Nöropatik a¤r› tedavisinde non-opioid ve
opioid ajan kullan›m›
Prof. Dr. Meltem Uyar, Uzm. Dr. Can Eyigör
REVIEW
DERLEME
ÖZET
Nöropatik a¤r› tedavisi yeni tedavilere ra¤men hala zordur ve tüm sorunlar ve altta yatan mekanizmalar› için ifle yarayan tek bir tedavi bulunmamaktad›r. Etkin nöropatik a¤r› tedavileri için giderek artan kan›tlar göz önüne al›nacak olursa, klinisyenin a¤r›y› rahatlatmada hangi ilaçlar›n en etkili oldu¤unu ve ilaçlarla iliflkili en az say›daki advers etkileri bilmesi önem kazanmaktad›r ve nöropatik a¤r› durumlar›n›n tedavi edilmesi için kan›ta dayal› bir algoritmaya ihtiyaç duyulmaktad›r.
‹dealde, böyle bir algoritmada non-opioid ve opioid ilaç seçimleri için gereken kan›tlar bir ilac›n hem etkinlik hem de yan etkiler aç›s›ndan di¤erleriyle do¤rudan bir flekilde karfl›laflt›r›lmas›na dayal› olmal›d›r. Bugün için mevcut olan bu tür do¤rudan karfl›laflt›rmalar az say›dad›r.
Anahtar kelimeler: nöropatik a¤r›, Non-steroid antiinflamatuar ilaçlar, parasetamol, opioidler
SUMMARY
Treatment of neuropathic pain is difficult despite new treatments and there is no single treatment that Works for all conditions and their underlying mechanisms. Given the increasing evidence for effective treatments of neuropathic pain, it is important for the clinician to know which drugs are most effective neuropathic pain relieving pain and associated with the fewest adverse effects and there is a need for an evidence-based algorithm to treat neuropathic pain conditions. Ideally, the evidence for the non-opioids and opioids choices in such an algorithm would be based on direct comparisons of one drug with another, for both efficacy and side effects. There are very few such direct comparisons available.
Key words: Neuropathic pain, nonsteroid antiinflammatory agents, paracetamol, opioids
Ege Üniversitesi T›p Fakültesi, Angoloji Bilim Dal› Baflvuru Adresi:
Prof. Dr. Meltem Uyar e-posta: meltem.uyar@ege.edu.tr
Ege Üniversitesi T›p Fakültesi, Algoloji Bilim Dal›, 35100, Bornova, ‹zmir Tel.: 0.232 39021 57
Department of Algology, Medical Faculty of Ege University Correspondence to:
Meltem Uyar, Professor
Department of Algology, Medical Faculty of Ege University 35100, Bornova, Izmir Tel.: + 90.232 39021 57
IASP’ nin tan›m›na göre nöropatik a¤r›, sinir sis-teminde primer lezyon veya disfonksiyonun ne-den oldu¤u ya da bafllatt›¤› a¤r›d›r (Merskey 1994). ABD’de nöropatik a¤r›dan etkilenmifl olan kiflilerin say›s› bilinmemektedir, ancak bu say›n›n 2 ile 6 milyon aras›nda oldu¤u hesaplanmaktad›r (Berger ve ark. 2004, Foley 2003). Kronik a¤r› (nöropatik a¤r›n›n bir altgrubunu oluflturdu¤u) hesaplamalar› hem geliflmifl hem de geliflmekte olan ülkelerdeki nüfusun yaklafl›k olarak %20’sinin etkilenmifl oldu¤unu düflündürmekte-dir (Breivik 2005). Bu sorun periferik veya santral somatosensoryel sinir sisteminde meydana gelen travma, enflamasyon, iskemi ve metabolik ve neoplastik bozukluklar gibi çok çeflitli hasarlar sonucunda geliflebilmektedir. Periferik nöropatik a¤r›n›n yayg›n (s›k rastlanan) örnekleri diyabetik nöropati, postherpetik nevralji (PHN) ve trigemi-nal nevraljidir. Santral nöropatik a¤r› ise santral post-stroke a¤r›s›n›, multipl sklerozda görülen a¤r›y› ve spinal kord injurisi sonras›nda görülen a¤r›y› içermektedir (Attal 2000). Günümüzde nöropatik a¤r› tedavisinde bafll›ca limitasyon kul-lan›lan ilaçlar›n off-label (Bir ilac›n onaylam›fl kullan›labilirlik alan› d›fl›nda kullan›m›) olmas›d›r. Özellikle anti-depresanlar ve anti-konvülzanlar. Ancak di¤er ajanlar›n da yararl› etkileri gösteril-mifltir; opioid, tramadol, topikal medikasyon (lidokain, kapsaisin). Baz› tedavilerde ise mek-siletin, baklofen, ketamin ve non-steroid anti inflamatuvar (NSA‹) ajanlar kullan›lm›flt›r. Tüm bu ajanlar›n kullan›lmas›na ra¤men nöropatik a¤r›l› hastalarda anlaml› a¤r› azalmas› yar›dan daha azd›r (Eisenberg ve ark. 2005). Nöropatik a¤r› sinir sisteminde afferent sensoryel yollar boyunca hasar ya da disfonksiyon sonucuyla olu-flur. Bu lezyon santral sinir sistemi ya da perifer-al sinir yada dorsperifer-al root ganglionu düzeyinde ola-bilir. Nöropatik a¤r› makenizmalar› NMDA resep-törlerini içerebilir (Namaka ve ark. 2004). Nöropatik a¤r› mekanizmas›nda rol oynayan NMDA reseptörlerini aktive eden prostoglandin ve nitrik oksitin her ikiside ketorolak ile inhibe edilir (Katafuchi ve ark. 2005). NSA‹ ilaçlar pros-toglandin inhibisyonu ile NMDA reseptör cevab›n› körlefltirir ve hayvanlarda nöropatik hasara ba¤l› oluflan hiperaljeziyi hafifletir (Ma ve Eisenach 2002). NSA‹ ilaçlar inflamasyon, a¤r› ve ateflin tedavisinde çok yayg›n kullan›lmaktad›r. Etkileri siklooksijenazda prekürsör enzim inhi-bisyonuyla prostoglandin sentezinin bloklan-mas›ylad›r. NSA‹ ajanlar›n inflamasyon ve hiper-aljeziyi, spinal kord dorsal boynuz nöronlar›nda
c-Fos expresyonunu inhibe ederek azaltt›¤› gös-terilmifltir (Buritova ve ark. 1998, Ferreira ve ark. 1973). Birçok çal›flma NSA‹ etkinin santral kom-ponentini ayd›nlatm›flt›r. Spinal kordda, PGE2
presinaptik etkiyle primer afferent C liflerinde glutamat sal›n›m›n› artt›r›r (Ferreira ve Lorenzetti 1996) ve postsnaptik dorsal boynuz nöronlar›n› direkt uyararak mevcut nonselektif katyonlar› aktive eder (Baba ve ark. 2001). Her iki etki santral sensitizasyona ve a¤r› bölgesinin genifllemesine yol açar. Sonuçta NSA‹ ajanlar santral ve periferal etkiyle PGE2 sentezini inhibe
ederek antihiperaljezi ve enflamasyonda azal-maya yol açarlar.
Nöropatik a¤r›n›n yönetiminde primer amaç tek ajanla a¤r›n›n hafifletilmesidir, ancak rutin pratik-te ise kronik nöropatik a¤r›da yepratik-terli rahatlama monoterapi ile çok seyrek sa¤lanabilmektedir. Nöropatik a¤r› birçok a¤r› sendromuyla birlikte olabilir ve konvansiyonel analjezik tedavilere zor yan›t verirler (Rice ve Hill 2006, Dworkin ve ark. 2003). Bu kompleks ve dirençli durumda, iki yada daha fazla sinerjistik mekenizmal› ajan›n kombine kullan›m›na s›kl›kla ihtiyaç vard›r (örn: gabapentin+lamotrigine). Klinik monoterapi uy-gulamalar›nda, doza ba¤›ml› yan etkiler nede-niyle tedavi k›s›tlanmaktad›r. Monoterapi ile nö-ropatik a¤r›l› hastalar›n yaln›zca % 70’inde yan›t al›n›r (Ilse 2002). Bu hastalarda farkl› etkili iki ya da daha fazla ajanla suboptimal dozlar›n kulla-n›lmas› additif etki sa¤lar ve her ajanla ortaya ç›kabilecek yan etkiler olmaks›z›n yeterli a¤r› rahatlamas› sa¤lan›r. Literatür taramas›nda nöropatik a¤r› tedavisinin algoritmas›n› göstere-cek çal›flma yoktur. Nöropatik a¤r› tedavisi 4 basama¤a ayr›lm›fl ve NSA‹ analjezikler 4 basa-makta da adjuvan ajanlar olarak adland›r›lm›flt›r (Namaka ve ark. 2004). NSA‹ ajanlar özellikle po-lifarmasi uygulanan hastalarda s›kl›kla kulla-n›lmaktad›r. NSA‹ ajanlar geleneksel olarak nöropatik a¤r›da kullan›lmazlar çünkü nöropatik a¤r› genellikle asetaminofen ve NSA‹ ilaçlara di-rençlidir (Namaka ve ark. 2004, Backonja ve Serra 2004). Nöropatik a¤r›da en iyi yönetim mul-tidisipliner yaklafl›md›r. Tedavide ilk olarak yan etkileri en düflük ajanlar kullan›lmal›d›r. Basit analjezikler (asetaminofen ve NSA‹) pür nöro-patik a¤r›da genellikle etkisizdir fakat yandafl nosiseptif durumlarda (siyataljide muskuloskletal bel a¤r›s›nda) yararl› olabilir (Gilron ve ark. 2006). Yay›mlanan büyük hasta say›l› tarama çal›flmalar›nda nöropatik a¤r›da bafll›ca yönetim
hala çok etkili nöropatik a¤r› tedavisi ilaçlar›n›n yerine parasetamol ve NSA‹ gibi konvansiyonel analjeziklerle yap›lmaktad›r (Hans ve ark. 2007, Gore ve ark. 2007). Yine nöropatik a¤r›da kon-vansiyonel analjeziklerin yayg›n kullan›m› rapor edilmifltir (Backonja ve Serra 2004, Berger ve ark. 2004, Gilron ve ark. 2002). Nöropatik komponent içeren bel ve boyun a¤r›lar› gibi mikst a¤r›l› nöropatik hastal›klarda, diabetik nöropati veya postherpetik nevralji gibi pür a¤r›l› nöropatik hastal›klarla karfl›laflt›r›ld›¤›nda NSA‹ ve opioid kullan›m oran› daha yüksek saptanm›flt›r (Gore ve ark. 2007). Özellikle mikst a¤r›l› nöropatik hastal›klarda nöropatik a¤r›n›n tan›s› zordur. Hastalar›n 1/3 ten fazlas›nda kronik nosiseptif a¤r› durumlar› mevcuttur ve nosiseptif a¤r› kom-ponenti, nöropatik a¤r› komponentinin bask›lan-mas›na neden olur. Bu nedenle nosiseptif kom-ponentin ilk tedavi seçene¤i olan NSA‹ ilaçlar bu hastalarda daha fazla kullan›lmaktad›r. Mikst a¤r›l› nöropatik hastal›klarda NSA‹ ile birlikte spesifik ajanlar da kombine edilmelidir. Ancak sadece %15.5 hasta nöropatik a¤r›da etkili ajan-larla, NSA‹ ilaçlar›n kombine kullan›m› saptanm›fl ve bu nedenle nöropatik a¤r› komponentinin muhtemel yeterince tedavi edilemedi¤i gösteril-mifltir (Gore ve ark. 2007). Gilron ve ark, nöropatik a¤r›l› hastalar›n %25’inde yaflamlar› boyunca nöropatik a¤r›da etkili ilaçlar›n denen-medi¤ini ve bu hastalar›n %73’ünde keza parase-tamol veya NSA‹ kullanan hastalar›n yar›s›nda yeterli a¤r› kontrolü sa¤lanamad›¤›n› sapta-m›fllard›r (Gilron ve ark. 2002). Yeterli a¤r› pal-yasyonu sa¤layamamas›na ra¤men konvansiy-onel ilaçlar›n nöropatik a¤r›da yayg›n kullan›m› bir çok hastan›n kombinasyon tedavisi almas›na ba¤l›d›r. %73 hasta ikili kombine, %33 hasta ise üçlü kombine tedavi al›yordu. Antiepileptik ilaçlar özellikle monoterapide tercih edilmektedir (Hans ve ark. 2007).
Ancak Namaka ve ark, breakthruogh nöropatik a¤r›da di¤er ilk basamak ajanlarla kombine olarak NSA‹ ilaç kullan›m›n› göstermifllerdir (Namaka ve ark. 2004). Opioidlerle NSA‹ ilaçlar›n kombine kullan›m› ‘’opioid dozunu azalt›c›’’ etkiye sahiptir (Mercadante ve ark. 2002). Literatürde nöropatik a¤r›da etkinli¤i ve uzun süreli analjezik etkilerine dair bilgilerde tutars›zl›k vard›r (Jensen ve Larson 2001, Woolf ve Max 2001, MacPherson 2000). NSA‹ ajanlar›n önerilen dozlar› nöropatik a¤r› yönetiminde kul-lan›labilir ancak baz› bireysel cevaplar
beklenen-den çok daha iyi olabilir. NSA‹ ajanlar özellikle kronik nöropatik a¤r› tedavisi verilen hastalarda kombine kullan›mda, epizodik ara a¤r›lar›n tedavisinde yararl› olabilir (Raffa 2001). NSA‹ ilaç-lar CRPS tip hastailaç-larda enflamatuvar semptom-lar›n tedavisinde ve a¤r›n›n azalt›lmas›nda çok s›k kullan›lmaktad›r, fakat uzun süreli etkileri ve güvenli¤i hakk›nda bilgi eksikli¤i mevcuttur (Stacey 2005). Kausar ve ark. vaka sunumunda, epidural fentanil+gabapentin medikasyonuna yan›t vermeyen meme Ca’l› hasta da oral ketoro-lak uygulamas› ile dramatik a¤r›da azalma sa¤land›¤› rapor edilmifltir (Kausar ve Davis 2006). Ketorolak orta antienflamatuvar etkili ve çok belirgin analjezik etkilidir. Hayvan model-lerinde 800 kat daha analjezik etkinli¤e sahip oldu¤u gösterilmifltir (Gillis ve Brogden 1997). Ripamonti ve ark, inatç› nöropatik a¤r›da subku-tan infüzyon ketorolak uygulamas›n›n yan›t›n› rapor etmifllerdir (Ripamonti ve ark. 1996). Myers ve ark, ketorolak’›n subkutan infüzyonunun kan-sere ba¤l› a¤r›l› hastalarda ki bunlar›n baz›lar›nda nöropatik a¤r› vard›, %80 semptomatik iyileflme oldu¤unu göstermifllerdir (Myers ve Trotman 1994). Bu vaka gösterir ki ketorolak nöropatik kanser a¤r›s›n› düzeltebilir. Sonuçta ketorolak geleneksel ajanlara zay›f yan›t veren hastalarda denenebilir. Nalamachu ve ark, karpal tünel sendromuna ba¤l› nöropatide, 2x500 mg/gün naproksen kullan›m›n›n %5 lidokain patch kadar etkili oldu¤unu göstermifllerdir (Nalamachu ve ark. 2006). Hurley ve ark, ratlardaki çal›flmas›nda gabapentin ve pregabaline eklenen naproksenin sinerjistik yada additif etkiyle periferal enflamasy-ona ba¤l› termal hiperajeziyi geri çevirebildi¤i saptanm›fl ve gabapentin yada pregabaline eklenecek düflük doz naproksen kombinasy-onunun persistan enflamatuvar a¤r›n›n klinik tedavisinde avantajl› olabilece¤i belirtilmifltir (Hurley ve ark. 2002).
Parasetamol çok zay›f antienflamatuvar etkili analjezik ajand›r, COX-3’ün varl›¤› ve bu yeni izoenzimin asetaminofen ile iliflkisini tan›mlanm›flt›r. Antiinflamatuvar etkinin olma-mas› parasetamolün siklooksijenaz inhibisy-onunu primer santral mekanizmayla yapt›¤›n› düflündürmektedir (Chandrasekharan ve ark. 2002). Nöropatik a¤r›l› hastalarda benzer düzeylerde parasetamol bazl› bileflik ilaç kul-lan›m› saptanm›flt›r. Hall ve ark, yüksek hasta say›l› çal›flmas›nda düflük oranda parasetamol ve kodein+parasetamol kulla-n›m›n› saptam›fllar ve
parasetamol kullam›n›n ta-mam›na yak›n›n›n gere¤inde kullan›m fleklinde oldu¤unu kaydet-mifllerdir (Hall ve ark. 2006). Nöropatik a¤r› bafllang›ç tedavisinde minör konvansiyonel anal-jezik kullan›m› desteklenmifltir. NSA‹ ajanlar ile aspirin veya parasetamol keza parasetamol / ko-dein kombinasyonlar› nöropatik a¤r› tedavisinde yararl› olabilir. Örne¤in aspirin 4x 650 mg eritromelaljiya da uzun özellikle yan›c› a¤r›da süreli rahatlama sa¤lam›flt›r (Michelis 2003, Beers ve Berkow 1999). Kombinasyon tedavileri karfl›laflt›r›ld›¤›nda 7.5 mg hidrokodon+200 mg ibuprofen kombinasyonu 30 mg kodein + 300 mg asetaminofen kombinasyonundan daha etkili bulunmufltur (Palangio 2000). Tromboanjitis obliterans nedeniyle birçok kez amputasyon uygulanan ve gabapentin ve opioid kullan›m›na ra¤men fliddetli a¤r›s› olan hastada ‹V paraseta-mol kullan›m›n›n etkinli¤i saptanm›flt›r (Gulcu ve ark. 2007). Dani ve ark, deneysel çal›flmas›nda parasetamolün siyatik sinir ligasyonu yoluyla nöropatik a¤r› oluflturulan deneklerde periferal etkiyle mekanik allodiniyi ve termal hiperaljeziyi önledi¤i gösterilmifltir (Dani ve ark 2007). Sonuçta, NSA‹ ilaçlar ve asetaminofen ile nöropatik a¤r›l› hastalarda k›sa süreli ve parsiyel analjezi sa¤lan›r. Bu ilaçlar›n kullan›mlar› di¤er ajanlarla kombine olmal›d›r. Kullan›mlar› di¤er ajanlarla tedavileri düzenlenen ancak a¤r›lar› direçli olan hastalarda, ara a¤r›lar›n tedavisiyle s›n›rl› kalmal›d›r.
Di¤er pek çok kronik a¤r› formu gibi nöropatik a¤r› da yaflam kalitesi üzerinde genellikle olum-suz bir etki oluflturmaktad›r. Nöropatik a¤r›n›n farmakolojisi genellikle antidepresanlar›n veya antikonvulsanlar›n kullan›m›n› içermektedir ancak bu ilaçlar›n yeni kuflaklar›yla bile efektif bir analjezi olgular›n ancak yar›dan daha az›nda sa¤lanabilmektedir (Eisenberg ve ark. 2006a, b). Opioidlerin nöropatik a¤r›y› azaltmadaki etkin-li¤ini de¤erlendiren klinik çal›flmalar 15 y›l› aflk›n bir süreden beri bildirilmektedir. Ancak çal›flma tasar›mlar› aras›nda tedavi edilen nöropatik a¤r› sendromunun tipi, uygulanan opioid tipi ve tedavi süresi aç›s›ndan mevcut bulunan büyük varyasyonla birbirine z›t sonuçlar vermifltir. Etkinlik oldu¤unu düflündüren çal›flmalarda küçük çal›flma populasyonlar›n›n olmas› sonuç-lar›n geçerlili¤i ile ilgili sorular do¤urmufltur. Opioidlerin genelde nöropatik a¤r›y› ve özelde
santral nöropatik a¤r›y› azaltmada etkinliklerinin olmad›¤› ile ilgili kesin kan›tlar›n bulunmamas› ve ayr›ca istenmeyen (yan) etki profilleri ve suis-timal, ba¤›ml›l›k, hormonal anormallikler, immun sistem disfonksiyonu ve baz› olgularda paradoks hiperaljezi potansiyelleri ile ilgili yayg›n endifleler nöropatik a¤r› tedavisinde opioidlerin kulla-n›lmas› konusunda umut k›r›c› olmaktad›r (Keskinbora 2007, Breivik 2005, Kalso ve ark 2004, Ballantyne ve Mao 2003, McQuay 1997). Bu grup ilaçlar, beyinde opioid peptid nöromediyatörlerin aktive etti¤i opioid reseptör-leri aktive ederek güçlü analjezik etki yaparlar. Endojen opioid sistem (EOS), merkezi ve per-iferik sinir sisteminde yayg›n olarak yerleflim gösteren opioid reseptörlerinden ve endojen opi-oid peptidlerden (EOP) oluflur. EOS baflta sinir sistemi olmak üzere birçok sistemde bulunur. Biribirinden genetik olarak ba¤›ms›z üç EOP sap-tanm›flt›r, bunlar enkefalin (met-ve leu), b-en-dorfin ve dinorfindir. Son zamanlarda yeni iki EOP daha saptanm›flt›r, bunlar nosiseptin (orfa-nin FQ) ve endomorfindir. Endojen opioid pepti-dler ve eksojen opioipepti-dler, kendilerine özgü reseptörlerine ba¤lanarak etkilerini gösteririler. 3 tanesi iyi tan›mlanm›fl klasik opioid reseptörü (mü, delta ve kappa) olmak üzere 5 tip opioid reseptörü bilinmektedir (Schofferman ve Mostoufi 2008, Keskinbora 2007, Attal ve ark. 2006, Can 2005).
Etkilerine nöronlar›n mü, delta ve kappa resep-törleri ve onlar›n alt-tipleri arac›l›k eder. A¤r› duyumsama yan›nda a¤r›ya karfl› oluflan reaksi-yonu (afektif komponenti) inhibe ederler. Etkile-rine karfl› nisbeten çabuk, k›smi bir tolerans olu-flur. (Schofferman ve Mostoufi 2008, Keskinbora 2007, Attal ve ark. 2006, Can 2005).
Morfin hidroklorür, opioidlerin prototip ilac›d›r ve güçlü do¤al bir b agonistidir. EFSN’nin (European Federation of Society for Neuropatic Pain) klavuzunda fantom ekstremite a¤r›s›na ba¤l› küçük çapl› bir randomize kontrollü çal›flmada (RKÇ)’de morfin sülfat (günde 70-300 mg) etkili bulunmufltur.( Attal ve ark. 2006). Metadon bir yapay opioid agonistidir. Mü ve delta agonist aktivitesine ek olarak güçlü bir N-methyl-D-aspartat (NMDA) resptör agonisti ve SSRI’d›r. Bu özellikleri nedeniyle nöropatik a¤r› tedavisinde kullan›lmaktad›r. Uzun süreli etkilidir
(24 saat), ve genellikle di¤er opioidlerle yeterli analjezi sa¤lanamam›fl veya yan etki geliflmifl hastalarda ikinci s›ra opioid olarak kullan›l›r. Metadonun opioide ba¤l› allodini ve hiperal-jezide etkin olmas› NMDA antagonist özelli¤ine ba¤lanmaktad›r. Postherpetik nevralji (PHN’)de yavafl sal›n›ml› morfin (günde 91 mg) ve metadon (günde 15 mg) ile trisiklik antidepresanlar›n (TSA) ve plesobonun karfl›laflt›r›ld›¤› bir çal›fl-mada, a¤r›n›n giderilmesi aç›s›ndan morfin, nor-triptiline üstün bulunmufl, buna karfl›l›k metado-nun analjezik etkinli¤i TSA’lara benzer düzeyde oldu¤u belirlenmifltir. Opioid tedavisinden ayr›-lan hasta say›s› TSA tedavisine göre anlaml› ölçüde fazla oldu¤u, ancak yaln›zca TSA uygu-lanan hastalarda biliflsel bozukluk fazla bildiril-mifltir (Dobecki ve ark. 2006, Morley ve ark. 2003, Raja ve ark. 2002).
Oksikodon, nöropatik a¤r›da yap›lan çal›flmalar-da trisiklik antidepresanlarla yap›lan karfl›-laflt›rmada oksikodonun NNT de¤eri 2.5 olarak bulunmufltur. Renal yolla at›lmaktad›r. Oral biyo-yararlan›m› yüksektir. Plazma yar› ömrü 2-4 saat-tir. Fenazosin fliddetli a¤r›da etkilidir ve safra bas›nc›n› art›r›c› etkisi di¤er opioid analjezikler-den daha fazlad›r. Bulant› ve kusma sorun oluy-orsa dil alt›ndan al›nabilir. EFSN’nin klavuzunda a¤r›l› polinöropatide tek saf opioid olan oksi-kodon (ortalalama doz 37-60 mg/gün, yay›l›m aral›¤› günde 10-99 mg NNT=2.6) de¤eri ile etkili sonuç vermifltir. Bu çal›flmalara daha önce opioid alan hastalar›n kat›lmas›na izin verilmesi, opioid alan hastalar›n kat›lmas›n›n izin verilmesi opioide yan›t veren hasta oran›n› art›rm›fl ve yan etki insi-dans›n› düflürmüfl olabilir. Ayn› klavuzda oksi-kodon PHN’de de etkin oldu¤u gösterilmifltir (Moulin ve ark. 2007, Attal ve ark. 2006, Finnerup ve ark. 2005, Watson ve ark. 2003, Gimbel ve ark. 2003, Watson ve Babul 1998).
Levorfanol, Yapay opioid alkoloidlerden olup, opioid ilaçlardan N- metil grubunun ç›kar›lmas› ile oluflur. Bu flekilde morfinden nalorfin, levor-fanolden levallorfan oluflur. Bunlar mikst ago-nist/antagonist etkiye sahiptir. EFSN’nin klavu-zunda yüksek ve düflük dozu PHN’de uygulan-m›fl, yüksek dozu daha etkin bulunmufltur. Ço¤ul etyolojili periferik ya da santral a¤r›da yük-sek doz levorfanol (günde 8.9 mg) düflük dozdan (2.7 mg) etkili bulunmufltur. Ancak santral a¤r›da yan etkiler nedeniyle opioidi b›rakma oran›n›n yüksek oldu¤u gözlenmifltir (Schofferman ve
Mostoufi 2008, Attal ve ark. 2006).
Tramadolün iki mekanizmayla a¤r›y› giderdi¤i ileri sürülmektedir: opioid etki ve serotonerjik ve adrenerjik yolaklar›n etkinliklerinin güçlen-dirilmesi, 5 HT’nin sal›n›m›n› stimüle etmektedir (Gilron ve ark. 2005, Duhmke ve ark. 2004). Bu nedenlede zay›f opioid d›fl›nda atipik santral etk-ili analjezik olarak kabul edilmektedir. Nöropatik a¤r›da da kullan›m›n› avantajl› hale getirmektedir. Dworkin ve ark.’lar› tramadolü, ciddi nöropatik a¤r›n›n ataklar›, kansere ba¤l› nöropatide, akut nöropatik a¤r›da ve ilk seçenek ajan›n doz tit-rasyonunu sa¤lamada acil analjezik olarak dü-flünülmesi gereken opioid fleklinde tavsiye etmektedirler (Dworkin ve ark. 2007). Di¤er opi-oidlere göre daha az konstipasyon, sedasyon, ve immun supresyon yapmas›, solunum depresyonu ve ba¤›ml›l›k riskinin çok düflük olmas›, tra-madolün kanser d›fl› kronik a¤r›n›n opioidlerle kontrolünde s›kl›kla kullan›lmas›na neden olmufltur. (Dworkin ve ark. 2007, Gilron ve ark. 2005, Finnerup ve ark. 2005, Duhmke ve ark. 2004).
EFSN’nin klavuzunda opioiderjik ve monoamin-erjik etkileri olan, günde 200-400 mg tramadol de NNT=3.4 ile a¤r›l› polinöropatide etkili bulun-mufltur. Gene ayn› klavuzda PHN’de tramadol tedavisi (ortalama doz günde 275 mg; günde 400 mg’a kadar ç›k›lm›flt›r), NNT=4.8 ile yaln›zca spontan a¤r› yo¤unlu¤uyla ilgili baz› ölçütler aç›s›ndan orta derece etkili bulunmufltur. Bu çal›flmada, yaln›zca 1 y›ldan k›sa süredir a¤r›s› olan hastalar dahil edilmifl, dolay›s›yla çal›flma s›ras›nda bir kaç hastada kendili¤inden iyileflme olmufltur, bu da plasebo etkisinin yüksek ç›kma-s›n› aç›klamaktad›r. Tramadolün di¤er opioid ajanlar gibi a¤›z kurulu¤u, bulant›, kab›zl›k ve somnolansa yol açt›¤› bilinmektedir. Tramadol epilepsi öyküsü olanlarda ya da nöbet efli¤ini düflüren ilaç alanlarda nöbet riskini artt›r›r. Tramadolün di¤er serotoninerjik ilaçlarla (özellik-le SSRI) birlikte kullan›lmas› durumunda sero-toninerjik sendrom (miyoklonus, rijidite, hiper-refleksi, titreme, konfüzyon, ajitasyon, huzursu-zluk, koma, otonom dengesizlik, atefl, bulant›, ishal, k›zart›, çok seyrekte olsa rabdomyolizis ve ölüm) geliflebilece¤ine dikkat edilmelidir. Yafll› hastalarda düflük dozlarla bafllanmal› (50 mg), tolere edilebilecek düzeye göre doz yükseltilme-lidir (Dworkin ve ark. 2007, Moulin ve ark. 2007, Finnerup ve ark. 2005, Gilron ve ark. 2005,
Duhmke ve ark. 2004, Gimbel ve ark. 2003, Watson ve Babul 1998).
Hidromorfon, ülkemizde yak›n zamanda kul-lan›ma girecek morfinin yar›-yapay türevi olup morfinden 2 kat güçlüdür. Farmakokinetik ve dinamik olarak morfine benzemekle birlikte yan etki profili morfinden daha azd›r. At›l›m› renal yollad›r. 8, 16, 32 mg oral dozlar›n› kanser ve kanser d›fl› kronik a¤r›da ülkemizde kullana-bilece¤iz (Moulin ve ark. 2007, Finnerup ve ark. 2005, Watson ve ark. 2003, Gimbel ve ark. 2003, Watson ve Babul 1998).
Fentanil, Son y›llarda nöropatik a¤r›n›n çeflitli tiplerinde baflar› ile kullan›lmaktad›r. Ayr›ca, Dworkin ve ark. lar› opioidi ilk defa kanser d›fl› a¤r›da kullanan hastalarda, oral h›zl› etkili morfin 10-15 mg her 4 saatte bir uygulanmas› gerekti¤i, etkili en düflük doz ve yan etkiler aras›ndaki denge sa¤land›ktan sonra yavafl sal›n›ml› oral morfin veya oksikodon ya da transdermal fen-tanille tedavinin sürdürülebilece¤i önermektedir (Dworkin ve ark. 2007, Otis ve Rothman 2006, Kosinski ve ark. 2005).
Kombinasyon tedavisi, iki randomize kontrollü çal›flmada (RKÇ), özellikle PHN’de Gabapentin (GBP)-morfin kombinasyonunun sinerjik etkide oldu¤u saptanm›fl, her bir ilac›n tek bafl›na uygu-lanmas›yla karfl›laflt›r›ld›¤›nda daha düflük dozlar-da analjezi sa¤lad›¤› belirlenmifltir, ancak kombi-nasyonla sa¤lanan ek etki düflüktür. Bir baflka paralel grup çal›flmas›nda a¤r›, duygu-durum ve yaflam kaliteleri aç›lar›ndan GBP-venlafaksin kombinasyonunun GBP ile birlikte plaseboya üstün oldu¤u gösterilmifltir; ancak çal›flma toplu-lu¤u çok küçüktür. EFSN’nin klavuzunda kansere ba¤l› nöropatik a¤r›da topikal opioidlerle uygu-lanan GBP ile a¤r› ve dizestezide biraz azalma saptanm›flt›r, genellikle iyi tolere edilmifl ve çal›flmadan ayr›lanlar aç›s›ndan plasebodan farkl› bulunmam›flt›r. Kanser infiltrasyonuna ba¤l› nöropatik a¤r›da 10 gün boyunca opioidlerle bir-likte düflük doz amitriptilin (günde 30-50 mg) uygulanan bir RKÇ’de, maksimum a¤r› üzerinde biraz etki sa¤lanm›flt›r. Gene ayn› k›lavuzda Guillan-Barre sendromunda opioidlerle GBP ya da Karbamazepin-(KBZ) kullan›lm›fl, GBP ile bir-likte opioid daha etkin bulunmufl, bu uygulama akut evre yo¤un bak›m hastalar›nda da önerilmifl, ancak otonom denervasyona dikkat çekilmifl, yan etkilerin bu nedenle dikkatle izlenmesi gerekti¤i
vurgulanm›flt›r (Furlan ve ark. 2006, Gilron ve ark. 2005, Rowbothorm ve ark. 2003, Huse ve ark. 2001).
Eisenberg ve ark, nöropatik a¤r›s› bulunan hasta-lara opioid reçetelemeye duyulan ilginin ve bu konuyla ilgili endiflelerin artt›¤›n› göz önünde bulundurarak, 2 soruya yan›t verebilmek ama-c›yla, yay›nlanm›fl olan RCT’lerin, sistematik bir incelemesini yapt›: (1) nöropatik a¤r›y› azaltmada opioidlerin etkinli¤i nedir ve (2) nöropatik a¤r›l› hastalarda opioidlerin neden oldu¤u istenmeyen etkilerin do¤as› ve meydana gelmesi nas›ld›r? (Eisenberg ve ark. 2006a, b).
Bu çal›flman›n sonuçlar›, incelemeye dahil edilen çal›flmalar›n süresine göre 2 kategoriye ayr›labilir. K›sa süreli çal›flmalar, opioidlerin analjezik etkinli¤i ile ilgili kar›fl›k sonuçlar vermifltir. Orta uzunluktaki çal›flmalar, sonuçlar› tek bir havuzda topland›¤›nda spontan nöropatik a¤r›y› azaltma-da istatistiksel aç›azaltma-dan anlaml› tutarl› bir opioid analjezik etkinli¤ini göstermekteydi. Bu büyük klinik çal›flmalar, opioid tedavisi ile ilgili faydalar› ve riskleri haftalar-aylar boyunca de¤erlendirdik-leri için k›sa süreli çal›flmalara göre klinik aç›dan daha anlaml› ve önemli olmaktad›r.
K›sa süreli çal›flmalar›n aksine orta uzunluktaki çal›flmalar›n metaanalizi, eldeki mevcut çal›fl-malar›n büyük bir ço¤unlu¤una dayanmaktayd› ve tedavi edilen hastalar›n büyük bir ço¤un-lu¤unu içermekteydi. Orta süreli opioid teda-visinin 8 haftaya varan tedavi süresi boyunca spontan nöropatik a¤r› için plaseboya göre fay-dal› bir etkisinin bulundu¤u ve bu opioid etkisi büyüklü¤ünün çal›flma sonunda plasebo ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda a¤r› fliddetinde 14 puanl›k bir farka eflit oldu¤u sonucuna varm›fllard›r. 100 puan üzerinden 14 puanl›k bir fark, nöropatik a¤r›n›n tedavi edilmesi için yayg›n bir flekilde kullan›lan di¤er tedavilerle sa¤lanan farka ben-zerdir. Örne¤in, gabapentin tedavisiyle çal›flma sonunda eflde¤er a¤r› fliddeti, a¤r›l› diyabetik nöropatisi bulunan hastalarda plasebodan 12 puan daha düflük olmaktayd› (51 puana karfl› 39 puan). Bu etkinin sa¤lanabilmesi için, gabapentin çal›flmas›nda yer alan hastalar›n %67’sinde maksi-mum günlük doz (3600 mg) gerekirken opioid çal›flmalar›nda düflük /orta opioid dozlar›nda daha büyük bir etki sa¤lanabilmifltir. Bu çal›flmalarda hastalar nisbeten dar bir sabit doz aral›¤›nda opioid alm›fllard›r. Metaanalizde, bu
alanda gelecekte yap›lacak olan çal›flmalardaki hedeflerden birinin, sabit doz çal›flmalar›ndan çok daha genifl doz aral›klar›n›n oldu¤u çal›flmalar yoluyla opioidlerin nöropatik a¤r› için etkinliklerinin de¤erlendirilmesi olmal›d›r fikri desteklenmektedir.
Bu sistematik incelemenin di¤er 2 k›s›tl›l›¤›, incelemeye dahil edilen çal›flmalar›n tasa-r›m›ndan kaynaklanmaktad›r. ‹lk olarak, çal›fl-malar›n süresi en fazla 8 hafta idi. Bu nedenle, nöropatik a¤r› tedavisinde opioidlerin aylar ve y›llar içinde ortaya ç›kacak etkinlikleri veya isten-meyen etkileri konusunda elimizde veri bulun-mamaktad›r. ‹kinci olarak, eldeki mevcut RKÇ’lar ba¤›ml›l›k veya suistimal meselelerini kesin bir flekilde ele almamaktad›r. Orta uzunluktaki çal›fl-malar›n ço¤unda hiç bir ba¤›ml›l›k davran›fl›n›n veya suistimalin bildirilmemifl olmas›n›n çeflitli aç›klamalar› olabilir. Bu davran›fllar›n preva-lans›n›n gerçekten de çok düflük olabilmesi mümkündür. Ya da alternatif olarak, bu çal›flmalardaki tedavi süresi bu tür davran›fllar›n geliflmesine yetmeyecek kadar k›sa olmufl ola-bilir. ‹laveten, özel olarak bir d›fllama kriteri olarak belirtilmifl olmamakla beraber görünürde suistimal veya ba¤›ml›l›k potansiyeli bulunan hastalar›n bu tür çal›flmalara kaydedilmelerinden genellikle kaç›n›lm›fl olabilmesi de son derece mant›kl› bir aç›klamad›r. Suistimal ve ba¤›ml›l›k potansiyelinin daha ileri düzeyde de¤erlendi-rilmesi gereklili¤i önemini korumaktad›r (Eisen-berg ve ark. 2006a, b).
Furlan ve arkadafllar›, nöropatik a¤r›, osteoartrit, romatoid artrit, fibromiyalji ve s›rt ve kas-iskelet sistemi a¤r›s› da dahil olmak üzere 6 aydan daha uzun süren a¤r› fleklinde tan›mlanan kronik non-malign a¤r›s› bulunan hastalar araflt›r›ld›. ‹nce-lemelerinde opioidleri zay›f (propoksifen, ko-dein, tramadol) veya güçlü (oksikodon, morfin) fleklinde s›n›fland›r›ld› (Furlan ve ark. 2006). Elde edilen sonuçlar a¤r›n›n ölçülmesi (fliddeti veya rahatlamas›), fonksiyon ve yan etkiler fleklindey-di. Bu sistematik inceleme analiz edilen eldeki mevcut çal›flmalara dayanarak flunlar› göster-mifltir;
Opioidler genelde nöropatik a¤r›da dahil oldu¤u kanser d›fl› kronik a¤r› tedavisinde etkiliydiler; a¤r›y› azaltm›fllar ve fonksiyonel so-nuçlar› plasebodan daha iyi bir flekilde iyi-lefltirmifllerdir.
Opioidler hem nosiseptif hem de
nöropatik a¤r› sendromlar› için plasebodan daha etkiliydi.
Fibromiyaljili hastalarda tramadol a¤r›y› azaltm›fl ve fonksiyonel sonuçlar› iyilefltirmifltir.
Güçlü opioidler (oksikodon ve morfin) fonksiyonel sonuçlar aç›s›ndan de¤il ama a¤r› rahatlamas› aç›s›ndan (s›ras›yla) naproksenden ve nortriptilinden anlaml› bir flekilde daha üstündü.
Zay›f opioidler (propoksifen, tramadol ve kodein) ne a¤r› rahatlamas› için ne de fonksiy-onel sonuçlar için NSAI ilaçlardan veya TCA’lardan üstün gelmemifltir.
Klinik olarak (> %10) ve istatistiksel aç›dan sadece konstipasyon ve bulant› opioidler-le anlaml› bir flekilde daha s›k görülmüfltür. Halbuki EFSN’nin klavuzunda kab›zl›k, sedasyon, bulant› ve sersemlik hali ve kusma en çok görülen yan etkilerdendir (Attal ve ark. 2006). Biliflsel bozukluk riski ihmal edilir düzeyde olup, ancak günde 300 mg’a morfin dozunda dikkat bozuklu¤una neden olmaktad›r.
En son çal›flmalar kronik sorunlar için opioid ilaç kullanan hastalar›n endokrin anor-mallikleri ve erektil disfonksiyonu yaflayabilecek-lerini göstermifl olmakla beraber, araflt›rmac›lar›n ço¤u kat›l›mc›lara cinsel disfonksiyon ile ilgili sorular sormam›flt›r. Furlan ve ark.’lar›n›n incelemesi, bu tür verilerin topland›¤› az say›daki çal›flma herhangi bir endokrin anormalli¤in gözlenmesi için nispeten k›sa süreliydi (Furlan ve ark. 2006). Cinsel disfonksiyon ile ilgili verilerin bildirildi¤i sadece 2 çal›flma, opioidleri kullanan hastalar›n asl›nda kendilerini, kontrol grup-lar›ndaki hastalarla karfl›laflt›r›ld›¤›nda cinsel davran›fl aç›s›ndan daha iyi ifllev görüyor olarak alg›lad›klar›n› bildirmifltir. Daha iyi a¤r› kon-trolüne ba¤l› olarak iyilik durumunun (iyi olma halinin) iyileflmesi/düzelmesi bu sonucu aç›k-layabilir: Kullan›lan de¤erlendirme skalas›, hasta taraf›ndan derecelendirilen global bir fonksiyon derecesidir ve libido, cinsel disfonksiyon veya gonadal fonksiyon gibi de¤iflkenleri ölçmemekte-dir ve hipogonadizm riskini öngörmek için kul-lan›lamamaktad›r.
Kronik a¤r›s› olan hastalarda opioid ba¤›ml›l›¤›n›n veya suistimalinin olmad›¤› var say›lamaz. Çünkü mevcut bulunan randomize ça-l›flmalar bunu de¤erlendirmek üzere tasarlan-mam›fllard›r. Çal›flmalar›n süresi, ba¤›ml›l›k için uygun tarama araçlar› kullan›lm›fl olsa bile amaç d›fl› ilaç kullan›m›n›n geliflmesine veya tespit edilmesine izin vermeyecek kadar k›sayd›. “Ba¤›ml›l›k tan›s›n›n” uygun bir ölçümü de her
çal›flmada bulunmamaktad›r (Furlan ve ark. 2006).
NÖROPAT‹K A⁄RI TEDAV‹S‹NDE: OP‹O‹D KULLANIRKEN fiU SORULAR AKLA GELEB‹L‹R;
Kansere ba¤l› olmayan (kanser d›fl›) kronik nöropatik a¤r›n›n uzun dönemli tedavisi ancak
1-Yan etki oluflma riskinin daha az olmas› di¤er ilaç ve yöntemlerin baflar›s›z olmas›
2- Opioid analjezinin anlaml› flekilde a¤r›y› geçirmesi ve etkisini korumas›
3- Yaflam kalitesinin, opioid tedavisinin yan etkilerini ve uzun vadeli olumsuz etkilerini tolere etmeye yetecek kadar iyileflmesi durum-lar›nda anlaml›d›r.
Kimi hastalar uyum sorunlar› gelifltirmeye aç›kt›r.
Bu sorunlar potansiyel olarak her hastada mev-cuttur, ancak bunlar opioidlere olumlu tepki veren a¤r›l› hastalarda ve stabil bir psiko–sosyal geçmifle sahip olanlarda daha iyi kontrol edilebilir. Önceden geçirilmifl alkol ba¤›ml›l›¤› ya da madde ba¤›ml›l›¤›, uzun süreli opioid tedavisinde zorluklar yaflanmas›na yönelik temel risk faktörleridir.
Kimi opioidler ve kullan›m flekillleri di¤erlerinden daha güvenlidir.
Zay›f opioidlerde ve yavafl bafllang›çl› ve yine uzun ve stabil süreli etkisinin yavafl bir flekilde giderek azalarak sonuçlanan opioid tedavi flekil-lerinde uyum sorunlar› daha yavafl geliflir. Bu far-makokinetik özelllikler oral yavafl sal›n›ml› for-mülasyonlarda bulunmaktad›r. Lipofilik opiodi-lerin transdermal yolla verilmesi de bu tip özel-likler gösterir ancak dozun bireylere özel olarak ayarlanmas› daha zordur. Kanser d›fl› kronik a¤r› kontrolünde mevcut e¤ilim olan transdermal fen-tanyl ve buprenorfinin giderek artan kullan›-m›n›n hakl› olup olmad›¤›n› zaman içinde çal›fl-malar gösterecektir.
Bafllang›c› h›zl› ve k›sa süreli ilaçlar›n kontrolü daha zordur: Uygulanmas› en zor olan opioid verilim flekli enjeksiyonudur. Bu durum doz art›r›m›na ve uyumda zorluklar yaflanmas›na neden olabilir (Breivik 2005, Kalso ve ark. 2004, Ballantyne ve Mao 2003, Foley 2003, McQuay 1997).
Kanser d›fl› kronik a¤r›lar›n opioid tedavisinin kan›ta dayal› temeli nedir? Kanser d›fl› kronik a¤r›lar›n opioid tedavisinin analjezik faydalar›n›n ve tolere edilebilir yan etk-ilerinin gösterildi¤i k›sa süreli çift kör, randomize, kontrollü klinik çal›flmalar vard›r. Ancak gerçek-ten uzun süreli, çift kör, ve randomize yeterli say›da klinik çal›flmalar yoktur. Cevaplar›n bulun-mas› için ihtiyaç duyulan uzun süreli ve büyük ölçekli çal›flmalara farmasötik sanayi ilgi göster-memekte ve sa¤l›k makamlar› herhangi bir sorumluluk üstlenmeye niyetli görünmemektedir (Breivik 2005, Kalso ve ark. 2004, Ballantyne ve Mao 2003, Foley 2003, McQuay 1997).
Kanser d›fl› kronik a¤r› için sorunsuz uzun vadeli opioid tedavisi?
A.B.D.’de son y›llarda görülen opioid kulla-n›m›ndaki liberal politikalar›n ve aktif pazarla-maya ba¤l› olarak günlük dozlar›n yaklafl›k 200 mg oral morfinin üzerine ç›k›ld›¤›nda sorunlar oluflturdu¤unu vurgulam›fllard›r. Danimarka’da a¤r› merkezine sevk edilen hastalar›n 3/4’ü hali haz›rda opioid kullanmakta olup, günlük tüke-timleri ortalama 70 mg morfin (eflde¤eri)dir. Bu hastalar›n %40’› “sorunlu opioid kullan›c›lar›”d›r. Mevcut tahminlere göre Danimarkadaki kronik a¤r› hastalar›n›n %3-19’u ba¤›ml›l›k hastal›klar›n›n pençesindedir (Moulin ve ark. 2007, Breivik 2005, Kalso ve ark. 2004, Ballantyne ve Mao 2003, Foley 2003, McQuay 1997).
Kronik a¤r› hastalar›n›n aç›kça ba¤›ml› dav-ran›fllar sergileyen “sorunlu opioid kullan›c›lar›” haline gelmesinin önlenmesi opioid tedavisi için hastalar›n dikkatle seçilmesine, (a¤r› ve yaflam kalitesi üzerindeki) faydal› etkilerinin ve opioid tedavisinin olumsuz etkilerinin yak›ndan takip edilmesine, muhtemel sorunlu opioid kulla-n›m›n›n erken belirtilerinin (sar› bayraklar) ya da ba¤›ml›l›k davran›fl›n›n kesin belirti ve semptom-lar› olan “k›rm›z› bayraksemptom-lar›n” aranmas›na dayan-maktad›r. Sar› ya da k›rm›z› bayraklar›n gözük-mesi halinde, net bir stratejiye gereksinim vard›r ve opioid tedavisinin olumsuz etkilerinin ele al›nmas› için kaynaklara eriflim mümkün olmal›d›r (Breivik 2005, Kalso ve ark. 2004, Ballantyne ve Mao 2003, Foley 2003, McQuay 1997).
Sar› Bayraklar
Tatminkar olmayan a¤r› tedavisine ya da bafl-lang›ç aflamas›ndaki sorunlu opioid kullan›m›na
iflaret edebilecek davran›fllar (Breivik 2005, Kalso ve ark. 2004, Foley 2003).
Daha fazla ilaca ihtiyaç duydu¤unu bildiren agresif flikayetler
Azalm›fl yak›nma sürelerinde ilaç sto¤u yapmak
Belli birtak›m ilaçlar›n istenmesi Bu durum hasta taraf›ndan yap›lm›fl gerçekten anlaml› bir gözlem olabilir. Çünkü, hastan›n gen-leri/reseptör populasyonu belli bir opioidi di¤er opioid ilaçlardan daha etkin bir flekilde kullan›yor olabilir.
Benzer ilaçlar›n di¤er t›bbi kaynaklar-dan aç›kça al›nabilmesi (hasta gerçekten doz art›fl›na m› yoksa daha güçlü (ya da farkl›) bir opioide mi ihtiyaç duymaktad›r?)
Yapt›r›m› olmayan doz art›r›m› ya da bir iki defa tedaviye uygun davranmama (uzun dönemli baflar›l› opioid tedavisi için doktor hasta aras›nda gerçekten güvene dayal› bir iliflki gerek-mektedir).
Klinisyen taraf›ndan arzu edilmeyen psiflik etkilerin rapor edilmesi (moral ve mental fonksiyonlar üzerinde opioidlerin çok çeflitli etki-leri vard›r)
fiiddetli semptomlar›n geri gelmesine iliflkin olarak belirtilen anksiyete ifadeleri ile bir-likte “tolere edilebilir” olumsuz etkilere ba¤l› ola-rak tedavide de¤iflikli¤e direnç gösterilmesi (yok-sunluk olgusunun bir parças› olarak artan bir a¤r› hissetti¤inde hastan›n gösterdi¤i makul bir tepki?) (Breivik 2005, Kalso ve ark. 2004, Ballantyne ve Mao 2003, Foley 2003, McQuay 1997).
K›rm›z› bayraklar
‹laçlar›n gerçekten kötüye kullan›lm›n› ve ba¤›ml›l›k davran›fl›n› gösteren davran›fllar (Breivik 2005, Kalso ve ark. 2004, Ballantyne ve Mao 2003, Foley 2003, McQuay 1997).
Reçete sahtekarl›¤›
Baflkalar›ndan ilaç çalma ya da “ödünç alma”
Reçeteli ilaç satma
Reçeteli ilaçlar› t›bbi olmayan kay-naklardan elde etme
Oral formülasyon enjeksiyonu
Alkol ya da yasa d›fl› ilaçlar›n tedaviyle efl zamanl› olarak kötüye kullan›m›
Uyar›lara ra¤men multiple doz art›fl› ya da tedaviye uymayan davran›fllar
Reçetenin “kaybedildi¤ine” dair birden fazla durumun meydana gelmesi
Hastan›n medikal tedavisinden sorumlu
olan doktora bilgi verilmeksizin di¤er hekimler-den ya da acil servislerhekimler-den tekrar tekrar reçete almaya çal›fl›lmas›
‹laç kullan›m›na ba¤l› gibi görünen ve iflte, ailede, ya da sosyal ortamda fonksiyonlar›n yerine getirilme yetene¤inde kötüleflme oldu¤una dair kan›t bulunmas›
‹lac›n olumsuz fiziksel ya da psikososyal etkilerinin oldu¤unu gösteren net kan›tlara ra¤men tedavideki de¤iflikliklere tekrar tekrar direnç gösterilmesi.
Nöropatik a¤r› tedavisi yeni tedavilere ra¤men hala zordur ve tüm sorunlar ve altta yatan me-kanizmalar› için ifle yarayan tek bir tedavi bulun-mamaktad›r. Etkin nöropatik a¤r› tedavileri için giderek artan kan›tlar göz önüne al›nacak olursa, klinisyenin a¤r›y› rahatlatmada hangi ilaçlar›n en etkili oldu¤unu ve ilaçlarla iliflkili en az say›daki advers etkileri bilmesi önem kazanmaktad›r ve nöropatik a¤r› durumlar›n›n tedavi edilmesi için kan›ta dayal› bir algoritmalara ihtiyaç duyulmak-tad›r.
‹dealde, böyle bir algoritmada ilaç seçimleri için gereken kan›tlar bir ilac›n hem etkinlik hem de yan etkiler aç›s›ndan di¤erleriyle do¤rudan bir flekilde karfl›laflt›r›lmas›na dayal› olmal›d›r. Bugün için, mevcut olan bu tür do¤rudan karfl›-laflt›rmalar az say›dad›r. Alternatif bir yaklafl›m ise, tedavi edilmesi için gereken say›y› (Number needed to treat, NNT) ve zarar vermek için gereken say›y› (Number needed to harm, NNH) kullanarak göreceli etkinli¤i ve güvenli¤i hesaplamakt›r. En son sistematik incelemelerde, nöropatik a¤r› için mevcut bulunan tedaviler NNT de¤erleri kullan›larak özetlenmektedir. Tüm bunlar göz önünde bulundurularak, nöropatik a¤r› tedavisinde etkin ve güvenilir opioid ya da non-opioid ajan seçiminde, genifl hasta popülas-yonu içeren, uzun süreli çal›flmalara gereksinim vard›r
Kaynaklar:
Attal N, Cruccu G, Haanpaa M, Hansson P, Jensen TS, Nurmikko T, Sampaio C, Sindrup S, Wiffen P. EFSN guidelines on pharmagological treatment of neuropat-hic pain Eur J Neurol 2006; 13: 153-69.
Attal N: Chronic neuropathic pain: mechanisms and treatment. The Clinical journal of pain 2000; 16: 118-130. Baba H, Kohno T, Moore KA, Woolf CJ: Direct activation of rat
spinal dorsal horn neurons by prostaglandin E2. J Neurosci 2001; 21: 1750–1756.
2004; 5: 28-47.
Ballantyne JC, Mao J. Opioid therapy for chronic pain. New Engl J Med 2003; 349: 1943-53.
Berger A, Dukes EM, Oster G: Clinical characteristics and economic costs of patients with painful neuropathic disorders. J Pain 2004; 5: 143-149.
Breivik H. Opioids in chronic non-cancer pain, indications and controversies. European Journal of Pain 2005; 9: 127-130.
Buritova J, Besson JM: Peripheral and/or central effects of racemic-, S(+)- and R(-)-flurbiprofen on inflammatory nociceptive processes: A c-Fos protein study in the rat spinal cord. Br J Pharmacol 1998; 125 :87–101. Can C. Opioid analjezikler Türkiye Klinkleri Dahili T›p Bilimleri
Farmakoloji 2005; 1: 15-23.
Chandrasekharan NV, Dai H, Roos KL, Evanson NK, Tomsik J, Elton TS, Simmons DL. COX-3, a cyclooxygenase-1 variant inhibited by acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs: cloning, structure, and expression. Proc Natl Acad Sci 2002; 99: 13926-31. Dani M, Guindon J, Lambert C, Beaulieu P. The local
antinoci-ceptive effects of paracetamol in neuropathic pain are mediated by cannabinoid receptors. Eur J Pharmacol 2007; 573: 214–215.
Dobecki DA, Schocket SM, Wallace MS. Update on pharma-cotherapy guidelines for the treatment for neuropathic pain. Curr Pain Headache Rep 2006; 10: 185-90. Duhmke RM, CornBlath DD, Hollingshead JR. Tramadol for
neuropathic pain Cochrane Database Syst Rev 2004; 2: CD 003726
Dworkin RH, Backonja M, Rowbotham MC, Allen RR, Argoff CR, Bennett GJ, Bushnell MC, Farrar JT, Galer BS, Haythornthwaite JA, Hewitt DJ, Loeser JD, Max MB, Saltarelli M, Schmader KE, Stein C, Thompson D, Turk DC, Wallace MS, Watkins LR, Weinstein SM. Advances in neuropathic pain. Diagnosis, mechanisms, and treatment recommendations. Arch Neurol 2003; 60: 1524–1534.
Dworkin RH, O'Connor AB, Backonja M, Farrar JT, Finnerup NB, Jensen TS, Kalso EA, Loeser JD, Miaskowski C, Nurmikko TJ, Portenoy RK, Rice AS, Stacey BR, Treede RD, Turk DC, Wallace MS. Pharmacological manage-ment of neuropathic pain: Evidence-based recommen-dations Pain 2007; 1323: 237-251.
Eisenberg E, Mc Nicol ED, Carr DB. Efficacy of mu-opioid agonists in the treatment of evoked neuropathic pain. Systematic review of randomized controlled trials European Journal of Pain 2006b; 10: 667-676. Eisenberg E, Mc Nicol ED, Carr DB. Opioids neuropathic pain.
Cochrane Database Syst Rev. 2006a; 3: CD 006146 Eisenberg E, McNicol ED, Carr DB. Efficacy and safety of
opioid agonists in the treatment of neuropathic pain of nonmalignant origin. Systematic review and meta-analy sis of randomized controlled trials. JAMA 2005; 293: 3043-3052.
Ferreira SH, Lorenzetti BB: Intrathecal administration of prostaglandin E2 causes sensitization of the primary afferent neuron via the spinal release of glutamate. Inflamm Res 1996; 45: 499–502.
Ferreira SH, Moncada S, Vane JR: Prostaglandins and the mechanism of analgesia produced by aspirin-like drugs. Br J Pharmacol 1973; 49: 86–97.
Finnerup NB, Otto M, McQuay HJ, jensen TS, Sindrup SH. Algoritm for neuropathic pain treatment. An evidence based proposal. Pain 2005; 118: 289-305
Foley KM. Opioids and chronic neuropathic pain N Engl J Med 2003; 348: 1279-81.
Furlan AD, Sandoval JA, Mailis-Gagnon A, Tunks E. Opioids for chronic non-cancer pain. A meta-analysis of effective
ness and side effects CMAJ 2006; 174: 1589-1594. Gillis JC, Brogden RN. Ketorolac_a reappraisal of its pharmaco
dynamic and pharmacologic properties and therapeutic use in pain management. Drugs 1997; 53: 139-188. Gilron I, Bailey J, Weaver DF, Houlden RL: Patients' attitudes
and prior treatments in neuropathic pain: a pilot study. Pain Res Manag 2002; 7: 199-203.
Gilron I, Bailey JM, Tu D, Holden RR, Weaver DF, Houlden RL. Morphine, Gabapentin or their combination for neuropathic pain. N Engl J Med 2005; 352: 1324-1334. Gilron I, Watson CP, Cahill CM, Moulin DE. Neuropathic pain:
a practical guide for the clinician CMAJ 2006; 175: 265-75.
Gimbel JS, Richard P, Portenoy RK. Controlled release oxycodone for pain relief in diabetic neuropathy: a randomized controlled trial. Neurology 2003; 60: 927-934.
Gore M, Dukes E, Rowbotham DJ. Clinical characteristics and pain management among patients with painful periph eral neuropathic disorders in general practice settings. Eur J Pain 2007; 11: 652–664.
Gulcu N, Karaaslan K, Ozturan KE, Kocaoglu H. Intravenous paracetamol for pain relief in a patient with neuropath-ic pain. Acta Anaesthesiol Scand 2007; 51: 956-7. Hall GC, Carroll D, Parry D, McQuay HJ. Epidemiology and
treatment of neuropathic pain: the UK primary care perspective. Pain 2006; 122: 156–162.
Hans G, Masquelier E and Cock PD. The diagnosis and management of neuropathic pain in daily practice in Belgium: an observational study. BMC Public Health 2007; 7: 170.
Hurley RW, Chatterjea D, Rose Feng M, Taylor CP, Hammond DL. Gabapentin and Pregabalin Can Interact Synergistically with Naproxen to Produce Antihyperalgesia. Anesthesiology 2002; 97: 1263–73. Huse E, Lorbig W, Birbaumer N. The effect opioids on phantom
limb pain and cortical reorganization pain 2001; 90: 47-55.
Ilse WK. Neuropathic pare: Mechanisms, diagnosis and treatment. Can J Continuing Med Education 2002; 14: 99-108.
Jensen PG, Larson JR. Management of painful diabetic neuropathy Drugs Aging 2001; 18: 737-749.
Kalso E, Edwards JE, Moore RA, McQuay HJ. Opioids in chronic non-cancer pain: Systematic review of efficacy and safety. Pain 2004; 112: 372-80.
Katafuchi T, Duan S, Take S, Yoshimura M. Modulation of glutamate-induced outward current by prostaglandin E (2) in rat dissociated preoptic neurons. Brain Res 2005; 1037: 180-186.
Kausar F, Davis MP. Ketorolac in Neuropathic Pain. J Pain Symptom Manage 2006; 32: 202-204.
Keskinbora K Opioid analjezikler In: A¤r› Erdine Serdar (Ed) Nobel T›p Kitaplar›, ‹stanbul, 2007; 581-604.
Kosinski MR, Schein JR, Vallow SM. An observational study of health-releated quality of life and pain outcomes in chronic low back pain patients treated with fentanyl transdermal system Curr Med Res Opin 2005; 21: 849-862.
Ma W, Eisenach JC. Morphological and pharmacological evidence for the role of peripheral prostaglandins in the pathogenesis of neuropathic pain. Eur J Neurosci 2002; 15: 1037-1047.
MacPherson RD. The pharmacological basis of contemporary pain management. Pharmacol Ther 2000; 88: 163-185. McQuay HJ. Opioid use in chronic pain. Acta Anaesthesiol Scand 1997; 41: 175-93.
Mercadante S, Fulfaro F, Casuccio A. A randomized controlled study on the use of antiinflammatory drugs in patients
with cancer pain on morphine therapy: effects on dose-escalation and a pharmacoeconomic analysis. Eur J Cancer 2002; 38: 1358-1363.
Merskey H: Logic, truth and language in concepts of pain. Qual Life Res 1994; 3: 69-76.
Michelis JJ. Platelet-mediated microvascular inflammation and thrombosis in thrombocythemia vera: A distinct aspirin-responsive arterial thrombophilia, which transforms into a bleeding diathesis at increasing platelet counts. Pathol Bid 2003; 51: 167-175.
Morley JS, Bridson J, Nash TP, Miles JB, White S, Makin MK. Low-dose methadone has analgesic effect in neuropathic pain.adouble-blind randomized controlled cross-over trial. Palliat Med 2003; 17: 576-587. Moulin DE, Clark AJ, Gilron I, Ware MA, Watson CP, Sessle
BJ, Coderre T, Morley-Forster PK, Stinson J, Boulanger A, Peng P, Finley GA, Taenzer P, Squire P, Dion D, Cholkan A, Gilani A, Gordon A, Henry J, Jovey R, Lynch M, Mailis-Gagnon A, Panju A, Rollman GB, Velly A; Canadian Pain Society. Pharmagological management of chronic neuropathic pain consensus statement and guidelines from the Canadian Pain Society. Pain Res Manage 2007; 12: 13-21.
Myers KG, Trotman IF. Use of ketorolac by continuous subcutaneous infusion for the control of cancer-related pain. Postgrad Med J 1994; 70: 359-362.
Nalamachu S, Gammaitoni AR, Gould EM. A Comparison of the Lidocaine Patch 5% vs Naproxen 500 mg Twice Daily for the Relief of Pain Associated With Carpal Tunnel Syndrome: A 6-Week, Randomized, Parallel-Group Study. Med Gen Med 2006; 8: 33.
Namaka M, Gramlich CR, Ruhlen D, et al. A treatment algorithm for neuropathic pain. Clin Ther 2004; 26: 951-979. Otis J, Rothman M. A phase III study to assess the clinical
utility of low-dose fentanyl transdermal system in patients with chronic non-malignant pain. Curr Medical
Research and Opinion 2006; 22: 1493-1501. Palangio M, Damask MJ, Morris E, Doyle RT Jr, Jiang JG, Landau
CJ, de Padova A. Combination hydrocodone and
ibuprofen versus combination codeine and acetam-mophen for the treatment of chronic pain. Clin Ther 2000; 22: 879-892.
Peripheral vascular disorders. In: Beers MH, Berkow R, eds. Merck Manual. 17th ed. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories; 1999: 1786-1791. Raffa RB. Pharmacology of oral combination analgesics:
Rational therapy for pain J Clin Pharm Ther 2001; 26: 257-264.
Raja SN, Haythornthwaite JA, Pappagallo M, Clark MR, Travison TG, Sabeen S, Royall RM, Max MB. Opioids versus antidepressants in postherpetic neuralgia: a randomized placebo controlled trial Neurology 2002; 59: 1015-1021. Rice ASC, Hill RG. New treatment for neuropathic pain.
Annu Rev Med 2006; 7: 535–551.
Ripamonti C, Ticozzi C, Zecca E, Rodriguez CH, De Conno F. Continuous subcutaneous infusion of ketorolac in cancer neuropathic pain unresponsive to opioid and adjuvant drugs. A case report. Tumori 1996; 82: 413-415. Rowbothorm MC, Twillig L, Davies PS, Reisner L, Taylor, K, Mohr D. Oral opioid therapy for chronic peripheral and central neuropathic pain. N Engl J Med 2003; 348: 1223-1232.
Schofferman J, Mostoufi SA. Opioid Analgesics In. Interventional Spine analgorithmic approach. Slipman C, Derby R, Simeone FA, Mayer TG (Eds) 2008; 161-172. Stacey BR. Management of peripheral neuropathic pain. Am
J Phys Med Rehabil 2005; 84: 4-16.
Watson CP, Babul N. Efficacy of oxycodone in neuropathic pain randomized trial in postherpetic neuralgia Neurology 1998; 50: 1937-1944.
Watson CP, Moulin D. Watt-Watson J, Gordon A, Eisenhoffer J. Controlled –release oxycodone relieves neuropathic pain.a randomized controlled trial in painful diabetic neuropathy. Pain 2003; 105: 71-78.
Woolf CJ, Max MB. Mechanism-based pain diagnosis: issues for analgesic drug development. Anesthesiology 2001; 95: 241–249.
