Obezite Patogenezi

O BEZİTE PATOGENEZİ

---1

Dr. ü m it K ARAYALÇIN*_

Ö ZET

Bu derlemede, önem li bir sağlık sorunu olan obezite- ııin patogenezi ile ilgili son literatürler gözden geçi­ rilmiştir. Enerji dengesi yönünden bakıldığında, alı­ nan kalori sarfedilen kaloriden fazla olduğunda, bu fazla kaloriler adipositlerde trigliserid olarak depo­ lanmakta ve obezite gelişm ektedir. Obezlerde görü­ len bu enerji imbalansının nedenleri kesin olarak bi­ linmemekle birlikte m etabolik bozukluklar, bozul­ muş beslenme davranışı adiposit sayı ve fonksiyon bozuklukları, fizik se l inaktivite ve genetik faktörler bıı konuda sorumlu tutulm aktadır.

GİRİŞ

Obezite yağ d o k u su n d a aşırı artışla karakterize olan önem li bir sağlık so runudur. A ncak obezite patoge­ nezi tam olarak b ilin m ed iğ i için, tedavide uzun va­ dede yüz g ü ld ü rü cü sonuçlar alınam am aktadır. Bir yönden b ak ıld ığ ın d a obezite gelişim ini açıklam ak kolaydır. U zun süre harcanandan çok kalori alındı­ ğında, bu fazla k alo rile r adipositlerde trigliserid ola­ rak d ep o lan m ak tad ır. A ncak obez kişilerin neden ih­ tiyaçtan çok kalori aldıkları tam olarak bilinm em ek­ tedir.

Bu derlem ede o b ezite patogenezi ile ilgili görüşler­ den b ah sed erk en , k o n u y la ilgili bazı temel kavram ­ lar üzerinde de d u rulacaktır.

E N E R Jİ D E N G E S İ

Norm al enerji h o m eo stazın d a besinlerle alınan kalo­ ri, sarfedilen k alo riler ile dengede olup, kişi normal vücut a ğırlığında kalm aktadır. K alori fazlalığı ya fazla kalori alım ı ya da azalm ış kalori harcam ası so­ nucu o lm ak ta ve obezite gelişm ektedir. Yağ, kar­ bonhidrat ve p roteinlerin hücre içinde m etabolize ol­ ması so n u cu n d a oluşan enerji, yüksek enerjili fosfat bileşiği olan A T P m olekülünde depo edilm ektedir (Şekil 1). A T P , bütün hücrelerin sitoplazm a ve nük- leusunda bulu n an , enerji transferini sağlayan önem ­ li bir ara m etab o lizm a ürünüdür. M etabolik kimyasal reaksiyonlar sonucu oluşan enerji, A TP aracılığı ile

* Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları ABD Endokrinoloji Bilim Dalı

“coupled reaksiyonlar” şeklinde fizyolojik fonksi­ yonlara dönüşmektedir. Bu enerji transferi sırasında ortalama %34 ısı enerjisi açığa çıkmaktadır. Obez­ lerde metabolik bir bozukluk olarak “thermogene- zis” yani ısı üretiminde bir eksiklik olabileceğinden ilerde bahsedilecektir. 1 gram glikozun oksidasyonu sonucunda toplam 686 kkal enerji üretilmekte, bu­ nun 456 kkal kısmı 38 mol ATP içinde depolanmak­ ta, 230 kkal ise ısı şeklinde harcanmaktadır. Şekil 2 ’de görüldüğü gibi alınan enerji fizyolojik fonksiyonlarda, ısı üretiminde ve ATP kullanan ısı açığa çıkaran reaksiyonlarda kullanılmakta; geriye kalan ihtiyaç fazlası enerji ise adipositlerde triglise- rit şeklinde depolanmaktadır.

OBEZİTE PATOGENEZİ

Obezite patogenezi metabolik defekt, bozulmuş bes­ lenme davranışı, adiposit sayı, hacim ve dağılımı, egzersiz azlığı ve genetik faktörler olmak üzere beş başlık altında incelenecektir.

1) M etabolik Defekt: Obez kişiler genellikle az miktarlarda yemek yemelerine rağmen aşırı kilo al­ dıklarından şikayet ederler. Bu olay obezlerin daha az ısı ürettiği veya alınan kalorileri daha verimli bir şekilde kullanmaları ile açıklanabilir. Gerçekten de bazı kişiler aşırı miktarlarda yemek almalarına rağ­ men vücut ağırlıkları fazla anm am aktadır (2). Gün­ de 3000 kkal olan bir kişi, aylarca günde 5700 kkal almasına rağmen sadece 3-5 kilo almıştır (17). Ver- mont Ü niversitesi’nde yapılan aşırı besleme deney­ lerinde, obez olmayanlar aşırı beslenerek obez hale getirildikten sonra, spontan obez kişilerde vücut ağır­ lığını sabit tutmak için gerekli günlük kalori ihtiya­ cı yönünden karşılaştırılm ıştır. Bu ihtiyaç obezlerde 1100-1400 kkal/m 2 iken, sonradan obezite oluşturu­ lanlarda çok daha yüksek (2700 kkal/m 2) bulunm uş­ tur (18). Bu ve diğer çalışm alar obezlerde metabolik verimliliğin daha fazla olduğunu ve bunların fazla kalorileri ısıya dönüştürerek harcayam adığını düşün­ dürmektedir.

O rganizm ada ısı üretimi başlıca 4 başlık altında top­ lanabilir (Şekil 2). Bazal metabolizmanın sağlanm a­ sı sırasında açığa çıkan ısı, besinlerin termik etkisi

36 KARAYALÇINÜ.

ve besinlerin alınm ası sırasında açığa çıkan ısı, TE E (Therm ic Effect o f Exercise) egzersiz sırasında olu­ şan ısıdır. O bez ve obez olm ayanlarda bu param et­ reler arasında fark olup olm adığı birçok çalışm ada araştırılm ıştır (3,10,6). Bunların bir kısm ında, obez- lerde ısı üretim inde azalm a bildirilm ekle birlikte, bu defektin patogenezde rol oynayabilecek m iktarda o l­ madığı görüşü vardır.

Bu nedenle ATP kullanan ve ısı açığa çıkaran reak si­ yonlarda bozukluk yönünden çalışm alar yapılm ış olup, bu konudaki görüşler aşağıda özetlenm iştir.

a) G lik olitik ve G lik o n e o g e n e tik y o lla r d a fu til sik- luslar: G enetik obez Z u c k e r tipi ra tla rd a k alb kasın­ da fosfo fru k to k in az en zim in in a k tiv ite sin d e azalm a olduğu bild irilm iştir (13). B u n u n so n u c u n d a fosfof- ru k to k in a z /fru k to z b ifo s fa ta z y o lu n d a ısı üretim i azalm ası sonucu o b ezite riski a rtm ıştır.

b) N a-K -A T P ase: H ü cre m e m b ra n ın d a b u lu n an ve hücre içi sody u m u n h ü cre d ışın a ta şın m a sın ı sağla­ yan bu en zim , bu fo n k siy o n sıra sın d a A T P k u llan ­ m akta ve so n u çta ısı en erjisi a çığ a ç ık m a k ta d ır. A şı­ rı ısı üretim i ve kilo kaybı ile k a ra k te riz e

tirotoksi-ENERJİ

FİZY O L O JİK ISI Ü R ETİM İ _{FO N K SİY O N L A R}

* BM

* V Ü C U T ISISI * T E F

* T E E

A TP kullanan ısı açığ a çık aran re a k ­ siyonlar_______ ____________________

O B E Z IT E PA TO G EN EZİ

37

Ş ek il 3. B eslen m e davran ışın ı etkileyen fa k tö rler kozda bu enzim aktivitesi düşük bulunm uştur. A yrı­ ca genetik ob ez farelerde karaciğerde N a-K -A TP ase aktivitesi düşü k bulunm uştur (6). Bazı araştırm alar­ da insan o b ezitesin d e de eritrositlerde bu enzimin aktivitesinin düşük olduğu bildirilm iştir (7). Ancak bu konuda farklı sonuçlar bildirilm ekte olup, tam bir görüş birliği yoktur.

c) G liserol 3-fosfat dehidrogenaz: O bezlerde bu en­ zim in adiposit içi aktivitesinin azaldığını bildiren ça­ lışm alar vard ır (5).

d) K ah veren gi Y ağ D okusu: K ahverengi yağ doku­ su erişkinlerde vücut ağırlığının %2 kadarını oluştu­ ran ve ısı üretim i yönünden önem li fonksiyonları olan bir d o k udur. Soğuğa m aruz kalm a, aşırı besin alım ı ve beta agonistleri bu dokuda ısı üretim ini ar­ tırm aktadır. Bu olay “therm ogenin” adı verilen ve m itokondrium iç m em branında bulunan bir proteinin sentezinin arttırılm ası ile gerçekleşm ektedir (14). Z ucker ob ez ra tla ıd a bu dokunun aktivitesinin azal­ dığı bild irilm iştir (15). İnsan obezitesinde bu doku­ nun rolü h ak k ın d a yeterli bir bilgi yoktur.

2) B ozu lm u ş B eslen m e D avranışı: Obezlerin yağ doku kitlesinin artm asın a rağm en neden aşırı m iktar­ larda besin alm ay a devam ettikleri kesin olarak bi­ linm em ektedir. O bezlerde görülen bozulm uş beslen­ me davran ışın d an bahsetm eden önce kısaca normal beslenm e davranışı gözden geçirilecektir. Normalde ventro-m edial hipotalam usdaki (V M H ) tokluk m er­ kezi, ven tro -lateral hipotalam usdaki (VLH) açlık m erkezi ve serebral korteksin etkileşim leri ile fizyo­

lojik bir beslenme davranışı oluşmakta olup, bu mer­ kezlere etki eden uyaranlar Şekil 3’de özetlenmiştir. Besin alınımının fizyolojik kontrolü dış ve iç uyaran­ lar tarafından regüle edilmektedir. Dış uyaranlar ye­ meğin tadı, kokusu ve görüntüsü gibi hedonistik fak­ törlerdir. İç uyaranlar ise Şekil 4 ’de özetlenmiştir. Yemek sırasında ve yemek aralarında oluşan açlık ve tokluk sinyalleri kısa dönemde, lipostat veya adi- postat mekanizması ise uzun dönemde besin alınımı- nı kontrol etmektedir. Lipostat hipotezine göre, adi­ posit trigliserit miktarı arttığında, bu durum bilinme­ yen bir mediatör aracılığı ile santral sinir sistemine iletilmekte ve kişi besin alınımı azalmaktadır. Adip- sin adı verilen, kompleman faktör D ile aynı enzima- tik aktivitesi olan bir molekülün bu konuda rolü ol­ duğu düşünülmektedir. Glikokortikoidlerin adipsin m R N A ’sını azaltarak iştah artışı ve obeziteye neden olabileceği bildirilmektedir (9). Ayrıca genetik obez ratlarda adipsinin azaldığı bildirilmiştir.

Bozulmuş beslenme davranışı ile ilgili başlıca neden­ ler bebeklikte mama ile beslenm e, kültürel nedenler, hedonistik faktörler ve dolaşan tokluk sinyallerinde­ ki eksikliktir.

Bebeklikte m am a ile (non-fizyolojik) beslenme: Bebeklik dönem inde ağlam a, irritasyon. kızgınlık gibi durum larda meme verilmesi veya biberonla bes­ lenilmesi sonucunda, bebek bu duyguları açlık olarak yorum lam akta ve fizyolojik olmayan bir beslenme davranışı geliştirm ektedir. Bunun sonucunda preadi- positlerden adiposit üretimi artmakta ve ileride

obe-38 K A R A Y A LÇ IN Ü.

Ş ekil 4. Besin alınım ının fizyo lo jik kontrolü

zite için risk oluşmaktadır. A yrıca erişkin dönem inde bu duygular aşırı yem ek yenerek bastırılm akta veya tatmin edilmektedir.

Kültürel nedenler : Hızlı yem ek sistem i (“Fast fo- od”) denilen beslenme tarzının yağ oranı yüksek ol­ ması ve bitkisel protein içeriğinin düşük olm ası ne­ deniyle obezite gelişim inde önemli rolü vardır. “H edonistik faktörler” dış uyaranlara aşırı d u ­ yarlılık: Normal ratlara lezzetli ve sınırsız besin ve­ rildiğinde obezite gelişm ektedir. Obezlerin dış uya­ ranlara karşı daha duyarlı olduğu bilinm ektedir. “Dolaşan tokluk sinyalleri” nin eksikliği: R atlarda dolaşım da iştah önleyici faktörlerin olduğu kuvvetle m uhtem eldir. G enetik obez ratlara norm al ratlardan pankreas adacık transplantasyonu yapıldığında, ola­ sılıkla pankreatik polipeptid (PP) aracılığı ile obezi- tenin engellenebildiği gösterilm iştir (8). A yrıca obez insanlarda proteinden zengin diyet alım ı sonrasında uyarılan PP sekresyonu azalm ıştır (11); ancak P P ’nin insanda tokluk sinyali olup olm adığı kesin olarak bilinm em ektedir. Bunun yanısıra deneysel çalışm alarda birçok nöropeptid ve horm on besin alı­ mı ile ilgili m odülatör olarak bildirilm iştir. B unlar kolesistokinin (C C K ), bom besin, som atostatin, sati- etinier. endorfin, nöropeptid Y, galanin, G H R H , CR H ve diğer m oleküllerdir. A ncak insan obezite patogenezinde bunların ne derecede etkin olduğu k o ­

nusunda kesin bir fikir birliği yoktur ve m uhtem elen m ajör faktör olm adıkları dü şü n ü lm ek ted ir.

3) A diposit S ayı, H acim ve D ağılım ı: Y ağ dokusu organizm anın enerji deposu o lu p , total vücut en erji­ sinin % 90 kadarı trigliserit şeklinde ad ip o sit içinde depolanm ıştır. Y ağ d okusunun en ö nem li fo n k siy o ­ nu, enerji subsratları ihtiyaçtan fazla o ld u ğ u n d a trig ­ liserit sentez ve d ep o lan m ası, kalori eksikliği d u ru ­ m unda ise m etabolik yakıt olarak serb est yağ asitle­ rinin (FFA ) salınım ıdır. L ip o liz ve an ti-lip o liz ara­ sındaki bu denge lipoprotein lipaz (L P L ) ve horm on- sensitif lipaz enzim leri tarafından sağ lan m ak tad ır. LPL kapiller endotel yü zey in d e b u lu n u r ve triglise- ridlerden zengin lip oproteinlerdeki (Ş ilo m ik ro n ve V LD L) trigliseridleri hid ro lize ed erek ad ip o sit içine FFA girişini sağlar. H o rm o n -sen sitif lipaz ise intra- sellüler depolanm ış trig liserid lerin h id ro lizi yani li- polizden sorum ludur. İnsülin bir taraftan L P L aktivi- tesini artırarak, diğer taraftan h o rm o n -se n sitif lipazı inhibe ederek anabolik ve an ti-lip o litik etkilerini gösterm ektedir. K atek o lam in ler ise h o rm o n -se n sitif lipazı aktive ederek lipolizi artırm ak ta d ır.

A diposit sayı, hacim ve d ağ ılım ı ve o b ezite ilişkileri aşağıda özetlenm iştir.

• H iperplastik ve h ip ertro fik obezite: N eo n atal ra t­ larda aşırı beslenm e ile ad ip o sit sayı ve h acm in in arttığının gözlenm esi bu k av ram ları g e liştirm iştir.

O B E Z İT E PA T O G E N E Z İ

39

perplastik, erişkin obezitesi ise genelde hipertrofik tip olm aktadır.

B ebeklerde aşırı beslen m e sonucunda preadiposit ve adiposit sayısı artm ak ta ve daha sonra aşırı kalori alındığında bu h ü crelerd e aşırı trigliserid birikimi sonucu o b ezitey e y atk ın lık olm aktadır.

• O bezlerde hücre k ü ltü rü n d e preadipositlerin repli- kasyon hızının arttığ ı gösterilm iştir.

L ipoliz (k atek o lam in x anti-lipoliz (insülin) dengesi: A dipositlerin heterojen fonksiyon yaptıkları ve bu­ nun o lasılık la ad ip o sit m em branındaki beta reseptör konsantrasyon fark ın a bağlı olduğu düşünülm ekte­ dir (19). A n cak ob ezlerd e bu dengenin bozulm adığı­ nı gösteren ç a lışm a la r m ev cu ttu r (1).

• LPL ak tiv itesin d e artm a: L P L aktivitesi arttığında, lipoliz oranları d eğ işm ese bile obezite predispozis- yonu olab ileceğ i gö rü şü vardır. O bezlerde yem ek sonrası L P L ak tiv ite artışının obez olm ayanlara gö­ re daha fazla o lduğu b ild irilm iştir (12).

4) E g z e rs iz A zlığ ı: O bezlerin büyük çoğunluğunda sadece fiziksel in ak tiv ite patogenetik faktör değildir; ancak bu, d iğ er n edenlerden dolayı obezite predis- pozisyonu olan kişilerd e yardım cı bir faktör olm ak­ tadır. A y rıca aşırı ob ezlerd e fiziksel inaktivite sonu­ cunda tedavi z o rlaşm ak tad ır. O bez ebeveynlerin n on-obez ç o c u k la rın d a, non-obez ebeveynlerin non- obez ço c u k ların a gö re g ü nlük enerji harcam asının daha yüksek o ld u ğ u n u gösteren çalışm alar vardır. 5) G e n e tik : O b ez ebeveynlerin obez çocukları olm a ihtim alinin dah a yüksek olduğu bilinm ektedir. A n­ cak bu genetik faktörlerin yanında davranış biçim le­ rinden de (aşırı beslen m e ve egzersiz azlığı) kaynak­ lanm aktadır (p sö d o -h ered ite). O bezitede genetik et­ kenler m u ltifak tö riy el olu p , subkütan yağ dokusu için genetik k atkının % 25-30 dolayında olduğu tah­ min ed ilm ek ted ir (4).

K A Y N A K L A R

1. Amer P. Control of lipolysis and its relevance to deve- lopment of obesity in man. Diabetes Metab Rev 4: 507-515. 1988.

2. Black D. James WPT. Besser GM et al. Obesity. A re­ pon of the Royal College of Physicians. JR Coll Physicians Lond 17: 5-65. 1983.

3. Blaza S, Garrovv JS. Thermogenic response to tempe- rature, exercise and food stimuli in lean and obese wo- men. studied by 24 h direct calorimetry. Br J Nutr 49:171-180, 1983.

4. Bouchard C, Tremblay A, Despres JP et al. The res­ ponse to long term over-feeding in idential tweens. N Engl J Med 322: 1477-1482,1990.

5. Bray GA. Effect of caloric restriction on energy expen- diture in obese patients. Lancet 2: 397-398, 1969. 6. Bray GA, York DA, Yukimura Y. Activity of Na-K-

ATPase in the liver of animals vvith experimenta! obe­ sity. Life Sci 22: 1637-1642, 1978.

7. De Luise M, Rappaport E,Flier JS. Reduced activity of the red-cell sodium-potassium pump in human obe­ sity. N Engl J Med 303: 1017-1022, 1980.

8. Gates RJ, Hunt MI, Lazarus NR. Further studies on the amelioration of the charactheristics of New Zealand obese mice following implantation of islets of Langer- hans. Diabetologia 10: 401-406, 1974.

9. Hirsch J, Han PW. Cellularity of rat adipose tissue: ef- fects of grovvth, starvation and obesity. J Lipid Res 10: 77-82, 1969.

10. Jung RT, Shetty PS, James WPT. Reduced thermoge- nesis in obesity. Nature 279: 322-323, 1979.

11. Marco J, Zulueta MA, Correas I et al. Reduced panere- atic polypeptide secretion in obese subjects. J Clin En- docrinol Metab 50: 744-747,1980.

12. Ong JM, Kern PA. Efects of feeding and obesity on li- poprotein lipase activity, immunureactive protein and messenger RNA levels in human adipose tissue. J Clin Invest 84: 305-311, 1989.

13. Patten GS, Filsell OH, Clark MG. Obesity and regula- tion of phosphofructokinase in heart: an apparent in- sensitivity to adrenergic aetivation in mature age-rela- ted genetically obese rats. Metabolism 31: 1137-114,

1982.

14. Ricquier D, Bouillaud F, Toumelin P et al. Experssion of uncoupling protein mRNA in thermogenic or we- akly thermogenic brown adipose tissue. Evidence for a rapid beta-adrenoreceptor mediated and transeripti- onally regulated step during aetivation of thermogene- sis. J Biol Chem 261: 13905-13910, 1986.

15. Rothwe!l NJ, Stock MJ. Acute effects of fat and car- bohydrate on metabolic rate in normal, cold acclima- ted and lean and obese (fa/fa). Zucker rats. Metabo­ lism 32: 371-376, 1983.

16. Segal KR, Gutin B. Thermic effects of food and exeı- cise in lean and obese women. J Clin Invest 78: 1568-

1578, 1983.

17. Sims EAH. Experimental obesity, dietary induced ther- mogenesis and their clinical implications. Clin Endoc- rinol Metab 5: 377-395,1976.

18. Sims EAH, Danforth E Jr, Horton ES et al. Endocrine and metabolic effects of experimental obesity in man. Recent Prog Horm Res 29: 457-496, 1973.

19. Wahrenberg H, Lönnqwist F, Amer P. Mechanism un- derlying regional differences in lipolysis in human adipose tissue. J Clin Invest 84: 458-467, 1989.