52
Girifl
Prion hastal›klar› (transmissible spongiform encephalo-pathies=TSEs); insanlarda ve baz› hayvan türlerinde ortaya ç›kan, santral sinir sisteminin dejeneratif hastal›klar›d›r. Koyunlarda “scrapie”, s›¤›rlarda “bovine spongiform en-cephalopathy (BSE)”, insanlarda ise; “Creutzfeldt-Jacob Disease (CJD)”, “Gerstmann-Straussler-Scheinker” sendro-mu, “kuru” ve “fatal familial insomnia” olarak isimlendiri-len çeflitli klinik tablolara yol açarlar. Ölümcül seyrederler. Hümoral veya hücresel immünite saptanamam›flt›r ve bula-fl›c› olduklar› deneysel olarak gösterilmifltir.
1996 y›l›ndan sonra birçok ülkeden BSE’li hayvanlar›n ürünlerinin tüketimi ile ortaya ç›kt›¤› düflünülen ve “variant CJD (vCJD)” olarak isimlendirilen 100’den fazla olgunun bildirilmesiyle prion hastal›klar› tüm dünyada önemli bir gündem konusu haline gelmifltir. Bu derlemede çeflitli kay-naklar›n ›fl›¤› alt›nda prion hastal›klar›n›n tedavi ve korun-ma seçeneklerinin irdelenmesi akorun-maçlanm›flt›r.
Tedavi
Bugün için insanlarda prion hastal›klar›nda kullan›lmak üzere bilinen ve görüfl birli¤ine var›lm›fl farmakolojik bir tedavi yoktur. Hastalara sadece semptomatik tedavi uygu-lanmaktad›r; ancak bu konuda in vitro çal›flmalar halen de-vam etmektedir.
Baz› deneysel çal›flmalarda, polianion pentosanpolisül-fat, suramin ve heparin sülfat gibi maddelerin hayvanlarda-ki prion hastal›klar›n› geciktirdi¤i, yaflam süresini uzatt›¤› ve hücre kültürlerinde PrPSc oluflumunu engelledi¤i göste-rilmifltir (1).
Non-opiyat bir analjezik olan flupirtin ile yap›lan in vit-ro bir çal›flmada, bu ajan›n, prionlar›n yapt›¤› növit-rotoksisite- nörotoksisite-yi azaltt›¤› gösterilmifltir (2). Farelerle yap›lan deneysel “scrapie” çal›flmalar›nda, poliyen bir antibiyotik olan amfo-terisin B ve bunun bir derivesi olan MS-8209 oldukça etki-li bulunmufltur. Fakat etki mekanizmalar› konusunda kesin bilgiler elde edilememifltir (3,4).
Antiparaziter bir ilaç olan kinakrin ile yak›n zamanda yap›lan bir hayvan çal›flmas›nda olumlu sonuçlar elde edi-lememesine karfl›n bir klinik çal›flmada hafif de olsa umut verici sonuçlara ulafl›lm›flt›r (5,6). ‹laç gelifltirme çal›flmala-r›ndaki ana hedefler genellikle, PrPC’den PrPSc’ye dönü-flümü inhibe etmeye yöneliktir (7).
Korunma
Yukar›da belirtildi¤i gibi bu hastal›klarda etkin bir teda-vinin bulunmay›fl›, korunmay› önemli k›lmaktad›r. Prion hastal›klar›, hayvandan insana ve insandan insana bulaflabi-lece¤i gösterilmifl olan hastal›klard›r (8,9). ‹nsandan insana
direkt temasla bulaflt›¤›na iliflkin bir kan›t yoktur; fakat in-vazif t›bbi giriflimler s›ras›nda bulaflabilir (10). Çeflitli hay-van çal›flmalar›nda vücut bölgeleri veya ç›kart›lar›nda yo-¤unluklar›na göre varl›¤› araflt›r›ld›¤›nda, beyin, omurilik, göz dokular› ve barsak dokusunda yüksek yo¤unlukta oldu-¤u; lenforetiküler organlar, böbrek, karaci¤er, akci¤er, be-yin-omurilik s›v›s› (BOS)’ta nadiren saptand›¤›; d›flk›, tü-kürük, balgam, vagina salg›s› ve sütte ise hiç saptanmad›¤› gösterilmifltir (11,12).
Bu bilgilere dayan›larak insanlarda da ayn› doku ve sal-g›lar›n benzer flekilde bulaflt›r›c› oldu¤u ileri sürülmektedir. Shaked ve arkadafllar› (13)’n›n yapt›klar› bir çal›flmada, infekte edilmifl hamsterler, BSE’li s›¤›rlar ve CJD’li insan-lar›n idrarinsan-lar›nda prion proteininin bir izoformu gösterilmifl ve bu izoforma UPrPsc ad› verilmifltir. ‹drardaki proteinle-rin kayna¤›n›n hemen daima kan olmas› ve bu izoformun, kanda bulunan proteazlara dirençli olmas› nedeniyle kanda da etken bulunabilece¤i iddia edilmifltir. Ancak, UprP injek-te edilen hamsinjek-terlerde hastal›k belirtilerinin geliflmedi¤i gözlenmifltir.
Prion hastal›klar›ndan korunmada afl›laman›n bir etkisi yoktur. Çünkü bu etkenler immün sistemi uyarmazlar (14,15).
Korunma konusu afla¤›daki bafll›klar alt›nda ele al›na-cakt›r: [1] Toplum sa¤l›¤› aç›s›ndan yap›lmas› gerekenler, [2] Risk gruplar› için önlemler, [3] Nozokomiyal bulaflma-lara karfl› önlemler, [4] Kiflisel önlemler.
Toplum sa¤l›¤› aç›s›ndan yap›lmas› gerekenler: Top-lum sa¤l›¤› aç›s›ndan risk oluflturabilece¤i düflünülen tek prion hastal›¤›, halk aras›nda deli dana hastal›¤› olarak bili-nen “s›¤›r süngerimsi ensefalopatileri (bovine spongiform encephalopathy-BSE)”dir. Hayvanlarda, BSE’nin afl›lama-s›n›n olmay›fl› ve uzun inkübasyon süresi, ülkelere hayvan girifl-ç›k›fllar› s›ras›nda uygulanan karantina ve kontrol ön-lemlerini geçersiz k›lmaktad›r.
S›¤›rlarda BSE’nin oluflmas›n› önlemek için iki yakla-fl›m vard›r. ‹lki, s›¤›r yemi olarak haz›rlanan et-kemik unu üretimini, ajan›n tam olarak y›k›lmas›n› sa¤layacak flekilde yapmak; ikincisi ise s›¤›r yemi olarak kullan›lan besin mad-delerinde et-kemik unu kullan›m›ndan kaç›nmakt›r.
‹nsanlar için infektif doz ve hastal›kl› dokularla temas so-nucu bulaflma konusundaki bilgiler k›s›tl› oldu¤undan; BSE flüphesi olan tüm hayvanlar›n imhas› önerilmektedir. Klinik olarak BSE tan›s› konulanlar yan›nda, önceki iki y›l içerisin-de soyunda BSE saptanm›fl olan nesiller içerisin-de imha edilmelidir. Ayr›ca, sürünün veya çiftli¤in bir bölümünde bir BSE olgusu saptan›rsa; o bölümdeki tüm hayvanlar›n da imha edilmesi gerekir. Bu ba¤lamda, ileride al›nacak olan önlemlere zemin oluflturmas› aç›s›ndan hayvanlar›n yeterince tan›mlan›p be-lirlenmesi, hayvan yer de¤ifltirmeleri konusundaki bilgilerin titizlikle kaydedilmesi ve hayvanlar aras›nda görülen olgula-r›n sürveyans›n›n yap›lmas› gerekmektedir (16).
Klimik Dergisil Cilt 16, Say›:2 l 2003, s:52-54
Prion Hastal›klar›nda Tedavi ve Korunma
Bülent Ahmet Beflirbellio¤lu
Gülhane Askeri T›p Akademisi, ‹nfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›, Etlik-Ankara
Dünya Sa¤l›k Örgütü’nün, insanlarda BSE’nin oluflma-s›n› önlemeye yönelik önerileri, afla¤›daki maddelerde özet-lenmifltir: [1] BSE belirtileri gösteren hayvanlar›n hiçbir dokusu insan veya hayvan besini olarak kullan›lmamal›d›r. [2] Tüm ülkelerde et-kemik unu üretimi, ajan›n total olarak y›k›lmas›n› sa¤layacak flekilde yapmal› veya hayvan yemi olarak et-kemik unu kullan›lmamal›d›r. [3] BSE bildirimi zorunlu bir hastal›k olmal› ve sürekli bir sürveyans yap›l-mal›d›r. [4] Hastal›kla ilgili h›zl› tan› testleri gelifltirilmeli ve epidemiyolojik araflt›rmalar yap›lmal›d›r. [5] ‹laç endüst-risinde s›¤›r materyallerinin kullan›m›ndan mümkün oldu-¤unca kaç›n›lmal›d›r. [6] Geyiklerde ortaya ç›kan bir spon-gioform ensefalit olan “chronic wasting disease” belirtileri gösteren hayvanlardan elde edilecek hiçbir materyal insan veya hayvan g›das› olarak kullan›lmamal›d›r.
Toplum sa¤l›¤›n› ilgilendiren di¤er bir konu da prion has-tal›¤› bulunan ve ölen bir kifliye yap›lacak ifllemler ve al›na-cak önlemlerdir. Prion hastal›¤› ile ölen bir kiflinin gömül-dükten sonra çevreye bulaflt›r›c›l›¤›n›n olup olmad›¤› ve bu-laflt›r›c›l›k varsa bunun ne kadar süre devam etti¤i konusu be-lirsiz oldu¤undan, prion hastal›¤› tan›s› alm›fl veya kuflkulu hastalar›n ölümü halinde cesedin yak›ld›ktan sonra gömül-mesi konusunun, ailesiyle görüflülgömül-mesi önerilmektedir (8).
Risk gruplar› için önlemler: Bilinen önemli risk grup-lar›, cerrahlar (özellikle beyin ve sinir cerrahlar›), ameliyat-hane personeli, patoloji ve histoloji uzmanlar›, laboratuvar çal›flanlar›, veterinerler, mezbaha iflçileri ve kasaplar olarak s›ralanabilir. Sa¤l›k personeli olmak, tüm infeksiyonlar aç›-s›ndan oldu¤u gibi, prion hastal›klar› aç›aç›-s›ndan da bir risk faktörüdür. Prion hastal›klar›ndan korunmak için, sa¤l›k hizmeti s›ras›nda, bilinen ve her zaman uygulanmas› öneri-len evrensel önlemler genellikle yeterli olmaktad›r. Ancak, özellikle prion hastal›¤› flüpheli hastalarda yap›lacak olan; materyal al›m› (özellikle BOS), doku biyopsileri, cerrahi gi-riflimler ve otopsilerde maske, çift kat eldiven, özel giysi ve gözlük kullan›lmal›d›r. ‹fllemler s›ras›nda deriye herhangi bir bulaflma olmas› durumunda temas eden bölge 1N NaOH ile iyice silinmeli ve daha sonra suyla bolca durulanmal›d›r. Ayr›ca, prion infeksiyonu flüpheli ölümlerde otopsiye baflla-madan önce cesedin, otopsi bittikten sonra ise ortam›n 1N NaOH ile y›kanmas› önerilmektedir (8).
Cerrahi giriflimler veya otopsi esnas›nda ortaya ç›kan doku art›klar› ve hasta ç›kart›lar› ile incelenmesi tamamlan-m›fl olan laboratuvar örnekleri yak›larak imha edilmelidir (8). Bunun yan›nda, kuflkulu biyopsi materyalleri veya la-boratuvar örnekleri, özel kaplar içerisinde lala-boratuvara gönderilmeli ve üzerlerine aç›klay›c› uyar› yaz›lar› yaz›lma-l›d›r (11,14). Histolojik preparatlar›n tespit edildikten sonra konsantre formik aside bat›r›lmas›n›n, mikroskopik görün-tüyü bozmadan prion bulaflt›r›c›l›¤›n› önemli ölçüde düflür-dü¤ü gösterilmifltir (17). Mezbaha iflçileri ve kasaplar için prion hastal›klar›ndan korunmada, veteriner k›lavuzlu¤un-da çal›flma ve di¤er genel önlemler d›fl›nk›lavuzlu¤un-da al›nacak ola¤a-nüstü önlemlere gerek yoktur.
Nozokomiyal bulaflmalara karfl› önlemler: Nozokomi-yal prion infeksiyonlar›na neden olan bulaflmalar, genellik-le beyinden beyne inokülasyon, kornea, dura mater ve peri-kardiyal greft nakilleri fleklinde gerçekleflir (8). Kuflkulu donörlerden doku ve organ transplantasyonlar›ndan kaç›n›l-mal›d›r. Kan transfüzyonuyla insandan insana bulaflma
ke-sin olarak bildirilmemifl olmas›na karfl›n kuflkulu donörler-den kan al›m› da yap›lmamal›d›r.
Food and Drug Administration (FDA), 2002 y›l›nda ya-y›mlam›fl oldu¤u iki farkl› rehberde kan ve doku-organ do-nörleri için özetle flunlar› önermektedir (18,19): [1] ‹ngilte-re’de 1980-1996 y›llar› aras›nda toplam olarak üç aydan fazla bulunmufl olan kiflilerin kan veya doku-organ vericisi olarak kabul edilmemesi, [2] Ayn› y›llar aras›nda ‹ngiltere d›fl›nda Avrupa’da herhangi bir ülkede befl y›l veya daha fazla süre bulunmufl olanlar›n da donör olarak kabul edil-memesi (örne¤in, BSE epidemisi y›llar›nda Fransa’da tüke-tilen s›¤›r etinin %5’inin ‹ngiltere kaynakl› oldu¤u belirlen-mifltir), [3] Avrupa’daki Amerikan askeri üslerinde (Türki-ye de dahil) 1980-1996 y›llar› aras›nda toplam alt› ay veya daha uzun süre görev yapm›fl olan personelin donör olarak kabul edilmemesi (bu üslerde bu y›llarda tüketilen s›¤›r et-lerinin tahminen %35’inin ‹ngiltere kaynakl› olmas›ndan dolay›), [4] Plazma ürünleri elde edilirken pek çok ifllem-den geçirildi¤inifllem-den bulaflma riski azalmaktad›r. Bu yüzifllem-den, ‹ngiltere d›fl›nda Avrupa’da herhangi bir ülkede befl y›l ve-ya daha fazla süre bulunmufl olanlardan plazma ürünü elde edilebilir. Fakat yine de 1980-1996 y›llar› aras›nda, ‹ngilte-re’de toplam üç aydan fazla bulunmufl kifliler veya Avru-pa’daki Amerikan askeri üslerinde toplam alt› aydan uzun süre görev yapm›fl olan personelden plazma ürünü elde edilmemesi, [5] ‹ngiltere’de 1980’den sonra herhangi bir nedenle kan transfüzyonu alm›fl olan kiflilerin donör olarak kabul edilmemesi, [6] S›¤›r insülini ile bulaflma bildirilme-mifl olmas›na karfl›n 1980’den sonra ‹ngiltere’de imal edi-len s›¤›r insülini kullanan hastalar›n donör olarak kabul edilmemesi. Ayr›ca farkl› bir kaynakta daha önce insan kay-nakl› hipofizer hormon tedavisi alm›fl olanlar›n donör ola-rak kabul edilmemesi de önerilmektedir (8).
Prion hastal›¤›ndan kuflkulan›lan hastalara kullan›lan aletlerin dekontaminasyonu için güvenilirli¤i ve geçerlili¤i en üstün olan yöntem, flüphesiz, “tek kullan›m” ve kullan›-lan aletlerin yak›larak imhas›d›r.
Tekrar kullan›m› zorunlu olan aletler için Dünya Sa¤l›k Örgütü’nün önerileri özetle flunlard›r (10):
[1] Is›ya dayan›kl› aletler için otoklavlama veya kimya-sal yöntem seçenekleri: a) Sodyum hidroksid (1N konsant-rasyonda NaOH) içerisinde 121°C’de 30 dakika otoklavla-ma; daha sonra temizleyip, su ile durulay›p rutin sterilizasyo-na gönderme; b) Bir saat boyunca sodyum hidroksid içerisin-de beklettikten sonra su içerisine aktar›p 121°C’içerisin-de 60 daki-ka otoklavlama; daha sonra temizleyip rutin sterilizasyona gönderme; c) Bir saat boyunca sodyum hidroksid veya sod-yum hipoklorit içerisinde beklettikten sonra su ile durulay›p aç›k ve bofl bir küvet içerisinde 121°C veya 134°C’de bir sa-at otoklavlama ve daha sonra rutin sterilizasyona gönderme; d) Sodyum hidroksid içerisinde normal atmosfer bas›nc›nda 10 dakika kaynatt›ktan sonra temizleyip su ile durulay›p ru-tin sterilizasyona gönderme; e) Sodyum hipoklorit veya sod-yum hidroksid içerisinde bir saat oda ›s›s›nda bekletildikten sonra temizleyip durulay›p rutin sterilizasyona gönderme; f) 134°C’de 18 dakika otoklavlama.
[2] Yüzeyler ve ›s›ya duyarl› aletler için kimyasal yön-tem seçenekleri: a) Dilüe edilmemifl 2N NaOH içerisinde bir saat beklettikten sonra silerek temizleyip su ile durula-ma; b) Sodyum hipoklorit veya sodyum hidroksidden
lenebilecek yüzeyler için, tüm yüzeyin mekanik olarak te-mizlenmesi ve gluteraldehid, 4M guanidin tiyosiyanat, iyo-doforlar, klor dioksid, sodyum dikloro-izosiyanürat veya 6M üre ile dekontaminasyonu (bu kimyasallar k›smen etki-lidirler).
[3] Kumafl eflyalar için yöntemler: a) Sodyum hipoklo-rid veya sodyum hidrokside dayan›kl› ufak parça kumafllar bu solüsyonlardan birine dald›r›ld›ktan sonra en az 121°C’de bir saat otoklavlan›rlar; b) Sodyum hipoklorit ve-ya sodyum hidroksidden zarar görebilecek kumafllar veve-ya büyük parça kumafllar, 134°C’de bir saat otoklavlan›rlar.
Tekrar kullan›lacak olan kontamine aletler; sterilizas-yondan önce alkol, formalin veya gluteraldehid gibi fiksa-törlerle temas ettirilmemeli ve sterilizasyon ifllemine kadar ›slak tutulmal›d›r (10).
Kiflisel önlemler: Risk grubunda bulunmayan bir birey için temel bulaflma, besinlerle gerçekleflir. Bu durumda “hangi besinler bulaflt›r›c›d›r?” sorusu önem kazanmakta-d›r. G›da olarak kullan›labilecek materyallerden, esas ola-rak, beyin, omurilik ve barsak dokusu (içerdi¤i lenfoid do-ku yo¤unlu¤undan dolay›) bulaflt›r›c›d›r. Ayr›ca lenforetikü-ler sistem, dalak ve di¤er periferik organlarda da prion biri-kimi ve bulaflt›r›c›l›k gösterilebilmifltir (12). Sütte bulaflt›r›-c›l›k gösterilememifltir. Yukar›daki bilgiler ›fl›¤›nda kas do-kusu güvenli gibi görünmektedir.
Kiflisel önlemlerle ilgili olarak “hangi besinlerden sak›-n›lmal›?” sorusunun kesin ve ayr›nt›l› yan›t›, kaynaklarda toplu olarak ifade edilememektedir. Sonuç olarak, kiflisel korunma konusunda, hayvansal besinlerin risk yo¤unlu¤u s›ras›na göre dizilimi kabaca flu flekilde yap›labilir ve buna göre önerilerde bulunulabilir: 1° riskli: beyin, barsak doku-su; 2° riskli: sakatat, kemikli et; 3° riskli: parça et, k›yma ve sucuk-sosis gibi türevleri (k›ymaya ve türevlerine sakatat dokusu kat›lmamas› kofluluyla); 4° riskli: süt ve ürünleri. Kaynaklar
1. Diringer H, Ehlers B. Chemoprophylaxis of scrapie in mice. J Gen Virol 1991; 72:457-60
2. Perovic S, Pergande G, Ushijima H, et al. Flupirtine partially prevents neuronal injury induced by prion protein fragment and lead acetate. Neurodegeneration 1995; 4(4):369-74 3. Beringue V, Lasmezas CI, Adjou KT, et al. Inhibiting scrapie
neuroinvasion by polyene antibiotic treatment of SCID mice. J Gen Virol 1999; 80:1873-7
4. Mange A, Nishida N, Milhavet O, et al. Amphotericin B in-hibits the generation of the scrapie isoform of the prion protein in infected cultures. J Virol 2000; 74:3135-40
5. Collins SJ, Lewis V, Brazier M, Hill AF, et al. Quinacrine does not prolong survival in a murine Creutzfeldt-Jacob disease model. Ann Neurol 2002; 52:503-6
6. Furukawa H, Takahashi M, Nakajima M, Yamada T. Prospects of the therapeutic approaches to Creutzfeldt-Jacob disease: a clinical trial of antimalarial quinacrine. Nippon Rinsho 2002; 60:1649-57
7. Prusiner SB. Prion diseases and the BSE crisis. Science 1997; 278: 245-51
8. Steelman VM. Creutzfeldt-Jakob disease: recommendations for infection control. Am J Infect Control 1994; 22:312-8 9. Will RG. The transmission of prions to humans. Acta Pediatr
[Suppl] 1999; 433:28-32
10. WHO. Infection Control Guidelines for Transmissible
Spon-giform Encephalopathies. WHO/CDS/CSR/APH/2000.3. Report of a WHO consultation. Geneva, Switzerland, 23-26 March 1999
11. Tyler KL. Prions and prion diseases of the central nervous sys-tem (transmissible neurodegenerative diseases). In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin RE, eds. Mandell, Douglas and Ben-nett’s Principles and Practice in Infectious Diseases. 5th ed. Philadelphia: Churchill Livingstone, 2000:1971-85
12. Beringue V, Lamoury F, Adjou KT, et al. Pharmacological manipulation of early PrPres accumulation in the spleen of scrapie-infected mice. Arch Virol [Suppl] 2000; 16:39-56 13. Shaked GM, Shaked Y, Inbal ZK, et al. A protease-resistant
prion protein isoform is present in urine of animals and humans affected with prion diseases. J Biol Chem 2001; 276:31479-82
14. Johnson RT, Gibbs CJ. Creutzfeldt-Jakob disease and related transmissible spongiform encephalopathies. N Engl J Med 1998; 339:1994-2004
15. Schonberger LB. New variant Creutzfeldt-Jakob disease and bovine spongiform encephalopathy. Infect Dis North Am 1998; 12:111-21
16. Joint WHO/FAO/OIE Technical Consultation on BSE: Public Health, Animal Health and Trade. OIE Headquarters, Paris, 11-14 June 2001
17. Taylor DM. Inactivation of transmissible degenerative encep-halopathy agents: a review. Vet J 2000; 159:3-4
18. http://www.fda.gov/cber/gdlns/cjdvcjd.pdf
19. http://www.fda.gov/OHRMS/DOCKETS/ac/02/briefing/3868 B1_11.pdf
