Anti-VEGF ilaçların kullanıma girmesi ile neovasküler YBMD tedavisinde yeni bir devir başlamış ve artık tedavide beklenti hastaların görme keskinliklerinde stabilite hatta artış sağlamak olmuştur. MARINA ve ANCHOR çalışmalarının 2
yıllık sonuçlarında her nekadar gözlerin yaklaşık %90-95’inde görme keskinliğinde stabilite veya artış elde edilebilmişse de bu çalışmaların sonuçları dikkatli değerlendirildiğinde hala yaklaşık olarak her 10 hastanın 1’inde görme keskinliğinde belirgin azalma olduğu görülmektedir. Görme keskinliğinde azalmanın sebebi pek çok farklı faktör olabilir, bunların en belirgini subfoveal fibrozis gelişimidir. Bir diğer sebep, RPE ve fotoreseptör düzeyindeki atrofik değişiklikler olabilir, ancak bu olgular tedaviye cevapsız olarak değerlendirilmezler (119).
Anti-VEGF Tedaviye Cevapsız Nv-YBMD Olguları
Dört- altı hafta ara ile yapılan intravitreal anti-VEGF tedavisine rağmen nv- YBMD’nin anatomik bulgularında NÜKS, PERSİSTANS VEYA KÖTÜLEŞME gösteren olgular tedaviye cevapsız olarak kabul edilirler (119). Daha önceleri yapılan çeşitli çalışmalarda devam eden intravitreal anti-VEGF tedavisine rağmen OKT’de makula kalınlığının 100 µm’den fazla artması, subretinal veya intraretinal sıvının persistansı, görme keskinliğinin giderek azalması, FA’da sızıntı veya KNV’de ilerleme görülmesi ve yeni hemoraji görülmesi “tedaviye cevapsızlık” olarak nitelendirilmiştir. Bu kriterlerin bir kısmının hala önemi olsa da “cevapsız olgu tanımı” artık bu kriterlere göre yapılmamaktadır. Daha öncede bahsedildiği gibi görme keskinliğinde azalmanın sebebi subfoveal fibrozis gelişimi veya fotoreseptörlerdeki atrofi olabilir. Aynı şekilde skar dokusu gelişimine bağlı olarak tedaviye rağmen retina kalınlığı azalmayabilir. Slakter, 2010 yılında yayımlanan makalesinde anti-VEGF tedaviye cevapsızlığı ele almıştır. Bu yayında, görme keskinliğinde artış sağlamanın ya da en azından mevcut görmeyi korumanın önündeki en belirgin engelin subfoveal fibrozis gelişimi olduğubu belirtmiştir. Diğer bir sık görülen neden ise RPE ve fotoreseptör tabakasındaki atrofik değişikliklerdir. Ancak bu olgular anti-VEGF tedaviye yanıtsız olarak değerlendirilmemelidirler, yalnızca
hastalığa sekonder değişiklikler nedeni ile istenilen “iyi cevabı” veremeyecek durumdadırlar. (119).
“Tedaviye Cevapsız Olgular” klinik ve OKT bulgularındaki değişikliklere göre 6 alt gruba ayrılırlar:
GERÇEK CEVAPSIZLAR: Retina kalınlığında, subretinal (SRS) veya intraretinal sıvı (İRS) miktarında hiç azalma olmayan ya da artış olan olgular. Bu olgularda ve “minimal cevap verenler” grubunda altta yatan iki patoloji olabilmektedir: fibrovasküler büyümeye bağlı kronik hasar söz konusudur veya patolojiye sebep olan süreç VEGF’ten bağımsızdır.Bu hastalar ayrıntılı incelendiğinde çoğunlukla altta yatan “tipik nv-YBMD” dışı nedenlerle karşılaşılmaktadır. Bunlar sıklıkla SSKR, PKV ve inflamasyonun indüklediği neovaskülarizasyondur (119).
MİNİMAL CEVAP VERENLER: Retina kalınlığında, intraretinal ve/veya subretinal sıvıda minimal azalma olan olgular. Etiyolojide “gerçek cevapsızlar” grubuna benzer sebeplerle karşılaşılmaktadır (119).
HEMORAJİK CEVAP VERENLER: Tedavi devam ederken masif veya lokalize subretinal veya sub-RPE hemoraji gelişenler. Tedavi aralığı uzadığında bu durumla karşılaşılabildiği gibi antiagregan/antikoagülan ilaç kullananlarda veya kanama diskrazili hastalarda da hemorajik cevap geliştiği bildirilmiştir (119).
EKSUDASYON ARTIŞI GÖRÜLENLER: Başlangıca göre intraretinal ve/veya subretinal eksudasyonda artış olan olgular. Sebep PED varlığında ani gelişen RPE yırtığı olabilir. Bu durumda ilk yapılması gereken tedavi sıklığının arttırılmasıdır (119).
REBOUNDERS: Anti-VEGF tedaviye; ilk önce gerek klinik, gerekse optik koherens tomografi (OKT) bulguları olarak olumlu yanıt veren ancak tedavi devam ederken klinik ve OKT bulgularında tekrar kötüleşme (taşiflaksi reaksiyonu) görülen
olgular. Bu durumla, tedavi aralığını açmaya çalışırken veya aylık tedaviler devam ederken karşılaşılabilir. Bu hastalara yaklaşımda en iyi tedavi seçeneği tedavi sıklığını arttırmaktır. Bazı hastalarda daha agresif yaklaşılarak bevacizumab ile ranibizumab alterne edilebilir. Bunlar da etkisiz ise antiinflamatuarlar ile veya verteporfin gibi ajanlarla kombinasyon tedavisi denenmelidir (119).
SIK TEDAVİ EDİLENLER: Tekrarlayan enjeksiyonlara rağmen hala aylık enjeksiyona ihtiyaç duyan, tedaviye ara verildiğinde bulguları kötüleşen gözler. Bu olgularda RAP veya geniş sub-RPE KNV alanları ile karşılaşılır. Bu olguların tedavilerinde ya aylık enjeksiyona devam edilir ya da tedavi sıklığı arttırılır. Gelecekte bu hastalar için yavaş salıverimli tekniklerin geliştirileceği düşünülmektedir (119).
Anti-VEGF Tedaviye Cevapsızlık Sebepleri
Anti-VEGF tedaviye cevapsızlık pek çok farklı sebepten kaynaklanabilmektedir. Bu sebepler şu şekilde sınıflandırılabilir:
a. YBMD alt grupları (PKV, RAP)
b. Maskeleyici hastalıklar (erişkin vitelliform makulopati, SSKR) c. Taşiflaksi/ tolerans gelişimi
d. Vitreomaküler adhezyon e. Genetik predispozisyon
Tedaviye dirençli kabul edilen hastaların yaklaşık %50’sinin YBMD olarak yanlış tanı aldığı, bu hastaların büyük kısmının aslında PKV olduğu gösterilmiştir. Bir diğer önemli sebep taşiflaksidir ve bu hastalar tedavide farklı modifikasyonlara ihtiyaç duyarlar. Az sayıda bir hasta grubu da anti-VEGF tedaviye genetik yapıları nedeni ile direnç gösterirler. Tedavinin sistemik riskleri ve maliyeti düşünüldüğünde bu hastaların ayırt edilmesi gerektiği açıktır (7).
Manoj ve ark. (118) anti-VEGF tedaviye cevapsız YBMD hastalarını retrospektif olarak değerlendirmişler ve cevapsızlığa neden olabilecek faktörleri araştırmışlardır. Tedaviye iyi cevap vermeyen toplam 52 gözden 24’ünün (%46.2), primer YBMD tanılarının tekrar gözden geçirilmesi gerektiği anlaşılmış ve bu hastaların doğru tanılarının PKV (19 göz), retinal anjiomatöz proliferasyon (4 göz) ve vitelliform lezyon (1 göz) olduğu gösterilmiştir. Yanlış tanı konulan bu hastalar dışlandığında 14 hasta (%26.9) “tedaviye cevapsız” olarak belirlenmiş ve 11 hastada (%22.2) taşiflaksi geliştiği saptanmıştır (118).
a. YBMD Alt Grupları: Anti-VEGF ve Yanlış Tanı
Anti-VEGF ve Polipoidal Koroidal Vaskülopati
PKV, görme keskinliğinde azalmaya sebep olan, neovasküler YBMD’den farklı klinik özellikleri olan bir eksudatif makülopatidir. Retrospektif olgu serilerinde, anti-VEGF tedaviye cevapsız kabul edilen nv-YBMD hastalarında aslında PKV bulunduğu ve bunun tedaviye cevapsızlıktan sorumlu olduğu gösterilmiştir (103). Son yayınlanan çalışmalarda, özellikle jukstafoveal ve subfoveal PKV’nin başlangıç tedavisinde FDT önerilmektedir. Nv-YBMD tedavisinde dramatik değişiklikler sağlayan anti-VEGF tedavi PKV hastalarında da kullanılmaktadır ancak öncelikle FDT’e ek olarak kullanılması önerilir. İntravitreal ranibizumab monoterapisi, ancak FDT’nin kontrendike olduğu veya mümkün olmadığı durumlarda önerilmektedir. Bevacizumabın ise PKV’de tek başına veya FDT ile kombine olarak kullanılması konusunda yeterince çalışma yoktur. Ekstrafoveal poliplerin tedavisinde ise argon laser fotokoagülasyon başarı ile kullanılmaktadır (117).
Nv-YBMD tanısı alan ve özellikle anti-VEGF tedaviye iyi yanıt vermeyen hastalarda PKV gibi spesifik vasküler anomalilerin bulunabileceği akla gelmelidir. Bu
hastalarda İSYA çekilmeli, görmenin korunması ve anatomik iyileşme için gerekirse verteporfin ile FDT veya kombine tedaviler uygulanmalıdır (7).
Anti-VEGF ve Retinal Anjiomatöz Proliferasyon
RAP, tipik KNV’den farklı özellikler gösteren bir diğer vasküler anormalidir. Nv-YBMD’nin bir varyantı olarak tanımlanmıştır. RAP tip 1 ve tip 2 KNV’den ayırmak amacı ile zaman zaman tip 3 KNV olarak da adlandırılır (7).
RAP, tüm nv-YBMD hastaları içinde beyazlarda %15, Japonlarda ise %4.5 oranında bulunur. RAP’ın doğal seyri tipik KNV’den farklıdır ve kötü görme keskinliği ile sonuçlanır. Konvansiyonel laser fotokoagülasyon, transpupiller termoterapi, cerrahi ablasyon ve verteporfinle FDT monoterapisinin RAP tedavisinde etkisiz olduğu gösterilmiştir. KNV’yi anti-VEGF ilaçlarla baskılamak klinikte etkili olabilmektedir. Bunun sebebinin, PKV’den farklı olarak RAP patogenezinde VEGF’in önemli rol oynaması olduğu düşünülmektedir. Anti-VEGF ilaçlarla baskılanmış KNV’de verteporfin çok az birikir, bu nedenle FDT ya intravitreal anti- VEGF ile eş zamanlı yapılmalı ya da enjeksiyondan sonra mümkün olan en kısa sürede uygulanmalıdır. Rouvas ve ark. (120) küçük vaka serilerinden oluşan prospektif çalışmalarında ranibizumab monoterapisi, FDT ile kombine intravitreal triamsinolon asetat (TA) ve FDT ile kombine ranibizumabı karşılaştırmışlar ve her 3 grupta da olumlu sonuç alındığını bildirmişlerdir. Saito ve ark. (121) retrospektif olarak taradıkları 13 RAP hastasında, anti-VEGF ve FDT kombine tedavisinin görme keskinliğini arttırmada ve eksudasyonu azaltmada eşit derecede etkili olduğunu saptamışlardır.
b. Maskeleyici Hastalıklar: Erişkin Vitelliform Makülopati ve SSKR
Yaşlı erişkinlerde bazen makulada Best hastalığını andıran çeşitli tipte simetrik sarı birikintiler meydana gelebilir. En yaygın olan hastalık erişkin başlangıçlı
foveomakuler vitelliform distrofidir, patern distrofiler sınıfındandır. Genellikle RDS/ periferin gen mutasyonundan kaynaklanır. Erişkin vitelliform distrofisi bilateral görülen, yuvarlak veya oval olan, sarı subfoveal lezyonlarla özleşmiştir. Lezyonlar 1/3 disk çapı büyüklüğündedir ve çoğu zaman santralinde leke vardır. Bu lezyonlar PED veya büyük konfluent drusene benzeyebilirler. Vitelliform distrofide RPE’nin bu vitelliform lezyonların, bazal laminer drusenin boyanması KNV’deki sızıntı ile karışabilir. Vitelliform materyal FA’nin erken fazlarında boyanma öncesi floresans blokajı yaparlar. Ayrıca bu hastalık fovea merkezini tutsa dahi görme keskinliği göreceli olarak korunur (10).
SSKR subretinal sıvı içerdiğinde KNV ile karışabilir. Ancak SSKR hastaları genelde gençtir ve subretinal hemoraji bu hastalarda görülmez. SSKR, yamalı benekli RPE atrofisi ve pek çok küçük seröz PED içermesi gibi çok odaklı RPE anormallikleri göstermesi ile de diğer hastalıklardan ayrılır. FA’de geniş subretinal sıvı alanının ortasındaki toplu iğne başı tarzındaki sızıntı SSKR’i düşündürürken, subretinal sıvının komşuluğundaki sızıntı KNV veya PKV’i düşündürür (10).
c. Anti-VEGF ve Taşiflaksi / Tolerans
İnravitreal Anti-VEGF tedavisine cevapsızlığın bir diğer önemli sebebi taşiflaksidir. Taşiflaksi, bir ilacın dokudaki etkinliğinin tekrarlayan uygulamalar sonrasında azalması olarak tanımlanır (122). Taşiflaksi, neovasküler YBMD tedavisinde ilk olarak Keane ve ark. (123) tarafından, ranibizumab tedavisi sonrası OKT bulgularındaki değişiklikleri inceledikleri çalışmalarında gündeme getirilmiştir. Çalışmalarında, ilacın retina üzerindeki etkisinin zaman içinde azaldığını saptamışlar ve bunun sebebinin taşiflaksi olabileceğini belirtmişlerdir.
Literatürde taşiflaksi ve tolerans kelimeleri birbirlerinin yerine ve aynı anlamda kullanılmaktadır. Ancak iki mekanizma arasında birtakım farklar mevcuttur.
Taşiflaksi, bir ilacın tekrarlayan kullanımlarında kısa süre içinde gelişebilir ve ilacın dozu arttırıldığında etkinliğinde artış olmaz. Ancak ilacın kullanımına bir süre ara verildiğinde etki tekrar ortaya çıkar.
Tolerans ise, ilacın etkisinin uzun zaman içinde ve yavaş yavaş azalması anlamına gelmektedir. Etkinlik, ilaç dozunun arttırılması veya uygulama aralığının sıklaştırılması ile arttırılabilir ancak ilacın kullanımına ara vermek etkinliğini geri getirmeye yardımcı olmaz (124). Eksudatif tip YBMD tedavisinde ilacın etkinliğinin zamanla azalmasının sebebinin taşiflaksi mi yoksa tolerans mı olduğu ayrımının yapılması, izlenecek yolun belirlenmesi açısından çok önemlidir (125).
Neovasküler YBMD’de ilaca olan cevabın azalmasının mekanizması, neovasküler membran yapısındaki fibrozisin artması, lezyon tipinin değişmesi, damar duvarındaki kronik değişiklikler, fotoreseptörler ve RPE gibi önemli komşu yapılardaki değişiklikler olabilir. VEGF ekspresyonunun KNV içindeki makrofaj sayısının artmasına bağlı olarak artması, VEGF reseptör ekspresyonunun artması, sinyal iletiminde değişiklik veya KNV gelişimindeki mekanizmanın diğer büyüme faktörleri yönüne kayması gibi sebepler farmakodinamik tolerans olarak bilinmektedir. Sistemik immun yanıt gelişmesi veya nötralize edici antikorların oluşması ise farmakokinetik tolerans olarak bilinir. Bevacizumab ve ranibizumabın her ikisi de fareden derive insan monoklonal antikoru olduğundan, tekrarlayan uygulamalarında sistemik immün yanıt gelişmesi beklenen bir durumdur (126). ANCHOR çalışmasında da ranibizumab tedavisinden sonra, aktif antikor miktarının arttığı gösterilmiştir. Başlangıçta immünreaktivite düzeyleri 0.3 mg ranibizumab alan grupta %0.9, 0.5 mg alan grupta %0 ve sham grubunda %0.5 iken 2 yılın sonunda 0.3 mg ranibizumab grubunda %4.4, 0.5 mg ranibizumab grubunda %6.3 ve sham grubunda yalnızca %1.1 olarak bulunmuştur (6).
Taşiflaksinin oluşum mekanizması tam olarak aydınlatılamamıştır. Eksudatif YBMD tedavisi alan hastaların yaklaşık %2’sinde tedavileri süresince bir dönemde taşiflaksi geliştiği düşünülmektedir (126).
İlk kez 2007’de kronik ranibizumab ve bevacizumab tedavilerinde taşiflaksi/tolerans gündeme getirildikten sonra, Schaal FDT ve intravitreal TA gibi farklı mekanizmalarla etkili olan tedavilerin, kombine edilerek uygulanmasını önermiştir (127).
Gasperini ve ark. (128) eksudatif tip YBMD tedavisi için intravitreal anti- VEGF tedavisi alan hastaları retrospektif olarak taradıkları çalışmalarında, taşiflaksi geliştikten sonra anti-VEGF ilacı değiştirmenin etkisini araştırmışlardır. İlaca olan cevabın zaman içinde azalmasında, tedaviye bevacizumab veya ranibizumab ile başlamanın etkili olmadığı gösterilmiştir. Bazı hastalarda 2 doz anti-VEGF enjeksiyonu sonrası ilaç yanıtının azaldığı görülürken, bazı hastaların 10 veya 11 enjeksiyona kadar taşiflaksi geliştirmedikleri gözlenmiştir (128). Forooghian ve ark. (129) çalışmasına göre ortalama taşiflaksi geliştirme süresi 100 hafta, taşiflaksi gelişene kadar yapılan ortalama bevacizumab enjeksiyonu sayısı ise 8’dir. Schaal ve ark. (127), ilaç etkinliğinin, başlangıç OKT cevabının %50’sine düşmesi için, yaklaşık 3 intravitreal anti-VEGF enjeksiyonu yapılmış olması gerektiğini belirtmişlerdir.
Taşiflaksi veya tolerans geliştiren hastalar, tedavi rejiminin değişmesine veya farklı bir anti-VEGF ilaca geçilmesine olumlu yanıt verebilmektedirler. Bazı hastalarda tekrarlayan enjeksiyonların devam etmesi, taşiflaksi etkisinin düzelmesini sağlayabilmektedir (7). Gasperini ve ark. (128) eksudatif tip YBMD tedavisi için intravitreal anti-VEGF tedavisi alan hastaları retrospektif olarak taradıkları çalışmalarında, taşiflaksi reaksiyonu gelişen hastaların büyük çoğunluğunda (%81),
başka bir anti-VEGF ilaca geçilmesi ile bir miktar da olsa olumlu yanıt elde edildiği bildirmişlerdir (128). Ranibizumab ve bevacizumabın aynı mekanizma ile etki gösteren benzer protein molekülleri oldukları düşünüldüğünde, bu iki ilaç arasında değişiklik yapmanın bu kadar çok hastada başarılı sonuç vermesi aslında süpriz bir sonuçtur.
d. Vitreomaküler Adhezyon:
Vitreus arka yüzeyi, normal koşullarda makula üzerinde internal limitan membran (ILM) ile temas durumunda olduğundan “vitreomaküler adhezyon (VMA)” aslında normal anatomik durumu açıklar ancak klinikte VMA terimi fovea merkezinde fokal adhezyonun olduğu, çevresinde ise hyaloidin retinadan ayrılmış olduğu durumu tarif etmek için kullanılır. Bu nedenle VMA aslında bir inkomplet posterior vitreus dekolmanıdır (PVD). Çalışmalar, nv-YBMD’li gözlerde kuru tip YBMD’li ve normal gözlere oranla, VMA ve vitreomaküler traksiyonun (VMT) yüksek, PVD’nin ise düşük sıklıkta görüldüğünü göstermektedir. Şu anki kanıtlar VMA’nun mu nv-YBMD’i tetiklediğini yoksa nv-YBMD’nin mi VMA’u başlattığını ayırt etmek için yeterli değildir. Bazı çalışmalarda VMT ile makulaya olan koroidal kan akımının kesintiye uğradığı, bunun da hipoksiye ve VEGF düzeylerinde artmaya neden olduğu gösterilmiştir. Ayrıca VMT’nun RPE hücrelerinde yapısal distorsiyona yol açabildiği de gösterilmiştir. Ancak nv-YBMD’deki lokal inflamatuar değişikliklerin vitreus arka yüzü ile ILM arasındaki adhezyonu güçlendirmesi ve böylece VMA’u arttırması da olasıdır (131). Mayr-Sponer ve ark. (132) çalışmalarında PVD’li gözlerde VMA’lu gözlere göre daha az anti-VEGF enjeksiyon sayısına ihtiyaç duyulduğunu göstermişlerdir. Lee ve ark. (133) çalışmalarında VMA’lı gözlerin, VMA olmayan gözlere göre tedavi sonrası daha düşük görsel
sonuçları olduğunu göstermişlerdir. VMA’daki kronik traksiyonel kuvvetlerin anti- VEGF tedavinin etkisini antagonize ederek tedaviye cevabı azalttığı düşünülmektedir.
e. Anti-VEGF ve Genetik Faktörler
Genetik predispozisyon, anti-VEGF tedaviye cevapta çeşitliliğe sebep olabilmektedir. Genetik faktörler ile YBMD gelişimi arasındaki ilişki pek çok çalışmada araştırılmıştır. Ancak genetik faktörler ile anti-VEGF tedaviye cevap arasındaki ilişkiyi araştıran az sayıda çalışma mevcuttur.
Chen ve ark. (130) tarafından yayımlanan meta-analizde, kompleman faktör H (KFH) genindeki rs1061170 polimorfizminin anti-VEGF tedaviye cevap ile arasındaki ilişki tartışılmıştır. Toplam 1510 hastanın dahil olduğu 10 çalışmanın sonuçları incelendiğinde, rs1061170 polimorfizminin anti-VEGF tedaviye yanıtı öngörebilmeyi sağladığı görülmüştür. Bu yayına göre, polimorfizmin olduğu C- allelini homozigot olarak taşıyan bireylerin (CC genotipi), T- allelini homozigot olarak taşıyan bireylere göre (TT-genotipi), anti-VEGF tedaviye yanıt vermeme olasılığı 1.6 kat fazladır. Bu genetik durumun tedaviye yanıtın bir göstergesi olduğunu bildiren ilk meta-analizdir (130).
Teper ve ark. (134) eksudatif YBMD nedeni ile ranibizumab ile tedavi edilen 90 hastayı (90 göz) dahil ettikleri çalışmalarında ARMS2 69S geni için homozigot olan hastalarda, santral retinal kalınlık azalmasına rağmen görme keskinliği artışı olmadığını gözlemlemişlerdir. Orlin ve ark. (135) ise çalışmalarında YBMD için bilinen risk faktörleri olan KFH, ARMS2 ve HTRA1 genleri ile anti-VEGF tedaviye yanıt arasında ilişki olmadığını saptamışlardır. Belirli genotipler yalnızca az sayıda hasta grubunda ilaç etkinliğindeki farklılıkları açıklamaktadır. Belirli bir geni araştırmak yerine geniş hasta gruplarında genom analizlerinin yapılması, tedaviye
cevabın öngörülebilirliği ve kişisel tedavilerin geliştirilmesi açısından daha faydalı olacaktır (7).
Anti-VEGF tedaviye cevapsız olguların tanınması tedavi stratejilerinin yeniden belirlenmesi açısından önemlidir. Özet olarak, bu olgularda ilk yapılması gereken tanıyı tekrar gözden geçirmek ve YBMD alt grupları ve maskeleyici hastalıkları ekarte etmektir. Tedavide ise, cevapsızlık sebebine göre FDT ile kombine anti-VEGF tedavisi uygulanabileceği gibi taşiflaksi/ tolerans gelişimi ön planda düşünülüyorsa tedavi sıklığının veya dozun arttırılması düşünülebilir. Diğer anti- VEGF ilaca geçmek de tedavi seçenekleri arasındadır.
GEREÇ ve YÖNTEM
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Göz Hastalıkları Kliniği’ne Eylül 2011-Kasım 2012 tarihleri arasında başvuran ve retina birimine yönlendirilen, nv-YBMD’ye bağlı KNV tanısı almış ardışık 245 hastanın 297 gözü çalışma için seçilmiştir. Elli yaş ve üzerinde, nv-YBMD’ye sekonder aktif KNV’si olan ve YBMD için daha önce tedavi almamış olan olgular çalışmaya dahil edilmişlerdir. Elli yaş altında olan, nv-YBMD dışı bir hastalığa bağlı olarak KNV gelişen, daha önce nv-YBMD nedeni ile tedavi almış olan, subretinal fibrozisi olan, anti-VEGF tedavi için kontrendikasyonu olan olgular çalışma dışı bırakılmışlardır. Çalışma devam ederken aylık kontrolüne veya enjeksiyon randevusuna gelemeyen hastalar ile intravitreal enjeksiyon nedeni ile komplikasyon gelişen olgular ve tedaviye cevapsızlık dışı bir nedenden dolayı (örneğin tromboembolik olay öyküsü) değişiklik yapılan hastalar da çalışmaya dahil edilmemişlerdir.
Sonuç olarak belirlenen kriterlere uyan toplam 202 hastanın 235 gözünde çalışma tamamlanmıştır.
Her hasta çalışma hakkında bilgilendirilerek “Bilgilendirilmiş Gönüllü Onam Formu” alınmış olup ilaveten çalışma için Ege Üniversitesi Klinik Araştırmalar Etik Kurulu’ndan (Karar no:12-2/47) ve Sağlık Bakanlığı Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu’ndan (işlem no: 1135321) izin alınmıştır.
Tam oftalmolojik muayene kapsamında her hastanın Snellen eşeli ile düzeltilmiş en iyi görme keskinlikleri (DEİGK) ve göz içi basıncı (GİB) ölçümleri ile ön ve arka segment biomikroskobik bakıları yapılmıştır. İlk değerlendirmede KNV varlığını ve tipini saptamak amacıyla her hastaya floresein anjiografi (FA) ve optik koherens tomografi (OKT) çekilmiştir. FA için Topcon TRC.50IX (Topcon Medical
Systems, Parasmus, USA) OKT için ise Topcon 3D OCT (Topcon Medical Systems, Parasmus, New Jersey, USA) cihazları kullanılmıştır.
ÇALIŞMADA “DÖRT-ALTI HAFTA ARA İLE UYGULANAN 6 DOZ İNTRAVİTREAL (IV) ANTİ-VEGF TEDAVİSİNE RAĞMEN NV-YBMD’NİN AKTİVASYON (EKSUDATİF) BULGULARINDA NÜKS, PERSİSTANS VEYA KÖTÜLEŞME SAPTANAN GÖZLER “TEDAVİYE CEVAPSIZ OLGULAR” OLARAK KABUL EDİLMİŞLERDİR.
OKT’de santral retinal kalınlıkta (SRK) 100 µm’den fazla artış, subretinal sıvı (SRS), intraretinal sıvı (İRS) veya sub-RPE sıvı varlığı, yeni hemoraji, yeni KNV ve FA’de sızıntı varlığı AKTİVASYON GÖSTERGESİ olarak kabul edilmiştir. Görme keskinliğinde azalma, fibrozis, skar gelişimi, RPE atrofisi gibi nv-YBMD’e sekonder değişikliklerden dolayı da görülebileceğinden, tek başına aktivasyon kriteri olarak