2. MEVCUT TEK KANALLI MAC KATMANI PROTOKOLLERİ 9
2.3 Zaman Paylaşımı Gerçekleştirilmemiş Protokoller 16
Com relação ao mecanismo desta reação, BF3
.
OEt2 reage com
organotrifluoroborato de potássio para promover, como descrito por Kaufmann et al.,105 difluoreto de organoboro, o qual é detectado por RMN11B (Esquema 40).20,105
R1BF3K + BF3
KBF4
R1BF2
Esquema 40
O difluoreto de organoboro tem habilidade para agir como ácido de Lewis ativando o hemiaminal gerando desta forma o íon N acilimínio e as espécies nucleofílicas. Assim, o nucleófilo ativado pode ser a espécie R1BF2neste tipo de reação.20
A estereoquímica deste centro estereogênico recém criado de 4b é determinada por análise de RMN 1H da mistura bruta reacional como já dito anteriormente. A estereoquímica relativa cis do produto majoritário é estabelecida após análises das constantes de acoplamento de multiplicidade e vicinal do hidrogênio ligado ao carbono α nitrogênio (H 5) e que é válido para todos os outros compostos relatados. A estereoquímica relativa dos compostos 4a – j é comprovada pela mudança da correlação química e dados das constantes de acoplamento já descritos na literatura.21
Para os análogos 2 pirrolidinonas, as constantes de acoplamento vicinais3J(H5 – H4)
para os isômeros syn mostram valores menores do que as mesmas constantes para os isômeros anti. As correlações químicas estão em acordo com o isômero majoritário obtido por nós e a estereoquímica relativa do isômero majoritário é atribuída como sendo syn.22 Este resultado é inesperado, pois a participação do grupo vizinho do grupo 4 O acetil no controle estérico não parece interferir; mas o grupo 3 O acetil é que promove a assistência anquimérica, a qual leva preferencialmente à formação do isômero syn (Esquema 41).
! ;
Esquema 41
Diversos estudos na literatura relatam que: adição de nucleófilos a íons N acilimínio produzem preferencialmente o isômero syn, revelando que a estereoquímica resultante não obedece a regra pelos efeitos estéricos. A preferência pelo isômero syn indicada é devido a interação favorável de orbital23 sobre a interação estérica observada durante aproximação do nucleófilo borônico ao grupo OAc residente do intermediário N acilimínio 1a na presença de BF3
.
OEt2. Danishefsky et al.24 sugeriu a hipótese de que num
processo catalisado por ácido de Lewis, a estabilização da emergente interação do orbital σ* com a adjacente ligação σ vem de encontro a fatores críticos para adições syn.
5.9 Reação de Adição Nucleofílica Estereosseletiva com Sais de Potássio de Alquil2, Benzil2 e Aliltrifluoroborato a Íons 2Acilimínio.
Relatamos agora, uma importante extensão do alcance desta metodologia na síntese de 5 alquil pirrolidin 2 onas pela adição de sais de potássio de alquil , benzil e aliltrifluoroboratos a derivados do íon endocíclico quiral N acilimínio proveniente do ácido L (+) tartárico e sendo o já descrito 3,4,5 triacetóxi pirrolidin 2 ona 1a. A pirrolidin 2 ona 1a é preparado a partir, conforme a Parte I descreve, do ácido L (+) tartárico de baixo custo. A preparação dos alquiltrifluoroboratos 5 é atingida partindo se dos respectivos reagentes de Grignard.25aA adição de trimetilborato ao brometo de organomagnésio a 30 °C, e tratamento com solução aquosa saturada de KHF2a 0 °C, seguido pela recristalização
com acetona é o procedimento utlizado para preparar os requeridos alquiltrifluoroboratos. Os sais 5 são sólidos estáveis ao ar e umidade, podendo ser estocados por longos períodos de tempo a temperatura ambiente em frascos de plástico sem muitas precauções.
Os estudos iniciais estiveram focados no desenvolvimento da otimização do conjunto de condições reacionais para a adição nucleofílica dos sais de potássio de alquiltrifluoroboratos 2 ao íon N acilimínio. Para a elaboração inicial dos experimentos, N benzil 3,4,5 triacetoxi pirrolidin 2 ona 1a e etiltrifluoroborato de potássio 5a foram selecionados como materiais de partida e diclorometano como solvente. Reação de 1a com etiltrifluoroborato de potássio na ausência de ácido de Lewis não levou ao aduto desejado e o material de partida 1a é totalmente recuperado sem qualquer alteração (Tabela 8, linha 1). Em vista deste resultado, aumentamos o efeito do ácido de Lewis na adição estereosseletiva do alquiltrifluoroborato de potássio. Para esta proposta, a N benzil 3,4,5 triacetoxi pirrolidin 2 ona 1a é tratada com BF3
.
OEt2 (1,0 equiv) a 0 °C para assegurar “in situ” a
formação do correspondente íon N acilimínio 2a, o qual é formado em 30 min, como evidenciado pelo consumo total de 1a através de análise de TLC (Esquema 42).
/ 0 )0 )" 1 4 )) 4 C)D!4) C)5 < ; E). ( 4) F F ! Esquema 42
Tabela 8: Resultados e Condições para a Síntese do Composto 6a.
Linha Ácido de Lewis
(equiv) Solvente Metal
Relaçãoa / Rendimento Isoladob(%) 1 CH2Cl2 K 2 BF3.OEt2(1.0) CH2Cl2 K 50:50 19 3 BF3.OEt2(2.0) CH2Cl2 K 70:30 35 4 BF3.OEt2(3.0) CH2Cl2 K 70:30 57 5 BF3.OEt2(4.0) CH2Cl2 K 75:25 78 6c BF3.OEt2(5.0) CH2Cl2 K 75:25 75 7 BF3.OEt2(4.0) CH2Cl2 n Bu4N+ 70:30 72 8 BF3.OEt2(4.0) CH3CN K 70:30 55 9 BF3.OEt2(4.0) PhCH3 K 50:50 54 10 BF3.OEt2(4.0) DMF K 11 BF3.OEt2(4.0) PhCH3 n Bu4N+ 50:50 51 12 BF3.OEt2(4.0) Cl(CH2)2Cl K 75:25 76 13 TiCl4(4.0) CH2Cl2 K 60:40 38 14 (CH3)3SiCl (4.0) CH2Cl2 K 70:30 44 15 ZnBr2(4.0) CH2Cl2 K 60:40 21 16 SnCl4(4.0) CH2Cl2 K 50:50 30 17 MgBr2(4.0) CH2Cl2 K a
Relações determinadas por RMN 1H (300 MHz) através da integração do hidrogênio ligado ao carbono α nitrogênio na mistura bruta reacional e por análise de CG MS.
b
Rendimento isolado do produto puro após cromatografia por coluna de sílica flash.
c
A reação permaneceu a temperatura ambiente por 48 h.
O produto desejado 6a foi obtido com apenas 19% de rendimento isolado como uma mistura em 50:50 de relação diastereoisomérica dos isômeros anti e syn respectivamente (Tabela 8, linha 2). A relação diastereoisomérica é determinada por RMN 1H e CG da mistura bruta reacional.
O efeito da estequiometria do ácido de Lewis no rendimento e diastereosseletividade desta reação merece ser notado. Quando a reação ocorre na presença de 2.0 e 3.0 equiv de BF3
.
OEt2, apreciável aumento no rendimento e diastereosseletividade
são observados e o respectivo produto 6a é obtido com 35% e 57% de rendimento, respectivamente, com seletividade 70:30 anti/syn (Tabela 8, Linhas 3 e 4). Independentemente, com 4.0 equiv de BF3.OEt2 a reação se completa em 3 h (verificado
através de análise por CG), fornecendo o produto 6a com um rendimento muito bom (Tabela 8, linha 5). Com maiores quantidades de BF3
.
OEt2 (5.0 equiv), não é observado
aumento no rendimento e seletividade, sendo que a reação permanece a temperatura ambiente por 24 h (Tabela 8, linha 6).
O uso de outros solventes bem como acetonitrila e tolueno fornecem baixos rendimentos isolados (Tabela 8, linhas 8 e 9), e 1,2 dicloroetano produz resultados similares ao CH2Cl2 (Tabela 8, linha 12). Com o uso de N,N dimetilformamida como
solvente, o produto não pode ser obtido (Tabela 8, linha 10). Com relação ao solvente, verificamos que a reação de alquilação ocorre eficientemente com CH2Cl2.
Interessamos nos também por testar outros ácidos de Lewis nesta reação de α amidoalquilação. Para nossa surpresa, etiltrifluoroborato de potássio 5a não reage quando MgBr2 é usado como ácido de Lewis, mesmo a reação tendo permanecido a temperatura
ambiente por 48 h (Tabela 8, linha 17). O uso de TiCl4, ZnBr2e (CH3)3SiCl leva ao produto
6a com rendimentos muito baixos (Tabela 8, linhas 13 – 15) e SnCl4fornece uma mistura
de 50:50 dos isômeros anti e syn (Tabela 8, linha 16).
Avaliamos também a influência do contra íon dos organotrifluoroboratos e não verificamos alterações significantes no comportamento da reação com respeito ao rendimento e relação diastereoisomérica. Para isso, substituímos o íon K+ pelo derivado tetra n butilamônio (Tabela 8, linhas 7 e 10).
Das várias condições de reações testadas, uma em particular é notável: tratamento do precursor 1a do íon N acilimínio (0,5 mmol) com 4.0 equiv de BF3
.
Lewis em CH2Cl2à 0 °C, sob atmosfera inerte e anidra por 30 min, seguido pela adição de
1.2 equiv do alquiltrifluoroborato de potássio 5a e 3 h em temperatura ambiente fornecendo o 5 alquil pirrolidin 2 ona 6a com 78% de rendimento isolado e relação diastereoisomérica 75:25, sendo a formação do isômero anti favorecida (determinada por análise de RMN1H).