydro-1H-4,7-methanoisoindole-1,3(2H)-dione (8f) ... 31 3.24. (3aR,4S,5S,7R,7aS)-5,6-dibromo-2-(4-(2,3-dibromo-3-(thiophen-2-yl)propanoyl)phenyl)hexahydro-1H-4,7-methanoisoindole-1,3(2H)-dione (8g) ... 31 TARTIŞMA ve SONUÇ ... 33 KAYNAKLAR ... 35
Simgeler Açıklama Kimyasal Kayma o Derece J Etkileşme Sabiti Kısaltmalar Açıklama CDCl3 Döterokloroform
DMSO Dimetil sülfoksit
NMR Nükleer Manyetik Rezonans
s Singlet d Dublet dd Dubletin dubleti t Triplet m Multiplet E. N. Erime Noktası
FTK Faz Transfer Katalizörü
IR Infrared
ppm Milyonda bir kısım (NMR spektrumunda ölçü birimi)
TOF/MS Kütle Spektrometresi
SCF Sulbactam-Cefoperazone (Standart Antibiyotik)
PEN Penisilin G (Standart Antibiyotik)
a)400 MHz 1H-NMR spektrumu (CDCl3) b) 400 MHz 13C-NMR spektrumu(CDCl3)
Şekil 2. (E)- 1- (4- aminofenil) -3- (2- metoksifenil)prop-2-en-1-on (10b)
a)400 MHz 1H-NMR spektrumu (CDCl3) b) 400 MHz 13C-NMR spektrumu(CDCl3)
Şekil 3. (E)- 1- (4- aminofenil) -3- (3- metoksifenil)prop-2-en-1-on (10c)
a) 400 MHz 1H-NMR spektrumu (CDCl3) b) 400 MHz 13C-NMR spektrumu (CDCl3)
Şekil 4. (E)- 1- (4- aminofenil) -3- (3- klorfenil)prop-2-en-1-on (10d)
a) 400 MHz 1H-NMR spektrumu (CDCl3) b) 400 MHz 13C-NMR spektrumu (CDCl3)
Şekil 5. (E)- 1- (4- aminofenil) -3- (3- bromfenil)prop-2-en-1-on (10e)
a) 400 MHz 1H-NMR spektrumu (CDCl3) b) 400 MHz 13C-NMR spektrumu (CDCl3)
Şekil 6. (E)-1-(4-aminofenil)-3-(furan-2-il)prop-2-en-1-on (10f)
a) 400 MHz 1H-NMR spektrumu (CDCl3) b) 400 MHz 13C-NMR spektrumu
(CDCl3)
Şekil 7. (3a R, 4S, 7R, 7a S)-3a, 4, 7, 7a-tetrahidro- 4, 7-metanizobenzofuran-1, 3-dion (3)
a) 400 MHz 1H-NMR spektrumu (CDCl3) b) 400 MHz 13C-NMR spektrumu (CDCl3)
Şekil 8. (3a R, 4S, 7R, 7a S)-2- (4- asetilfenil)-3a,4,7,7a- tetrahidro- 1H- metanizoindol- 1,3(2H)-dion (5)
a) 400 MHz 1H-NMR spektrumu (CDCl3) b) 400 MHz 13C-NMR spektrumu
(CDCl3)
Şekil 9. (3a R, 4S, 7R, 7a S)-2- (4- ((E)- 3- (4- m-toly) acryloyl) fenil)- 3a,4,7,7a- tetrahidro- 1H- metanizoindol- 1,3(2H)-dion (7a)
a) 400 MHz 1H-NMR spektrumu (CDCl3) b) 400 MHz 13C-NMR spektrumu
(CDCl3)
Şekil 10. (3aR,4S,7R,7aS)-2-(4-((E)-3-(2-metoksifenill)acryloyl)fenil)-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-4,7-methanisoindole-1,3(2H)-dion (7b)
a) 400 MHz 1H-NMR spektrumu (CDCl3) b) 400 MHz 13C-NMR spektrumu
(CDCl3)
Şekil 12. (3a R, 4S, 7R, 7a S)-2- (4- ((E)- 3- (3- klorfenil) acryloyl) fenil)- 3a,4,7,7a- tetrahidro- 1H- metanizoindol- 1,3(2H)-dion (7d)
a) 400 MHz 1H-NMR spektrumu (CDCl3) b) 400 MHz 13C-NMR spektrumu (CDCl3) Şekil 13. (E)-2-(4-(3-(furan-2-il)acryloyl)fenil)-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-4,7-metanoisoindol-1,3(2H)-dion (7e) a) 400 MHz 1H-NMR spektrumu (CDCl3) b) 400 MHz 13C-NMR spektrumu (CDCl3)
Şekil 14. (3a R, 4S, 7R, 7a S)-2- (4- ((E)- 3- (4- metoksifenil) acryloyl) fenil)- 3a,4,7,7a- tetrahidro- 1H- metanizoindol- 1,3(2H)-dion (7f)
a) 400 MHz 1H-NMR spektrumu (CDCl3) b) 400 MHz 13C-NMR spektrumu
(CDCl3)
Şekil 15. (3a R, 4S, 7R, 7a S)-2- (4- ((E)- 3- (p- toly) acryloyl) fenil)- 3a,4,7,7a- tetrahidro- 1H- metanizoindol- 1,3(2H)-dion (7g)
a) 400 MHz 1H-NMR spektrumu (CDCl3) b) 400 MHz 13C-NMR spektrumu
(CDCl3)
Şekil 16. (3a R, 4S, 7R, 7a S)-2- (4- ((E)- 3- (4- bromfenil) acryloyl) fenil)- 3a,4,7,7a- tetrahidro- 1H- metanizoindol- 1,3(2H)-dion (7h)
a) 400 MHz 1H-NMR spektrumu (CDCl3) b) 400 MHz 13C-NMR spektrumu (CDCl3) Şekil 17. (3aR,4S,7R,7aS)-2-(4-((E)-3-(thiophen-2-yl)acryloyl)phenyl)-3a,4,7,7a-tetrahydro-1H-4,7-methanoisoindole-1,3(2H)-dion (7i) a) 400 MHz 1H-NMR spektrumu (CDCl3) b) 400 MHz 13C-NMR spektrumu (CDCl3) Şekil 18. (3aR,4S,5S,7R,7aS)-5,6-dibromo-2-(4-(2,3-dibromo-3-(3-methoxyphenyl)propanoyl)phenyl)hexahydro-1H-4,7-methanoisoindole-1,3(2H)-dione (8a) a) 400 MHz 1H-NMR spektrumu (CDCl3) b) 400 MHz 13C-NMR spektrumu (CDCl3)
a) 400 MHz 1H-NMR spektrumu (CDCl3) b) 400 MHz 13C-NMR spektrumu (CDCl3) Şekil 20. (3aR,4S,7R,7aS)-2-(4-(2,3-dibromo-3-(m-tolyl)propanoyl)phenyl)-3a,4,7,7a-tetrahydro-1H-4,7-methanoisoindole-1,3(2H)-dione (8c) a) 400 MHz 1H-NMR spektrumu (CDCl3) b) 400 MHz 13C-NMR spektrumu (CDCl3) Şekil 22. (3aR,4S,5S,7R,7aS)-5,6-dibromo-2-(4-(2,3-dibromo-3-(3-chlorophenyl)propanoyl)phenyl)hexahydro-1H-4,7-methanoisoindole-1,3(2H)-dione (8e) a) 400 MHz 1H-NMR spektrumu (CDCl3) b) 400 MHz 13C-NMR spektrumu (CDCl3) Şekil 22. (3aR,4S,5S,7R,7aS)-5,6-dibromo-2-(4-(2,3-dibromo-3-(4-bromophenyl)propanoyl)phenyl)hexahydro-1H-4,7-methanoisoindole-1,3(2H)-dione (8f) a) 400 MHz 1H-NMR spektrumu (CDCl3) b) 400 MHz 13C-NMR spektrumu (CDCl3) Şekil 23. (3aR,4S,5S,7R,7aS)-5,6-dibromo-2-(4-(2,3-dibromo-3-(thiophen-2-yl)propanoyl)phenyl)hexahydro-1H-4,7-methanoisoindole-1,3(2H)-dione (8g) a) 400 MHz 1H-NMR spektrumu (CDCl3) b) 400 MHz 13C-NMR spektrumu (CDCl3)
1.GİRİŞ VE LİTERATÜR ÖZETİ
Kalkonların geniş bir biyolojik aktivite spektrumuna sahip olmaları nedeni ile son yıllarda bu konu üzerine çok sayıda çalışma yapılmıştır. Kalkonlar, tıbbi terapinin yanı sıra polimerlerde UV-absorbsiyon filtresi olarak, farklı tipteki optik materyallerde ve holografik kayıt
teknolojisi gibi pek çok uygulama alanında da kullanılmaktadırlar(Fayed, 2004).Bu nedenle
kalkon türevlerinin farklı analoglarının da biyoaktif potansiyellere sahip olması beklenir.
Kalkonlar hem doğal hem de sentetik olarak elde edilebilen, flavonoid ailesine üye bileşikler olup geniş bir biyolojik aktivite spektrumuna sahiptirler (Lunardi, 2003). Bu yüzden, son yıllarda kalkon ve türevlerine ilgi artmış ve çok sayıda çalışma yapılmıştır. Özellikle kalkonların; anti-sıtma (Ram, 2000), antihelminitik, amoebicidal, antiülser, antiviral, böcek öldürücü (Rolf, 1978), antibakteriyel (Ankhiwala, 1990), antiprotozoal, anti-HIV (Wu, 2003),
antikanser (Kumar, 2003), antiinflamatuar(Herencia, 1998) olarak geniş bir biyolojik aktivite
spektrumuna sahip oldukları yapılan çalışmalarla gösterilmiştir. Örnek olarak,
2’-oksijenlenmiş kalkon türevlerinin MCF-7 insan meme kanseri hücrelerine (Rao, 2004) ve
tüberküloza (Lin, 2002) karşı inhibe edici etkisi olduğu bulunmuştur.
Kalkonlar ayrıca, tıbbi tedavide kullanıldıkları kadar polimerlerde UV-absorbsiyon filtreleri olarak farklı türdeki optik materyallerde, yiyecek endüstrisinde, holografik kayıt teknolojileri gibi birçok alanda da uygulama alanı bulmuştur (Fayed, 2004).
Ayrıca, yapılarında holojen bulunduran moleküller, birçok yeni bileşiğin sentezinde kullanılabilir. Bu tip yapılar, molekül içi çevrilme ve düzenlenmelerle ilginç moleküllerin elde edilmesi yanında, tarım ilaçları, plastik, yangın söndürücü ve ilaç kimyasalları gibi birçok endüstriyel uygulamalarda da kullanılabilir (Balcı, 2006).
Çalışmamızı önemli kılan diğer bir etken ise, hedeflediğimiz moleküllerde -doymamış
bileşiklerin anti bakteriyel aktiviteye sahip oldukları ve hipolipidemik ilaçların sentezinde kullanıldıkları rapor edilmiştir ( Holla, 2001).
Yukarıda bahsedilen özelliklerinden de anlaşılacağı gibi endüstri sektöründe kullanılan ve gösterdikleri biyolojik aktivitelerle ön plana çıkan kalkonlar sentetik açıdan oldukça önemli bileşikler arasındadır
Bir ketovinil grubuna sahip çok sayıda bileşiğin önemli derecede biyolojik aktivite gösterdiği iyi bilinen bir gerçektir (Jovanovic, 1999) . Kalkonlar da ketovinil grubu içeren bileşikler arasındadır ve gösterdikleri biyolojik aktiviteden dolayı bu tür bileşikler üzerine yapılan çalışmaların sayısı gün geçtikçe artmaktadır.
Lin ve grubu bir dizi kalkon ve flavonoid türevinin öldürücü ve bulaşıcı bir hastalık olan tüberküloza karşı aktivitelerini incelemişler ve bu türevlerin yüksek oranda aktivite gösterdiğini tespit etmişlerdir (Lin, 2002).
Kalkonlar içerdikleri -doymamış karbonil grubundan dolayı katılma reaksiyonlarına çok
elverişli bileşiklerdir. Hem 1,2- hem de 1,4-katılma reaksiyonlarında kullanılırlar. Kalkonlara 1,4-katılma reaksiyonları (Michael-tipi katılma) ile çok sayıda biyolojik aktif heterohalkalı bileşiklerin sentezi için öncü bileşikler kolayca sentezlenmektedir. Ayrıca kalkon’un propen zincirindeki çift bağ kolayca 1,2-katılma vermektedir.
Calo ve grubu ilgili epoksitlere radikalik ortamda brom katarak bromu yüksek verimle elde
etmişlerdir (V.Calo, 1978).
Enolatların halojenlenmesi ile de haloketonları elde etmek mümkündür. Stotter ve Hill saf
ve yüksek verimle haloketon elde etmek için enolatları kullanmışlardır. Enol eter’e -78 °C’de moleküler brom katarak % 92 verimle bromketon’ u elde etmişlerdir (Stotter and Hill, 1973).
Inukai 1976 yılında yaptığı çalışmada siklohekzonon’u peroksitli ortamda magnezyum
bromür ile reaksiyona sokarak bromo siklohekzanonu % 30 verimle oluşturmuştur.
kloro keton eldesi için LiCl, iyodo keton eldesi için ise LiI kullanmıştır (Inukai, 1976).
Alkenlere brom katılmasıyla elde edilen 1,2-dibromalkil halojenürler kolayca eliminasyon ve yer değiştirme reaksiyonları verdikleri için yeni bileşiklerin sentezinde başlangıç maddesi olarak sıkça kullanılırlar. Ayrıca, brom katılma ürünleri düzenlenme reaksiyonlarında kolayca verirler. Örneğin, Balcı, bisiklik doymamış sistemlere –50 ve 77 oC de brom katarak elde ettikleri dibrom katılma ürünlerinin düzenlenmesiyle çok sayıda yeni düzenlenmiş ürünleri izole etmişlerdir (Balcı, 2006) (Şema 6).
Şema 6. Bisiklik sistemi içeren bileşiğe brom katılma reaksiyonu
Alkenlerde olduğu gibi kalkonlara da brom katılmasıyla elde edilen 1,2-dirom katılma ürünleri özellikle azot ve kükürtlü nükleofiller ile kolayca yer değiştirme ve halkalaşma
reaksiyonlarını verdiği için heterohalkalı bileşiklerin sentezinde sıkça kullanılmaktadırlar (Pitchumani, 1994, March, 1987).
1.2.Projenin Amacı
Kalkon türevlerinin çok geniş bir biyolojik aktivite spektrumuna sahip olduğu bilinmektedir. Bu proje kapsamında, yapılarından dolayı önemli derece de biyolojik aktivite sahip olabilecekleri beklenen bisiklik ve hetero halka içeren yeni kalkon türevleri sentezlenecektir. Ayrıca, sentezlenen bileşikler, türevlendirilme kapasitelerine sahiptirler buda birçok yeni bileşik türevlerinin elde edilmesini kolaylaştıracaktır.
Yukarıda bahsettiğimiz hedefe ulaşmak için; ilk önce Diels-Alder tepkimesi ile, 1,3-siklopentadien ve maleikanhidrit çok kolay katılma reaksiyonu verdiği için reaksiyon etil asetat veya CH2Cl2 içerisinde 50 ºC’ de gerçekleştirilecektir. Ürün karışımı oluşması
durumunda gerekli ayırma işlemlerinden sonra reaksiyonlara devam edilecektir.
Çalışmanın ikinci aşamasında; saf olarak elde edilen ürüne 4-aminoasetofenon katılma reaksiyonu sonucu kalkon öncüsü bileşiğin sentezi gerçekleştirilecektir.
Çalışmamızın bir sonraki aşamasında hedef molekül kalkonu sentezleyebilmek için, saf olarak elde edilen ürün etanol içerisinde çözülerek piperidin yardımı ile reaksiyona tabii tutularak istenilen molekülün sentezi gerçekleştirilecektir.
R = p-CH3-Ph, p-OCH3-Ph, p-Br-Ph, Tiyofen
Çalışmanın son aşamasında; saf olarak elde edilen kalkon türevlerine brom katılma reaksiyonları gerçekleştirilecektir.
R = p-CH3-Ph, p-OCH3-Ph, p-Br-Ph, Tiyofen
1.3.Projede gerçekleşmeyen hedefler
Çalışmada kalkon öncülerini sentezlemek amacı ile ilk olarak, p-aminoasetofenon bileşiğine toluen/asetik asit varlığında 20 saat reflüks yapılarak maleik anhidrit katılması gerçekleştirildi. Oluşan bu ürüne oda koşullarında metilen klorür varlığında furan katılarak [4+2] Diels-Alder reaksiyonu ile kalkon öncüsü bileşiğin sentezi gerçekleştirildi.
Sentrezlenen bu öncü bileşikten çıkarak ilgili kalkon bileşiğini sentezlemek amacı ile kalkon sentez yöntemlerinin tümü bizim hedef molekülün sentezini gerçekleştirmek için denendi. Fakat istenilen sonuç elde edilemedi.
iv -Toz KOH, v - %60 KOH, vi - %50 NaOH, vii - %10 NaOH, viii - %50 Ba(OH), ix- Toz Na(OH),
İlgili hedef ulaşmak için, alternatif bir yöntem olan kalkonun sentezinden sonra Diels-Alder katılma tepkimesinin yapılmasına karar verildi. İlgili hedef molekülü sentezlemek için aşağıdaki reaksiyonlar denendi fakat istenilen ürünün sentezi yine gerçekleştirilemedi.
Furan ile istenilen ürünlerin sentezlenememesi üzerine, projemizin diğer çıkış maddesi olan tiyofen halkası ile maleik anhidritin Diels-Alder [4+2 katılma] tepkimesi için aşağıda belirtilen reaksiyonlar yapılmıştır. Yapılan bütün denemelerde istenilen ürün elde edilememiştir.
Tiyofen ile yapılan Diels-Alder ve kalkon öncüleri sentezi için olumsuz sonuçlanan denemeler
2. MATERYAL ve YÖNTEMLER
Proje kapsamında gerçekleştirilen çalışmalar Gaziosmanpaşa Üniversitesi Kimya Bölümü Araştırma ve Öğrenci Laboratuarlarında gerçekleştirildi.
2.1. Kullanılan Materyaller
2.1.1. Araç ve Malzemeler
Manyetik karıştırıcı, döner buharlaştırıcı, cam malzemeler.
2.1.2. Kimyasallar
2.1.2.1. Reaktifler
Benzaldehit türevleri ve siklopentdien, maleikanhidrit NaOH, KOt-Bu. Bu reaktifler ticari olarak (Merck, Aldrich ve Fluka) temin edildi.
2.1.2.2. Çözücü ve Kurutucular
Etanol, kloroform, metilen klorür, hekzan, karbontetraklorür. Etanol, kloroform, metilen klorür ve hekzan literatürde belirtilen yöntemlere göre saflaştırılarak kullanıldı. Diğer çözücüler ise saf olarak temin edildiklerinden (Merck) saflaştırma işlemi yapılmadan kullanıldı.
2.1.2.3. Kolon Dolgu Maddeleri
Silika Jel 60 (0,063-0,200 mm) (Merck).
2.1.3. Saflaştırma
Deneylerde kullanılan tüm çözücü ve kimyasal maddelerin saflaştırma işlemleri literatürde belirtildiği şekilde modern yöntemlerle yapıldı (Furnıss, 1994; Armarego and Perrin, 1997).
2.1.3.1. Karbon teraklorür
Derişik H2SO4 ile çalkalandıktan sonra, organik faz CaCl2 ve MgSO4 üzerinden kurutulur.
2.1.3.2. Metilen klorür
Su ile iyice yıkandıktan sonra, K2CO3 veya CaCl2 ile kurutulur. P2O5, CaSO4 veya Na2SO4 ile
reflüks edilir ve son olarak destillenir.
2.1.3.3. Hekzan–Petrol Eteri
Derişik H2SO4 ile birkaç kez yıkandıktan sonra, KMnO4 ‘ün rengi kaybolana kadar 10’ luk
H2SO4 ile tekrar yıkanır. Sulu Na2CO3 ile çalkalanır ve CaCl2 veya Na2SO4 ile kurutulur,
destile edildikten sonra kullanılır.
Sodyum sülfat (Na2SO4), kalsiyum klorür (CaCl2).
2.1.4. Cihazlar 1 H-NMR Varian 400 MHz Spektrometre Bruker 400 MHz “ Bruker 300 MHz “ 13 C-NMR Varian 100 MHz Spektrometre Bruker 100 MHz “ Bruker 75 MHz “
IR Jasco 430 FT/IR Spektrometre
Erime Noktası Cihazı
2.2. Saflaştırma Yöntemleri
Elde edilen ham ürünlerin ve çözücülerin ayırma ve saflaştırma işlemlerinde, destilasyon, kristallendirme ve kolon kromatografisi, ince tabaka kromatoğrafisi teknikleri kullanıldı.
2.2.1. Kolon kromatoğrafisi
Silika Jel 60(0,063-0,200 mm), (Merck)
2.2.2. İnce Tabaka Kromatoğrafisi
Silika Jel 60 HF 254+366 (Preparatif) (Merck)
2.2.3. Kristallendirme
Reaksiyon sonunda oluşan ürünler etanol, kloroform/hekzan ve karbontetraklorür/hekzan karışımı çözücü sistemlerinde buzdolabında kristallendirildi.
2.3. Sentezler İçin Genel Yöntemler
Sentezini yaptığımız (3a R, 4S, 7R, 7a S)-2- (4- ((E)- 3- (4- m-toly) acryloyl) fenil)- 3a,4,7,7a- tetrahidro- 1H- metanizoindol- 1,3 (2H)-dion kalkon bileşiklerini iki farklı yöntem üzerinden gerçekleştirdik. Birinci yöntem için ilk olarak 4-aminoasetofenen (4) ile benzaldehit (6a-e) türevlerinden (E)-1-(4-aminofenil)-3-(3-metoksifenil)prop-2-en-1-on
(10a-e) kalkonları sentezledik. Maleik anhidrit ve siklopendaienin diels alder tepkimesi sonucunda
elde ettiğimiz (3a R, 4S, 7R, 7a S)-3a, 4, 7, 7a-tetrahidro- 4, 7-metanizobenzofuran-1, 3-dion (3) bileşiği ile 10a-e bileşiklerini reaksiyona tabi tutarak hedef kalkonlarımızı (3a R, 4S, 7R, 7a S)-2- (4- ((E)- 3- (4- m-toly) acryloyl) fenil)- 3a,4,7,7a- tetrahidro- 1H- metanizoindol- 1,3 (2H)-dion (7a-e) sentezledik.
NaOH buz banyosu Toluen, NEt3 Reflüks H2N O R H O H2N O R O R N O O 4 6a-e 10a-e 7a-e
İkinci yöntemde ise ilk olarak maleik anhidrit ve siklopendaienin diels alder tepkimesi sonucunda elde ettiğimiz (3a R, 4S, 7R, 7a S)-3a, 4, 7, 7a-tetrahidro- 4, 7-metanizobenzofuran-1, 3-dion (3) bileşiğini 4-aminoasetofenen (4) ile tepkimeye sokarak (3a R, 4S, 7R, 7a S)-2- (4- asetilfenil)-3a,4,7,7a- tetrahidro- 1H- metanizoindol- 1,3(2H)-dion (5) bileşiğini sentezledik. 5 bileşiğinin benzaldehit (6f-i) türevleri ile reaksiyonu sonucu ise (3a R, 4S, 7R, 7a S)-2- (4- ((E)- 3- (4- m-toly) acryloyl) fenil)- 3a,4,7,7a- tetrahidro- 1H- metanizoindol- 1,3 (2H)-dion (7e-i) hedef kalkon bileşiklerini sentezledik.
O O O Etilasetat buz banyosu O O O Reflüks Toluen, NEt3 N O O O piperidin/EtOH reflüks N O O O R 1 2 3 H2N O R H O 4 5 6e-i 7e-i
2.3.1. (E)-1-(4-aminofenil)-3-(3-metoksifenil)prop-2-en-1-on (10a-e) Sentezi İçin Genel Yöntem:
Çıkış bileşiklerinin sentezi için verilen literatürler gibi nihai hedefimiz olan kalkonların sentezi içinde birçok çalışma yapılmıştır. Çoğunlukla kalkonlar, bazik ortamda asetofenon ve benzaldehit türevlerinin kondenzasyonu (Claisen-Schmidt kondenzasyonu) sonucu elde edilir. Bu reaksiyonlar, asetofenon ve aldehitin, etanol veya metanol içerisindeki çözeltisine NaOH,
KOH veya Ba(OH)2’in alkolik veya sulu çözeltilerinin ilave edilip genellikle oda sıcaklığında
karıştırılması ile gerçekleştirilir (Budak, 2009). Bunların yanında kalkonlar, katalizör olarak
SOCl2 (Hu, 2004), KF-Al2O3 (Li, 2002), NaNO3/NP (Septi, 2001) ve LiNO3/NP (Septi, 2002)
Şema 4. Claisen-Schmidt kondenzasyonu genel reaksiyon şeması
4-aminoasetofenon (4) (1mmol) etanolde çözülerek üzerine damla damla 2,5 M NaOH çözeltisi ilave edilerek 10 dk buz banyosunda manyetik olarak karıştırıldı. Karışım üzerine benzaldehit türevleri (6a-e) (1mmol) ilave edilerek reaksiyon buz banyosunda manyetik olarak 4 saat karıştırıldı. Reaksiyon sonunda ekstraksiyon yapıldı ve metilenklorür-hegzan ile kristallenmeye bırakıldı.
4 6a-e 10a-e
R = m-CH3-Ph, o-OCH3-Ph, m-OCH3-Ph, m-Cl-Ph, m-Br-Ph, Furan
Sentezlenen kalkon türevleri
10e
10f
2.3.2. (3a R, 4S, 7R, 7a S)-3a, 4, 7, 7a-tetrahidro- 4, 7-metanizobenzofuran-1, 3-dion (3) Sentezi İçin Genel Yöntem:
Sentezlemeyi planladığımız çıkış bileşiklerini elde etmek için çok sayıda literatür mevcuttur. Çıkış bileşikleri organik kimyada en önemli sentetik reaksiyonlardan biri olan Diels-Alder tepkimesi ile elde edilecektir. Bunun için birçok çalışma yapılmıştır (Şema 2), (Albert, 1968), (Cott, 2005), (Deng, 2005), (Mc Cluskeya, 2000), (Palmer, 2004).
Örnek olarak; Schmart ve arkadaşları (Schmart, 2004) maleikanhidrit ile siklopenta-1,3-dien (3) bisiklo[2.2.1]hept-5-ene-cis-2,3-dikarboksilik anhidrit (5) elde etmişlerdir.
3
2 5
Şema 2. Diels-Alder tepkimesi ile [4 + 2] siklo katılması
Projemizde hedeflediğimiz kalkon öncüsü bileşiklerinin sentezi için literatürlerde benzer çalışmalar yapılmıştır (İlhan, 2005; Dong, 2010).
Maleik anhidrit (1) (1mmol) etilasetatta çözüldü. Oluşan karışım siklopentadien (2) (1 mmol) üzerine damla damla ilave edildi. Reaksiyon buz banyosunda manyetik olarak 1 saat karıştırıldı. Kristallenmeye bırakıldı.
1 2 3
2.3.3. (3a R, 4S, 7R, 7a S)-2- (4- asetilfenil)-3a,4,7,7a- tetrahidro- 1H- metanizoindol- 1,3(2H)-dion (5) Sentezi İçin Genel Yöntem:
Pigeon ve arkadaşları anhidrit oksijeni ile azotu kolayca yer değiştirmişlerdir (Pigeon, 2002)
Şema 3. Anhidrit ile o-tolidin türevlerinin reaksiyon şeması
Çalışmanın ikinci aşamasında; saf olarak elde edilen (3) bileşiğine 4-aminoasetofenon (4) katılma reaksiyonu gerçekleştirildi. Elde edilen (3) bileşiği (1mmol) toluende çözülerek üzerine 4-aminoasetofenon (1mmol) ve trietilamin eklenerek karışım 24 saat reflüks işlemine tabi tutuldu. Tepkime sonunda ekstraksiyon işlemi yapılarak yeni oluşan ürün etilasetat-hegzan ile kristallendirildi.
2.3.4. (3a R, 4S, 7R, 7a S)-2- (4- ((E)- 3- (4- m-toly) acryloyl) fenil)- 3a,4,7,7a- tetrahidro- 1H- metanizoindol- 1,3(2H)-dion (7a-e) Sentezi İçin Genel Yöntem:
Çalışmanın ikinci aşamasında; saf olarak elde edilen ürüne benzaldehit türevlerinin katılma reaksiyonu gerçekleştirildi. Elde edilen ürün(1mmol) toluende çözülerek üzerine m-metoksi benzaldehit(1mmol) ilave edildi ve oluşan karışıma trietilamin de eklendi. Reaksiyon 24 saat reflüks işlemine tabi tutuldu. Tepkime sonunda ekstraksiyon işlemi yapılarak yeni oluşan ürün etilasetat-hegzan ile kristallendirildi.
3 10a-e 7a-e
R = m-CH3-Ph, o-OCH3-Ph, m-OCH3-Ph, m-Cl-Ph, m-Br-Ph, Furan
Şema
Sentezlenen kalkon türevleri
7a N O O O H3CO 7b 7c 7d
7e
2.3.5. (3a R, 4S, 7R, 7a S)-2- (4- ((E)- 3- (4- metoksifenil) acryloyl) fenil)- 3a,4,7,7a- tetrahidro- 1H- metanizoindol- 1,3(2H)-dion (7e-i) Sentezi İçin Genel Yöntem:
Saf olarak elde edilen (5) bileşiği (1mmol) etanolde çözülerek piperidin (5mmol) ilave edildi. Reaksiyon 1 saat reflüks olduktan sonra üzerine etanolde çözünmüş benzaldehit türevleri
(6f-i) (1mmol) damla damla eklendi. Reaksiyon 24 saat reflüks işlemine tabi tutulduktan sonra
reaksiyon bitirildi. Ekstraksiyon işlemi yapıldı ve metilenklorür-hegzan ile kristallenmeye bırakıldı.
5 6f-i 7f-i
R = p-CH3-Ph, p-OCH3-Ph, p-Br-Ph, Tiyofen
Sentezlenen kalkon türevleri
2.3.6.(3aR,4S,5S,7R,7aS)-5,6-dibrom-2-(4-(2,3-dibrom-3-(4- metoksifenil)propanoyl) fenil) hexahidro-1H-4,7-methanizoindol-1,3(2H)-dion
Budak kalkonlara CH2Cl2 içerisinde Br2 katarak dibromo kalkon türevlerini
sentezlemeyi başarmıştır (Budak, 2009) (Şema 5) .
Şema 5Doymamış ketonlara brom katılma reaksiyonu
Çalışmanın bu aşamasında; saf olarak elde edilen kalkon türevlerine brom katılma reaksiyonları gerçekleştirildi. (3a R, 4S, 7R, 7a S)-2- (4- ((E)- 3- (4- metoksifenil) acryloyl) fenil)- 3a,4,7,7a- tetrahidro- 1H- metanizoindol- 1,3(2H)-dion(1mmol) metilenklorürde
çözüldü. Metilenklorür üzerine alınan Br2(1mmol) damla damla ilave edildi. Reaksiyon
esnasında HBr gazı çıkışı olduğu için kurutucu başlığında gaz çıkışı tutuldu. Reaksiyon oda koşullarında 24 saat manyetik olarak karıştırıldı. 24 saat sonrasında ekstraksiyon yapıldı. Kristallendirme işlemi sonucu madde saf olarak elde edildi.
R = m-CH3-Ph, p-CH3-Ph, m-OCH3-Ph, p-OCH3-Ph, m-Cl-Ph, p-Br-Ph, Tiyofen
Şema
Sentezlenen Brom Katılma Ürünleri Türevleri
8a 8b 8c 8d 8e 8f 8g
3. BULGULAR
3.1. (E)- 1- (4- aminofenil) -3- (3- metilfenil)prop-2-en-1-on (10a): Sarı renkli kristal,
Verim= %72,E.N= 148-152 °C 10a 1 H-NMR ( 400 MHz, CDCl3, ppm ): δ = 7.98-7.95 (m, 2H), 7.78 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 7.56 (d, 15.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.34 (t, J= 8 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.74-6.71 (m, 2H) 4.19 (brs,2H), 2.42 (s, 3H). 13 C-NMR (100 MHz, CDCl3, ppm): = 188.1, 151.0,143.3, 138.5, 135.2, 131.0, 130.9, 128.8, 128.7, 128.6, 125.5, 121.8, 113.9, 77.0, 76.7, 21.38.
3.2. (E)- 1- (4- aminofenil) -3- (2- metoksifenil)prop-2-en-1-on (10b): Turuncu renkli
kristal, Verim= % 67, E.N= 55-57 °C
10b 1 H-NMR ( 400 MHz, CDCl3, ppm ): δ = 8.12 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.67-7.63 (m, 2H), 7.39-7.28 (m, 2H), 7.02-6.98 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.25 (brs,2H), 3.91 (s, 3H). 13 C-NMR (100 MHz, CDCl3, ppm): = 188.7, 158.6, 151.0, 138.6, 131.2, 131.0, 128.9, 128.7, 124.3, 122.8, 120.6, 113.9, 111.2, 77.4, 77.0, 76.7, 55.5.
3.3. (E)- 1- (4- aminofenil) -3- (3- metoksifenil)prop-2-en-1-on (10c): Sarı renkli kristal,
10c 1 H-NMR ( 400 MHz, CDCl3, ppm ): δ = 7.97-7.94 (m, 2H), 7.77 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.17-7.16 (m, 1H), 6.98-6.95 (m, 1H), 7.74-7.71 (m, 2H), 4.19 (brs,2H), 3.88 (s, 3H). 13 C-NMR (100 MHz, CDCl3, ppm): = 188.0, 159.9, 151.2, 143.0, 136.7, 131.1, 129.8, 128.4, 122.3, 120.9, 115.8, 113.9, 113.3, 77.3, 77.0, 76.7, 55.3.
3.4. (E)- 1- (4- aminofenil) -3- (3- klorfenil)prop-2-en-1-on (10d): Sarı renkli kristal,
Verim= %68 , E.N= 166-168 °C 10d 1 H-NMR ( 400 MHz, CDCl3, ppm ): δ = 7.97-7.95 (dd, J= 6.6 Hz, 1.6 Hz, 2H), 7.73 (d, J= 15.6 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.56 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.39-7.37 (m, 2H), 6.74-6.72 (dd, J= 6.8 Hz, 1.6 Hz, 2H) 4.21 (brs,2H). 13 C-NMR (100 MHz, CDCl3, ppm): = 187.5, 151.3, 141.3, 137.2, 134.8, 131.1, 130.1,129.8, 128.2, 127.6, 126.6, 123.2, 113.9, 77.3, 77.0,76.7.
3.5. (E)- 1- (4- aminofenil) -3- (3- bromfenil)prop-2-en-1-on (10e): Sarı renkli kristal,
1 H-NMR ( 400 MHz, CDCl3, ppm ): δ = 7.97-7.94 (m, 2H), 7.81-7.80 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 7.71 (d, 15.6 Hz, 1H), 7.57-7.52 (m, 3H), 7.31 (d, J= 8 Hz, 1H), 6.74-6.71 (m, 2H) 4.19 (brs,2H). 13 C-NMR (100 MHz, CDCl3, ppm): = 187.5, 151.2, 141.2, 137.5, 132.7, 131.1, 130.5, 130.3, 128.2, 127.1, 123.2, 123.0, 113.9, 77.3,77.0, 76.7.
3.6. (E)-1-(4-aminofenil)-3-(furan-2-il)prop-2-en-1-on (10f): Kahverengi kristal, Verim= %
80, E.N= 215-217 oC 10f 1 H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm): = 8.02-7.89 (m, 2H), 7.65-7.42 (m, 3H), 6.71 (ddd, J = 8.78, 5.35, 3.00 Hz, 3H), 6.52 (dd, J = 3.38, 1.80 Hz, 1H), 4.19 (bs, 2H). 13 C-NMR (100 MHz, CDCl3, ppm):187.6, 151.1, 131.2, 130.9, 129.1, 128.6, 128.5, 119.1, 114.6, 113.3, 113.3.
3.7. (3a R, 4S, 7R, 7a S)-3a, 4, 7, 7a-tetrahidro- 4, 7-metanizobenzofuran-1, 3-dion (3):
Beyaz renkli kristal, Verim= % 90 , E.N= 160- 166 °C
3 1 H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm): = 6.34 (t, J = 1.80, 1.80 Hz, 2H), 3.61 (dd, J = 2.94, 1.61 Hz, 2H), 3.54 (td, J = 4.69, 1.66, 1.66 Hz, 2H), 1.76 (ddd, J = 84.39, 43.00, 5.32 Hz, 2H). 13 C-NMR (100 MHz, CDCl3,ppm): = 171.3, 135.5, 52.7, 47.0, 46.1.
3.8. (3a R, 4S, 7R, 7a S)-2- (4- asetilfenil)-3a,4,7,7a- tetrahidro- 1H- metanizoindol- 1,3(2H)-dion (5): Açık kahverengi kristal, Verim= %87, E.N= 138-140 °C
5 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3,ppm): = 8.03 (d, J = 8.59 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.59 Hz, 2H), 6.29 (s, 2H), 3.51 (ddd, J = 25.34, 2.82, 1.49 Hz, 4H), 2.62 (s, 3H), 1.82 (td, J = 8.83, 1.51, 1.51 Hz, 1H), 1.66 (d, J = 15.99 Hz, 1H) 13 C-NMR (100MHz, CDCl3,ppm): = 197.0, 176.3, 136.6, 135.8, 134.7, 129.1, 126.6, 52.3, 46.0, 45.9, 45.6, 26.7.
3.9. (3a R, 4S, 7R, 7a S)-2- (4- ((E)- 3- (4- m-toly) acryloyl) fenil)- 3a,4,7,7a- tetrahidro-
1H- metanizoindol- 1,3(2H)-dion (7a): Sarı renkli kristal, Verim= % 45, E.N= 172-173 oC
7a 1 H-NMR ( 400 MHz, CDCl3, ppm ): δ = 8.10-8.08 (dd, J= 6.8 Hz, 1.6 Hz, 2H), 7.80 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 7.50-7.47 (m, 3H), 7.36 (d, J= 2 Hz, 2H) 7.26 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 6.31-6.30 (m, 2H) 3.56-3.49 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.83 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 1.66 (d, J= 8.8 Hz, 1H). 13 C-NMR (100 MHz, CDCl3, ppm): = 189.6, 176.4, 145.6, 138.6, 137.9, 135.5, 134.7, 131.6, 129.2, 129.1, 128.9, 126.6, 125.7, 121.6, 77.3, 77.0, 76.7, 52.3, 45.9, 45.6, 21.3.
3.10. (3aR,4S,7R,7aS)-2-(4-((E)-3-(2-metoksifenill)acryloyl)fenil)-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-4,7-methanisoindole-1,3(2H)-dion (7b): Sarı renkli kristal, Verim= %62, E.N= 167-169 o C 7b 1 H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm): = 8.14-8.07 (m, 2H), 7.66-7.765 (m, 1H), 7.60 (d, J= 16 Hz, 2H), 7.43-7.35 (m, 1H), 7.31 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 7.04-6.97 (m, 2H), 6.30 (d, J= 1.6 Hz, 2H), 3.92 (s.3H), 3.55-3.51 (m,2H), 3.49-3.48 (m, 2H), 1.83 (d, J=8.8 Hz, 1H), 1.65 (d, J=8.8 Hz, 1H). 13 C-NMR(400 MHz, CDCl3, ppm):
3.11. (3a R, 4S, 7R, 7a S)-2- (4- ((E)- 3- (3- metoksifenil) acryloyl) fenil)- 3a,4,7,7a- tetrahidro- 1H- metanizoindol- 1,3(2H)-dion (7c): Sarı renkli kristal, Verim= %55, E.N =
176-178oC 7c 1 H-NMR ( 400 MHz, CDCl3, ppm ): δ = 8.08 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.79 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 16 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 7.6 Hz, 3H), 7.26 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.17-7.16 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.31 (d, J= 1.6 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.56-3.49 (m, 4H), 1.83 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 1.66 (d, J= 8.8 Hz, 1H). 13 C-NMR (100 MHz, CDCl3, ppm): = 189.6, 176.4, 159.9, 145.3, 137.8, 136.0, 135.5, 134.7, 130.0, 129.2, 126.6, 122.1, 116.5, 113.4, 77.4, 77.0, 76.7, 55.0, 52.3, 45.9, 45.6.
3.12. (3a R, 4S, 7R, 7a S)-2- (4- ((E)- 3- (3- klorfenil) acryloyl) fenil)- 3a,4,7,7a- tetrahidro- 1H- metanizoindol- 1,3(2H)-dion (7d): Sarı renkli kristal, Verim= %70, E.N=
147-150 oC 7d 1 H-NMR ( 400 MHz, CDCl3, ppm ): δ = 8.09 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.75 (d, J= 16 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53-7.51 (m, 2H) 7.41-7.35 (m, 4H), 3.56 (d, J= 1.6 Hz, 2H), 3.52-3.48 (m, 2H), 1.83 (d, J= 8 Hz, 1H), 1.66 (d, J= 8.8 Hz, 1H). 13 C-NMR (100 MHz, CDCl3, ppm): = 189.1, 187.6, 176.3, 151.2, 143.6, 141.3, 137.5, 137.2, 136.5, 135.7, 135.0, 134.8, 134.7, 131.1, 130.5, 130.2, 130.1, 129.8, 129.2, 128.2, 128.0, 127.6, 126.8, 126.6, 123.2, 122.9, 113.9, 77.3, 77.02, 76.7, 52.3, 45.9, 45.6. 3.13.
(E)-2-(4-(3-(furan-2-il)acryloyl)fenil)-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-4,7-metanoisoindol-1,3(2H)-dion (7e): Kahverengi kristal, Verim= % 80, E.N= 198-205oC
7e 1 H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm): = 8.09 (dd, J= 8.17, 0.90 Hz, 2H), 7.65-7.37 (m, 3H), 7.36-7.30 (m, 2H), 6.75 (d, J= 3.31 Hz, 1H), 6.53 (td, J= 3.32, 1.62, 1.62 Hz, 1H), 6.29 (d, J= 1.42 Hz, 2H), 3.54 (d, J= 1.38 Hz, 2H), 3.50-3.46 (m, 2H), 1.82 (dd, J= 8.87, 1.38 Hz, 1H), 1.64 (d, J= 8.84 Hz, 1H). 13 C-NMR (400 MHz, CDCl3, ppm):188.8, 176.4, 151.5, 145.2, 137.8, 135.6, 134.7,
3.14. (3a R, 4S, 7R, 7a S)-2- (4- ((E)- 3- (4- metoksifenil) acryloyl) fenil)- 3a,4,7,7a- tetrahidro- 1H- metanizoindol- 1,3(2H)-dion (7f): Yeşil renkli kristal, Verim= % 80, E.N=
172-178 °C 7f 1 H-NMR ( 400 MHz, CDCl3, ppm ): δ = 8.08-8.06 (dd, J= 8 Hz, 2 Hz, 2H), 7.80 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 7.63-7.61 (dd, J= 6.8 Hz, 2 Hz, 2H), 7.38 (d, J= 16 Hz, 1H), 7.35-7.33 (dd, J= 6.8 Hz, 1.6 Hz, 2H), 6.97-6.95 (dd, J= 6.8 Hz,1.6 Hz, 2H), 6.31-6.30 (t, J= 1.8 Hz, 2H), 3.56-3.48 (m, 4H), 1.65 (d, J= 8.8 Hz, 2H). 13 C-NMR (100 MHz, CDCl3, ppm): = 145.2, 138.2, 135.3, 134.6, 130.3, 129.1, 127.4, 126.5, 119.5, 114.4.
3.15. (3a R, 4S, 7R, 7a S)-2- (4- ((E)- 3- (p- toly) acryloyl) fenil)- 3a,4,7,7a- tetrahidro- 1H- metanizoindol- 1,3(2H)-dion (7g): Beyaz renkli kristal, Verim= % 80, E.N= 193-195 °C
7g 1 H-NMR ( 400 MHz, CDCl3, ppm ): δ = 8.09-8.07 (dd, J= 4.2 Hz, 1.6 Hz, 2H), 7.81 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.45 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 7.36-7.34 (m, 2H) 7.27-7.24 (m, 3H), 3.55-3.49 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.83 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 1.65 (d, J= 8.8 Hz, 1H). 13 C-NMR (100 MHz, CDCl3,ppm): = 189.7, 176.4, 145.5, 141.3, 138.0, 135.4, 134.7, 131.9, 129.7, 129.2, 128.5, 126.5, 120.8, 52.3, 45.9, 45.6, 21.5.
3.16. (3a R, 4S, 7R, 7a S)-2- (4- ((E)- 3- (4- bromfenil) acryloyl) fenil)- 3a,4,7,7a- tetrahidro- 1H- metanizoindol- 1,3(2H)-dion (7h): Turuncu renkli kristal, Verim= %55,
E.N= 239-241 °C 7h 1 H-NMR ( 400 MHz, CDCl3, ppm ): δ = 8.09-8.07 (dd, J= 6.8 Hz, 2 Hz, 2H), 7.76 (d, J= 16 Hz, 1H), 7.59-7.57 (m, 2H), 7.53-7.51 (m, 2H), 7.48 (d, J=15.6 Hz, 1H) 7.37-7.35 (dd, J= 6.8 Hz, 1.6 Hz, 2H), 6.31-6.30 (t, J= 1.6 Hz, 2H), 3.56-3.47 (m, 4H), 1.83 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 1.66 (d, J= 8.8 Hz, 1H). 13 C-NMR (100 MHz, CDCl3,ppm): = 189.2, 176.3, 143.9, 137.6, 135.7, 134.7, 133.6, 132.2, 129.8, 129.2, 126.6, 125.0, 122.3, 77.3, 77.0, 76.7, 52.3, 45.9, 45.6. 3.17. (3aR,4S,7R,7aS)-2-(4-((E)-3-(thiophen-2-yl)acryloyl)phenyl)-3a,4,7,7a-tetrahydro-1H-4,7-methanoisoindole-1,3(2H)-dion (7i): Sarı renkli kristal, Verim= %30, E.N= 210-216
°C 7i 1 H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm): = 8.07 (d, J= 8.43 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 8.36 Hz, 1H), 7.12 (dd, J= 4.94, 3.72 Hz, 1H), 6.30 (d, J= 1.57 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 3.53 (d, J= 24.88 Hz, 1H), 1.61 (s, 1H)
3.18. (3aR,4S,7R,7aS)-2-(4-(2,3-dibromo-3-(m-tolyl)propanoyl)phenyl)-3a,4,7,7a-tetrahydro-1H-4,7-methanoisoindole-1,3(2H) -dione ( 8a)
8a 1 H-NMR ( 400 MHz, CDCl3, ppm ): δ = 7.54 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J= 3.6 Hz, 3H), 7.23 (d, J= 3.6 Hz, 2H), 5.81 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 5.62 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 4.34 (d, J= 1.6 Hz, 2H), 3.46-3.45 (m, 2H), 3.29-3.28 (m, 2H), 2.66 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.88 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 1.56 (d, J= 11.2 Hz, 1H). 13 C-NMR (100 MHz, CDCl3,ppm): = 190.1, 174.1, 138.7, 137.8, 135.8, 134.4, 130.2, 129.9, 128.9, 128.8, 126.5, 125.4, 77.3, 77.0, 76.7, 51.3, 51.0, 49.7, 47.6, 46.7, 37.8, 21.4. 3.19. (3aR,4S,7R,7aS)-2-(4-(2,3-dibromo-3-(p-tolyl)propanoyl)phenyl)-3a,4,7,7a-tetrahydro-1H-4,7-methanoisoindole-1,3(2H)-dione (8b) 8b 1 H-NMR ( 400 MHz, CDCl3, ppm ): δ = 8.25 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 8.18 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.55 ( d, J= 4.4 Hz, 2H), 7.45-7.41 (m, 5H), 7.28-7.25 (m, 2H), 6.31-6.30 (m, 2H), 5.83-5.72 (dd, J= 11.2 Hz, 7.6 Hz, 2H), 5.66-5.62 (dd, J= 11.2 Hz, 6 Hz, 2H), 4.34 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 3.56 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 3.51-3.50 (dd, J= 3.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 3.47-3.44 (m, 2H), 3.29-3.28 (m, 2H), 2.67-2.64 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.89 (m, 2H), 1.66 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 1.58 (s, 1H), 1.30 (m, 2H), 0.90 (t, J= 7.2 Hz, 1H). 13 C-NMR (100 MHz, CDCl3, ppm): = 190.1, 176.2, 174.1, 139.5, 135.8, 135.0, 134.7, 134.4, 129.9, 129.7, 129.6, 128.2, 126.8, 126.5, 77.5, 77.0, 76.7, 52.3, 51.3, 51.0, 49.8, 49.7, 47.6, 46.8, 45.9, 45.6, 37.8, 21.3.
3.20. (3aR,4S,7R,7aS)-2-(4-(2,3-dibromo-3-(3-methoxyphenyl)propanoyl)phenyl)-3a,4,7,7a-tetrahydro-1H-4,7-methanoisoindole-1,3(2H)-dione (8c) 8c 1 H-NMR ( 400 MHz, CDCl3, ppm ): δ = 7.53 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.79-6.76 (dd, J= 8.8 Hz, 2.8 Hz, 1H), 4.35 (d, J= 1.6 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.46-3.44 (dd, J= 3.2 Hz, 2.4 Hz, 2H), 3.12 (s, 2H), 2.52-2.51 (m, 2H). 13 C-NMR (100 MHz, CDCl3,ppm): = 195.0, 179.4, 164.3, 142.9, 138.5, 138.3, 134.8, 131.9, 121.2, 121.0, 119.3, 83.3, 83.2, 83.0, 82.7, 60.6, 57.1, 55.5, 52.5, 45.5, 45.2, 45.0, 44.8, 44.6, 44.4, 44.2, 42.5. 3.21. (3aR,4S,5S,7R,7aS)-5,6-dibromo-2-(4-(2,3-dibromo-3-(4-ethoxyphenyl)propanoyl) phenyl)hexahydro-1H-4,7-methanoisoindole-1,3(2H)-dion (8d) 8d 1 H-NMR ( 400 MHz, CDCl3, ppm ): δ = 8.24 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 7.55-7.53 (dd, J= 6.8 Hz, 1.6 Hz, 2H), 7.52-7.42 (m, 2H), 7.00-6.39 (m, 3H), 5.81 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 5.66 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 4.36-4.34 (m, 2H), 4.17-4.11 (dd, J= 14.4 Hz, 7.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.46-3.43 (m, 2H), 3.28 (d, J= 1.2 Hz, 2H), 2.66 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 2.07 (s, 1H), 1.88 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 1.58 (s, 1H), 1.30-1.26 (t, J= 7.2 Hz, 2H). 13 C-NMR (100 MHz, CDCl3,ppm): = 190.1, 174.2, 160.2, 135.8, 134.4, 132.8, 130.4,
3.22. (3aR,4S,5S,7R,7aS)-5,6-dibromo-2-(4-(2,3-dibromo-3-(3-chlorophenyl)propanoyl) phenyl)hexahydro-1H-4,7-methanoisoindole-1,3(2H)-dione (8e) 8e 1 H-NMR ( 400 MHz, CDCl3, ppm ): δ = 8.23 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.55-7.53 ( m, 2H), 7.50-7.37 ( m, 3H), 6.30 (d, J= 1.6 Hz, 2H), 5.75-5.72 (dd, J= 8.4 Hz, 1.4 Hz, 1H), 5.60-5.57 (dd, J= 6.0 Hz, 2.6 Hz, 1H), 4.34 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 3.28-3.27 (m, 1H). 13 C-NMR (100 MHz, CDCl3,ppm): = 189.8, 176.2, 174.1, 140.0, 139.9, 136.9, 136.0, 134.7, 133.7, 130.15, 130.12, 129.9, 129.7, 129.5, 128.4, 126.8, 126.67, 126.62, 77.3, 77.0, 76.7, 52.3, 51.3, 51.0, 48.25, 48.22, 47.7, 46.4, 46.3, 45.9, 45.6, 37.8. 3.23. (3aR,4S,5S,7R,7aS)-5,6-dibromo-2-(4-(2,3-dibromo-3-(4-bromophenyl)propanoyl) phenyl)hexahydro-1H-4,7-methanoisoindole-1,3(2H)-dione (8f) 8f 1 H-NMR ( 400 MHz, CDCl3, ppm ): δ = 8.25 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.58-7.45 (m, 6H), 6.24 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 5.60-5.55 (m, 1H), 4.38 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 3.46-3.45 (m, 2H), 3.10 (d, J= 1.2 Hz, 2H), 2.51 (dd, J= 1.6 Hz, 1.0 Hz, 1H), 2.46 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 1.85 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 1.22-1.18 (m, 2H), 0.82-0.80 (m, 1H). 13 C-NMR (100 MHz, CDCl3, ppm): = 189.8, 176.2, 137.2, 136.8, 134.7, 133.7, 132.1, 129.9, 129.7, 126.8, 123.3, 77.3, 77.0, 76.7, 52.3, 48.5, 46.4, 45.9, 45.6.
3.24. (3aR,4S,5S,7R,7aS)-5,6-dibromo-2-(4-(2,3-dibromo-3-(thiophen-2-yl)propanoyl) phenyl)hexahydro-1H-4,7-methanoisoindole-1,3(2H)-dione (8g) 8g 1 H-NMR ( 400 MHz, CDCl3, ppm ): δ = 8.04 (s, 1H), 7.78 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.31-7.29 (m, 2H), 7.18-7.16 (dd, J= 4.0 Hz, 0.6 Hz, 1H), 6.28 (d, J= 1.6 Hz, 2H), 3.54 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 3.49-3.47 (m, 2H), 1.81 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 1.64 (d, J= 8.8 Hz, 1H). 13 C-NMR (100 MHz, CDCl3,ppm): = 189.8, 176.4, 138.0, 137.4, 136.8, 135.9, 135.1, 134.6, 132.2, 130.0, 127.2, 126.5, 120.1, 77.3, 77.0, 76.7, 58.4, 52.3, 45.9, 45.6, 27.8, 24.9, 22.2, 19.9, 18.3, 17.7, 11.2.
TARTIŞMA ve SONUÇ
Çalışmamızda ilk önce, Diels-Alder tepkimesi ile, 1,3-siklopentadien ve maleikanhidrit’in katılma reaksiyonu istenilen ürün yüksek verimlerle sentezlenerek yapısı spekroskopik analizler ve literatür bilgilerinden faydalanılarak aydınlatıldı.
Çalışmanın ikinci kademesinde ise Diels-Alder katılma ürünü ile altı farklı benzaldehit türevinin Claisen-Schmidt kondenzasyonu sonucunda farklı fonksiyonlu gruba sahip kalkon birimi içeren bileşikler sentezlendi. Bu reaksiyon ilgili bileşiklerin metilen klorürde çözülerek üzerine piperidin ilave edilelerek 24 saat saat reflüks işlemi uygulanması ile yapıldı.
R = Ph, p-CH3-Ph, p-OCH3-Ph, p-Cl-Ph, p-Br-Ph, Tiyofen
.
Çalışmanın bu aşamasında; saf olarak elde edilen kalkon türevlerine brom katılma reaksiyonları gerçekleştirildi. Bunun için ilgili kalkon bileşiği metilenklorürde çözüldü. Metilenklorür üzerine alınan Br2 damla damla ilave edildi. Reaksiyon esnasında HBr gazı
çıkışı olduğu için kurutucu başlığında gaz çıkışı tutuldu. Reaksiyon oda koşullarında 24 saat manyetik olarak karıştırıldı. 24 saat sonrasında ekstraksiyon yapıldı. Kristallendirme işlemi sonucu madde saf olarak elde edildi.
R = m- CH3-Ph, p-CH3-Ph, m- OCH3-Ph p-OCH3-Ph, m- Cl-Ph, p-Br-Ph, Tiyofen
Projede sentezi gerçekleştirilen katılma ürünlerinin yapıları spekroskopik analizler ve literatür bilgilerinden faydalanılarak aydınlatıldı. Bu çalışma sonucunda elde edilen kalkon ve katılma ürünleri ilk defa sentezlenmiş oldu.
KAYNAKLAR
1. Albert, A., 1968. Heterocyclic Chemistry, Athlone Press, London, 2nd edn.,
2. Ankhiwala, M.D., 1990. Studies on Flavonoıds, Part II, Synthesis and antimicrobial
Activity of 8-bromo-7-n-butoxy-6-nitro-flavones, -flavonols, -flavanones. Journal of the Indıan Chemical Society,( 67), 913-915.
3. Balci, M., Dastan, A., 2006. High Temperature Bromination of Bicyclic
Hydrocarbons, Jordan Journal of Chemistry, 1, 25-38.
4. Budak, Y., Ceylan, M., 2009. Chinese Journal of Chemistry,( 27), 1575-1581. 5. Calo, V., Lopez, L., Valentino, D.S., 1978. Synthesis., 139
6. Cott Daire J., a Kirk J. Ziegler, Vincent P. Owens, Jeremy D. Glennon, Andrew E. Grahamb and Justin D. Holmes,, 2005. Diels–Alder reactions between maleic anhydride and furan derivatives in supercritical CO2, Green. Chem., (7), 105–110. 7. Deng Li-Ping, Fang-Ming Liu, Hou-Yong Wang,, 2005. 1,3-Dipolar Cycloaddition
Reaction: Synthesis of Novel 5,6-Dehydronorcantharidin Derivatives of Substituted Aromatic Amines with potential antitumor activities, J. Heterocyclic Chem.,42, 13.
8. Deng, L., Liu, F., Wang , H., J. Heterocyclic Chem., 2005. 1,3-Dipolar Cycloaddition
Reaction: Synthesis of Novel 5,6-Dehydronorcantharidin Derivatives of Substituted Aromatic Amines with potential antitumor activities,( 42), 13.
9. Dong, M., Zhang , J., Peng, X., Lu, H., Yun, L., Jiang, S., Dai, Q.,
2010.Tricyclononene carboxamide derivatives as novel anti-HIV-1 agents, European Journal of Medicinal Chemistry,( 45), 4096-4103.
10. Fayed, T. A. ve Awad, M. K., , 2004. Dual Emission of Chalcone-Analogue Dyes
Emitting in the Red Region, Chemical Physics,( 303), 317-326.
11. Holla, B. S.; Akberali P. M., 2001. Shivananda, M. K., Studies on nitrophenylfuran
derivatives: part XII. synthesis, characterization, antibacterial and antiviral activities of some nitrophenyl-furfurylidene- 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazines. Farmaco. 52, 919.
12. Herencia, F., Ferrandız, M. L., Ubeda, A., Dominguez, J. N., Charris, J. E., Lobo, G.
M. ve Alcarez, M. J., 1998. Synthesis and Anti-Inflammatory Activity of Chalcone Derivatives. Bioorganic & Medicinal Chemistry, (8), 1169-1174.
13. Hu, Z., Liu, J., Dong, Z., Guo, L., Wang, D., Zeng, P., 2004. Synthesis of Chalcones
Catalysed by SOCl2/ EtOH, Journal of Chemical Research, February,158-159.
15. İhan, Ö., Sarıpınar , E., Akçamur, Y., J., 2005. Heterocyclic Chem., Synthesis of
Some Pyrazole-3-Carboxylic Acid-Hydrazide and Pyrazolopyridazine Compounds ,(42), 117.
16. Jovanovic, B. Z., Misic, V. M., Marinkovic, A. D., Csanadi, J., 1999. 13C NMR
Spectra of Pyridine Chalcone Analogs, Journal of Molecular Structure, 482-483, 371-374.
17. Kumar S.K., Erin H., Catherina P., Gurulingappa, H., Davidson, N. E. ve Khan, S. R.,
2003. Design, Synthesis, And Evaluation Of Novel Boronic-Chalcone Derivatives As Antitumor Agents. J.Med.Chemistry,( 46), 2813-2815.
18. Li, J. T., Yang, W. Z., Wang, S. X., Lı, S. H. ve Lı, T. S., 2002. Improved Synthesis
Of Chalcones Under Ultrasound Irradiation. Ultrasonics Sonochemistry,( 9), 237-239.
19. Lin, Y. M., Zhou, Y., Flavın, M. T., Zhou, L. M., Nıe, W. ve Chen, F. C., 2002.
Chalcones and Flavonoids as Anti-Tuberculosis Agents, Bioorganic & Medicinal Chemistry, (10), 2795-2802.
20. Lunardi, F., Guzela, M., Rodrıgues, A. T., Correa, R., Eger-Mangrıch, I., Steındel, M.,
Grısard, E. C., Assreuy, J., Calıxto, J. B. ve Santos, A. R. S., 2003. Tripanocidal and Leishmanicidal Properties of Substitution-Containing Chalcones, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, (47), 1449-1451.
21. March, J., 1987. Advanced Organic Chemistry, Third ed., McGraw Hill, New York,
659.
22. McCluskeya Adam, Mirella A. Keanea, Lisa-Maree Mudgeeb, Alistair T.R. Simb,
Jennette Sakoffc, Ronald J. Quinnd., 2000. Anhydride modified cantharidin analogues. Is ring opening important in the inhibition of protein phosphatase 2A, Eur. J. Med. Chem,( 35), 957–964.
23. Palmer David R. J., 2004. Endo- vs. Exo-Selectivity in Diels-Alder Reactions of
Maleic Anhydride J. Chem. Ed., (81), 1633-1636.
24. Pitchumani, K.; Velusamy, P.; Sabithamala, S.; Srinivasan, C., 1994. Modification of
chemical reactivity upon cyclodextrin encapsulation: : Asymmetric bromination of chalcone and benzylideneacetone., Tetrahedron. 50, 7903.
25. Pigeon, P., Sikoraiova, J., Decroix, B., 2002. Heterocycles intramolecular addition of a
isoindolo-[2,1-26. Ram V.J., Saxena A.S., Srivastava S., Chandra S., 2000. Oxygenated Chalcones and
Bischalcones as Potential Antimalarial Agents, Bioorg. Med. Chem. Lett.( 10), 2159-2161.
27. Rao, Y. K., Fang, S. H. ve Tzeng, Y. M., 2004. Differential Effects of Synthesized 2’
Oxyganeted Chalcone Derivatives: Modulation of Human Cell Cycle Phase Distribution. Bioorganic & Medicinal Chemistry, (12), 2679-2686.
28. Rolf, V.H., Wellinga, K. ve Grosscurt, C., 1978. 1-Phenylcarbamoyl-2-Pyrazolines: a
New Class Of Insecticides. 2.Synthesis and Insecticidal Properties of 3,5- Diphenyl-1-Phenylcarbomoyl-2-Pyrazolines. J. Agric. Food. Chem,( 28), 915-918.
29. Schmart I. M.,Knot-Tso, M. E., 2004. Endo- vs. Exo-Selectivity in Diels-Alder
Reactions of Maleic Anhydride J. Chem. Ed.,( 81), 1633-1636.
30. Sebtı, S., Solhy, A., Smahı, A., Kossır, A., Oumımoun, H., 2002.Dramatic Activity
Enhancment of Natural Phosphate Catalyst By Lithium Nitrate An Efficient Synthesis of Chalcones. Catalysis Communications,( 3), 335-339.
31. Sebtı, S., Solhy, A., Tahır, R., Boulaajaj, S., Mayoral, J. A., Fraıle, J. M., Kossır, A.,
Oumımoun, H., 2001.Calcined Sodium Nitrate/Natural Phosphate: An Extremely Active Catalyst for The Easy Synthesis of Chalcones in Heterogeneous Media, Tetrahedron Letters,( 42), 7953-7955.
32. Stotter, P.L., Hill, K.A., 1973. J.Org., 40,2976
33. Wu J.-H., Wang X.-H., Yi Y.-H. ve Lee K.-H., 2003. Anti-Aıds Agent 54. A Potent
Anti-HIV Chalcone And Flavonoids From Genus Desmos, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,( 13), 1813-1815.
EKLER 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 ppm 1.636 2.421 4.192 5.324 6.718 6.723 6.735 6.740 6.746 7.222 7.241 7.285 7.304 7.325 7.344 7.457 7.475 7.543 7.582 7.768 7.807 7.957 7.962 7.974 7.979 7.984 0.42 2.60 1.68 1.67 0.87 0.96 0.43 1.32 1.00 0.92 1.71 3- metilli kalkon 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 ppm 21.384 76.719 77.038 77.355 113.944 121.813 125.549 128.637 128.773 128.873 130.960 131.090 135.274 138.523 143.359 151.062 188.150 3- metilli kalkon
12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 ppm 3.913 4.258 6.700 6.721 6.938 6.959 6.984 7.003 7.022 7.285 7.352 7.356 7.374 7.391 7.395 7.633 7.641 7.657 7.660 7.673 7.940 7.961 8.102 8.141 1.46 1.02 0.88 0.46 0.65 0.47 0.99 1.00 0.55 KO-14-2b 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180 190 200 ppm 55.551 76.767 77.085 77.403 111.213 113.928 120.692 122.859 124.361 128.762 128.991 131.083 131.296 138.656 151.060 158.645 188.758 KO-14-2b
Şekil 2. (E)- 1- (4- aminofenil) -3- (2- metoksifenil)prop-2-en-1-on (10b)
11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 ppm 1.624 2.534 3.883 3.896 3.898 4.194 6.713 6.719 6.724 6.736 6.740 6.747 6.955 6.957 6.961 6.963 6.975 6.977 6.982 6.983 7.169 7.173 7.179 7.251 7.270 7.286 7.332 7.351 7.371 7.529 7.568 7.752 7.790 7.948 7.953 7.965 7.970 7.976 0.08 0.13 0.63 0.10 1.42 0.94 1.00 0.48 0.52 0.51 0.59 0.59 0.50 1.04 KO-13 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180 190 200 ppm 55.360 76.738 77.055 77.373 113.338 113.941 115.822 120.922 122.376 128.477 129.873 131.120 136.731 143.037 151.204 159.909 188.099 KO-13
10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 ppm 1.601 4.214 6.722 6.726 6.739 6.743 7.285 7.364 7.371 7.378 7.380 7.396 7.498 7.502 7.504 7.507 7.513 7.519 7.523 7.545 7.584 7.653 7.712 7.751 7.952 7.956 7.968 7.973 0.35 0.93 1.01 0.18 0.73 0.54 0.63 0.48 0.56 1.00
KO-15 meta klor
200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 ppm 76.706 77.023 77.341 113.959 123.283 126.688 127.665 128.269 129.875 130.125 131.172 134.863 137.217 141.374 151.335 187.594 KO-3 klor
Şekil 4. (E)- 1- (4- aminofenil) -3- (3- klorfenil)prop-2-en-1-on (10d)
10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 ppm 4.218 5.324 6.713 6.720 6.725 6.737 6.742 6.748 7.285 7.303 7.323 7.520 7.522 7.525 7.535 7.538 7.542 7.561 7.574 7.696 7.735 7.805 7.809 7.814 7.943 7.949 7.954 7.966 7.971 1.11 1.00 0.43 0.23 0.66 0.30 0.34 0.53 0.50 1.00 KO-24a 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 ppm 76.705 77.023 77.340 113.962 123.012 123.295 127.159 128.293 130.395 130.585 131.176 132.786 137.507 141.278 151.276 187.548 KO-24a
10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 ppm 0.015 0.023 0.031 0.877 1.664 4.191 5.322 6.514 6.519 6.523 6.527 6.685 6.693 6.700 6.707 6.711 6.723 6.728 6.734 7.277 7.286 7.470 7.509 7.525 7.529 7.570 7.600 7.609 7.945 7.951 7.956 7.968 7.973 7.979 0.27 1.05 0.41 0.50 0.86 1.35 1.00 FTH-20 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 ppm 76.747 77.064 77.382 112.520 113.940 115.306 119.458 128.490 129.333 131.034 144.449 151.174 152.014 187.546 FTH-20b Şekil 6. (E)-1-(4-aminofenil)-3-(furan-2-il)prop-2-en-1-on (10f) a) 400 MHz 1H-NMR spektrumu (CDCl3) b) 400 MHz 13C-NMR spektrumu (CDCl3)
9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 ppm 1.587 1.610 1.794 1.798 1.802 1.816 1.821 1.824 3.526 3.530 3.534 3.538 3.542 3.546 3.550 3.583 3.589 3.602 3.606 3.609 3.613 3.626 6.334 6.338 6.343 7.285 0.85 0.73 1.11 1.05 1.00 FTH-1t 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 ppm 46.109 47.085 52.766 76.756 77.074 77.392 135.546 171.399 fth-1t
Şekil 7. (3a R, 4S, 7R, 7a S)-3a, 4, 7, 7a-tetrahidro- 4, 7-metanizobenzofuran-1, 3-dion (3)
11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 ppm 1.636 1.658 1.676 1.810 1.814 1.828 1.832 1.836 2.621 3.474 3.478 3.481 3.485 3.496 3.503 3.537 3.541 3.544 3.548 6.283 6.287 6.292 7.285 7.297 7.302 7.314 7.319 8.022 8.027 8.039 8.043 0.78 0.54 1.39 0.99 1.18 0.01 0.94 0.90 1.00 FTH-2T 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 ppm 26.690 45.613 45.912 52.335 76.727 77.045 77.249 77.362 126.596 129.079 134.683 135.887 136.650 176.358 197.016 FTH-2T
Şekil 8. (3a R, 4S, 7R, 7a S)-2- (4- asetilfenil)-3a,4,7,7a- tetrahidro- 1H- metanizoindol- 1,3(2H)-dion (5)
9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 ppm 1.604 1.650 1.672 1.824 1.828 1.847 2.426 3.490 3.494 3.497 3.501 3.562 6.309 6.313 7.257 7.275 7.284 7.322 7.345 7.361 7.366 7.461 7.468 7.476 7.507 7.786 7.825 8.081 8.085 8.098 8.102 0.51 0.62 0.55 1.49 1.08 1.12 0.94 0.08 0.88 1.30 1.70 0.54 0.10 1.00 KO-22 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 ppm 21.357 45.633 45.926 52.343 76.708 77.025 77.343 121.648 125.774 126.605 128.901 129.134 129.258 131.604 134.703 135.516 137.938 138.695 145.658 176.405 189.667 KO-22
Şekil 9. (3a R, 4S, 7R, 7a S)-2- (4- ((E)- 3- (4- m-toly) acryloyl) fenil)- 3a,4,7,7a- tetrahidro- 1H- metanizoindol- 1,3(2H)-dion (7a)
11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 ppm 0.888 0.905 0.922 1.128 1.266 1.286 1.304 1.323 1.647 1.669 1.822 1.844 2.627 3.487 3.491 3.494 3.498 3.510 3.516 3.557 3.910 3.922 3.936 3.943 3.993 5.324 6.308 6.312 6.963 6.983 7.007 7.024 7.043 7.286 7.332 7.354 7.376 7.393 7.396 7.415 7.432 7.436 7.588 7.628 7.650 7.653 7.668 7.945 7.967 8.077 8.099 8.102 8.130 0.71 0.86 0.56 0.71 0.82 0.92 1.15 0.87 0.56 0.64 1.00 0.70 0.82 0.50 1.16 KO-37-2 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 ppm 31.598 45.623 45.919 52.337 55.537 76.716 77.033 77.352 111.242 120.780 122.691 123.761 126.548 129.309 129.528 131.076 131.938 134.699 135.332 138.244 141.040 158.906 176.457 190.202 KO-37-2 Şekil 10. (3aR,4S,7R,7aS)-2-(4-((E)-3-(2-metoksifenill)acryloyl)fenil)-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-4,7-methanisoindole-1,3(2H)-dion (7b) a) 400 MHz 1H-NMR spektrumu (CDCl3) b) 400 MHz 13C-NMR spektrumu (CDCl3)
9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 ppm 1.598 1.652 1.674 1.827 1.849 3.494 3.500 3.504 3.564 3.886 6.311 6.315 7.010 7.016 7.169 7.173 7.253 7.272 7.285 7.286 7.349 7.370 7.389 7.454 7.494 7.771 7.810 8.076 8.097 0.65 0.59 0.53 0.97 1.05 1.37 0.92 0.47 0.49 0.42 1.42 0.64 0.56 1.00 KO-15 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 ppm 45.626 45.925 52.349 55.380 76.771 77.089 77.406 113.406 116.567 121.182 122.141 126.642 129.280 130.018 134.702 135.576 136.069 137.816 145.349 159.946 176.436 189.633 KO-15
Şekil 11. (3a R, 4S, 7R, 7a S)-2- (4- ((E)- 3- (3- metoksifenil) acryloyl) fenil)- 3a,4,7,7a- tetrahidro- 1H- metanizoindol- 1,3(2H)-dion (7c)
12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 ppm 1.266 1.283 1.301 1.613 1.652 1.674 1.827 1.847 1.850 2.072 3.483 3.495 3.499 3.503 3.506 3.518 3.524 3.558 3.562 4.135 4.153 6.311 7.287 7.359 7.364 7.368 7.380 7.387 7.406 7.407 7.412 7.416 7.428 7.432 7.480 7.517 7.519 7.530 7.533 7.652 7.738 7.778 8.084 8.106 0.14 0.35 0.55 0.51 0.09 0.88 1.02 0.86 0.47 0.71 0.62 0.16 0.25 0.84 0.51 0.52 0.08 1.00 KO-19 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 ppm 45.641 45.936 52.350 76.711 77.028 77.346 113.961 122.974 123.280 126.680 126.824 127.675 128.009 128.281 129.281 129.886 130.126 130.257 130.521 131.174 134.705 134.869 135.033 135.785 136.563 137.220 137.521 141.392 143.633 151.295 176.369 187.604 189.163 KO-19
Şekil 12. (3a R, 4S, 7R, 7a S)-2- (4- ((E)- 3- (3- klorfenil) acryloyl) fenil)- 3a,4,7,7a- tetrahidro- 1H- metanizoindol- 1,3(2H)-dion (7d)
