• Sonuç bulunamadı

Hipertiroidili hastalarda kardiyovasküler risk faktörü olarak asimetrik dimetilarjinin düzeyi

N/A
N/A
Protected

Academic year: 2021

Share "Hipertiroidili hastalarda kardiyovasküler risk faktörü olarak asimetrik dimetilarjinin düzeyi"

Copied!
46
0
0

Yükleniyor.... (view fulltext now)

Tam metin

(1)

T.C.

DÜZCE ÜNİVERSİTESİ

TIP FAKÜLTESİ

KARDİYOLOJİ ANABİLİM DALI

HİPERTİROİDİLİ HASTALARDA

KARDİYOVASKÜLER RİSK FAKTÖRÜ OLARAK

ASİMETRİK DİMETİLARJİNİN DÜZEYİ

Dr. Ayşegül ALÇELİK

KARDİYOLOJİ UZMANLIK TEZİ

Tez Danışmanı: Doç. Dr. Hakan ÖZHAN

DÜZCE 2010

(2)

TEŞEKKÜR

Asistanlık sürem boyunca ilgi, bilgi ve deneyimlerini aktararak yetişmemde en büyük katkı ve emeği olan hocalarım Doç. Dr. Hakan ÖZHAN ve Doç. Dr. Mehmet YAZICI ’ya, Uzmanlık eğitimime bilgi ve tecrübeleriyle büyük emekleri geçen değerli hocalarım Yrd. Doç. Dr. E. Sinan ALBAYRAK, Yrd. Doç. Dr. İsmail ERDEN’e ve kısa süre birlikte çalışma fırsatı bulduğum Yrd. Doç. Dr. Serkan BULUR ve Yrd. Doç.Yasin TÜRKER’e

İhtisas sürem boyunca devam ettiğim rotasyonlar sırasında birlikte çalışma fırsat ve şansını bulduğum Doç.Dr. Hakan CİNEMRE, Doç. Dr. Yusuf AYDIN, Yrd. Doç.Dr. Hayati KANDİŞ’e

Asistanlığım süresince benden yardımlarını esirgemeyen ve birlikte çalışmaktan büyük mutluluk duyduğum başta Dr. Sübhan YALÇIN olmak üzere tüm asistan arkadaşlarıma, kliniğimiz hemşirelerine ve tüm hastane personeline,

Yardımlarını ve sevgilerini benden esirgemeyen sevgili eşim Dr. Aytekin ALÇELİK e, yaramızlıklarıyla hayatıma neşe katan oğlum Ahmet Kerem’e, aile büyüklerime, tüm kalbimle

Teşekkür ve saygılarımı sunarım.

(3)

İÇİNDEKİLER

1. Giriş ve Amaç 1

2. Genel Bilgiler 3

2.1. Tiroid Hormonları Ve Kardiyovasküler Sistem 3

2.1.1. Tiroid Bezi ve Fonksiyonları 3

2.1.2. Tiroid Hormonlarının Kardiyovasküler Etkileri 4

2.1.3. Hipertiroidide Kardiyovasküler Semptomlar 5

2.2. Hipertiroidizm 6

2.2.1. Hipertiroidi Nedenleri 6

2.2.2. Graves Hastalığı 7

2.2.3. Toksik Multinodüler Guatr 8

2.2.4. Toksik Adenom (Plummer Hastalığı) 9

2.2.5. Subakut Granülomatöz Tiroidit (De Quervain Tiroiditi) 9

2.2.6. Hashimoto Tiroiditi (Kronik Lenfositik Tiroidit) 9

2.2.7. Subklinik Hipertiroidizm 10

2.3. Asimetrik Dimetilarjinin (ADMA) 11

2.3.1. ADMA, Endotel ve Nitrik Oksit 12

2.4. ADMA ve Kardiyovasküler Hastalıklar 13

2.4.1. Ateroskleroz ve Endotel Disfonksiyonu 14

2.4.2. Hipertansiyon 14

2.4.3. Konjestif Kalp Yetmezliği 15

2.4.4. Diyabetes Mellitus 15 2.4.5. Metabolik Sendrom 16 2.4.6. Obezite 16 2.4.7. Böbrek Yetmezliği 17 2.5. ADMA ve Tiroit 17 3. Gereç ve Yöntemler 19

3.1. Çalışmanın Yeri ve Deneklerin Seçimi 19

3.2. Çalışmanın Dizaynı 20

3.3. Kan Örneklerinin Toplanması ve Çalışılması 20

(4)

4. Bulgular 22 5. Tartışma 27 6. Sonuçlar 32 7. Özet 33 8. Summary 34 9. Kaynaklar 35

10. Şekiller ve Tablolar Listesi 40

(5)

KISALTMALAR

ADMA : Asimetrik dimetilarginin

AKŞ : Açlık kan şekeri

ALT : Alanin Aminotransferaz

Anti-TPO : Tiroid peroksidaz antikorları BKİ : Beden kitle indeksi

CRP : C-reaktif protein

DDAH : Dimetilarjinin dimetilaminohidrolaz

DM : Diyabetes Mellitus

HDL : Yüksek dansiteli lipoprotein

HOMA : HOmeostasis Model Assesment

HsCRP : Yüksek duyarlılıklı CRP

(High sensitivity CRP) KAH : Koroner arter hastalığı

L-NMMA : N-monometil-L-arjinin

LDL : Düşük dansiteli lipoprotein

NO : Nitrik oksit

NOS : Nitrik oksit sentaz

PRMT : Protein arjinin metiltransferaz SDMA : Simetrik dimetilarjinin

T3 : L-triiyodotironin

(6)

1. GİRİŞ ve AMAÇ

Koroner arter hastalığı (KAH) bulunan insanların yaklaşık 1/5 kadarında klasik risk faktörlerinin hiçbirisi bulunmamaktadır. Bu nedenle, klasik risk faktörleri ile açıklanamayan koroner arter hastalarının zemininde yer alan çeşitli olası nedenleri tahmin ettirmeye yarayacak ortak bir belirteç saptamak günümüz kardiyolojisinde en önemli çalışma alanlarından birisidir. Asimetrik dimetilarginin (ADMA), KAH için bir risk faktörü olarak son zamanlarda üzerinde çok çalışılan moleküllerden bir tanesidir.

Nitrik oksit (NO) vasküler homeostazın devamına katkıda bulunan önemli moleküllerden birisidir. NO; platelet agregasyonu, lökosit migrasyonu, hücresel adezyon ve vasküler düz kas proliferasyonunu inhibe eder. NO sentezi, L-Arginin’den nitrik oksit sentaz (NOS) yolu ile sağlanmaktadır. ADMA endojen NOS inhibitörüdür. ADMA, NOS aktivitesini inhibe ederek L-Argininin hücre içine alınımını engeller ve bu yolla damar kompliyansını azaltır, damar direncini artırır ve kan akımını sınırlandırır. Dolayısıyla ADMA NOS enzimini inhibe ederek endotel disfonksiyonuna katkıda bulunmaktadır. ADMA böbrek yoluyla elimine edilmektedir. ADMA’nın kronik böbrek yetmezliği, konjestif kalp yetmezliği, periferik arter hastalıkları, hipertansiyon, diabetes mellitus, hiperhomosisteinemi ve preeklampside arttığı gösterilmiştir. Yapılan son çalışmalarda plazma ADMA düzeylerindeki artışın endotel disfonksiyonu ve artmış aterogenez ile ilişkili olduğu gösterilmiştir 1-3.

Tiroit hormonlarının kardiyovasküler sistem üzerine direkt ve indirekt yollarla çok sayıda etkisi bulunmaktadır. Özellikle hipertiroidi olan kişilerde kardiyovasküler sistem hemodinamiklerinde çeşitli klinik bulgular sıklıkla izlenmektedir. Tiroit hormonu direkt olarak myokardiyal inotropiyi ve kalp hızını arttırmaktadır. Periferal oksijen ve substrat tüketimini arttırarak sekonder olarak kardiyak kontraktiliteyi arttırmaktadır. Tiroit hastalıkları endotelial disfonksiyona yol açabilmektedir. Tiroit disfonksiyonu olan hastalarda ADMA düzeyleri sınırlı sayıda da olsa bazı çalışmalarda incelenmiştir. Klinik bulgular, tiroid hastalıklarında ADMA düzeylerinde artış olduğu yönündedir. Ancak tiroit hastalıkları ve ADMA arasındaki ilişki konusunda halen potensiyel pek çok araştırma alanı mevcuttur 4-5.

(7)

Bu çalışmanın amacı kardiyovasküler hastalık risk belirteci olarak değerlendirilen serum ADMA düzeylerini; diyabet ve kronik böbrek yetmezliği gibi klasik kardiyovasküler hastalık risk faktörleri bulunmayan aşikar ve subklinik hipertiroidili bireylerle, tiroit hastalığı bulunmayan bireyler arasında karşılaştırmaktır.

(8)

2. GENEL BİLGİLER

2.1. TİROİD HORMONLARI VE KARDİYOVASKÜLER SİSTEM

2.1.1. Tiroid Bezi ve Fonksiyonları

Normal tiroid fonksiyonu, aktif tiroid hormonları olan tiroksin (T4) ve L-triiyodotironin (T3)’in değişik metobolik süreçleri etkilemesi yoluyla olur. Hipofizden salgılanan TSH, tiroid folliküler hücrelerinin bazolateral membranındaki TSH reseptörlerine bağlanarak tiroid üzerine etki eder. Normal tiroid fonksiyonu için; hücre içine yeterli miktarda iyot girişi, normal iyot metabolizması ve tiroglobulinin normal sentezi gereklidir. Tiroid hormon sentezi için günde yaklaşık 110-150 µg inorganik iyoda ihtiyaç vardır ve iyodun başlıca kaynağı diyettir 6.

Tiroid hormonları fizyolojik olarak dokuların büyüme, farklılaşma ve olgunlaşmasına, kalori oluşumuna, vitaminler ve hormonlar gibi temel maddelerin metabolizmasına etki ederler 7. Oksidatif metabolizmayı ve mitokondri enzimlerini artırırlar. Tiroid hormonları hemen hemen bütün vücut dokularının metabolik aktivitesini arttırırlar. Vücut ölçüsü, yaş ve cinsiyete bakılmaksızın bazal metabolik hızın en önemli belirleyicisidir. Aşırı salındığı zaman bazal metabolik hızı %60-100 oranında artırırlar. Tiroid hormonları hücre zarlarında Na-K ATPaz enziminin aktivitesine etki ederek dokularda sodyum ve potasyumun hücre zarlarından taşınmasını arttırılar. Bu olay hücrelerin sodyum iyonuna karşı geçirgenliğinin artması sonucunda hücrelere daha fazla sodyum geçerek ısı oluşumunu daha da arttırır 8.

Tiroid hormonları aynı zamanda karbonhidrat metabolizmasını uyarır. Glikoz emilimini, glikoz kullanımını ve glikoz yapan enzimleri artırır. Tiroid hormonlarının bir diğer özelliği yağ metabolizmasını uyarmasıdır. Yağ dokusundan yağların hızla mobilizasyonunu sağlar. Bu durumda hücrelerde serbest yağ asidi konsantrasyonu ve oksidasyonu hızlanır. Aynı zamanda protein sentezine, yıkımına ve glikoneogeneze etki eder 8.

(9)

2.1.2. Tiroid Hormonlarının Kardiyovasküler Etkileri

Tiroid hormonları hipertiroidili hastalarda kalp kası, periferik dolaşım ve sempatik sinir sistemine olan etkileri ile kardiyovasküler hemodinamik üzerinde önemli etkilere sahiptirler. Ana etkiler; kalp hızı, kardiyak kontraktilite, kardiak output, diyastolik relaksasyon ve miyokardiyal oksijen tüketiminde artış, diyastolik basınç ve sistemik vasküler dirençte azalmadır (Tablo 1) 5.

Tablo 1: Hipertiroidide Kardiyovasküler Etkiler

Etkilenen Faktör Bulgu

Kardiyak output Diyastolik relaksasyon Ejeksiyon fraksiyonu

Miyokardiyal oksijen tüketimi Kalp hızı

Sistemik vasküler direnç Diyastolik kan basıncı

Artar Artar Artar Artar Artar Azalır Azalır

Tiroid hormonu verilmesinin ilk etkilerinden biri periferik vasküler dirençte düşmedir. Bazı araştırmacılar tiroid hormonu verilmesinin metabolik aktiviteyi ve oksijen kullanımını arttırmasının lokal vazodilatatör etkili maddelerin salınması ile oluştuğunu ve bununda vasküler direncin düşmesine yol açtığını öne sürmüşlerdir. Düşük vasküler direnç, diastolik kan basıncını azaltır ve kardiak debiyi arttırır. Yüksek debi perifere oksijen sunumunu arttırarak, artmış bazal metabolizma hızını ve artmış oksijen tüketimini destekler. T3 ayrıca total kan hacmini de arttırır. Bu durum sağ atrial basınçta ve kalbin ön yükünde artışa ve dolayısıyla kalbin debisinde yükselişe neden olur. T3’ün periferik direnç üzerine olan etkisinde rol oynayan bir diğer mekanizma da T3’ün düz kas hücrelerinde sodyum ve potasyum girişini değiştirerek, düz kas kontraktilitesi ve vasküler tonusta azalmaya yol açması ve periferik direnci azaltması olarak ön görülmektedir. Hipotiroidili hastalarda da düşük kardiak debi, azalmış atım hacmi, azalmış intravasküler hacim, artmış vasküler direnç,

(10)

2.1.3. Hipertiroidide Kardiyovasküler Semptomlar

Hipertiroidinin klinik bulgularının önemli bir kısmı, tiroid hormonunun kardiyovasküler hemodinamik üzerine etkileri sonucu ortaya çıkmaktadır. Hipertiroidi hastalarında çeşitli kardiyovasküler semptom ve bulgular izlenebilir 10-11.

• Taşikardi; uyku esnasında, dinlenirken, egzersiz sırasında artış gösteren • Çarpıntı; taşikardi ve güçlü kardiyak kontraktiliteye bağlı

• Geniş nabız basınçlı sistolik hipertansiyon • Egzersiz dispnesi

• Sol ventrikül hipertrofisi • Artmış ventriküler irritabilite • Angina benzeri göğüs ağrısı • Hiperdinamik prekordiyum.

Hipertiroidide ayrıca atriyal fibrilasyon, kalp yetmezliği ve pulmoner hipertansiyon sıklığı artmıştır. Hipertiroidili hastalarda; daha fazla suraventriküler depolarizasyon, atriyal erken atım, süreksiz supraventriküler taşikardi izlenir. En sık izlenen aritmi atriyal fibrilasyondur. Özellikle 60 yaş ve üzeri hastalarda yüzde 5 ila 15 arasında bir sıklıkta ortaya çıkar. Aritmi riski erkek cinsiyet, ileri yaş, koroner kalp hastalığı, kalp yetmezliği ve kalp kapak hastalığı ile birlikte artar. Subklinik hipertiroidide de atriyal fibrilasyon riski artmıştır

12

.

Atriyal fibrilasyona bağlı tromboembolizm ve kalp yetmezliği komplikasyonları, hipertiroidi dışındaki nedenlere bağlı gelişen atriyal fibrilasyonlardakine oranla daha fazla izlenmektedir. İskemik olmayan normal kalpte ventriküler aritmi riskinde artış yoktur.

Hipertiroidide izlenen kalp yetmezliği, sıklıkla eşlik eden atriyal fibrilasyona bağlı olarak izlenmektedir. Altta yatan bir kalp hastalığı ya da atriyal fibrilasyon olmadığı zaman izlenen kalp yetmezliği sıklıkla hipertiroidi tedavisi ile düzelen taşikardiye bağlı bir kardiyomiyopati olarak değerlendirilmektedir 13.

(11)

2.2. HİPERTİROİDİZM

Hipertiroidizm, tiroid hormonlarının tiroid bezinden aşırı miktarda üretilmesi ve salgılanması olarak bilinir. Tirotoksikoz ise, vücudun, fazla miktarda tiroid hormonlarına maruz kalması sonucu ortaya çıkan metabolik ve organların işlevlerindeki fizyopatolojik değişiklikleri açıklayan bir terimdir. Hipertiroidi ve tirotoksikoz terimleri çoğu kez birbirlerinin yerine kullanılır 14.

2.2.1. Hipertiroidi Nedenleri

Hipertiroidinin bilinen en sık üç nedeni; Graves hastalığı, toksik multinodüler guatr ve toksik soliter nodüldür. Graves hastalığı hipertiroidili hastalarının %85’ini, toksik mültinodüler guatr (MNG) %l0’unu ve soliter nodül ise %5’ini oluşturur 14.

Hipertiroidi nedenleri radyoaktif iyot tutulumuna göre ikiye ayrılır (Tablo 2).

Tablo 2: Hipertiroidi Nedenleri

YÜKSEK RADYOAKTİF İYOT ALIMLI HİPERTİROİDİ

Graves Hastalığı

Toksik multinodüler guatr Toksik adenom

TSH salgılayan adenom Mol hidatiform

Koryokarsinom

Foliküler kanser (Nadir)

DÜŞÜK RADYOAKTİF İYOT ALIMLI HİPERTİROİDİ

Sessiz tiroidit Postpartum tiroidit De Quervein Hastalığı Hashimoto tirotoksikozu

(12)

2.2.2. Graves Hastalığı

Graves hastalığı, hipertiroidizm, diffüz guatr, oftalmopati ve dermopati ile kendini gösteren otoimmün bir hastalıktır. Yeterli iyot alımı olan ülkelerde tirotoksikozun en sık nedenidir. En sık 3. ve 4. dekadlarda görülür. Kadınlarda erkeklerden 7-10 kat daha fazla gözlenir. Graves hastalığında, tiroit hücre membranında bulunan TSH reseptörüne karşı antikorlar saptanmaktadır. Bu antikorlar tiroit hücrelerinin aşırı büyümesine ve fonksiyon yapmasına neden olur 14. Tiroid peroksidaz antikorları (Anti-TPO), Graves hastalarının %90’ında bulunur. Yaklaşık olarak hastaların %50’sinde ise tiroglobuline karşı antikorlar daha düşük oranlarda saptanır 15.

Graves hastalığında tiroit bezi normal büyüklüğün 2-3 misli diffüz olarak büyümüştür. Kıvamı orta sertliktedir. Bu hastalarda, bezin damarlanmasındaki artışa ve hiperdinamik dolaşıma bağlı thrill veya üfürüm olabilir.

En sık kardiovasküler bulgu sinüs taşikardisi olup, çoğu kez çarpıntı hissi ile birliktedir. Yüksek kalp debisi nabız basıncının artmasına ve genişlemesine, aortik sistolik üfürüme yol açabilir. Yaşlılarda veya önceden kalp hastalığı olanlarda anjinayı ya da kalp yetmezliğini kötüleştirebilir. Elli yaş üstü hastalarda ise atriyal fibrilasyon sık görülür. Tirotoksik durumun tedavisi, hastaların yarısından daha azında atriyal fibrilasyonu normal sinüs ritmine geri döndürür 5,6,14.

Deri genellikle ılık ve nemlidir. Hastalar terleme ve sıcağa tahammülsüzlükten şikayet ederler. Palmar eritem, onikoliz, daha az sıklıkla kaşıntı, ürtiker ve yaygın hipermelanoz görülebilir. Lokalize miksödem Graves hastalığının nadir, sıklıkla oftalmopatiye eşlik eden bir bulgusudur. Cilt kalınlaşması genellikle pretibial bölgede sınırlıdır ve bu nedenle pretibial miksödem olarak da adlandırılır.

Oftalmopatinin en erken belirtileri gözlerde batma hissi, ağrı ve aşırı yaşarmadır. Hastaların 1/3’ünde propitozis görülür. Şiddetli vakalarda propitoz özellikle uykuda gözlerin açık kalmasına ve korneanın hasarlanmasına neden olabilir. Hastaların %5-10’unda göz kaslarının otoimmun tutulmasına bağlı diplopi izlenebilir 14.

Hipertiroidinin semptom ve bulguların varlığında, T4 yüksekliği ve TSH supresyonu bulunan bir hastada radyoaktif iyot tutulumunun artması, serumda TSH reseptör antikorlarının varlığı, tiroid dokusunun diffüz büyümesi Graves hastalığının varlığını düşündürmelidir. Hastaların tedavisinde antitiroid ilaçlar, radyoaktif iyot tedavisi ve cerrahi tedavi tercih edilebilmektedir.

(13)

2.2.3. Toksik Multinodüler Guatr

Toksik multinodüler guatr sıklıkla, uzun süreden beri mevcut bulunan ötiroit multinodüler guatr zemininde hipertiroidizmin gelişmesi ile ortaya çıkan bir klinik tablodur. Tirotoksikoz nedenleri arasında ikinci sırada yer alır. Tiroit hormonların artışı ve klinik bulgular, Graves hastalığına göre daha hafiftir. Kadınlarda daha sık görülür. Serum T4, T3 düzeyleri hafif yüksektir. Bazı hastalarda ise sadece TSH düşüklüğü ile kendini gösterebilir.

Subklinik hipertiroidi multinodüler guatrı olan hastalarda sık rastlanan bir bulgudur ve aşikar hipertiroidi ortaya çıkmadan önce sıklıkla vardır. MNG’li hastalarda otonom fonksiyonu olan yeni foliküller olduğu için, iyot alımı arttığı zaman iyoda bağlı tirotoksikoz (Jod-Basedow fenomeni) hızlı gelişir. İnfiltratif oftalmopati MNG’ de izlenmez. Oftalmopatinin varlığı, MNG yanında Graves hastalığının bulunduğunu gösterir 16.

Klinik bulguları, Graves hastalığından farklılıklar gösterir. Kardiyovasküler bulgular, atrial fibrilasyon ve atrial taşikardi, kalp yetmezliği bulguları Graves hastalığına göre daha ön plandadır. Digital tedavisine cevapsızlık durumunda tirotoksikoz tanısını akılda bulundurulmalıdır 13,14,16.

MNG’ de laboratuvarda T4 ve T3 yüksek, TSH düşük ise hipertiroidi tanısı kesindir. Ancak hastaların önemli bir kısmında tiroit hormonları normalin üst sınırında veya biraz üstünde olabilir. T3, T4’e göre sıklıkla daha yüksektir. Tiroit sintigrafisinde multipl fonksiyon gören nodüller veya bazen radyoaktif iyodun düzensiz, yamalı dağılımı göze çarpar. Çok büyük MNG’ larda, büyüklüğün treaka ve özafagus gibi komşu dokulara etkisini ve intratorasik büyüme olup olmadığını belirleme açısından bilgisayarlı tomografi çekilebilir. Hipertroidiyi agreve etmemek için radyolojik işlemlerin kontrastsız olmasına dikkat edilmelidir 14.

MNG tedavisinde genellikle RAI-131 tercih edilir. Graves hastalığının aksine daha yüksek dozlar kullanılır. Radyasyon tiroiditine bağlı tirotoksikoz alevlenmesini önlemek için, hastaların ötiroit oluncaya kadar, antitiroit ilaçlar ile hazırlanması gerekir. Retrosternal guatr ve bası belirtileri olan MNG’de cerrahi tedavi tercih edilir 17.

(14)

2.2.4. Toksik Adenom (Plummer Hastalığı)

Sıklıkla hastalarda uzun zamandır bilinen bir nodülün büyümesi ve otonomi kazanarak TSH kontrolünden bağımsız fazla tiroid hormonu salgılaması klinik tabloyu oluşturur. Olguların çoğunluğunu kadınlar oluşturmaktadır ve hastalar sıklıkla 40 yaş üzerindedir. Toksik adenom, gerçek foliküler adenomdur. Vakaların büyük bir kısmında TSH reseptör geninde meydana gelen mutasyon rol oynar. Nodülde karsinom görülmesi çok nadirdir.

Tirotoksikoza ait semptom ve bulgular diğer tirotoksikozlardaki gibidir. Graves hastalığına özgün olan oftalmopati, akropaki ve pretibial miksödem gözlenmez. Tiroid sintigrafisinde etkilenmiş lobta sıcak nodül, diğer lobta ise supresyon görülür.

Toksik adenomda antitiroit ilaçlar ile köklü bir tedavi yapılamaz, ancak ablatif tedavi öncesi ötirodizmin sağlanması için kullanılır. RA131 tedavisi, tedavinin ilk seçeneğidir. I-131 tedavisini tercih etmeyen veya çok büyük adenom vakalarında cerrahi tedavi tercih edilir

14,16,17

.

2.2.5. Subakut Granülomatöz Tiroidit (De Quervain Tiroiditi)

Subakut tiroidit genellikle bir üst solunum yolu enfeksiyonu sonrasında görülür. Etyolojisinin viral nedenlere bağlı olduğu düşünülmektedir. Tiroit bezinde hassasiyet, sertlik, nodüler gelişme ve büyüme olabilir.

Hastaların %50’sinde hipertiroidi bulguları taşikardi, kilo kaybı, ellerde titreme ve ince tremor vardır. RAI uptake yoktur, T3, T4 yüksek ve TSH baskılıdır. Antitiroid antikorlar genellikle negatiftir 14,16.

2.2.6. Hashimoto Tiroiditi (Kronik Lenfositik Tiroidit-Otoimmün Tiroidit)

Tiroid bezinin lenfositik infiltrasyon sonucu destrüksiyona uğraması ile oluşan kronik otoimmun bir hastalıktır. Kadınlarda daha sıktır (%95). Tüm tiroit hastalıkları içinde en

(15)

yaygın olanıdır. Hastalığın başlangıcında geçici hipertiroidizm görülebilir daha sonra kalıcı hipotiroidi olur.

Genellikle simetrik olarak büyümüş çok sert bir guatr vardır. Tiroit antikorları diğer tiroit hastalıklarından daha yüksek bulunur. Ultrasonografide diffüz hipoekojenik patern izlenir. Büyük nodülarite olması Hashimato hastalığını ekarte ettirir. Tedavide beta blokerler kullanılır 14.

2.2.7. Subklinik Hipertiroidizm

TSH düzeyini düşüren tiroit dışı bir hastalığın veya ilacın tespit edilmediği şartlarda, düşük TSH düzeyine rağmen, T4 ve T3’ün normal sınırlar içinde bulunması haline subklinik hipertiroidizm adı verilir. Bilinen tiroid hastalığı olmayan kişilerde yapılan çalışmalarda prevelans %2-16 arasında bulunmuştur. Kadınlarda erkeklere göre daha sık görülür 18.

Subklinik hipertiroidizmde, etyolojik nedenlerin klinik hipertiroidizmden farkı yoktur. Klinik hipertiroidiye neden olabilen hastalıkların erken dönemlerinde subklinik bir dönem olabilir. Tirotoksikozu için antitiroit ilaç tedavisi başlanan bir hastada, tiroit hormonları normal değerler içine girdikten sonra, belirli bir süre TSH supresyonu devam edebilir. Levotiroksin tedavisinin replasman amacı ile yapıldığı durumlarda, çoğu kez doz aşımı ve buna bağlı olarak subklinik hipertiroidi gelişebilir. MNG’ li hastalarda subklinik hipertiroidinin aşikar hipertiroidiye ilerleme riski yıllık olarak %5 civarındadır. Yaşlılarda, iyot alımı yetersiz bireylerde, guatr varlığında, öz ve soy geçmişte tiroid hastalığı olduğunda, atriyal fibrilasyonda ve amiadaron gibi iyot içeren ilaç kullanımında subklinik hipertiroidi olasılığı artar 10,19.

Kanıtlar subklinik hipertiroidinin yaşam kalitesini bozduğu yönündedir. Çoğu zaman adrenerjik fazla aktiviteyi taklit edecek şekilde tiroid hormon fazlalığı ile uyumlu belirti ve bulgular vardır. Kardiyovasküler sistemde değişiklikler izlenir. Genellikle sinüzal bir taşikardi vardır. Atriyal fibrilasyon riski ve sol ventrikül kitlesi artmıştır. Diyastolik fonksiyon sıklıkla bozulmuştur. Eforda sistolik performansın azalması ve azalmış egzersiz toleransı eşlik edebilir. Framingham çalışmasında 10 yıllık takipte subklink hipertiroidili hastalarda atriyal fibrilasyon kümülatif sıklığı %28 olarak hesaplanmıştır 12,14,19.

(16)

Subklinik hipertiroidizmin tedavi edilmesi, zaman içinde gelişebilecek hipertiroidinin engellenmesi ve iyi bilinen atrial fibrilasyon ve osteoporoz risklerinden korunmak için düşünülmelidir. Tedavide antitiroit ilaçlar, cerrahi, radyoaktif iyot tedavisi şeklinde olabilir 14.

2.3. ASİMETRİK DİMETİLARJİNİN (ADMA)

1992 yılında Vallance ve arkadaşları ADMA’yı ilk olarak insan plazma ve idrarında NO sentazın endojen inhibitörü olarak tanımlamışlardır20. ADMA, plazmada doğal olarak bulunan bir aminoasittir. ADMA, arjininin translasyon sonrası modifikasyona uğramış halidir1,7.

ADMA, vasküler endotelyal hücreler de dahil birçok dokuda normal protein döngüsü sırasında arginin kalıntılarının metilasyonu ile elde edilmekte ve dimetilarginin dimetilaminohidrolaz aracılığıyla sitruline metabolize olmaktadır 21-22.

Asimetrik dimetilarjinin, metillenmiş proteinlerin degradasyon ürünüdür. Proteinlerdeki arjininleri metilleyen protein arjinin metiltransferaz (PRMT) enzimi iki çeşittir; protein arjinin metiltransferaz tip 1 (PRMT-1) ve protein arjinin metiltransferaz tip 2 (PRMT 2). PRMT-1 enzimi ile N-monometil-L-arjinin (L-NMMA) ve ADMA oluşur. PRMT-2 enzimi ile L-NMMA ve simetrik dimetilarjinin (SDMA) oluşur. Tip1 PRMT en çok rastlanılan tipidir ve kardiovasküler sistemde kalp, düz kas hücreleri ve endotelyal hücrelerde bulunduğu gösterilmiştir. Tip 1 PRMT aktivitesi sonucu oluşan ürünlerin nitrik oksit sentazı inhibe edebilme özelliği vardır. Tip 2 PRMT, SDMA oluşumunda rol oynar. SDMA’nın NOS’u inhibe etme özelliği yoktur 23-24.

ADMA’nın büyük bir kısmı, yapıldığı hücrede hemen dimetilarjinin

dimetilaminohidrolaz (DDAH) enzimi tarafından yıkılmaktadır. Küçük bir kısmı ise hücre içi yıkımdan kaçarak kan dolaşımına girmektedir. Kan dolaşımına geçen bu küçük miktardaki ADMA, ya böbreklerden değişime uğramadan idrar ile atılmakta ya da başlıca karaciğer ve böbrekte olmak üzere tekrar hücre içine alınarak DDAH tarafından metabolize edilmektedir. DDAH, ADMA seviyelerini regüle etmede önemli rol oynar. SDMA intravenöz olarak enjekte edilirse %60 oranında idrara çıkar, fakat ADMA intravenöz olarak enjekte edildikten sonra %5 oranında idrara çıkar. Bu nedenle renal yetmezlikte SDMA ADMA’ ya göre plazmada çok daha yüksek seviyelerde bulunur. Yapılan araştırmalar ADMA’nın DDAH için

(17)

substrat olduğunu, SDMA’nın olmadığını göstermiştir. ADMA’nın SDMA’ya göre yaygın bir metabolizmasının olduğu gösterilmiştir 25.

3 adet metilarjinin (ADMA, SDMA ve L-NMMA) Y taşıyıcı protein adı verilen katyonik aminoasit taşıyıcıları aracılığıyla endotelyal hücrelerin içine girerler. Metil arjininler birbirleriyle ve arjinin aminoasidi ile hücre içine giriş için yarışırlar. Yüksek konsantrasyondaki ADMA, L- Arjininin hücre içine transportunu engeller. Sonuç olarak NO sentezi azalır 26.

2.3.1. ADMA, Endotel ve Nitrik Oksit

Endotel hücreleri vasküler ağın içindeki tüm kan damarlarlarının iç yüzeyini kaplamaktadır. Vasküler homeostazın ana düzenleyicisi olan endotel; vazokontriksiyon ve vazodilatasyon, trombogenez ve fibrinoliz arasındaki dengeyi sağlar. Bu dengenin bozulması halinde endotel disfonksiyonu oluşur. Normal endotel fonksiyonlarının geniş spekturumu düşünüldüğünde, endotel disfonksiyonunu açıklayabilecek tek bir tanımlama mümkün değildir. Ancak en sık kabul edilen endotel disfonksiyon tanımlaması, damar lümen regülasyonundaki anormallikler olarak kabul edilmektedir. NO tarafınca düzenlenen asetilkoline veya hiperemiye verilen vazodilatatör cevabın küntleşmesi en çok kabul gören endotel disfonksiyon tanımlamasıdır. Vasküler tonusun sağlanması, birçok dilatatör ve konstriktör maddenin salgılanmasıyla düzenlenir. Vazodilatasyonun bozulması ile gösterilen NO aktivitesindeki veya üretimindeki azalma aterosklerozun en erken bulgularından birisidir

27

.

NO, endotel kaynaklı en önemli vazodilatördür. NO, L-arjininin guanidin-nitrojen terminalinden endotelyal NOS enzimi tarafından endotelyal hücre yüzeyine etki eden uyarıcılara yanıt olarak üretilir. Sağlam damar endoteli, bazal bir hız ile sürekli NO oluşturur. NO’nun vasküler düz kas proliferasyonuna, trombosit agregasyonu ve vasküler süperoksit üretimine olumlu etkileri olduğu gibi antiaterosklerotik özellikleri de vardır. Serbest ADMA, endotelyal NOS’un endojen yarışmalı inhibitörüdür ve endotelyal NOS’ın üretim ve biyoyararlanımını azaltmaktadır. Artan ADMA seviyesi NO sentezinde azalmaya neden olur. NO üretimindeki azalma, ateroskleroz gelişimine veya komplike olmasına yol açan olayların artması ile sonuçlanır. ADMA’nın NOS enzimini inhibe ettiği gösterilirken, ADMA’nın

(18)

konsantrasyondaki ADMA, NOS inhibisyonu yanı sıra L- Arjininin hücre içine transportunu engelleyerek de NO sentezi azaltır 26.

Endotelyal NOS sentezinde veya aktivitesinde azalma, oksijen türevi serbest radikallerin sentezinde artma endotel disfonksiyonuna neden olan faktörlerdir. ADMA ile oluşan endotel disfonksiyonu mekanizması vasküler NO elde edilebilirliğinin azalması ve vasküler süperoksid seviyelerinin artması ile olmaktadır 30.

Ateroskleroz ve kardiyovasküler morbidite, mortalite ile alakalı risk faktörlerinin çoğunun endotel disfonksiyonu ile de alakalı olduğu bulunmuştur. Hiperlipidemi, hipertansiyon, diyabet ve sigara gibi risk faktörleri, reaktif oksijen ürünleri ve artmış oksidatif stres ile ilişkilidir. Reaktif oksijen ürünleri, NO ile reaksiyona girerek NO’in vasküler biyoyararlanımını azaltır ve hücre hasarını tetiklerler. Artmış oksidatif stres, endotel disfonksiyonunun patogenezindeki ana mekanizma olarak kabul edilmektedir. Klasik ve klasik olmayan risk faktörlerinin, endotel üstündeki etkilerinin son ortak yolu olduğu düşünülmektedir 31-32.

2.4. ADMA ve KARDİYOVASKÜLER HASTALIKLAR

Plazma ADMA konsantrasyonları, kardiyavasküler hastalığı olan ve kardiyovasküler hastalık riskini arttıran çoğu durumlarda artmaktadır 33. Bu artışın altta yatan mekanizması tam olarak anlaşılamamakla birlikte, benzer patofizyolojik durumlarda suçlanmakta olan oksidatif stresin en olası neden olduğu düşünülmektedir 34. ADMA’nın kronik böbrek yetmezliği, konjestif kalp yetmezliği, periferik arter hastalıkları, hipertansiyon, diabetes mellitus, hiperlipidemi, hiperhomosisteinemi, pulmoner hipertansiyon ve preeklampside arttığı gösterilmiştir. Yapılan son çalışmalarda; plazma ADMA düzeylerindeki artışın, endotel disfonksiyonu ve artmış aterogenez ile ilişkili olduğu gösterilmiştir 1-3. Burada alt başlıklar halinde ADMA ve kardiyovasküler hastalıklarla ilişkili olan durumlar incelenecektir.

(19)

2.4.1. Ateroskleroz ve Endotel Disfonksiyonu

Arjininden NO oluşumu, ADMA gibi çeşitli arjinin analogları tarafından inhibe edilir. Bu analoglar trombüs oluşumu ve ateroskleroza sebep olabilir. Akut koroner sendromlu olgularda yapılan çalışmalarda ADMA seviyeleri yüksek bulunmuştur. Bu hastaların medikal tedavi sonrası ADMA seviyelerinin azaldığı gözlenmiştir 35.

Koroner arter hastalığı olan ve olmayan hastalarda yapılan “CARDIAC” çalışmasında; ADMA’nin koroner arter hastalığı için bağımsız bir risk belirteci olduğu saptanmıştır 36. Koroner arter hastalarında yapılan prospektif bir çalışmada yüksek ADMA seviyelerinin, ileride geçirilebilecek kalp krizinin bağımsız bir belirteci olduğu bildirilmiştir 37.

İnsan ve hayvan modellerindeki çalışmalarda, vasküler hastalıkların henüz klinik olarak belirti vermeden ADMA seviyelerinin arttığı ileri sürülmüştür. Birçok klinik çalışma artmış ADMA seviyeleri ile vasküler hastalıkların klinik göstergeleri arasında ilişki kurmuşlardır. ADMA seviyeleri yaş, ortalama arteryal basınç, glukoz toleransı ve karotis intima–media kalınlığı ile koreledir 2,38.

Yüksek ADMA düzeylerinin, kardiyovasküler olay insidansının artması yanında konsantrik sol ventriküler hipertrofi ve karotid arter intima media kalınlığının artması ile de kuvvetli bir ilişki gösterdiği yapılan çalışmalarda gösterilmiştir. Karotid intima media kalınlığı güçlü kardiyovasküler risk belirtecidir. Plazma ADMA konsantrasyonları klinik aşikar aterosklerozu olanlarda olmayanlara göre yüksek olarak bulunmuştur 39-41.

Endotel kaynaklı NO, endotel fonksiyonlarının sürdürülmesinde önemlidir. NO’nun vazodilatasyon, antitrombotik proçes ve inflamasyonun kontrolünde kritik rolleri vardır. NO biyosentezinin bozulması, endotel fonksiyonunun bozulmasıyla beraber çok sayıda vasküler hadiseyle birliktedir. ADMA arjininden NO sentezini kompetetif olarak inhibe eder. ADMA’nın endotel fonksiyon bozukluğundan sorumlu faktörlerden biri olduğuna dair kanıtlar vardır 26.

2.4.2. Hipertansiyon

(20)

Dahası kan ADMA konsantrasyonunu yaklaşık 3 kat arttıracak kadar intravenöz yolla ADMA verilmesi, sağlıklı bireylerin sistemik damar direncini yaklaşık % 24 artırmıştır 7.

ADMA kan basıncını yükseltir, vazokonstrüksiyona neden olur, endotel bağımlı relaksasyonu bozar, endotelyal hücre adhezivitesini artırır. Kardiak outputu azaltır. Uzamış NOS inhibisyonu sonucu olarak sol ventriküler hipertrofi gelişir 26.

Cungurlu ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada ise hipertansiyonu olan 34 hastada normotansif bireylere göre artmış ADMA ve azalmış NO düzeyleri saptanmıştır 42.

Hipertansif hastalarda yapılan çalışmalarda normotansif sağlıklı kontrollere göre yüksek plazma ADMA ve L-arjinin düzeyleri ve ADMA ile brakial arter kan akımı artışı arasında kuvvetli ve negatif bir ilişki bildirilmektedir 43.

2.4.3. Konjestif Kalp Yetmezliği

ADMA seviyeleri kalp yetmezliği olan hastalarda da artar. ADMA’nın ventrikül kontraksiyonu ve kalp hızını azaltma kapasitesi vardır. ADMA’nın kardiyak fonksiyondaki rolü ve kalp yetmezliğindeki endotel fonksiyonundaki rolü tam aydınlatılamamıştır 26.

2.4.4. Diyabetes Mellitus

Tip 2 diyabetin morbidite ve mortalitesinin en önemli nedeni olan diyabetik vasküler hastalığın patogenezinde, endotel kaynaklı NO’nun azalması ile karakterize olan endotel disfonksiyonu önemli rol oynamaktadır.

Tip 2 diyabetli hastalarda artmış ADMA düzeyinin miyokard enfarktüsü, serebrovasküler hastalık ve kardiyovasküler olaylar açısından güçlü bir gösterge olduğu ortaya koyulmuştur. Diabetik komplikasyonlar açısından da makrovasküler ve retinopati gibi mikrovasküler komplikasyonlarla ADMA arasında kuvvetli ilişki saptanmıştır 44-45. Hipergliseminin ADMA artışına nasıl yol açabileceği tam olarak bilinmemektedir. Bu konuda hipergliseminin oksidatif stresi uyarıp ADMA’yı metabolize eden DDAH enzim aktivitesini bozduğu ve oksidatif stresin ADMA’yı sentez eden arjinin metiltransferaz ekspresyonunu

(21)

etkilediği yönünde görüşler ortaya konmuştur. Gestasyonel DM öyküsü olan kadınlarda, sağlıklılara oranla %20 daha yüksek ADMA seviyesi tespit edilmiştir 46.

Diyabet tedavisinde kullanılan metformin ve tiazolidinedionlar: ADMA düzeylerini azaltabilir, ancak bu ilaçların hangi mekanizma ile ADMA seviyesini azalttıkları aşikar değildir 26.

2.4.5. Metabolik Sendrom

İnsülin direncinin temel mekanizma olduğu metabolik sendromda, ADMA artışının metabolik sendrom komponentleriyle olan yakın ilişkisi ADMA’nın insülin rezistans sendromu patogenezinde önemli bir molekül olduğunu düşündürmektedir 47.

Markus ve arkadaşları insülin direnci ile plazma ADMA konsantrasyonları arasında anlamlı bir ilişki olduğunu göstermişlerdir. Yine aynı çalışmada metabolik sendromla uyumlu olarak plazma ADMA seviyeleri açlık trigliserid seviyeleri ile pozitif korelasyon göstermiştir48.

Onat ve arkadaşlarının, Türklerde serum ADMA konsantrasyonları üzerinde yaptığı bir çalışmada kadınlarda yüksek bulunan serum ADMA düzeyleri metabolik sendrom ile ilişkili bulunmuş, iki cinsiyette de ADMA düzeyleri ile koroner kalp hastalığı arasında ilişki bulunmamıştır. ADMA düzeyleri orta yaş ve yaşlı Türklerde sigara içiciliği ile ters ilişki göstermiştir 49.

2.4.6. Obezite

Obezlerde yapılan çalışmalarda, ADMA artışının obezite ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Eid ve arkadaşlarının yaptıkları bir çalışmada; obesite, sigara ve ADMA ilişkisi incelenmiştir. 563 yüksek riskli hastanın ADMA düzeyi ve L-Arginin/ADMA oranı arasında ciddi metabolik risk faktörleriyle korelasyon saptanmıştır 50. Konukoğlu ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada ise plazma ADMA düzeyi, morbid obez hastalarda anlamlı şekilde yüksek bulunmuş ve gastrik bant operasyonu sonrası gelişen kilo verimiyle anlamlı düşüşler

(22)

2.4.7. Böbrek Yetmezliği

İnsanlarda ADMA’ nın yüksekliğinin varlığı ilk kez böbrek fonksiyonları bozulmuş bireylerde yapılan çalışmalarla gösterilmiştir 52. Hemodiyaliz hastalarında gelişen endotel disfonksiyonu, kardiyovasküler olaylar ve mortalite artışında ADMA sorumlu faktörlerden birisidir 26. 225 son dönem böbrek yetmezlikli hastada yapılan prospektif bir inceleme sonucunda, yüksek plazma ADMA konsantrasyonlarının sadece karotis aterosklerozu ve sol ventikül disfonksiyonu ile değil, aynı zamanda tüm geleneksel ve geleneksel olmayan risk faktörleri içerisinde yaştan sonra ikinci en önemli kardiovasküler nedenle ölüm için prediktör olduğu gösterilmiştir 38,39. ADMA hemodiyaliz ile vücuttan uzaklaştırılabilir fakat hemodiyaliz sonrası tekrar yüksek değerlere geri döner 26.

Yılmaz ve arkadaşları, böbrek transplasyonunun ardından hastaların plazma ADMA düzeylerinin düşmesi ile endotel fonksiyonların düzelmesi arasındaki ilişkiyi araştıran bir çalışma yapmışlardır. Bu çalışmada hsCRP ve ADMA’nın transplantasyonun ardından düştüğü gösterilmiştir 53.

2.5. ADMA ve TİROİT

Tiroit hormonlarının kardiyovasküler sistem üzerine direkt ve indirekt yollarla çok sayıda etkisi bulunmaktadır. Özellikle hipertiroidik tiroit hastalıkları olan kişilerde kardiyovasküler sistem hemodinamiklerinde çeşitli klinik bulgular sıklıkla izlenmektedir. Tiroit hormonu direkt olarak myokardiyal inotropiyi ve kalp hızını arttırmaktadır. Periferal oksijen ve substrat tüketimini arttırarak sekonder olarak kardiyak kontraktiliteyi arttırmaktadır. Tiroit hastalıkları, mekanizması tam olarak bilinmemekle beraber endotelial disfonksiyona yol açabilmektedir 4-5.

Tiroit hastalıklarında ADMA düzeyleri, tiroit hastalıkları ile kardiyovasküler hastalıklar arasındaki yakın ilişkiden dolayı sınırlı sayıda da olsa bazı çalışmalarda incelenmiştir. Bilinen koroner veya periferik arter hastalığı olmayan hiper ve hipotiroit hastaların ADMA düzeylerini araştıran bir çalışmada; hipotiroit hastalarda kontrol grubuna göre bir fark izlenmezken, hipertiroit hastalarda ise anlamlı bir yükseklik saptanmıştır. Bütün

(23)

gruplar bir arada analiz edildiğinde T4 düzeyi ile ADMA arasında korelasyon elde edilmiştir

54

.

Herhangi bir dışlama kriteri belirtilmeden yapılan benzer başka bir çalışmada ADMA düzeyleri, hipertiroidili ve hipotiroidili her iki hasta grubunda da kontrol grubuna göre yüksek saptanmıştır 55.

Subklinik hipotiroidili hastalar üzerinde yapılan başka bir çalışmada L-tiroksin tedavisi ile ADMA ve hs-CRP düzeylerinde düşme elde etmişlerdir 56.

Serum ADMA düzeyleri ile tiroit hastalıkları arasındaki ilişkinin daha net değerlendirilebilmesi için, diyabet ve kronik böbrek yetmezliği gibi klasik kardiyovasküler hastalık risk faktörleri bulunmayan aşikar ve subklinik hipertiroidili çok sayıda hasta ile yapılmış çalışmalar faydalı olabilir.

(24)

3. GEREÇ ve YÖNTEM

3.1. Çalışmanın Yeri ve Deneklerin Seçimi:

Çalışma; 2010 yılı içerisinde Düzce Üniversitesi Tıp Fakültesi Kardiyoloji bölümünde gerçekleştirilmiştir. Vaka grubunu aşikar veya subklinik hipertiroidili hastalar oluşturdu. Hasta seçiminde uygulanan kriterler Tablo-4 ve Tablo-5’de gösterilmiştir.

Tablo-3 Çalışmaya alınma kriterleri

• Hipertiroidi

• Subklinik hipertiroidi • 25- 65 yaş arası

• Sistolik kan basıncı < 160 mmHg, diatolik kan basıncı < 110 mmHg olması • Serum kreatinin < 1.2 mg/dl

Tablo-4 Çalışmaya alınmama kriterleri

• Kronik böbrek yetmezliği bulunması • Bilinen koroner arter hastalığı • Kronik karaciğer hastalığı • Gebelik

• Nitrat kullanımı

• Sistolik kan basıncı > 160 mmHg, diatolik kan basıncı > 110 mmHg olması • Diyabetes mellitus

(25)

3.2. Çalışmanın Dizaynı:

Kardiyovasküler hastalık risk belirteci olarak değerlendirilen serum ADMA düzeyleri, diyabet ve kronik böbrek yetmezliği gibi klasik kardiyovasküler hastalık risk faktörleri bulunmayan aşikar ve subklinik hipertiroidik bireylerle tiroit hastalığı bulunmayan bireyler arasında karşılaştırıldı.

Çalışma, Kardiyoloji polikliniğine başvuran ve alınma kritelerine uygun hastalar içinden yapıldı. Bu hastalar arasında yukarıda belirtilen dışlama kriterlerini bulundurmayan toplam 46 vaka ( 15 Erkek, 31 Kadın) vardı. Kontrol gurubunda ise 29 (12 Erkek, 17 Kadın) kişi mevcuttu.

Çalışmaya alınan kişilerden ayrıntılı öykü alındı ve fizik muayeneleri yapıldı. Hastaların yaş, cinsiyet, ek hastalıkları, sigara alışkanlıkları, özgeçmişleri, kardiyovasküler hastalıklar ile ilgili verileri kaydedildi. Kan basıncı, boy, kilo ölçümleri yapıldı. Kan basıncı ölçümleri oturur pozisyonda ve sağ koldan yapıldı.

3.3. Kan Örneklerinin Toplanması ve Çalışılması:

Hastaların biyokimyasal parametreleri açlık kan şekeri, kreatinin, ALT, total kolesterol, HDL kolesterol, LDL kolesterol, trigliserid, insülin, hemogram, hsCRP ve ADMA 12 saat açlık sonrası sabah saatlerinde kan alınarak incelendi.

Serum glikoz, kreatinin, total kolesterol, trigliserit, LDL, HDL düzeyi Architect C 8000 Abbott biyokimya cihazı ile çalışıldı. Glikoz hegzokinase, total kolesterol kolorimetrik, trigliserit ghlyserol phosphate oxidase, HDL ve LDL değerleri homojen direkt enzimatik kolorimetrik, kreatinin ise alkaline picrate yöntemi ile değerlendirildi.

ADMA değerlendirilmesi için serum örnekleri ticari kitin pospektüsünde belirtildiği gibi ölçüm yapılacağı güne kadar -80 santigrat derecede donduruldu ve ölçüm yapılacağı zaman uygun şekilde çözdürülerek oda sıcaklığına getirildi. Bio-Rad 680 model microplate reader cihazında ELİZA metodu ile değerlendirildi.

İnsülin direnci homeostatik modelden (HOMA) yararlanılarak değerlendirildi. Bu modele göre insülin direnci;

(26)

HOMAIR = Açlık insülin düzeyi (µIU/ml) x Açlık plazma glukozu (mmol/L) / 22.5 formülü ile hesaplandı (<2.5 normal, ≥2.5 insülin direnci) 57.

Vücut kitle indeksi (VKİ) Quetlet indeksi kullanılarak hastanın kilosunun, boyunun karesine bölünerek (ağırlık/boy²-kg/m²) hesaplandı. Dünya Sağlık Örgütü sınıflamasına göre aşırı kilo için > 25-29.9 kg/m², obezite için >30 kg/m² olarak kabul edildi.

3.4. İstatiksel incelemeler:

Bu çalışmada istatistiksel analizler SPSS (Statistical Package for Social Sciences) paket programı ile yapılmıştır. Olgulara ait tüm parametrelerin sonuçları ortalama ± standart sapma olarak verildi. Grupların dağılımları Kolmogorov-Smirnov testi ile sınanmıştır. Parametreler arasındaki ilişkilerin incelenmesinde düzensiz dağılımlı parametreler için Spearman’s korelasyon testi uygulandı. Normal dağılım göstermeyen parametrelerin gruplar arası karşılaştırmalarında Kruskal Wallis testi ve Mann Whitney U test kullanıldı. P < 0.05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. Kategorik değişkenler Ki kare testi ile değerlendirildi.

(27)

4. BULGULAR

Çalışmaya diyabet ve kronik böbrek yetmezliği gibi klasik kardiyovasküler hastalık risk faktörleri bulunmayan aşikar (10 Erkek, 24 Kadın) ve subklinik hipertiroidili (5 Erkek, 7 Kadın) hasta ile tiroit hastalığı bulunmayan (12 Erkek, 17 Kadın) bireyler alındı.

Hipertiroidi, subklinik hipertiroidi ve kontrol grubu Anova testi ile karşılaştırıldı. Grupların yaş, sistolik tansiyon, diyastolik tansiyon, bel çevresi, boy, lökosit, hemoglobin, MCV, trombosit, MPV, glukoz, AST, ALT, açlık insülini, vitamin B12 parametreleri arasında anlamlı farklılık saptanmadı (Tablo-5).

Tablo-5 Deneklere ait demografik veriler

Hipertiroidi (n=34) Subklinik Hipertirodi (n=12) Kontrol (n=29) P Yaş yıl 44.9 ± 11.4 47.5 ± 9.6 43.1 ± 8.8 0.446 Sistolik TA mmHg 121.9 ± 16.2 117.5 ± 13.4 118.4 ± 12.8 0.530 Diastolik TA mmHg 76.6 ± 10.2 77.08 ± 9.6 76.7 ± 9.1 0.994 Bel çevresi cm 91.06 ± 13.6 96.08 ± 13.8 98.6 ± 14.5 0.095 Boy cm 161.5 ± 9.35 161 ± 8.69 163.7 ± 8.38 0.507 Hemoglobin mg/dL 13.58 ± 1.65 13.75 ± 1.45 13.55 ± 1.28 0.928 Glukoz mg/dL 96.2 ± 9.1 98.6 ± 9.0 96.2 ± 8.9 0.707 İnsülin µIU/mL 12.7 ± 10.7 9.47 ± 8.06 9.84 ± 7.07 0.347 Vitamin B12 pg/mL 234.6 ± 71.9 215.4 ± 86.2 221.2 ± 102.3 0.738

(28)

Ağırlık, kreatinin, LDL, HDL, LDL/HDL oranı, TSH, FT3, FT4, ADMA düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptandı (Tablo-6). Subgrup analizinde, farklılıkların aşikar hipertiroidi ile kontrol grubu arasında olduğu görüldü.

Tablo-6 Deneklere ait farklılık gösteren demografik veriler

Hipertiroidi (n=34) Subklinik Hipertirodi (n=12) Kontrol (n=29) P Kilo kg 70* ± 14 71 ± 10 80 ± 17.8 0.032 Kreatinin mg/dL 0.68* ± 0.12 0.73 ± 0.1 0.76 ± 0.13 0.047 LDL mg/dL 100 ± 30 123 ± 29 118 ± 37 0.040 HDL mg/dL 47 ± 14 48 ± 12 40 ± 9 0.047 LDL/HDL oranı 2.2* ± 0.7 2.6 ± 0.9 3.06 ± 1.14 0.003 TSH uIU/nL 0.03^ ± 0.04 0.16” ± 0.09 1.45 ± 0.93 < 0.001 FT3 ng/dL 4.9^ ± 1.9 3.6” ± 1.1 3.42 ± 0.69 < 0.001 FT4 ng/dL 2.6* ± 2.5 1.1 ± 0.19 1.21 ± 0.6 0.004 ADMA mikromol/l 1.04^ ± 0.43 0.78 ± 0.4 0.7 ± 0.21 0.001 * Hipertiroidi ile Kontrol p< 0.05 , ^ Hipertiroidi ile Kontrol p< 0.01, “Hipertiroidi ile Kontrol p< 0.01

Aşikar hipertiroidi ile kontrol grubunun demografik ve fizik muayene değişkenleri T testi ve ki-kare testi ile değerlendirildi (Tablo-7). Yaş ortalaması hipertiroidi grubunda 45 ± 11, kontrol grubunda 43 ±9 idi. Kontrol grubunda sigara içen 11, hipertiroidi grubunda 10 kişi vardı. Sistolik kan basıncı hipertiroidi grubunda 122 ± 16, kontrol grubunda 118 ± 13 olarak ölçüldü. Gruplar arasında yaş, sigara kullanımı, sistolik tansiyon, diyastolik tansiyon, boy açısından anlamlı fark yoktu. Kilo, bel çevresi, BMI anlamlı olarak kontrol grubunda daha fazla idi. Hipertiroidi hastalarının etyolojileri incelendiğinde 10 hasta toksik multinodüler guatr, 9 hasta graves, 5 hasta tiroiditli saptandı.

(29)

Tablo-7 Deneklerin demografik ve fizik muayene değişkenleri

Hipertiroidi (n=34) Kontrol (n=29) P Cinsiyet (E/K) 24 / 10 17 / 12 0.321

Yaş (yıl) 45 ± 11 43 ±9 0.500

Sigara Kullanımı (kişi) 10 / 34 11 / 29 0.475

Sistolik TA (mmHg) 122 ± 16 118 ± 13 0.358 Diatolik TA (mmHg) 76 ± 10 76 ± 9 0.987 Boy (cm) 161 ± 9 163 ± 8.3 0.333 Kilo (kg) 70 ± 14 80 ± 17 0.015 BMI (kg/m²) 27 ± 5 29 ± 6 0.041 Bel çevresi (cm) 91 ± 13 98 ± 14 0.038

Hipertiroidi ile kontrol grubu; lökosit, hemoglobin, MCV, trombosit ve MPV gibi hemogram parametreleri açısından karşılaştırıldığında parametreler arasında fark izlenmedi (Tablo-8). MPV değeri hipertiroidi grubunda 8.3 ± 1.5, kontrol grubunda 8 ± 1.3 idi.

Tablo-8 Deneklerin hemogram değişkenleri

Hipertiroidi (n=34) Kontrol (n=29) P Lökosit 7358 ± 2057 7018 ± 1347 0.451 Hemoglobin 13.5 ± 1.6 13.5 ± 1.2 0.938 MCV 80.4 ± 9.5 84.2 ± 5 0.062 Trombosit 270235 ± 58570 288793 ± 81803 0.300 MPV 8.3 ± 1.5 8 ± 1.3 0.534

(30)

Deneklerin biyokimyasal değişkenleri incelendiğinde (Tablo-9); beklendiği gibi TSH, T3, T4 değerleri arasında anlamlı farklılık mevcuttu. Kontrol grubuna anti-TPO ve anti-TG bakılmadığından dolayı karşılaştırma yapılamadı. Diğer değişkenlerde farklılık saptanmadı.

Tablo-9 Deneklerin biyokimyasal değişkenleri

Hipertiroidi (n=34) Kontrol (n=29) P Glukoz mg/dL 96 ± 9 96 ± 8.8 0.878 Kreatinin mg/dL 0.68 ± 0.1 0.76 ± 0.1 0.017 AST IU/L 20.7 ± 9 19 ± 3.6 0.320 ALT U/L 24 ± 21 18 ± 6 0.131 T.KOL mg/dL 168 ± 35 187 ± 43 0.600 LDL mg/dL 100 ± 30 119 ± 37 0.035 HDL mg/dL 47 ± 14 40 ± 9 0.028 TG mg/dL 108 ± 49 141 ± 85 0.064 TSH uIU/nL 0.03 ± 0.04 1.4 ± 0.9 < 0.001 FT3 ng/dL 4.9 ± 1.9 3.4 ± 0.7 < 0.001 FT4 ng/dL 2.6 ± 2.5 1.21 ± 0.6 < 0.001 Anti-TPO IU/nL 86.7 ± 183 - - Anti-TG IU/nL 172 ± 531 - - İnsülin µIU/mL 12.7 ± 10.7 9.8 ± 7 0.225 Vit.B12 pg/mL 234 ± 71 221 ± 102 0.545

(31)

HsCRP değerleri hipertiroidi grubunda ortalam 4.09 ± 5.3 mg/L, kontrol grubunda 5.01 ± 5.3 mg/L olarak değerlendirilirken her iki grup arasında istatistiksel anlamlı fark gözlenmedi.

ADMA düzeyleri hipertiroidi grubunda 1.04 ± 0.43 mikro mol/l ve kontrol grubunda 0.68 ± 0.21 mikro mol/l olarak bulundu. P değeri < 0.001 olarak anlamlı ilişki saptandı (Tablo-10).

Tablo-10 Deneklerin inflamatuar belirteçleri

Hipertiroidi (n=34) Kontrol (n=29) P HsCRP mg/L 4.09 ± 5.3 5.01 ± 5.3 0.551

ADMA mikro mol/l 1.04 ± 0.43 0.68 ± 0.21 < 0.001

Şekil-1 ‘de hipertiroidi ile kontrol grubunun ADMA düzeyleri grafik olarak karşılaştırılmıştır. Hipertiroidi grubundaki hastaların subklinik analizlerinde, hipertiroidinin etyolojisi açısından hastalar graves, multinodüler guatr ve tiroidit olarak 3 gruba bölündü. Gruplar arasında anti-TPO haricinde anlamlı fark saptanmadı.

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 ADMA (mol/L)

Hipertiroidi Grubu Kontrol Grubu

(32)

5. TARTIŞMA

Kardiyovasküler hastalıklar gelişmiş ülkelerde ölümün en sık rastlanan nedenidir. Tanı çoğu zaman hasta ancak klinik belirti verdikten sonra konulmaktadır. Bu nedenle primer tedavilerin erken dönemlerde uygulanması oldukça zordur. KAH bulunan insanların yaklaşık 1/5 kadarında klasik risk faktörlerinin hiçbirisi bulunmamaktadır. Kardiyovasküler hastalıkları öngörebilmek için çeşitli biyokimyasal ve genetik faktörler üzerine yoğun araştırmalar yapılmaktadır. ADMA, KAH için bir risk faktörü olarak son zamanlarda üzerinde çok çalışılan moleküllerden bir tanesidir 21,26,29.

ADMA, plazmada doğal olarak bulunan bir molekül olup, NOS enziminin bütün formlarını yarışmalı olarak inhibe ederek vazodilatasyonu engelleyen ve endotel disfonksiyonu yapabilen endojen bir mediyatördür. Ateroskleroz ve ateroskleroz için risk faktörü kabul edilen hastalıkların birçoğunda plazma ADMA konsantrasyonları yükselmiştir. ADMA, NOS enziminin inhibitörü olup, koroner arter hastalıkları ve kronik böbrek yetmezliği başta olmak üzere pek çok hastalıkta yükseldiği gösterilmiştir. Literatürde ADMA seviyesinin yüksek olması ile hastalıkların patogenezi arasında ilişki bulunduğunu belirten çok sayıda çalışma vardır 26,30,33.

Tiroid hormonlarının, hastalarda kalp fonksiyonlarını etkileyebildiği bilinmektedir. Hipertiroidizimde aritmilerde ve konjestif kalp yetmezliğinde artış mevcuttur. Tiroit hastalıkları endotelial disfonksiyona yol açabilmektedir. Tiroit disfonksiyonu olan hastalarda ADMA düzeyleri sınırlı sayıda da olsa bazı çalışmalarda incelenmiştir 5,6,54-56. Bizim çalışmamızın en önemli farkı tiroit disfonksiyonu olan hastaların, diyabet ve kronik böbrek yetmezliği gibi klasik kardiyovasküler hastalık risk faktörleri bulunmayan bireyler arasından seçilmeye çalışılmasıdır.

Çalışmamıza dahil edilen hastaların hiçbirisinde geçirilmiş major bir kardiyovasküler olay öyküsü yoktu. Bilindiği üzere koroner ve periferik arter hastalığı bulunan hastalarda plazma ADMA seviyeleri artmaktadır. ADMA’nın da yapılan çalışmalarda diğer risk faktörlerinden bağımsız bir kardiyovasküler risk faktörü olduğu gösterilmiştir. Çalışmamıza alınan hipertiroidili hastaların da serum ADMA seviyelerinin kontrol grubuna göre daha fazla

(33)

artmış olması, hipertiroidili bireylerin daha fazla artmış kardiyovasküler riske sahip olabileceğini düşündürmektedir.

Çalışma grubundaki aşikar hipertiroidili ve kontrol grubundaki hastalar kilo, bel çevresi, BMI açısından karşılaştırıldığında, kontrol grubundaki hastalarda anlamlı olarak kilo daha fazla, BMI daha yüksek ve bel çevreleri daha genişti. KAH için risk oluşturan obezite ve bel çevresinin ADMA yüksekliğineyol açtığı 50,51 göz önüne alındığında; BMI ve bel çevresi daha düşük olan hipertiroidi grubunda ADMA’nın anlamlı yüksek oluşu oldukça değerli bir veri olarak değerlendirilmelidir. Daha önce yapılmış olan ADMA-tiroid disfonksiyonu çalışmalarından sadece Arıkan ve arkadaşlarının çalışmasında BMI değerlendirilmeye alınmıştır. Yine bu çalışmada da kontrol grubunda BMI anlamlı olarak daha yüskek olmasına rağmen hipertiroidi grubunda ADMA daha yüksektir. Bu iki çalışma birlikte değerlendirildiğinde, hipertiroidili hastalardaki ADMA ve kardiyovasküler hastalık risk artışı BMI’den bağımsız olabileceği düşünülebilir.

Nitrit oksid sentazın endojen bir inhibitörü olan ADMA, NO’in sentezinde substrat olan L-arjinin ile yarışır ve böylece endotel hücrelerinden vazodilatatör ve antiaterojenik özelliklere sahip olan NO sentezini bloke eder. Endotel fonksiyonlarının korunmasında önemli bir molekül olan NO sentezinin böylece bloke edilmesi, endotel fonksiyonlarını bozarak vasküler olayların gelişimine neden olur. Endotelyal L-Arjinin/NO yolağında bozukluk çeşitli kardiyovasküler risk faktörlerinin damar duvarında yaptığı kötü etkilerin temelindeki mekanizmadır. Bu risk faktörlerinden bazıları hipertansiyon, sigara içimi, diyabetes mellitus, hiperkolesterolemi ve vasküler enflamasyondur.

Yaş, koroner arter hastalığında en önemli risk faktörlerinden birisidir 58. Bizim çalışmamızda gruplar arasında yaş açısından fark yoktu. Böylece ADMA yaştan bağımsız olarak değerlendirilmiş oldu. Benzer şekilde grupların cinsiyet, sistolik kan basıncı, diyastolik kan basıncı değerleri arasında da fark yoktu. Bu sayede gruplar, klasik kardiyovasküler hastalık risk faktörleri açısından benzer özelliklere sahiptiler. Bunun neticesinde yapılacak değerlendirme sonuçları büyük bir olasılıkla hipertiroidinin bağımsız etkisi olarak yorumlanabilecektir.

Gruplar arasında sigara içenlerin sayısı düşük olup, aralarında istatistiksel fark yoktu. Çalışmamıza diyabetes mellitusu olan hastalar alınmadı. Hipertiroidi grubunun kan şekeri 96 ± 9, kontrol grubunun 96 ± 8.8 olup benzerdi.

Hiperlipidemili hastalarda artmış kardiyovasküler hastalık riskine dair güçlü kanıtlar mevcuttur 58. Yine hiperlipidemili hastalarda ADMA düzeyleri artmaktadır 3,26,29. Grupların

(34)

olmamakla birlikte biraz daha yüksek olduğu görüldü. Yine kontrol grubunda LDL düzeyi daha yüksek (p=0.035) olup, HDL düzeyi daha düşüktü (p=0.028). Tüm lipid parametreleri bir arada göz önüne alındığında daha dezavantajlı olan kontrol grubunda ADMA seviyelerinin daha yüksek çıkması olasılığı yüksek iken, tam tersine hipertiroidi grubunda ADMA seviyeleri yüksek bulunmuştur. Hermenegildo ve arkadaşlarının yaptıkları ADMA-hipertiroidi çalışmasında da benzer lipid parametrelerine rağmen ADMA yine ADMA-hipertiroidi grubunda yüksek çıkmıştır. Arıkan ve arkadaşlarının çaışmasında ise grupların lipid parametreleri benzer özellikler göstermekte idi. Bu çalışmalar ve bizim çalışmamızı bir arada değerlendirdiğimizde, hipertiroidi lipid parametrelerinden bağımsız ya da daha güçlü bir şekilde ADMA seviyelerine etkilidir.

Hipertiroidi ile kontrol grubu; lökosit, hemoglobin, MCV, trombosit ve MPV gibi hemogram parametreleri açısından karşılaştırıldığında parametreler arasında fark izlenmedi. MPV değeri hipertiroidi grubunda 8.3 ± 1.5, kontrol grubunda 8 ± 1.3 idi. Hemogram değerleri ile ADMA arasında herhangi bir ilişki saptanmadı.

İnsanlarda ADMA’ nın yüksekliğinin varlığı ilk kez böbrek fonksiyonları bozulmuş bireylerde yapılan çalışmalarla gösterilmiştir 52. Hemodiyaliz hastalarında gelişen endotel disfonksiyon, kardiyovasküler olaylar ve mortalitede ADMA sorumlu faktörlerden birisidir 26. Bu nedenlerle çalışmamıza böbrek yetmezliği olan bireyler alınmamıştır. Hipertiroidi grubunun kreatinin değerleri 0.68 ± 0.1, kontrol grubununki ise 0.76 ± 0.1 olup arada anlamlı bir farklılık yoktu.

Son yıllarda sistemik inflamasyon belirteçleri ve hemostatik sistemin bazı komponentlerinin aterosklerotik riski öngörebileceği bulunmuştur. Bu faktörlerin bazıları insülin direnci veya metabolik sendromun diğer komponentleri ile ilişkilidir. CRP, duyarlılığı yüksek immünoassay ile ölçüldüğünde, toplam kolesterol /HDL oranı kadar güçlü bir aterosklerotik risk faktörüdür. CRP vücut ağırlığı, insülin direnci ve sistolik kan basıncı ile bağımsız olarak ilişkili olduğu bulunmuştur 59. CRP endotelyal NOS salınımını azaltır. Türk Kardiyoloji Derneği’nin gerçekleştirdiği TEKHARF çalışmasının 10. yıl takibinde batı bölgelerinde taranan 1000’in üzerindeki kadın ve erkekte ortalama hs-CRP değerleri sırası ile 2.0 ve 1.9 mg/L olarak bulunmuştur. TEKHARF çalışmasında Türk erişkinlerinde hs-CRP ile koroner kalp hastalığı arasındaki ilişki daha önce taranmış olan tüm risk faktörlerinden daha güçlü bulunmuştur 60. Hipertiroidi grubunun hs-CRP değerleri 4.09 ± 5.3, kontrol grubununki ise 5.01 ± 5.3 olup arada anlamlı bir farklılık yoktu (p=0.551). Yapılan subgrup analizlerinde hs-CRP ile ADMA arasında ilişki saptanmamıştır. Subklinik hipotiroidili hastalar üzerinde yapılan bir çalışmada L-tiroksin tedavisi ile ADMA ve hs-CRP düzeylerinde düşme elde

(35)

etmişlerdir 56. Ancak hipertiroidili hastalarda tedavi ile ADMA düzeylerinin değişimini inceleyen herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Çalışmamızdaki gruplar arasındaki hs-CRP düzeylerinin benzer olması nedeniyle ADMA seviyeleri arasında ilişki saptanmamış olabilir. Mevcut veriler ışığında, hipertiroidili hastalarda tedavi sonrası ADMA düzeylerinin düşmesinin beklendiğine dair bir hipotez ileri sürebiliriz. Böyle bir çalışma yapıldığı takdirde eğer hipotezimiz doğru çıkarsa, hipertiroidi tedavisinin endotelyal disfonksiyon tedavisine olumlu katkı sağladığına dair güçlü bir kanıt elde edilmiş olacaktır.

İnsülin direcinin temel mekanizma olduğu metabolik sendromda, ADMA artışının metabolik sendrom komponentleriyle olan yakın ilişkisi ADMA’nın insülin rezistans sendromu patogenezinde önemli bir molekül olduğunu düşündürmektedir 47. Markus ve arkadaşları insülin direnci ile plazma ADMA konsantrasyonları arasında anlamlı bir ilişki olduğunu göstermişlerdir 48. Çalışmamızdaki hipertiroidi grubunda HOMA-IR formülüne göre insülin direnci olan hastaların ADMA düzeyleri 1.22 ± 0.5, insülin direnci olmayan hastaların ADMA düzeyleri 0.907 ± 0.33 idi. İnsülin direnci olan hastalarda beklendiği üzere ADMA daha yüksek saptandı (p=0.039).

ADMA düzeyleri hipertiroidi grubunda 1.04 ± 0.43 mikro mol/l ve kontrol grubunda 0.68 ± 0.21 mikro mol/l olarak bulundu. P değeri < 0.001 olarak anlamlı ilişki saptandı. Hastalar hipertiroidi etyolojisi yönünden graves, multinodüler guatr, tiroidit olarak 3 alt gruba ayrıldığında, ADMA seviyeleri açısından bir ilişki saptanmadı. Buda hipertiroidinin ADMA seviyelerine etkisinin etyolojiden bağımsız olarak, hipertiroidik durumun bir sonucu olduğunu göstermektedir.

Literatürde hipertiroidili hastalarda ADMA ilişkisini değerlendiren iki çalışma mevcuttur. Hermenegildo ve arkadaşlarının yaptıkları çalışmada ADMA ve SDMA düzeyleri hipertiroidili hastalarda artmış olarak saptanmıştır. NO üretiminde ise azalma bulmuşlardır. Çalışmalarında 19 hipertiroidi (14 graves, 5 toksik multinodüler guatr), 12 hipotiroidi ve 16 kontrol grubu bulunmakta olup, hipotiroidili grupta ADMA seviyelerinde değişiklik gözlenmemiştir. Bu sonuçların ve etkilerin daha net açıklanabilmesi için, daha ileri çalışmalara ihtiyaç olduğuna vurgu yapmışlardır.

Arıkan ve arkadaşları ise çalışmalarına; 25 hipertiroidi (17 graves, 3 toksik multinodüler guatr), 23 hipotiroidi, 25 kontrol grubu dahil etmişlerdir. Hem hipertiroit hemde hipotiroit grupta, kontrole göre anlamlı düzeyde ADMA seviyelerinde yükseklik saptamışlardır. Bu yüksek değerler hipertioidi grubunda, hipotiroidi gruba göre daha anlamlı idi (p<0.001 vs p<0.01). Yine bu çalışmada L-arjinin/ADMA oranı da değerlendirilmiş olup

(36)

grubuna göre daha fazladır. Buda dolaylı olarak hipertiroidili hastalardaki ADMA artışının hipotiroidiye göre daha anlamlı düzeyde olduğunu göstermektedir. Arıkan ve arkadaşları, çalışmalarındaki sınırlayıcı faktörler olarak NO düzeyi ve antioksidatif kapasitenin ölçülmemesini belirtmişlerdir.

Bizim verilemizi bu iki çalışmanın sonuçları ile birlikte değerlendirecek olursak, açık bir şekilde hipertiroidili hastalarda ADMA düzeyleri artmaktadır. Hipotiroidi de ise net bir şeyler söyleyebilmek için daha fazla sayıda çalışmaya ihtiyaç vardır. Hipertiroideki ADMA artışı, klasik kardiyovasküler hastalık risk faktörlerinden bağımsız gibi gözükmektedir. Altta yatması muhtamel en olası patogenez endotel disfonksiyonudur. Hipertiroideki artmış kardiyovasküler hastalık patogenezi halen açık bir şekilde saptanamamıştır. Günümüze kadar bu patogenezde en önemli rol artmış metabolik aktivite ve bunun artmış kardiyovasküler sistem etkilerine verilmekteydi. Bundan dolayı hipertiroidide kardiyovasküler risk azaltımında güncel tedavide antitiroid ilaçlar ve beta-blokerler yoğun olarak kullanılmaktadır. Ancak bu tedavi yöntemleri içinde endotel disfonksiyonuna yönelik bir yaklaşım bulunmamaktadır. Çalışmamızın sonuçlarını diğer hipertiroidi-ADMA çalışmaları ile birlikte yorumladığımızda, hipertiroidili hastalarda klasik kardiyovasküler hastalık risk faktörlerinin ötesinde bir endotelyal disfonksiyonun önemli bir yere sahip olduğu anlaşılmaktadır. Artmış kardiyovasküler hastalık risk faktörüne sahip bir hastalık grubu olan hipertiroidilerde, endotel disfonksiyonunu önlemeye yönelik tedavi girişimleri başarılı olabilir. Bu konuda yeni çalışmaların yapılması sonucunda hipertiroidili hastalarda kardiyovasküler hastalık risk azaltımı anlayışında köklü değişiklikler ve ilerlemeler kaydedilmesi olasığı yüksektir. Bu değişiklikler arasında; non-selektif beta blokerlerin yerini, NO üzerinden etkili beta blokerlerin alması, antihipertansif tedavide endotel disfonksiyonunu düzelttiği bilinen ilaçların ilk seçenek haline gelmesi gündeme gelebilir. Buda hipertiroidili hastalarda kardiyovasküler hastalık risk azaltımında yeni bir bakış açısı meydana getirebilir.

Çalışmanın Kısıtlılıkları: NO ve L-arjinin gibi belirteçlerin bakılamamış olması, subklinik hipertiroidili hasta sayısının az olması çalışmamızın temel kısıtlılığıdır.

(37)

6. SONUÇLAR

Hipertiroidinin etyolojiden bağımsız olarak ADMA düzeyini arttırdığı saptanmıştır. Subklinik hipertiroidide benzer bir artış saptanmamıştır.

Bu artış; BMI, CRP ve lipid parametrelerinden bağımsız olmaya meyillidir.

Bu bilgiler ışığında hipertiroidili hastalarda klasik kardiyovasküler hastalık risk faktörlerinin ötesinde erken gelişen bir endotelyal disfonksiyon oluştuğu ileri sürülebilir.

(38)

7. ÖZET

Giriş: Tiroit hastalıkları endotelial disfonksiyona yol açabilmektedir. Tiroit

disfonksiyonu olan hastalarda ADMA düzeyleri sınırlı sayıda da olsa bazı çalışmalarda incelenmiştir. Bu çalışmadaki amacımız kardiyovasküler hastalık risk belirteci olarak değerlendirilen serum ADMA düzeylerini; diyabet ve kronik böbrek yetmezliği gibi klasik kardiyovasküler hastalık risk faktörleri bulunmayan aşikar ve subklinik hipertiroidik bireylerle tiroit hastalığı bulunmayan bireyleri karşılaştırmaktır.

Materyal-Metod: Çalışma; 2010 yılı içerisinde Düzce Üniversitesi Tıp Fakültesi

Kardiyoloji bölümünde gerçekleştirilmiştir. Vaka grubunu aşikar veya subklinik hipertiroidili hastalar oluşturdu. Çalışmaya böbrek yetmezliği, diyabetes mellitus ve ciddi hipertansiyonu bulunan bireyler alınmadı.

Bulgular: ADMA düzeyleri hipertiroidi grubunda 1.04 ± 0.43 mikro mol/l ve kontrol

grubunda 0.68 ± 0.21 mikro mol/l olarak bulundu. P değeri < 0.001 olarak anlamlı ilişki saptandı. Hipertiroidi grubundaki hastaların subklinik analizlerinde, hipertiroidinin etyolojisi açısından hastalar graves, multinodüler guatr ve tiroidit olarak 3 gruba bölündü. Gruplar arasında etyoloji açıdan anlamlı fark saptanmadı.

Sonuç: Hipertiroidi, etyolojiden bağımsız olarak ADMA düzeyini arttırmaktadır.

Hipertiroidili hastalardaki ADMA ve kardiyovasküler hastalık risk artışı; BMI, CRP ve lipid parametrelerinden bağımsız ya da daha fazla etkilidir. Hipertiroideki ADMA artışı, klasik kardiyovasküler hastalık risk faktörlerinden bağımsız gibi gözükmektedir. Hipertiroidili hastalarda klasik kardiyovasküler hastalık risk faktörlerinin ötesinde bir endotelyal disfonksiyon önemli bir yere sahip olduğu düşünülmektedir.

(39)

8. SUMMARY

Introduction: Thyroid diseases may cause endothelial disfunction. ADMA levels in

patients with thyroid disfunction were analysed by few studies. In this study, we aimed to compare ADMA levels in patients with hyperthyroidism and subclinical hyperthyroidism and who don’t have any cardiovascular risk markers like diabetes, chronic renal failure with the patients without thyroid disease.

Materials and methods: The study was conducted in Duzce University Medical

Faculty Cardiology Department in 2010. The study group consisted of patients with hyperthyroidism and subclinical hyperthyroidism The patients with renal failure, diabetes and severe hypertension were excluded.

Results: Mean ADMA level as 1.04 ± 0.43 mol/l in the hyperthyroid group and 0.68 ±

0.21 mikro mol/l in the control group. P value was found < 0.001 which was significant. Subgroup analyses after dividing the patients into three groups as graves, multinodular goiter and thyroiditis. Did not reveal any significant differences.

Conclusion: Hyperthyroidism increases the level of ADMA beyond its cause. The

increase of ADMA levels and cardiovascular risk in patients with hyperthyroidism are independent of BMI, CRP and lipid parameters and are more effective than them. The increase in ADMA levels in hyperthyroidism seems to be free from well-known cardiovascular disease risk factors. It is thought that endothelial disfunction has an important role in hyperthyroid patients, beyond the cardiovascular disease risk factors.

Referanslar

Benzer Belgeler

Saptanan enzimler arasında farklılığın olduğu beş örnek için ise bulgular şöyledir: BD MAX CRE siste- mi dört örnekte hem OXA-48 hem NDM sap- tarken

Potansiyel patlayıcı atmosferlerin oluşma sıklığına bağlı olarak tehlikeli bölgelerin sınıflandırılması amacıyla dünyada farklı standartlar

Karıştırma liçi deneyleri sonucunda Yates deneysel düzen tekniği ve ANOVA analizlerine bakıldığında, kaolenin saflaştırılması için en uygun asidin oksalik

Veri toplama ara- cı olarak Kişisel Bilgi Formu, Kardiyovasküler Hastalıklarda Risk Faktörleri Bilgi Düzeyi (KARRİF-BD) Ölçeği, Framing- ham Risk Skoru kullanıldı.. Veri

Diğer çalışmalarda da, obez PKOS’ lular ve normal kilo- lu PKOS’ lular karşılaştırıldığında insülin rezistansı obez grupta daha yüksek bulunmuş ve PKOS preva-

Çocukluk çağı kronik böbrek hastalığında kardiyovasküler risk faktörleri Cardiovascular risk factors in childhood chronic kidney disease.. Ahmet

Bulgular: Framingham ve PCRAE skoru, yüksek risk düzeyinde olan olguların yaşları, erkek cinsiyet olması, bel/kalça çevresi oranı; düşük risk düzeyinde olan olgulara

Bulgular: Graves hastaları ile kontrol grupları arasında trombosit sayısı ve trombosit yüzdesi bakımından anlamlı herhangi bir fark bulunmazken (sırasıyla; p= 0,202; p=