38
Derleme
1) Nilüfer 18 No’lu Uluda¤ Üniversitesi Aile Sa¤l›¤› Merkezi, Sa¤l›k Kurumlar› ‹flletmecisi, Aile Hekimli¤i Uzman›, Bursa 2) Nilüfer 8 No’lu Uluda¤ Üniversitesi Aile Sa¤l›¤› Merkezi, Sa¤l›k Kurumlar› ‹flletmecisi, Aile Hekimli¤i Uzman›, Bursa 3) Celal Bayar Üniversitesi T›p Fakültesi Kardiyoloji Anabilim Dal›, Kardiyoloji Uzman›, Prof. Dr., Manisa
4) Süleyman Demirel Üniversitesi T›p Fakültesi Aile Hekimli¤i Anabilim Dal›, Aile Hekimli¤i Uzman›, Yard. Doç. Dr., Isparta 5) Dr. Behçet Uz Çocuk Hastal›klar› ve Cerrahisi E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi, Kardiyoloji Klini¤i, Prof. Dr., ‹zmir
T
üm dünyadaki ölümleri inceledi¤imiz zaman;ölümlerin büyük ço¤unlu¤undan az say›daki riskfaktörünün sorumlu oldu¤u görülmektedir. Erken ölüme yol açan risk faktörleri aras›nda, Dünya Sa¤l›k Örgütü’nün 2002 y›l› raporuna göre; 7.1 milyon ölüm ile yüksek kan bas›nc›, 4.9 milyon ölüm ile tütün
kullan›m› ve 4.4 milyon ölüm ile (toplam ölümlerin %7.9’u) yüksek kolesterol düzeyi gelmektedir.1
Yüksek kolesterol düzeyi; ateroskleroz oluflturarak koroner kalp hastal›klar›na (angina pectoris, myokard infarktüsü, ani kardiyak ölüm, konjestif kalp yetmezli¤i, aritmi) sere-brovaskuler hastal›klara (geçici iskemik atak, inme) ve
Derleme | Review Türk Aile Hek Derg 2010; 14(1): 38-45
doi:10.2399/tahd.10.038
Lipoprotein metabolizmas› hastal›klar› ve
tedavisine yaklafl›m
Lipoprotein metabolism disorders and their treatment
Haluk Mergen1, Berna Erdo¤mufl Mergen2, Talat Tavl›3, Kurtulufl Öngel4, Vedide Tavl›5
Özet
Lipoprotein metabolizmas› hastal›klar›, kardiyovasküler hastal›klar içerisinde önemli bir yer tutmaktad›r. Koroner arter hastal›klar›, di-yabet ve metabolik sendromla beraber görülmeleri önemlerini da-ha da artt›rmaktad›r. Aterosklerozun oluflum döneminde koleste-rol ve lipoproteinlerin koleste-rolü oldukça önemlidir. Lipoprotein metabo-lizmas›n›n bilinmesi klinik tedavinin oluflturulmas›nda yard›mc› bir unsurdur. Günümüzde kolesterolü düflürmek için çok geliflmifl ilaçlar›n varl›¤›na karfl›n, hastalara göre tedavinin flekillendirilmesi gerekebilir. Hastalar›n ilaçlara karfl› toleranss›zl›¤› etkin tedavinin devam› için sorun oluflturabilmektedir. Derlememizde bu konuda genifl boyutlu, uzun süreli yap›lm›fl en son randomize çal›flma-lardan faydalan›lm›flt›r. Bu çal›flmaçal›flma-lardan elde edilen önemli bulgu-lar tedavilerin flekillendirilmesinde temel oluflturmaktad›r. Ameri-kan Ulusal Kolesterol E¤itim Program›, Eriflkin Tedavisi Panel 3’ün (NCEP-ATPIII) güncellenmesi randomize çal›flmalar›n sonuçlar›yla daha yak›ndan ilgilidir. Bu da, daha etkin kolesterol takibi uygula-malar›na yol açacakt›r. Özetle, kalp hastal›klar›ndan uzak sa¤l›kl› bir yaflam için öncelikli korunma hedefi: LDL’nin 130 mg/dl’nin al-t›nda, trigliseridin 150 mg/dl’nin alal-t›nda, HDL’nin erkeklerde 40 mg/dl’nin üstünde ve kad›nlarda 50 mg/dl’nin üstünde olmas›d›r.
Anahtar sözcükler:Lipoprotein, lipid, tedavi, statin, fibrat.
Summary
Lipoprotein metabolism disorders occupy an important place among cardiovascular diseases. Comorbid situations; such as coronary artery disease, diabetes and metabolic syndrome raise to their importance. Cholesterol and lipoprotein levels have impor-tant roles in the formation of atherosclerosis. Having knowledge on the lipoprotein metabolism is the main aspect of the treatment plan. Although there are many highly developed drugs to decrease cholesterol levels, the treatment should be arranged according to the patients’ needs. Drug intolerance constitutes a problem for the continuity of the treatment. In this review; the lat-est, long term, large scale randomized trials on this subject have been scrutinized. Important findings from these trials form the base of the treatment plans. The update of National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel-III (NCEP-ATPIII) proto-cols are closely related with the results of these trials. It can make cholesterol treatment follow-up more effective. As a summary; for primary prevention cardiac diseases for a healthy life consists of keeping LCL cholesterol levels under 130 mg/dl, triglyceride levels under 150 mg/dl, HDL levels for men over 40 mg/dl and for women over 50 mg/dl.
Key words:Lipoprotein, lipid, treatment, statin, fibrate.
Derleme
periferik vaskuler hastal›klara (claudicatio intermittant, gangren, a¤r›l› ayak, impotans) yol açabilir.
Dislipidemiler (yükse LDL, düflük HDL, yüksek trig-liserid) önlenebilir kardiyovaskuler hastal›k risk faktörle-ri aras›nda en ön s›ralardad›r.2Bu konuda yap›lm›fl eski ve
kapsaml› çal›flmalardan bir tanesi olan Framingham Ça-l›flmas›’nda da serum total kolesterol düzeyi <204 mg/dl için koroner kalp hastal›¤› insidans› <25/1000 iken; >295 mg/dl için >100/1000 olarak bulunmufltur.3
Ülkemizde s›k görülen hiperlipidemi4
konusunda; yay›nlanm›fl baflka bir yay›nda da erkeklerde total yada düflük dansiteli li-poproteinler düzeyindeki her %10’luk artman›n kardiyo-vaskuler hastal›k riskini yaklafl›k %10 artt›rd›¤›; yüksek dansiteli lipoproteinler düzeyindeki her 5 mg/dl.’lik art›-fl›n bu riski %10 azaltt›¤› bulunmufltur.5
Yedi ülkede ve farkl› kültürlerde yap›lan 25 y›ll›k bir çal›flmada da serum total kolesterol düzeyleri ile kardiyovasküler hastal›ktan ölüm oranlar› aras›ndaki direkt iliflki gösterilmifltir.6
Yukar›da bahsedilen tüm bu bulgular bize; birinci ba-samak sa¤l›k kurulufllar›nda çok s›k rastlanan liprotein metabolizma hastal›klar›na yaklafl›m›n önemini
göster-mektedir. Afla¤›da da bu hastal›klar›n olufl mekanizmala-r› ve tedavileri hakk›nda, literatür ›fl›¤›nda, bilgi verilme-ye çal›fl›lm›flt›r.
Lipoproteinlerin Yap›s›
Lipoproteinler; lipid ve apolipoproteinlerden oluflan makromolekullerdir. Lipidler basit ve kompleks olmak üzere iki ana grupta incelenirler. ‹ki en önemli basit lipid grubu kolesterol ve ya¤ asidleridir. Ya¤ asidlerinin ester oluflturmak üzere esterleflmeleri ile kompleks lipidler oluflur (fiekil 1).7-9
Basit Lipidler
Kolesterol, memeli hücre membranlar›n›n esas›n›
teflkil eden bir bileflendir. Birçok doku kolesterolu ürete-bilirse de primer olarak karaci¤er ve ince ba¤›rsaklardan sentezlenir. Gerek duyulan kolesterolun yaklafl›k %50’si sentez edilirken, geriye kalan› diyetteki hayvansal besin-lerden sa¤lan›r. Kolesterol, hasar sonras› hücre membran tamirinde ve steroid hormonlar, D-vitamini ve safra asid-leri sentezinde önemli rol oynar.7-9
Derleme
Ya¤ asidleri, vücutta bulunan en basit lipid formudur
ve önemli bir enerji kayna¤›d›r. Hidrokarbon zincirleri ve karbon atomlar› aras›ndaki ba¤ say›s› ile iliflkili olarak sa-ture, monounsature ve poliunsature formlar› vard›r. Vü-cutta en s›k rastlanan ya¤ asidleri; stearik ve palmitik (sa-ture) ve oleik (monounsa(sa-ture) asiddir. Ya¤ asidleri plaz-mada serbest halde bulunabilirken, ço¤unlukla albumine ba¤l›d›r; adipoz dokuda ise trigliserid halinde depolan›r.7-9
Kompleks Lipidler
Fosfolipidler, iki ya¤ asidinden oluflmufl gliserol
es-terleridir. Suda ve ya¤da eriyebilen yüzeyleri ile hücre membran›n›n ve sinyal iletim yollar›n›n önemli bir bile-flenini olufltururlar. Membranla iliflkili fosfolipazlarla hidroliz sonucu; diaçilgliserol, lizofosfolipid, fosfaditik asit ve araflidonat gibi serbest ya¤ asitlerini a盤a ç›kar›r-lar.7-9
Trigliseridler, Esas olarak adipoz dokuda
depolan›r-lar ve vücudun ana lipid grubunu olufltururdepolan›r-lar. Üç kar-bonlu gliserol iskeletine kovalan ba¤lanm›fl üç ya¤ asidin-den oluflurlar. Lipoproteinlerin ortas›nda tafl›n›rlar.7-9
Kolesterol esterleri, oleat ve linoleat, kolesterolun
hücrelerdeki depo molekülleridir.7-9
Apolipoproteinler
Yukar›da bahsedilen suda eriyen lipidlerin vücutta s›-v›sal aral›klarda ve kanda tafl›nabilmeleri için, apolipop-roteinlerle birleflerek lipoproteinleri oluflturmalar› ge-reklidir. Apolipoproteinler, lipoproteinlerin protein k›s-m›n› oluflturmaktad›r. Apolipoproteinlerin dört temel görevi vard›r:
1. Lipoproteinin bir araya gelmesi ve sekresyonu, 2. Lipoproteinin yap›sal bütünlü¤ünü sa¤lamak, 3. Enzimlerin koaktivatör veya inhibitörü ve
4. Tüm partikülün hücre içine al›m› veya lipid içeri¤inin selektif al›m› için özgül reseptörlere veya proteinlere ba¤lanmak veya yanaflmak.
Lipoprotein Tipleri
Dört tip lipoprotein partikülü vard›r. fiilomikronlar ve çok düflük dansiteli lipoproteinler (VLDL) trigliserid zengin lipoproteinlerken; düflük dansiteli lipoproteinler (LDL) ve yüksek dansiteli lipoproteinler (HDL) koleste-rol zengin lipoproteinlerdir (Tablo 1).
fiilomikronlar
fiilomikronlar büyüklük olarak en büyük, yo¤unluk olarak en küçük olan ve aterosklerozla iliflkisi olmayan moleküllerdir. Ya¤l› yemek sonras› barsak mukoza hücre-lerinde sentezlenirler. Diyetle al›nan trigliseridleri bar-saklardan kullan›m ve depo bölgelerine tafl›r ve kandan k›-sa sürede temizlenirler. fiilomikronlar›n majör apoprotei-ni B48 olmakla birlikte; her flilomikron ApoB45, ApoE, ApoC-II gibi çok farkl› apolipoprpteinler içerir.7,8
Çok Düflük Dansiteli Lipoproteinler
Çok küçük dansiteli lipoproteinler (VLDL), yap›sal olarak flilomikronlara benzemekle birlikte, daha küçük-türler; karaci¤erde oluflturulurlar ve endojen (dietten çok karaci¤erde sentezlenen) trigliseridlerle kolesterolü kul-lan›m ve depo bölgelerine tafl›rlar. Trigliseridleri b›rak-t›ktan sonra VLDL art›klar›, LDL partikülleri olarak do-laflmaya devam ederler.7,8
Düflük Dansiteli Lipoproteinler
LDL partikülleri, ateroskleroz ve serebrovaskuler olaylarla iliflkili temel lipoproteinlerdir. Oksid-LDL en aterojenik formdur. Kolesterolün ana tafl›y›c›lar›d›r (plazma kolesterolunun %60-70’i). LDL kolesterol kon-santrasyonu, total serum kolesterol konsantrasyonunun iyi bir belirleyicisidir. VLDL partiküllerinin art›klar› olan LDL partikülleri, sadece tek bir apolipoprotein, ApoB100 içerirler.7,8
Yüksek Dansiteli Lipoproteinler
HDL partikülleri en küçük moleküller olmakla bir-likte, hemen hemen serum kolesterolunun dörtte birini içerirler. Düflük HDL düzeyleri, kardiyovasküler riskin ba¤›ms›z ve belirgin prediktörüdür. HDL’deki art›fllar kardiyovasküler olaylar›n azalmas› ile iliflkilidir. Aterosk-leroza yol açmad›klar› gibi, ateroskleroz geliflimine karfl›
Tablo 1. Lipoprotein tipleri
• fiilomikronlar
Trigliserid zengin lipoproteinler
• Çok düflük dansiteli lipoproteinler (VLDL) Kolesterol zengin lipoproteinler • Düflük dansiteli lipoproteinler (LDL) • Yüksek dansiteli lipoproteinler (HDL)
Derleme
koruyucu özellik de gösterirler; bu etkilerini ters koleste-rol transportu ile kandaki kolestekoleste-rolun %20-30’unu ka-raci¤ere tafl›yarak yaparlar. Ayn› zamanda LDL oksida-yonunu inhibe ederek, makrofajlar›n arterial duvara ya-p›flmalar›n› azalt›rlar. HDL partikülleri ayn› zamanda ApoA-I gibi apolipoproteinleri içerirler.7,8
Lipoprotein Metabolizmas›
Lipoprotein transport sisteminin iki temel rolü vard›r; 1. Ba¤›rsak ve karaci¤erden trigliseridlerin etkin flekilde
ihtiyaç alanlar›na (ya¤ dokusu, kas) tafl›nmas›.
2. Kolesterolün, membran sentezi ve steroid hormon üretimi için periferik dokulara tafl›nmas›.
‹ntestinal Yol
Sindirimde pankreatik lipazlar, trigliseridi serbest ya¤ asidi ve monogliserid veya digliseride hidrolize eder. Saf-ra tuzlar›yla emülsifikasyonu intestinal miçellerin oluflu-muna neden olur. Miçeller barsak f›rçal› kenarlar› tara-f›ndan al›n›r. Ya¤ asitleri trigliserid oluflturacak flekilde tekrardan esterifiye olarak flilomikron içinde barsak hüc-resi içine al›n›r ve portal dolafl›ma kat›l›r. fiilomikronlar ö¤ünden sonra h›zl›ca plazma içine girer. Periferik dola-fl›mda ya¤ veya kas dokusunun kapiller damarlar›nda en-dotelyal hücrelerin lümene bakan hücrelerinde bulunan lipoprotein lipaz (LPL) ile karfl›lafl›r. LPL aktivitesi apo CII (aktivatör) ve apo CIII (inhibitör) ile modüle edilir. LPL, trigliseridi, üç molekül serbest ya¤ asidine parçalar ve bunlar kas hücrelerince al›n›r. Adipoz hücreler, insü-lin kullanarak serbest ya¤ asidinden oluflturulan triglise-ridleri enerji kullan›m›nda harcar. Serbest ya¤ asitleri, ya¤ asidi ba¤lay›c› proteinle karaci¤eri dolafl›r ve orada VLDL olarak paketlenir. ‹nsüline karfl› periferik direnç, karaci¤ere serbest ya¤ asidi gönderilmesini artt›rarak VLDL at›l›m›n› ve plazmada apo B partiküllerini artt›r›r, bunun sonucunda da metabolik sendrom geliflir. LPL et-kisiyle oluflan flilomikron kal›nt›lar› apo E içerir, degra-dasyon ve çekirdek k›s›mlar›n›n yeniden kullan›lmas› için karaci¤ere gider.10
Hepatik Yol
Vücut enerji ihtiyac›n› karfl›lamak için haz›rda trigli-serid bulundurmak zorundad›r. VLDL’ler triglitrigli-seridden zengin, flilomikrondan daha ufak lipoproteinlerdir.
VLDL’ler, flilomikronlar gibi lipoprotein lipazla katabo-lize olur. Trigliseridden zengin lipoproteinlerin LPL ile hidrolizi esnas›nda protein ve lipid de¤iflimi olmaktad›r. VLDL ve flilomikronlar, HDL’den apo C ve apo E al›r-lar. VLDL’lerin, kolesteril ester transfer protein (CETP) arac›l›¤›yla HDL’den kolesteril esterlerini al›p kendi trigliseridleriyle de¤ifltirmesi gereklidir. Olgunlaflmam›fl HDL partiküllerine fosfolipid transferi, fosfolipid trans-fer protein (PLTP) arac›l›¤›yla gerçekleflir. Bu de¤iflim-ler revers kolesterol transport yolunun ana parças›d›r. LPL ile hidrolize olan VLDL kal›nt›s›, IDL (orta dansi-teli lipoprotein) olarak adland›r›l›r ve karaci¤er taraf›n-dan al›n›r veya hepatik lipazla lipid k›sm› uzaklaflt›r›larak LDL oluflumuna yönlendirilir.11
Hiperlipidemi Tedavisinde
K›lavuz Prensipler
Bu konuda halen kabul gören tedavi prensiplerinden bir tanesi “2003 European Guideline”d›r. Kardiyovasku-ler yada ateroskKardiyovasku-lerotik hastal›k tan›s› konmufl asempto-matik bireylerin korunmas›nda, total kardiyovaskuler risk düzeyi ile iliflkili bir s›n›flama öngörmektedir.11
Da-ha sonras›nda, The Third Joint Task Force of European and other Societies on Cardiovascular Disease Preventi-on in Clinical Practice, basitlefltirilmifl risk analiz tablosu fleklinde yafl, cinsiyet, sigara kullan›m›, total kolesterol yada total kolesterol/HDL oran› ve sistolik kan bas›nc›n-dan oluflan Sistematik Koroner Risk De¤erlendirme (SCORE) tablosunu ortaya koymufltur. fiu anda Belçika, Fransa, Yunanistan, ‹talya, Lüksemburg, ‹spanya, ‹sviçre ve Portekiz’de kullan›lan düflük risk tablosu ve di¤er Av-rupa ülkelerinde kullan›lan yüksek risk tablosu olmak üzere 2 tablo bulunmaktad›r. SCORE sistemi, kardiyo-vaskuler olaydan dolay› 10 y›l içerisindeki ölüm riskini de¤erlendirmek için kullan›lmaktad›r.12
Kan lipid düzeyi ile iliflkili olarak; önerilen tedavi he-defi total kolesterolu 5.0 mmol/L (190 mg/dL) ve LDL kolesterolu 3.0 mmol/L (115 mg/dL) alt›na indirebilmek-tir. Yüksek riskli (koroner kalp hastal›¤›, klinik ateroskle-rotik hastal›¤›n nonkoroner formu, diyabet ve ikiden faz-la koroner kalp hastal›¤› risk faktörleri, koroner kalp has-tal›¤› için 10 y›ll›k risk >20%) hastalarda hedef düzeyler daha düflüktür; total kolesterol <4.5 mmol/L (175 mg/dL)
Derleme
ve LDL kolesterol <2.5 mmol/L (100 mg/dL). Böyle has-talarda LDL, 100 mg/dl’nin alt›ndaysa tedaviye gerek yoktur. Ancak riskin çok daha fazla olmas› durumunda, LDL’nin 70 mg/dl’nin alt›na indirilmesi gerekebilir. fia-yet yaflam tarz› de¤ifliklikleri ile bu hedeflere ulafl›lam›-yorsa, ilaç tedavisi bafllanmal›d›r. HDL kolesterol ve trig-liserid düzeyleri tedavide hedef olarak kullan›lmaz. Bu-nunla birlikte; erkeklerde HDL kolesterol <1.0 mmol/L (40 mg/dL) ve kad›nlarda <1.2 mmol/L (46 mg/dL) ile açl›k trigliserid düzeyi >1.7 mmol/L (150 mg/dL) artm›fl koroner riskin belirticisidir.12
Tedavi
Diyet Tedavisi
Diyet tedavisi günümüzde hiperlipidemi tedavisinde halen birinci basamak tedavi seçene¤idir. Kardiyovaskuler hastal›k riskini azaltmaya yönelik sa¤l›kl› beslenme öneri-leri aras›nda; afl›r› kalori ve tuz tüketiminin önlenmesi, hayvansal ya¤lar›n azalt›lmas› ve yerine bitkisel ya¤lar›n daha fazla kullan›lmas›, taze meyve-sebze ve lifden zengin yiyecek tüketiminin artt›r›lmas›, k›rm›z› et yerine daha çok tavuk ve bal›k tüketilmesi, yer almaktad›r.13,14
Güncel Lipid Düflürücü ‹laçlar
Safra asidi ba¤lay›c› reçineler (kolestiramin, kolestipol)
‹nce ba¤›rsakta safra asidlerini ba¤layarak, geri emili-mi azalt›r, safra asitlerinin enterohepatik dolafl›m›n› ke-ser. Genelde lipid düflürücü tedaviye ek olarak kullan›l›r. En s›k görülen yan etkileri konstipasyondur.
Hidroksimetilglutaril-koenzim A redüktaz inhibitörleri (statinler)
Karaci¤erde kolesterol sentezinde HMG-Koa redük-taz enzimini inhibe ederek kolesterol sentezini azalt›rlar. Sterol sentezinde h›z k›s›tlay›c› aflama olan mevalonat›n oluflmas›n› önlerler. Statinler, plazmadan LDL kolesterol klirensini artt›r›r ve VLDL’den LDL’ye hepatik üretimi azalt›rlar. Kolesterolü %60 oran›nda azaltabilirler. Yan et-kileri aras›nda; gastrointestinal flikayetler, döküntüler, ka-raci¤er ve kas üzerine toksik etkiler vard›r. Belli bafll› sta-tin gruplar›; rosuvastasta-tin, simvastasta-tin, atorvastasta-tin, fluvas-tatin, prevasfluvas-tatin, lovastatin’dir. Her ne kadar bütün sta-tinler, kolesterol sentezindeki ana enzim olan HMG-CoA
enzimini etkin flekilde reversible olarak inhibe ederlerse de, kimyasal yap›lar›ndaki farkl›l›klardan dolay› farmako-kinetik özellikler aç›s›ndan major farkl›l›klar gösterirler.15,16
Kolesterol abzorpsiyon inhibitörleri (ezetimib)
Niemann-Pick C1-benzeri protein 1 (NPC1L1) ara-c›l›¤›yla intestinal epitelyum hücrelerinde kolesterol ve sterol al›m›n› selektif olarak inhibe eder. Maksimal tole-re edilebilen statin dozunun üzerindeki LDL kolesterol seviyelerinde ek ilaç olarak kullan›l›r. LDL kolesterolü ek olarak %18 oran›nda düflürür.
Fibrik asit türevleri (fibratlar)
Diyet ve yaflam tarz› de¤ifliklikleri etkili olmad›¤›nda hipertrigliseridemi tedavisinde kullan›l›r. Karaci¤erde VLDL sentezini ve hücreden VLDL sal›n›m›n› azaltarak plazma VLDL düzeyini düflürürler. Temel olarak 2 ana gruba ayr›l›rlar; 1.kuflak fibratlar (gemfibrozil, klofibrat) ve 2. kuflak fibratlar (fenofibrat, bezofibrat, siprofibrat). Ayr›ca yüksek plazma trigliserid ve düflük HDL’si olan kiflilerde kardiyovasküler riski azaltmak için kullan›l›r. Fibratlar, statinlerin glukuronidizasyonunu inhibe ede-rek eliminasyonunu azaltmaktad›r. En s›k görülen yan etkileri; daire, kar›n a¤r›s›, bulant›, kusma ve kar›nda flifl-kinlik hissidir.
Nikotinik asit (niyasin)
HDL kolesterol seviyelerini artt›rmakta ve düflük doz statin ile kombinasyonunda koroner arter hastal›¤›n›n anjiyografik progresyonunu geciktirmekte ve istenmeyen kardiyak olaylar› azaltmaktad›r. Hipolipidemik dozu tok-sik dozun üzerindedir. Karaci¤ere hasar verebilir, koles-tatik sar›l›¤a yol açabilir. Hiperürisemi yapabilir. Vazodi-latatör etkiye ba¤l› kafl›nt› ve k›zar›kl›k meydana getire-bilir. Çok s›k kullan›lmaz.
Kolesteril ester transfer protein inhibitörleri (torcetrapib)
Hücresel kolesterol ak›fl›n› artt›rmaktad›r.
Bal›k ya¤lar›
Omega-3 pozisyonunda ilk çift ba¤› bulunan eikoza-pentaenoik asid veya dokozahekzaenoik asid gibi çoklu doymam›fl ya¤ asitleri içerir. Bu ya¤ asitleri plazma trig-liserid seviyelerini düflürür ve antitrombotik etkileri
var-Derleme
d›r. Konvansiyonel tedaviye refrakter ciddi hipertriglise-ridemi olgular›nda kullan›lmal›d›r. Bal›k ya¤lar›, VLDL sentezini ve VLDL apo-B’yi azaltmaktad›r.
Fitosteroller
Bitki ve a¤açlardan elde edilen fitosterol türevidir. Ba¤›rsakta miçel oluflumuna etki göstererek intestinal kolesterol emilimini önlemektedir.
Di¤er ilaçlar
Probukol, antioksidan olarak kullan›l›r ve plazma li-poprotein düzeyleri üzerine orta derede etkileri vard›r.
Temel Çal›flmalar ve Risk Spektrumu
Post hoc analizlerde, statin tedavisi alan metabolik sendromlu hastalarda mutlak kardiyovasküler riskin yük-sek oldu¤u bildirmektedir.17,18
Bu risk, daha çok düflük plazma HDL düzeyi ve yüksek trigliserid düzeyine ba¤l› olarak geliflmektedir.19
Yo¤un LDL düflürücü tedavi (80 mg/gün statin) ile LDL düzeyi 77 mg/dl’ye düflürülse bi-le, TNT (Treating to New Targets) çal›flmas›, 5 y›l için-de kardiyovasküler olay geçirme oran›n›n %50–60 ara-s›nda oldu¤unu ortaya koymufltur.20,21
Niyasin, HDL ko-lesterolü artt›rmada en etkili ajan olup ayr›ca trigliseridi ve lipoprotein (a)’y› da düflürmektedir. Fibratlar, triglise-ridi düflürmede daha etkindirler ve HDL düzeylerini de artt›rd›¤› gibi, LDL partiküllerinin küçükten büyü¤e dö-nüflmesini de sa¤larlar. Fibratlar, yüksek trigliserid sevi-yesi olan metabolik sendromlu hastalarda niyasine göre daha fazla düflme sa¤lamaktad›r.17 Fibratlar›n plaseboya
göre LDL’de daha fazla düflüfl gösterdi¤i, nonfatal myo-kard enfarktüsünde daha etkili oldu¤u (OR=0.78; %95 güven aral›¤›nda: 0.69-0.89) fakat tüm mortalitelere kar-fl› etkili olmad›¤› (OR=1,05; %95 güven aral›¤›nda: 0.95-1.15) saptanm›flt›r.22
JUPITER (Justification for the Use of Statins in Pre-vention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) çal›flmas›nda; statin tedavisinin, düflük LDL seviyesi bulu-nan (ortalama 104 mg/dl) ancak yüksek duyarl›kl› C-reak-tif protein seviyesi 2 mg/l’den fazla olan kad›n ve erkekler-de vasküler olaylar›n geliflmesini aç›kça engelledi¤i bildi-rilmifltir. 17802 kiflinin kat›ld›¤› çal›flman›n birincil sonla-n›m noktas›nda rosuvastatinin, tüm vasküler olaylarda %44 azalma (p<0.00001), myokard enfarktüsünde %56
azalma (p=0.0002), inmede %48 azalma (p=0.002), arteri-yel revaskülarizasyon ihtiyac›nda %46 azalma (p<0.001) ve her türlü ölüm nedeninde %20 azalma sa¤lad›¤› gösteril-mifltir.23
Majör kardiyovasküler olay rölatif riski üçte bir ora-n›nda azalsa da, 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) çal›flmas› boyunca statinle tedavi edilen hastalar›n
%20’si kardiyovasküler olay geçirmifltir.24 4S, LIPID
(Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease), CARE (Cholesterol and Recurrent Events), HPS (Heart Protection Study), WOSCOPS (West of Scotland Coronary Prevention Study), AFCAPS/Tex-CAPS (Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Pre-vention Study) gibi pek çok majör statin çal›flmas›nda, LDL etkin olarak düflürüldü¤ü halde kardiyovasküler olaylar›n görüldü¤ü bildirilmifltir.21,25
Plazma HDL düze-yinde her 1 mg/dl art›fla karfl›l›k koroner kalp hastal›kla-r›n›n görülme oran›nda LDL düzeyi dahil olmak üzere erkeklerde %2, kad›nlarda %3 oran›nda di¤er faktörler-den ba¤›ms›z olarak azalma gözlendi¤i genifl popülasyon çal›flmalar›nda ortaya konulmufltur.26
HDL, aterosklerotik lezyonlarda köpük hücrelerinden kolesterol ak›fl›n›, revers kolesterol tafl›n›m›yla artt›rmak-tad›r.27Ek olarak, HDL antioksidan ve antienflamatuvar
özellikleriyle aterogenezi inhibe eder27,28
ve kardiyovas-küler olaylar›; antitrombotik, vazodilatatör ve endotel ta-miri özellikleri arac›l›¤›yla azalt›r.17,29
Trigliserid düzeyi 200 mg/dl ve LDL/HDL oran› 5’den büyük olan kifliler-de koroner kalp hastal›¤› 6 misli artmaktad›r. Framing-ham Kalp Çal›flmas›, HDL-d›fl› kolesterolün, koroner kalp hastal›¤›na yakalanma aç›s›ndan LDL’ye göre daha fazla güçlü bir prediktör oldu¤unu ortaya koymufltur.30
Uzun süreli ESTABLISH çal›flmas›nda, kümülatif se-rebrokardiyovasküler olays›z sürvinin, perkutan koroner giriflim geçiren ve statin kullanan hastalarda sadece giriflim geçiren hastalara göre daha uzun oldu¤u saptanm›flt›r. Er-ken statin uygulamas› majör kardiyak ve serebrovasküler olay varl›¤› için güçlü bir prediktördür (p=0.015).31
Kronik statin ve aspirin tedavisi alanlar›n, almayanlara göre daha az oranda ST-yükselmeli myokard enfarktüs geçirdikleri saptanm›flt›r (s›ras›yla %36 ve %53, p=0.0002).32
Kronik böbrek yetmezli¤i olan hastalarda ya-p›lan çok de¤iflkenli analizler, aspirin ve statin kullan›m›-n›n ST-yükselmeli myokard enfarktüsü için ba¤›ms›z bir
Derleme
prediktör oldu¤unu ortaya koymufltur.32
Günlük statin kullan›m›n› tolere edemeyen hastalara, haftada iki kez sta-tin tedavisine ek olarak ezetimib ve safra reçineleri ekle-nerek uygulanan 4.5 ayl›k bir tedavi sonucunda, kombi-nasyon tedavisinin tek bafl›na statin tedavisine göre an-laml› olarak HDL’yi yükseltti¤i ancak total kolesterol ve LDL düzeylerinde belirgin olarak farkl›l›k göstermedi¤i ortaya konmufltur (t=2.138, p=0.044).33
6 haftal›k ezeti-mib+fenofibrat tedavisinin statin monoterapisiyle karfl›-laflt›r›ld›¤› baflka bir çal›flmada, LDL düzeylerindeki dü-flüflte ve HDL düzeylerindeki art›flta anlaml› farkl›l›k göz-lenmemifl, hatta ezetimib+fenofibrat kombinasyonun 10 mg atorvastatin tedavisine eflde¤er oldu¤u saptanm›flt›r.34
37 randomize çal›flmadaki 32.258 kiflinin de¤erlendi-rildi¤i meta-analitik çal›flmada, rosuvastatinin HDL’yi yükseltici etkisinin simvastatin ile eflde¤er ancak atorvas-tatinden daha yüksek oldu¤u bulunmufltur. HDL’deki art›fl›n, rosuvastatin ve simvastatinle do¤ru orant›l› ancak atorvastatinin dozuyla ters orant›l› oldu¤u saptanm›flt›r. Üç statinle oluflan HDL yükselmesi, LDL azalmas›ndan ba¤›ms›z olarak oluflmufltur. Bafllang›ç HDL, trigliserid düzeyi ve diyabet varl›¤›, statinle oluflan HDL yükselme-sinin prediktörüdür.35
Yo¤un statin tedavisiyle orta dozda statin tedavisinin karfl›laflt›r›ld›¤› çal›flmada, yo¤un statin tedavisinin akut koroner sendromu olanlarda majör advers kardiyovaskü-ler olaylar› azaltt›¤› gösterilmifltir.36
Önceki ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) çal›flmas›nda zencilerin, kon-trol grubuna göre pravastatinden daha fazla yararland›¤› ortaya konmufltur. Zencilerde pravastatin ile koroner kalp hastal›¤› riskinde %29 azalma saptanm›flt›r (HR=0.71, %95 güven aral›¤›nda 0.57-0.90, p=0.005). Zenci olma-yanlar›n ise pravastatinden fayda görmemifl oldu¤u göz-lenmifltir.37
Statin tedavisine ra¤men HDL düflüklü¤ü kardiyovasküler risk faktörü olarak kalmaya devam ede-cektir. ‹nsan vasküler endotelyumunda statinler, COX-2 (siklooksijenaz-2) ve MMP-9 (matriks metalloproteinaz-9) sunumunu ve etkisini azalt›rlar. Statinler, bu mekaniz-ma arac›l›¤›yla plak inflamekaniz-matuvar angiogenez ve rüptür-den koruma etkisiyle ba¤lant›l› olmayan kolesterol düflür-me özellikleriyle anti-angiogenetik etki gösterirler.38
Fenofibrik asit peroksizom proliferatör aktive edici re-septör-α’y› etkileyerek ya¤ asidi ve lipid
metabolizmas›n-da de¤ifliklik yarat›r. Mikst dislipidemisi olan randomize, çift kör, çok merkezli, faz III çal›flmalar›nda, 135 mg feno-fibrik asit ve düflük veya orta doz statin tedavisinin HDL, LDL ve trigliserid düzeylerinde statin monoterapisinden belirgin olarak daha fazla düzelme gösterdi¤i ortaya kon-mufltur. Yan etki insidans›n›n kombinasyon tedavisinde monoterapiden farkl› olmad›¤› görülmüfltür.39
Yüksek serum lipoprotein (a) ile koroner arter hastal›-¤› aras›nda iliflki vard›r.40
Koroner arter hastal›¤› bulunan-larda 10.5 mg/dl’den fazla bulunan apolipoprotein C-III düzeylerinin ilerideki 5 y›l boyunca ba¤›ms›z olarak kardi-yovasküler mortaliteden sorumlu oldu¤u ortaya konmufl-tur. Artm›fl apo C-III düzeylerinin plazma endojen trom-bin oluflumuyla beraber trigliseridden zengin partiküller ve koagülasyon kaskad› ile iliflkili oldu¤u saptanarak apo C-III’ün yeni trombogenetik yap›s› ortaya konmufltur.41
Kaynaklar
1. World Health Organization. The World Health Report 2002; Reducing Risks Promoting Healthy Life. http://www.who.int/whr/2002/media_ centre/en/index.html adresinden 22/01/2010 tarihinde eriflilmifltir. 2. Erdogan AF. Prevalance of hyperlipidemia and factors related to HDL
levels in family practice. Türk Aile Hek Derg 2007; 11: 107-12. 3. Castelli WP. Epidemiology of coronary heart disease: The Framingham
study. Am J Med 1984; 76: 4-12.
4. Aladag N, Ci¤erli Ö, Topsever P, Filiz MT, Topall› R, Görpelio¤lu S. Prevalance of obesity and ›ts association with comorbidities in adult patients attending De¤irmendere family practice unit: a case-control study. Türk Aile Hek Derg 2003; 7: 117-21.
5. Cingi M‹. Hipolipidemik ilaçlar. Turkiye Klinikleri J Pharmacol 2004; 2: 289-94.
6. Verschuren WM, Jacobs DR, Bloemberg BP ve ark. Serum total choles-terol and long-term coronary heart disease mortality in different cultures. JAMA 1995; 274: 131-6.
7. Durrington P, Sniderman A. Fast Facts. Hyperlipidaemia. Eds. Durrington P, Sniderman A. Oxford, Health Press, 2000; 1-17. 8. Gotto A, Pownall H. Manual of Lipid Disorders 2. bask›. Philadelphia,
Williams&Wilkins, 1999; 2-10.
9. Gaw A, Packard CJ, Stepherd J. Statins: The HMG-CoA Reductase Inhibitors in Perspective. London, Martin Dunitz, 2000; 1-19. 10. Libby P, Bonow RO, Mann DL, Zipes DP. Braunwald’s Heart Disease:
A Textbook of Cardiovascular Medicine. 8. bask›. Philadelphia, Saunders-Elsevier, 2007; 1071-91.
11. Grundy SM, Cleeman JI, Merz NB ve ark. NCEP Report: Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. Circulation 2004; 110: 227-39.
12. Backer D de, Ambrosioni E, Borch-Johnsen K ve ark. Executive summa-ry. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J 2003; 24: 1601-10.
13. National Service Framework for Coronary Heart Disease Department of Health. http://www.dh.gov.uk/en/Publicationsandstatistics/Publications/
Derleme
PublicationsPolicyAndGuidance/Browsable/DH_4901831 adresinden 10/01/2010 tarihinde eriflilmifltir.
14. Hu FB, Bronner L, Willett WC ve ark. Fish and omega 3 fatty acid intake and risk of coronary heart disease in women. JAMA 2002; 287: 1815-21. 15. Horsmans Y. Differential metabolism of statins: importance in drug-drug
interactions. Eur Heart J 1999; 1(Suppl T): T7-T12.
16. Vaughan CJ, Gotto AM, Basson CT. The evolving role of statins in the management of atherosclerosis. J Am Coll Cardiol 2000; 35: 1-10. 17. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN ve ark. Primary prevention
of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre ran-domised placebo-controlled trial. Lancet 2004; 364: 685-96.
18. Girman CJ, Rhodes T, Mercuri M ve ark. The metabolic syndrome and risk of major coronary events in the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) and the Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TexCAPS). Am J Cardiol 2004; 93: 136-41.
19. Sarwar N, Danesh J, Eiriksdottir G ve ark. Triglycerides and the risk of coronary heart disease: 10,158 incident cases among 262,525 participants in 29 Western prospective studies. Circulation 2007; 115: 450-58. 20. Shepherd J, Barter P, Carmena R ve ark. Effect of lowering LDL
choles-terol substantially below currently recommended levels in patients with coronary heart disease and diabetes: the Treating to New Targets (TNT) study. Diabetes Care 2006; 29: 1220-6.
21. Deedwania P, Barter P, Carmena R ve ark. for the Treating to New Targets Investigators. Reduction of low-density lipoprotein cholesterol in patients with coronary heart disease and metabolic syndrome: analysis of the Treating to New Targets study. Lancet 2006; 368: 919–28. 22. Abourbih S, Filion KB, Joseph L ve ark. Effect of fibrates on lipid profiles
and cardiovascular outcomes: a systematic review. Am J Med 2009; 122: 962. 23. Ridker PM. Moving toward new statin guidelines in a post-JUPITER
world: principles to consider. Curr Atheroscler Rep 2009; 11: 249-56. 24. Alagona P Jr. Beyond LDL cholesterol: the role of elevated triglycerides
and low HDL cholesterol in residual CVD risk remaining after statin therapy. Am J Manag Care 2009; 15: 65-73.
25. Stein EA. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: The Scandinavian Simvastatin Survival Study. Lancet 1994; 344: 1383-89.
26. Gordon DJ, Probstfield JL, Garrison RJ ve ark. High-density lipoprotein cholesterol and cardiovascular disease. Four prospective American stud-ies. Circulation 1989; 79: 8-15.
27. Berliner JA, Navab M, Fogelman AM ve ark. Atherosclerosis: basic mecha-nisms. Oxidation, inflammation and genetics. Circulation 1995; 91: 2488-96. 28. Cziraky MJ, Watson KE, Talbert RL. Targeting low HDL-cholesterol to decrease residual cardiovascular risk in the managed care setting. J Manag Care Pharm 2008; 14: 3-28.
29. Assmann G, Nofer JR. Atheroprotective effects of high density lipopro-teins. Annu Rev Med 2003; 54: 321-41.
30. Liu J, Sempos CT, Donahue RP ve ark. Non-high-density lipoprotein and very-lowdensity lipoprotein cholesterol and their risk predictive val-ues in coronary heart disease. Am J Cardiol 2006; 98: 1363-8.
31. Dohi T, Miyauchi K, Okazaki S ve ark. Early intensive statin treatment for six months improves long-term clinical outcomes in patients with acute coronary syndrome (Extended-ESTABLISH trial): A follow-up study. Atherosclerosis 2009; Dec 4. [bask›da]
32. Sciahbasi A, Arcieri R, Quarto M ve ark. Impact of chronic aspirin and statin therapy on presentation of patients with acute myocardial infarction and impaired renal function. Prev Cardiol 2010; 13: 18-22.
33. Reddy KJ, Singh M, Batsell RR ve ark. Efficacy of combination drug pulse therapy in maintaining lipid levels in patients intolerant of daily statin use. J Clin Hypertens 2009; 11: 766-8.
34. Sujana KS, Lahey KA, Day A, Lahaye SA. Comparison of the efficacy of administering a combination of ezetimibe plus fenofibrate versus atorvas-tatin monotherapy in the treatment of dyslipidemia. Lipids Health Dis 2009; 8: 56.
35. Barter PJ, Brandrup-Wognsen G, Palmer MK, Nicholls SJ. Effect of statins on HDL: a complex process unrelated to changes in LDL: Analysis of the VOYAGER Database. J Lipid Res 2009; Dec 2. Pubmed’den 12.01.2010 tarihinde eriflilmifltir.
36. Gibson CM, Pride YB, Hochberg CP ve ark. Effect of intensive statin therapy on clinical outcomes among patients undergoing percutaneous coronary intervention for acute coronary syndrome. PCI-PROVE IT: A PROVE IT-TIMI 22 (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis In Myocardial Infarction 22) Substudy. J Am Coll Cardiol 2009; 54: 2290-5.
37. Margolis KL, Dunn K, Simpson LM ve ark. Coronary heart disease in moderately hypercholesterolemic, hypertensive black and non-black patients randomized to pravastatin versus usual care: the antihypertensive and lipid lowering to prevent heart attack trial (ALLHAT-LLT). Am Heart J 2009; 158: 948-55.
38. Massaro M, Zampolli A, Scoditti E ve ark. Statins inhibit cyclooxygenase-2 and matrix metalloproteinase-9 in human endothelial cells: anti-angio-genic actions possibly contributing to plaque stability. Cardiovasc Res 2009; Dec 30. Pubmed’den 12.01.2010 tarihinde eriflilmifltir.
39. Yang LP, Keating GM. Fenofibric acid: in combination therapy in the treatment of mixed dyslipidemia. Am J Cardiovasc Drugs 2009; 9: 401-9. 40. Sawabe M, Tanaka N, Nakahara K ve ark. High lipoprotein (a) level
pro-motes both coronary atherosclerosis and myocardial infarction: a path analysis using a large number of autopsy cases. Heart 2009; 95: 1997-2002. 41. Olivieri O, Martinelli N, Girelli D ve ark. Apolipoprotein C-III predicts cardiovascular mortality in severe coronary artery disease and is associat-ed with an enhancassociat-ed plasma thrombin generation. J Thromb Haemost. Pubmed’den 12.01.2010 tarihinde eriflilmifltir.
Gelifl tarihi: 20.01.2010 Kabul tarihi: 15.03.2010 Çıkar çakıflması:
Çıkar çakıflması bildirilmemifltir. ‹letiflim adresi:
Uzm. Dr. Haluk Mergen Esentepe Mah. Tuna Cad. Gür Sok. Salk›m 3 Sitesi B Blok No:1/6 Nilüfer 16130 Bursa Tel: (0224) 294 02 09 e-posta: haluk.mergen@gmail.com
