Yara ve yara iyileşmes

Yara çok sayıda hastayı etkileyen ve yaşam kalitesini düşüren bir etmendir. Dünya’da yaklaşık 6 milyon kişinin özellikle kronik yaralardan şikayetçi olduğu tahmin edilmektedir (Özkorkmaz ve Özay, 2009; Emilia de Abreu Chaves ve diğ., 2014). Yara, vücut dokusu sürekliliğindeki bir çeşit kesinti olarak ifade edilebilir. Çeşitli fiziksel, kimyasal ve mekanik travmalarla ya da tıbbi müdahalelerle meydana gelebilir. Deri yaraları yetişkinlerde nispeten yaygındır ve popülasyonda görülme oranı yaşam beklentisindeki gelişmelerle paralel olarak artar (Emilia de Abreu Chaves ve diğ., 2014).

Yara iyileşmesi enflamasyon, proliferasyon ve olgunlaşma (remodeling) olmak üzere üç klasik fazda ifade edilen ve birçok hücrenin görev aldığı sistematik bir süreçtir

18

(Tablo 1.3). Enflamasyon fazı süresince fagositik hücreler yara almış dokuyu debride ederler. Proliferasyon fazında ise epitelizasyon, fibroplazi ve anjiogenez meydana gelir. Bu arada olgun granülasyon dokusu oluşur ve yara küçülmeye başlar. Son olarak, olgunlaşma fazında kollajen skar doku dayanıklılığını arttıran protein molekülleri ve diğer kollajenlerle sıkı bağlar yapar ve yara iyileşme aşaması tamamlanır (Şekil 1.2) (Özkorkmaz ve Özay, 2009; Emilia de Abreu Chaves ve diğ., 2014; Osman ve diğ., 2013; Yu ve diğ., 1997; Posten ve diğ., 2005; Colombo ve diğ., 2013; Brett ve diğ., 2008).

Tablo 1.3. Yara iyileşmesinde görev alan hücreler (Özkorkmaz ve Özay, 2009) Yara iyileşmesinde evreler Yaralanmadan sonraki günler Görev alan hücreler

Homeostaz Hemen Trombositler

Enflamasyon 1-4 gün Nötrofiller-makrofajlar

Proliferasyon Granülasyon Kasılma

4-21.gün Makrofaj, lenfosit, fibroblastlar, nörositler, keratinositler

Olgunlaşma 21.gün-2 yıl Fibrositler

Vasokonstriksiyon (damar büzülmesi) periyodu, doku yaralanmasından sonra gözlemlenen kızarıklık, ödem ve ateşe sebep olan vasodilasyon (damar genişlemesi) periyoduyla devam eder. Vasodilasyon, kan akışını hızlandırarak cansız yara dokusunu parçalayan ve enfeksiyonla savaşan enflamasyon hücreleri ve faktörlerin gelişini kolaylaştırmaktadır. Enflamasyon fazı yara oluşumundan saatler sonra başlar. Nötrofiller yara oluşumundan sonraki ilk 48 saat içerisinde en çok bulunan hücre tipleridir. Yara iyileşmesinde en gerekli hücrelerden biri de bakteri ve kalıntıları fagosite eden makrofaj hücreleridir. Epidermal büyüme faktörü (EGF), trombosit kaynaklı büyüme faktörü (PDGF), fibroblast büyüme faktörü (FGF) ve transforme edici büyüme faktörü-beta (TGF-β) gibi çeşitli peptit-büyüme faktörlerinin hücresel proliferasyonu ve hücre dışı matriks sentezini uyardığı gözlemlenmiştir. Sitokinler de fibroblast ve düz kas hücrelerinin gelişimini ve kemotaksisi uyarırlar. Son olarak makrofajlar yaraya endotel hücrelerini yönlendiren maddeleri salgılar ve anjiyogenez için bu hücrelerin gelişimine katkıda bulunurlar.

19

Şekil 1.2. Yara iyileşmesinin şematik gösterimi (URL-3)

Granülasyon dokusunun oluşumu yara iyileşmesinin en temel basamağıdır. Proliferasyon fazı boyunca fibronektin, kollajen, glikozaminoglikanlar ve proteoglikandan oluşan matrikste enflamasyon hücreleri, fibroblastlar ve yeni oluşmuş kılcal damarlar görülür. Granülasyon doku oluşumu yara oluşumunu izleyen 3-5 günde gerçekleşir ve enflamasyon fazından hemen önce meydana gelir. Yeni damar oluşumu vasküler endotel büyüme faktörü, anjiyogenin ve anjiyotropin gibi çeşitli anjiyogenik faktörlere bağlıdır. Fibroblast granülasyon dokusunun en kritik bileşenidir. Enflamasyon hücrelerinin sayısı azalırken yarada fibroblastlar büyümeye başlar. Fibroplazi yara oluşumundan sonraki 3-5 günde başlar ve 14 gün boyunca sürer. Yarada doku eksikliğinin kapanmasını kolaylaştıran kontraksiyon yara oluşumundan sonra maksimum 5-15 gün sürer.

20

21

Epitelizasyon; çıplak yüzey üzerinde epitel oluşumudur. Bu epitel tabaka yara üzeri ve etrafındaki çevre arasındaki bağı sağlar. Bu basamak dokuda yara oluştuktan saatler sonra başlar. Yara kenarındaki epitel hücreler, diğer epidermal ve bazal membran bağlantılarından onları ayıran yapısal değişiklikler meydana getirir. Olgunlaşma fazı süresince oluşan kollajenin tekrar düzenlenmesi devam eden kollajen sentezine bağlıdır. Bu aşama süresince kollajen organize olur ve fibronektin, hyaluronik asit ve glikozaminoglikanlar büyük ölçüde ortadan kaybolurken yerini proteoglikanlar alır. Bu olanlar kollajen fibrillerinin birbirleriyle çapraz bağlar yapmasını sağlarken skar doku kalınlığının azalmasına sebep olur. Olgunlaşma fazı yaralanma öncesi doku bütünlüğü sağlanıncaya kadar, hatta yıllar boyunca sürebilir (Özkorkmaz ve Özay, 2009; Osman ve diğ., 2013).

Akut yaralar genellikle farklı iyileşme basamakları aracılığıyla düzenli olarak ilerlerken diyabetik hastalardaki iyileşme sürecindeki bir ya da birden fazla basamak aksadığı için bu zaman çizelgesi izlenemez. Geçici ya da kalıcı sinir doku hasarı olarak tanımlanan kronik diyabetik nöropati, azalan kan akışı ve yüksek glisemik seviyesinden dolayı oluşan periferik sinir fibrillerinin ilerleyici kaybıyla karakterize edilen genel diyabet komplikasyonlarındandır. Hiperglisemiye maruz kalma süresi ve yoğunluğu nöropati şiddetini önemli derecede etkiler. Diyabetik nöropati etkilediği vücut kısmına göre periferal, otonomik, proksimal veya fokal olarak sınıflandırılabilir. Tip 1 ve tip 2 diyabetlilerin her ikisinde de görülen bir durumdur ve özellikle yaşlı bireylerde sıkça görülür. Bazı hastalarda nöropati çok erken evrelerde görülürken bazılarında hiç görülmeyebilir. Ortalama olarak nöropati semptomları diyabet tedavisinin 10-20. yılında görülmeye başlar ve diyabetik hastaların % 50’sinde bazı uzuvlarda sinir hasarı gelişir.

Diyabetik nöropati ve periferal vasküler hastalıklar diyabetik ayak ülserlerinin temel sebebidir. Bu iki faktör tek başına ya da birlikte ya da eklem hareketliliğini sınırlandıran ve enfeksiyona karşı hassasiyeti arttıran mikrovasküler hastalıklar ve biyokimyasal anomaliler ile birlikte rol oynayabilir. Yapılan bazı araştırmalar diyabetik ayak ülserlerinin iyileşmesiyle ilgili zorlukların metalloproteinazların (MMPs) aşırı ve sürekli aktivitesinden dolayı ve/veya MMP inhibitör seviyesinin azlığından kaynaklanabileceğini göstermiştir. Ayrıca iskemi ve vasküler hastalıklar çoğunlukla yara bölgesine oksijen ve besin sağlanmasını azalttığı için iyileşme

22

kapasitesini azaltır. Bu durum da bozuk granulositik, kemotaksis ve makrofaj fonksiyonuna sebep olduğu gibi enflamasyonun uzamasına ve neovaskülarizasyon fazının düzensizliğine de neden olur. Bu konular özellikle VEGF ve PDGF gibi büyüme ve anjiyogenik faktörlerin ekspresyonunda bozuklukların oluşumuna yol açar. Sonuç olarak, nitrik oksit anomalileri, kollajen birikmesi, fibroblastların ve keratinositlerin anormal göç ve proliferasyonu, MMP tarafından hücre dışı matriks proteinlerinin birikiminin ve düzenlenmesinde problemler meydana gelebilir (Şekil 1.3) (Moura ve diğ., 2013).