YYİO İşleri Uygulamasının Neden Olduğu Sorunlar

Nota: *Análise de Variância (ANOVA), a estatística usada foi F-Fischer com nível de significância estatístico (p) de 10%

Todos os dados com as características da casuística e os resultados obtidos no estudo foram apresentados na Tabela 5.

71

Tabela 4 - Comparação por Análise de Variância (ANOVA) das médias do QIV, QIE e QIT com a mutação S252W. *I.C. 95% Índice S252W N Média Dp LI LS *F-Fischer *p (p<0,05) Não 2 100.0 0.0 100.0 100.0 QIV Sim 6 67.3 10.1 56.7 77.9 18.856 0.005 Não 2 107.0 1.4 94.3 119.7 QIE Sim 6 71.5 11.4 59.6 83.4 17.517 0.006 Não 2 106.0 2.8 80.6 131.4 QIT Sim 6 67.2 10.7 55.9 78.4 23.287 0.003

QIV: quociente de inteligência verbal QIE: quociente de inteligência de execução QIT: quociente de inteligência total

S252W: mutação p. Ser252Trp N: número de casos

Dp: desvio padrão

Nota: *Análise de Variância (ANOVA), a estatística usada foi F-Fischer com nível de significância estatístico (p) de 10%

72

Tabela 5 - Sumário dos principais dados relacionados à síndrome, idade, sexo, teste de inteligência, anomalia encefálica e mutações identificadas. Caso Sindrome Sexo IdadeQI Teste QI QIV QIE QIT IdadeRM RM Nucleotídeo

Modificadoa

Efeito no RNA ou

Proteínaa Região do FGFR2

b

1 Apert M 17a3m WAIS 71 74 71 16a8m Normal c.755C>G p.Ser252Trp ligação IgII-IgIII 2 Apert F 8a7m WISC-III 100 108 104 9a2m Normal c.940-2A>G splicing intron 9-splice acceptor

3 Apert M 10a11m WISC III 65 71 65 10a11m HCC c.755C>G p.Ser252Trp ligação IgII-IgIII 4 Apert F 7a8m WISC-III 75 73 72 6a10m VM+HCC c.755C>G p.Ser252Trp ligação IgII-IgIII 5 Apert M 7a 9m WISC-III 100 106 108 7a9m VM+HCC+HSP c.758C>G p.Pro253Arg ligação IgII-IgIII 6 Apert F 8a7m WISC-III 74 86 78 9a1m HCC+ HSP c.755C>G p.Ser252Trp ligação IgII-IgIII 7 Apert F 11a11m WISC-III 48 51 47 11a11m HSP c.755C>G p.Ser252Trp ligação IgII-IgIII 8 Apert F 25a11m WAIS 71 74 70 25a11m Normal c.755C>G p.Ser252Trp ligação IgII-IgIII 9 Crouzon M 16a3m WISC III 101 97 98 12a8m Normal c.983A>G p.Tyr328Cys IgIIIc 10 Crouzon M 15a3m WISC III 92 95 93 11a7m ENC c.983A>G p.Tyr328Cys IgIIIc 11 Crouzon F 12a WISC III 95 93 93 8a1m ENC c.833G>T p.Cys278Phe IgIIIa 12 Crouzon M 8a5m WISC III 72 96 82 8a5m VM c.1021A>C p.Thr341Pro IgIIIc 13 Crouzon M 12a10m WISC III 91 98 93 8a9m Normal c.1061C>G p.Ser354Cys IgIIIc 14 Crouzon M 10a11m WISC III 112 90 102 6a7m Normal c.1025G>A p.Cys342Tyr IgIIIc

Fonte: aCohen Junior MM, MacLean RE. Sutural Biology. In: Cohen Junior MM, MacLean RE, editors. Craniosynostosis: diagnosis, evaluation, and management. 2nd ed. New York: Oxford University Press; 2000. p.11-23.

a

Cohen Junior MM. FGFs/FGFRs and associated disorders. In: Epstein CJ, Ericson RP, Wynshaw-Boris A, editors. Inborn Errors of Development – the molecular basis of clinical disorders of morphogenesis. New York: Oxford University Press; 2004c. p.380-97.

b

Den Dunnen JT, Antonarakis SE. Mutation nomenclature extensions and suggestions to describe complex mutations: a discussion. Hum Mutat. 2000; 15(1):7-12. Nota: a Numeração do nucleotídeo e do aminoácido residual de acordo com Cohen Junior e MacLean (2000) e Cohen Junior (2004c). Nomenclatura das mutações de acordo com as recomendações da Human Genome Variation Society (Den Dunnen e Antonarakis 2002).

b

Região do gene ou domínio da proteína afetado pela mutação.

QI

idade em anos (a) e meses (m) em que foi feita a avaliação psicométrica intelectual. RM idade em anos (a) e meses (m) em que foi feita a RM encefálica RM: ressonância magnética, HCC: hipoplasia do corpo caloso, VM: ventriculomegalia, HSP: hipoplasia do septo pelúcido, ENC: encefalomalacia RNA: Ácido Ribonucléico.

Testes de inteligência (QI) aplicados: WAIS: Weschler adult intelligence scale. Wechsler D. WAIS-R manual: Wechsler adult intelligence scale-revised. New York: Psychological

+" $!

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& 75

6 DISCUSSÃO

A mutação identificada em seis casos da SA, é uma transversão c.755C>G que ocorre na região de ligação entre os domínios IgII e IgIII, resultando na substituição p.Ser252Trp na proteína.

Segundo Wilkie et al (1995), a p.Ser252Trp é a mutação mais frequentemente observada na SA, identificada em 2/3 dos casos. No presente estudo, houve uma incidência maior dessa mutação, comparada à literatura (Lajeunie et al 2006 e Bochukova et al 2009).

Em um indivíduo foi identificada uma transversão c.758 C>G, resultando em p.Pro253Arg na proteína. Wilkie et al (1995) e Akai et al (2006) relatam essa mutação em 1/3 dos casos e comumente associada à sindactilia grave.

Considerando as análises de Slaney et al (1996) e Cohen Junior (2004c), as mutações p.Ser252Trp e p.Pro253Arg são responsáveis por 66% e 32.2% dos casos de SA, respectivamente.

Lajeunie et al (2006) pesquisaram mutações de 131 indivíduos com craniossinostose sindrômica, encontrando, entre os casos de SA, a mutação p.Ser252Trp em 62% e a mutação p.Pro253Arg em 36%.

A mutação p.Ser252Trp caracteriza-se por comprometimentos craniofacial e ocular severos, estenose do ducto nasolacrimal (Jadico et al 2006), sinostose umeroradial (Kanauchi et al 2003) e, em alguns casos, fissura palatina (Slaney et al 1996).

Eventualmente, outras mutações relacionam-se à SA. Na casuística apresentada, houve um indivíduo com uma mutação atípica, a c.940-2A>G intron 9-

& 76

cinco mutações atípicas já foram identificadas em indivíduos com síndrome de Apert, (Lajeunie et al 1999, Oldridge et al 1999, Lajeunie et al 2006 e Bochukova et al 2009). As mutações tipo splicing do FGFR2, como a descrita no presente estudo, são relatadas em 10% dos casos de síndrome de Pfeiffer e nestes, apesar da apresentação clínica variável, há um acentuado e frequente comprometimento das extremidades (Cohen Junior 2004c).

Entre os casos de síndrome de Crouzon, foi observada uma heterogeneidade das mutações, semelhante aos relatos da literatura. São conhecidas mais de 50 mutações relacionadas à SC, sendo, em 48% dos casos localizadas no gene FGFR2 e em 10% nos genes TWIST1 e FGFR3 (Oliveira 2006). Substituições de nucleotídeos do FGFR2 foram detectadas em todos os seis casos de Crouzon estudados, incluindo dois casos familiais e quatro esporádicos. Na forma familial, foi detectada a mudança de uma única base, a c.983A>G no exon IIIc (p.Tyr328Cys), confirmada por pesquisa de mutação do FGFR2, nos dois irmãos. Foram identificadas, isoladamente, as mutações p.Cys278Phe no exon IIIa e as mutações p.Thr341Pro, p.Cys342Tyr e p.Ser354Cys, no exon IIIc (Tabela 2). Todos os casos apresentaram formas clínicas típicas de síndrome de Crouzon.

As substituições de resíduos p.Phe267, p.Cys278, p.Gln289, p.Gly338, p.Cys342, p.Ala344, p.Ser347 e p.Ser354 são habituais na síndrome de Crouzon. O resíduo substituído é que define o fenótipo clínico final, como exemplificado por conversão do p.Trp290 e p.Tyr340 em resíduos de outros aminoácidos, em vez de cisteínas (p.Trp290Arg/Gly, p.Tyr340His/Ser), produzindo manifestações clínicas da síndrome de Crouzon (Wilkie et al 2002, Cohen Junior 2004c e Lajeunie et al 2006).

Com relação ao perfil cognitivo, os oito casos de SA estudados apresentaram QIT médio de 76.9 (47 a 108). Destes, cinco casos apresentaram QIT

& 77

acima de 70. Tais achados são compatíveis com os encontrados por Lefebvre et al (1986), Patton et al (1988) e Costa et al (2006), mas diferem dos achados de Renier et al (1996). Podemos considerar que o fato de nenhum individuo dessa casuística viver em instituição, quando da avaliação cognitiva, pode ter contribuído para o QI apresentar-se acima da média observada por Renier et al (1996).

A avaliação do QI de indivíduos com SA, realizada por Lefebvre et al (1986) e Patton et al (1988), demonstraram, respectivamente, um QI médio de 73.6 (variando de 52 a 89) e valores do QI superiores a 70, em 48% dos avaliados.

Renier et al (1996), ao avaliarem 38 indivíduos com SA, observaram QI médio de 62 (10 a 114), utilizando variadas escalas psicometricas como Brunet-

Lézine, NEMI (Nouvelle Echelle Métrique de l’Intelligence), Wechsler Intelligence Scale for Children (WISC-R) ou Wechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence. Neste estudo havia dez indivíduos que estavam institucionalizados ou

que apresentavam más condições familiares à época da avaliação cognitiva. Foram encontradas diferenças significativas ao correlacionar o déficit cognitivo com alterações do septo pelúcido, ambiente familiar desfavorável e realização da remodelação cirúrgica do crânio após os 12 meses de vida.

No presente estudo, os seis casos de síndrome de Apert, com a mutação p.Ser252Trp, apresentaram QIT médio de 67.2, resultado comparável com a literatura (Park et al 1995 e Lajeunie et al 1999).

Costa et al (2005) consideram que o perfil cognitivo das mutações p.Ser252Trp e p.Pro253Arg não estão claramente definidos. Estudaram detalhadamente o perfil cognitivo de duas crianças com SA e mutação p.Ser252Trp. A primeira, avaliada aos 14 anos de idade, apresentava leve dilatação ventricular, identificada por TAC, sem anormalidades do parênquima encefálico e resultados do

& 78

QIV de 92, QIE de 98 e do QIT de 94. Apesar de apresentar inteligência considerada normal e habilidade de leitura adequada para a idade, a memória visual estava reduzida e havia déficit moderado da velocidade de processamento, da atenção, da concentração e dos mecanismos auto-regulatórios. O segundo caso avaliado por Costa et al (2005) foi uma criança de sete anos, com agenesia de corpo caloso e distorção ventricular leve. Apresentava distúrbio de linguagem com importante comprometimento da capacidade articulatória. Devido à dificuldade de comunicação e à presença evidente de atraso do desenvolvimento cognitivo, foi realizada uma versão modificada do teste psicométrico. O resultado do QI dessa criança foi de 44, apresentava dificuldades no desempenho escolar e inclusão social. As crianças com SA podem apresentar diferentes habilidades cognitivas e funcionais. Os resultados reforçam a importância do estudo das capacidades cognitivas e funcionais, assim como das necessidades individuais, utilizando uma detalhada avaliação neuropsicológica.

Descreve-se um pior desempenho cognitivo nos indivíduos com a mutação p.Pro253Arg, em comparação à mutação p.Ser252Trp (Lajeunie et al 1999). No presente estudo, inversamente, o caso com maior desempenho cognitivo (QIT de 108) apresentou a mutação p.Pro253Arg.

Park et al (1995) estudaram a correlação entre as características fenotípicas e o genótipo de 36 casos de SA e, apesar de identificarem déficit cognitivo na maioria, não observaram diferença significativa do QI entre as mutações p.Ser252Trp e p.Pro253Arg.

Lajeunie et al (1999) analisaram o QI de 24 indivíduos com SA e encontraram déficit cognitivo em 15. A mutação p.Ser252Trp foi identificada em sete indivíduos com défict cognitivo (7 de 23 indivíduos com mutação p.Ser252Trp),

& 79

enquanto que a mutação p.Pro253Arg foi identificada em oito indivíduos com déficit cognitivo (8 de 12 indivíduos com mutação p.Pro253Arg). Concluíram que os indivíduos com mutação p.Pro253Arg apresentaram QI significativamente pior (p<0,05).

Slaney et al (1996) observaram comprometimento cognitivo em 44,4% das crianças com SA, sem diferenças significativas em relação ao prognóstico cognitivo, entre as duas mutações estudadas (p.Ser252Trp e p.Pro253Arg).

Ito et al (2005) relataram nove casos típicos de SC, que apresentavam variabilidade de mutações, verificando comprometimento do SNC com hidrocefalia progressiva em quatro casos e déficit cognitivo em um caso. Há poucos estudos sobre o prognóstico cognitivo na SC.

Noetzel et al (1985) avaliaram 23 crianças com craniossinostose sindrômica (Apert, Crouzon, Pfeiffer, and Saethre-Chotzen) e observaram que em 70% o QI estava acima de 90, resultado compatível com o obtido no presente estudo (QIT médio de 93.5).

O indivíduo com a mutação p.Cys342Tyr apresentou o melhor desempenho cognitivo da casuística, com QIT de 102 e ausência de alterações encefálicas.

No presente estudo, foram observadas alterações encefálicas na RM, como ventriculomegalia não progressiva, hipoplasia de corpo caloso e hipoplasia do septo pelúcido, em quatro de seis casos com a mutação p.Ser252Trp. Esses casos apresentaram QIT médio de 65.5 (47 a 78), caracterizado como déficit cognitivo e constituindo o pior desempenho da casuística.

O indivíduo com a mutação atípica c.940-2A>G splicing apresentava QIT de 104 e SNC sem alterações. Não foram encontrados relatos na literatura sobre o perfil cognitivo dessa mutação.

& 80

Lajeunie et al (1999) não observaram diferença na incidência de alterações encefálicas entre as mutações p.Ser252Trp e p.Pro253Arg. As alterações do SNC, como hipoplasia do septo pelúcido e malformações límbicas têm sido relacionados a resultados de QI inferiores a 70 (De Léon et al 1987 e Renier et al 1996).

Apesar dessa consideração, um indivíduo do presente estudo, com a mutação p.Pro253Arg, apresentou um QIT de 108 e hipoplasia de corpo caloso, hipoplasia de septo pelúcido e ventriculomegalia.

Embora frequentemente considerada secundária à sinostose craniana, a origem das alterações do SNC, observadas na síndrome de Apert, é ainda obscura. Utilizando RM microscópica tridimensional, foi avaliado o encéfalo de ratos isogênicos selvagens e com as mutações Fgfr2+/S252W _{e Fgfr2}+/P253R_{, no primeiro dia} de vida pós-nascimento (Aldridge et al 2010). Os autores relataram que os ratos mutados apresentavam diversas alterações encefálicas, quando comparados com os ratos selvagens, como alterações da morfologia cerebral, assimetria dos hemisférios cerebrais, fusão das suturas coronais, defeitos do corpo caloso e ventriculomegalia. Entretanto, apesar do padrão de expressão dessas alterações diferir entre as mutações, não houve diferença estatística e não foi identificado aumento do tamanho encefálico dos ratos no primeiro dia de vida, assim como não identificaram correlação da presença e severidade das alterações encefálicas com o padrão de fusão das suturas coronais (Aldridge et al 2010). Sugerem que o tecido encefálico, nas mutações p.Ser252Trp e p.Pro253Arg, estaria primariamente afetado e não seria apenas uma consequência da fusão precoce da caixa craniana. A hipótese é que os tecidos que originam o crânio e o encefálo são afetados primariamente na craniosinostose sindrômica (Aldridge et al 2010).

& 81

Martínez-Abadías et al (2010), utilizando um modelo experimental com ratos transgênicos, com mutação Fgfr2+/S252W _{e Fgfr2}+/P253R_{, estudaram a variação do} fenótipo cranial, no primeiro dia de vida. Os efeitos craniofaciais das duas mutações do Fgfr2 estudadas foram similares, mas o rato mutante Fgfr2+/S252W _{apresentou uma} significativa severidade do comprometimento do palato posterior. Esse modelo experimental demonstrou que a sutura coronal não é a primeira e nem a única estrutura acometida, sendo a face o primeiro local a ser afetado na craniossinostose relacionada à síndrome de Apert (Martínez-Abadías et al 2010).

As alterações do parênquima encefálico e a hipertensão intracraniana na SC são comparativamente menos frequentes que na SA (Cohen Junior e Kreiborg 1996a). No presente estudo, alterações encefálicas foram observadas em três casos de SC, representando 50% de incidência de alterações do SNC, porém somente um caso (16%) apresentou alteração encefálica congênita (ventriculomegalia moderada). O resultado do QIT desse caso foi 82 e apesar de considerado normal, foi o menor valor dentre os casos de SC. Não há evidências de associação entre ventriculomegalia não-hipertensiva e comprometimento intelectual (Murovic et al 1993, Notzel et al 1998 e Renier et al 1996). Os outros dois casos com alteração do SNC apresentaram somente encefalomalácia. O resultado do QIT foi semelhante para esses dois casos e correspondeu a 93. Os irmãos com a mutação p.Tyr328Cys apresentaram QIT de 98 e de 93.

Ao compararmos os resultados da média do QIT entre as síndromes de Apert e de Crouzon, apesar da casuística pequena, evidenciamos uma tendência à diferença significativa (p<0,1) entre as médias, sendo que o QIT dos indivíduos da SA foi de 76.9 e o QIT foi de 93.5 dos indivíduos da SC. Esse resultado é compatível com vários relatos (Lefebvre et al 1986, Patton et al 1988 e Lajeunie et al 1999).

& 82

Foi observada uma associação significativa dos índices de inteligência e da presença da mutação p.Ser252Trp. A comparação do QIT dos indivíduos com a mutação p.Ser252Trp (QIT médio de 67.2) com o QIT dos indivíduos com as outras mutações identificadas no presente estudo de SA (QIT médio de 106) demonstrou significativa diferença (p<0,05). Esse resultado é comparável ao de Lajeunie et al (1999), que evidenciou média do QI de 66.8 em 15 indivíduos com a mutação p.Ser252Trp.

Em relação à mutação p.Pro253Arg, o resultado do QI foi melhor (QIT de 108) que o de Lajeunie et al (1999), que ao estudarem nove casos com essa mutação, encontraram média de QI de 59.1.

Múltiplos fatores influenciam o resultado cognitivo final na síndrome de Apert e em outras craniossinostoses sindrômicas, promovendo diferenças individuais na expressão dessas condições. Raybaud e Di Rocco (2007) apontaram para as evidências neurobiológicas que reforçam a participação do gene L1CAM sobre o resultado cognitivo final nessas síndromes. Esse gene desempenha um papel importante no desenvolvimento da substância branca encefálica e seu efeito depende da interação adequada com os FGFRs. Considera-se que mutações dos

FGFRs, além de gerarem anormalidades da caixa craniana, desencadeiam um

defeito primário da substância branca encefálica por falta de interação com o gene

L1CAM (Raybaud e Di Rocco 2007). O déficit cognitivo, observado nos indivíduos

com mutação dos FGFRs, pode ser mais um elemento da síndrome (através da interação L1CAM-FGFRs) e não apenas uma consequência do tamanho reduzido do crânio ou da hidrocefalia associada (Raybaud e Di Rocco 2007).

O desenvolvimento cognitivo pode ser influenciado por outros fatores, tais como a obstrução das vias aéreas superiores, déficit auditivo e descompressão

& 83

craniana antes dos 12 meses de vida (Renier et al 1996, Mitsukawa et al 2004 e Arduino-Meirelles, Lacerda e Gil-Da-Silva-Lopes 2006).

A síndrome da apneia obstrutiva do sono (SAOS) compromete principalmente os indivíduos com SC, ocasionando períodos de hipóxia, com risco para o desenvolvimento cognitivo, dificuldade de concentração e sonolência excessiva diurna (Mitsukawa et al 2004).

A perda auditiva, geralmente condutiva, presente em torno de 50% dos casos, pode comprometer o desenvolvimento da linguagem e da cognição (Arduino- Meireles, Lacerda e Gil-da-Silva-Lopes 2006 e Jong et al 2010).

Um elemento considerado importante no desenvolvimento cognitivo é a realização precoce de cirurgia para descompressão craniana, antes dos 12 meses de vida, por proporcionar um QI melhor e evitar as consequências deletérias da hipertensão intracraniana (Renier et al 1996 e Thompson et al 1997).

A participação considerável do déficit motor fino, secundário às deformidades das mãos, colabora para o pior desempenho nos testes psicométricos utilizados (Lefebvre et al 1986, Patton et al 1988 e Renier et al 1996).

Fatores como os aspectos sociais, econômicos e a qualidade de vida, o nível de escolaridade dos pais, o grau de estimulação e de convivência social, a escolarização e a institucionalização dessas crianças, estão associados diretamente ao desempenho cognitivo (Renier et al 1996,Yacubian-Fernandes et al 2005, 2007 e Bannink et al 2010).

Aguado et al (1999) consideram a dificuldade de interpretação dos resultados cognitivos obtidos por testes psicométricos, sugerindo, como alternativa, uma avaliação ampla, que inclua a análise de habilidades como atenção, concentração, memória, percepção visual, linguagem, processos de aritmética,

& 84

funções executivas, do raciocínio e da inteligência geral, por fornecer resultados mais reais da capacidade cognitiva desses indivíduos.

O QI é uma medida genérica da inteligência, é obtida por teste neuropsicológico que avalia as habilidades e as competências cognitivas, mas não de forma pormenorizada os processos cognitivos mais especializados, como atenção, memória e funções executivas. Essas funções variam naturalmente para todas as crianças e sofrem interferência de múltiplos fatores. Tais déficits funcionais podem impactar significativamente as atividades diárias e a adaptação social do indivíduo, contudo, não há estudos quantificando claramente esse problema (Costa et al 2005 e Arduino-Meireles, Lacerda e Gil-da-Silva-Lopes 2006). Dennis (2000) considera uma medida real do impacto funcional sobre o SNC a incapacidade de manter o mesmo desempenho em situações de progressivo desafio.

O emprego de técnicas de RM, com medida volumétrica dos lobos e de outras regiões encefálicas, contribui para o conceito de fenótipo comportamental em várias desordens neurológicas (Schaer e Eliez 2007). O fenótipo comportamental é a designação da personalidade cognitiva, comportamental e psiquiátrica, característica de uma desordem. Várias síndromes genéticas foram identificadas, tendo um padrão comportamental distinto e consistente (Cassidy e Morris 2002). Saugstad (2004) relaciona os aspectos genéticos de algumas síndromes com o perfil cognitivo ou mesmo o fenótipo comportamental.

A natureza do fenótipo comportamental e a influência da genética podem ser avaliadas através dos exemplos da síndrome de Williams (Bellugi et al 1999), síndrome de Prader-Willi (Woodcock et al 2009, Chen et al 2010 e Copet et al 2010) e síndrome de Angelman (Cassidy e Morris 2002).

& 85

As características cognitivas e comportamentais desses distúrbios são distintas e a base genética é bastante conhecida. A fisiopatologia e as correlações entre o genótipo e o fenótipo fornecem dados para a compreensão da participação dos genes nas características de personalidade e nos distúrbios do comportamento, observados em tais situações. Achados semelhantes têm sido descritos na síndrome de Down (Capone 2001), síndrome de Rubinstein-Taybi (Hallam e Bourtchouladze 2006), síndrome da deleção 22q11.2 (Jansen et al 2007 e Benítez 2009).

Especificamente, em relação às craniossinostoses sindrômicas, há poucos estudos sobre o perfil cognitivo e a biologia molecular.

A imaginologia encefálica, obtida por RM morfométrica e funcional, associada ao esclarecimento dos processos bioquímico-moleculares envolvidos, poderá contribuir para a melhor compreensão das funções, de quais estruturas encefálicas estão relacionadas à deficiência cognitiva e de como o processo patogênico subjacente altera o desenvolvimento encefálico nas diferentes síndromes (Gothelf et al 2005).

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7 CONCLUSÕES

• O presente trabalho evidenciou a influência da mutação p.Ser252Trp na síndrome de Apert, relacionando-a aos menores quocientes de inteligência;

• Na síndrome de Apert, as mutações identificadas foram a p.Ser252Trp e p.Pro253Arg e a mutação atípica c.940-2A>G intron 9-splice acceptor. Na síndrome de Crouzon, cujas mutações apresentaram grande variabilidade, houve heterogenidade de mutações do FGFR2, exceto pela ocorrência da mesma mutação em dois irmãos;

• A análise comparativa do QI, da mutação do FGFR2 e das alterações do SNC demonstrou, entre os indivíduos com síndrome de Apert e QI acima de 100, em um deles, a presença da mutação atípica c.940-2A>G e ausência de alterações do SNC, enquanto que no outro, apresentou a mutação p.Pro253Arg e diversas alterações encefálicas, reforçando a complexidade existente entre as variáveis relacionadas e o QI final