2012 yılında Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesine başvuran hastalar veri tabanından tarandı ve ilk başvuru esnasında ölçülen C-peptit, LDL kolesterolü, HbA1c, proteinüri, kreatinin, kreatinin klirensi, üre ve glukoz düzeyleri olan 1000 DM’li hasta çalışmaya dahil edildi.C-peptit düzeyi çalışılmayan hastalar çalışma dışı bırakıldı. Mart 2017’de tüm hastalar merkezi veri tabanından mortalite açısından tarandı. 50 hastanın mortalite nedenine ulaşılamdı. Daha sonra hastalar kategorize edildi. Ölen ve yaşayan hastalar şeklinde iki ana gruba ayrıldı. Ölen hastalar vasküler nedenler ve diğer nedenlere bağlı ölenler şeklinde gruplandırıldı.
C-peptit düzeyi kemilüminesas yöntemle, HbA1c düzeyi immünoturbiditimerik yöntem HPLC sistemle ölçüldü. LDL kolesterolü, proteinüri, üre, glukoz enzimatik yöntemle ölçüldü. Hastaların C-peptit referans aralığı 1,10- 4,40 ng/ml, üre 10-45 mg/dl, kreatinin klirensi erkeklerde 120±25 ml/dk, kadınlarda 95±20 ml/dk, LDL kolesterolü <130 mg/dl, proteinüri <150 mg/gün, glukoz açlık 70- 100 mg/dl olarak belirtilmiştir. Diyabetes mellituslu hastalarda HbA1c % 6.5 ve üstünde olur.
Başta C-peptit düzeyi olmak üzere DM’li hastalarda proteinüri, kreatinin, kreatinin klirensi, üre, insülin direnci, LDL kolesterolü, glukoz ve HbA1c
değerlerinin mortalite üzerine etkisini retrospektif olarak incelemeyi amaçladık.
İstatistik: Hasta verileri MS Excel programına kaydedildi. Daha sonra sayısal veriler SPSS 18.0 programına aktarılıp istatistiksel inceleme yapıldı. Kategorik olmayan ve normal dağılım gösteren veriler ortalama ± standart sapma (SD) ile gösterildi. Normal dağılım göstermeyen ve alt-üst sınırı geniş aralıkta olan veriler ortanca ve (alt sınır-üst sınır) olarak gösterildi. Grup değişkenlerinin birbirleriyle karşılaştırılmasında binary logistic yapıldı. Normal dağılım gösteren verilerin karşılaştırılmasında Student’s t testi kullanıldı. Kategorik verilerin karşılaştırılmasında Ki-kare testi uygulandı. Sonuçlarda anlamlılık p <0.05 düzeyinde değerlendirilmiştir.
4. BULGULAR
Bu çalışmaya Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı Erişkin Endokrinoloji polikliniğine 2012 yılında başvurmuş toplam 1000 Diyabetes Mellitus tanılı hasta alındı. Mart 2017’de hastalar veri tabanından mortalite açısından değerlendirildi. Çalışmaya alınan hastaların 392 (%39.2)’si erkek 608 (%60.8)’i kadın idi, ölen hasta sayısı 146 (%14.6), yaşayan hasta sayısı 844 (%75.4) idi. Yaş ortalaması 57 idi (Tablo 1).
Tablo 1: Demografik Veriler
Erkek 392 (%39.2)
Kadın 608 (%60.8)
Total 1000 (%100)
Yaş (Ortalama minimum-maximum) 57.8 (20-93)
Ölen erkek sayısı-yüzdesi 64(%6.4)
Ölen kadın sayısı-yüzdesi 82(%8.2)
Hastalar ölen hasta grubu ve yaşayan hasta grubu olarak iki gruba ayrıldı. C- peptit düzeyi ölen hastalarda (3,5±2,7 ng/ml ) yaşayanlardan (2,9±1,7 ng/ml) daha yüksek olup istatistik olarak anlamlı saptandı(p<0.05). Ölen hastalarda yaş ortalaması (66±11) yıl, insulin direnci (1,80±0,2), üre düzeyi (54,4±32,3 mg/dl), kreatinin klirensi (66,59±29,19 ml/dakika), proteinüri (105,6±16,1 mg/gün), LDL kolesterolü (110,8±56,1mg/dl), HbA1c (%9,4±2,25), kreatinin (1,4±1,3 mg/dl) saptandı. Yaşayan hastalarda yaş ortalaması 56±13 yıl, insulin direnci (1,7±0,19), üre düzeyi (34,02±17,8 mg/dl) kreatinin klirensi (92,90±16,77ml/dk), proteinüri (36,3±73,9mg/gün), LDL kolesterolü (112 ±39,02 mg/dl), HbA1c (%9,1±2,1), kreatinin (0,8±0,57 mg/dl) saptandı (Tablo 2).
Tablo 2: İki Grupta Metabolik Parametrelerin Karşılaştırılması
Ölenler Yaşayanlar P değeri
C-peptit 3,5±2,7 ng/ml 2,9±1,7 ng/ml <0.05 HbA1c %9,4±2,25 %9,1±2,1 0.09 Üre 54,4±32,3 mg/dl 34,02±17,8 mg/dl <0.01 Kreatinin 1,4±1,3 mg/dl 0,8±0,57 mg/dl <0.01 Proteinüri 105,6±16,1 mg/gün 36,3±73,9 mg/gün <0.05 LDL 110,8±56,1 mg/dl 112±39,02 mg/dl 0.749 Yaş 66±11 56±13 <0.01 C-peptitHoma-IR 1,80±0,2 1,7±0,19 <0.05 Kreatinin klirensi 66,59±29,19 ml/dk 92,90±16,77 ml/dk <0.01
Ölen ve yaşayan hastalar arasında yapılan univaryant analizde C-peptit (p<0.05, OR =1.135), proteinüri (p<0.01, OR=1,005), glukoz (p<0.05, OR=1,002), üre (p<0.01, OR=1,032), yaş (p<0.01, OR=1,070), C-peptit homa-IR (p<0.01, OR=3,174)yükseliği istatiksel olarak anlamlı saptandı. Kreatin klirensi (p<0.01, OR=0,996)düşüklüğü istatiksel olarak anlamlı saptandı. Multivaryant analizde üre (p<0.05,OR=1,025), yaş (p<0.05, OR=1,056) yüksekliği istatiksel olarak anlamlı saptandı.
Univaryant analizde kreatinin (p>0.05), LDL (p>0.05), cinsiyet (p>0.05), HbA1c(p>0.05)anlamlı saptanmadı. Multivaryant analizde c-peptit (p>0.05), kreatinin (p>0.05,OR=1,091), proteinüri (p>0.05), glukoz (p>0.05), LDL (p>0.05), cinsiyet (p>0.05), homa-ır (p>0.05), HbA1c (p>0.05), kreatinin klirensi (p>0.05) anlamlı saptanmadı (Tablo 3).
Tablo 3: Ölenler ve Yaşayanlar Tablosu
Univaryant analize Multivaryant analize
OR %95 CI P value OR %95 CI P value C-peptit 1,135 1,049-1,228 <0.05 0,844 0,669-1,066 >0.05 Kreatinin 1,085 0,998-1,179 >0.05 1,091 0,682-1,745 >0.05 Proteinüri 1,005 1,002-1,009 <0.01 1,003 0,998-1,007 >0.05 Glukoz 1,002 1,000-1,003 <0.05 1,001 0,997-1,004 >0.05 Üre 1,032 1,024-1,040 <0.01 1,025 1,007-1,044 >0.05 LDL 0,999 0,994-1,004 >0.05 1,000 0,998-1,011 >0.05 Yaş 1,070 1,052-1,088 <0.01 1,056 1,016-1,097 <0.01 Cinsiyet 1,252 0,878-1,785 >0.05 0,685 0,290-1,619 >0.05 HOMA-IR (CP) 3,174 1,570-6,417 <0.01 0,532 0,073-3,883 >0.05 HbA1C 1,070 0,989-1,156 >0.05 1,111 0,918-1,345 >0.05 Kreatinin klirensi 0,996 0,959-0,973 <0,001 0,983 0,959-1,008 >0.05
Vasküler nedenlerle ölen hastalar ve yaşayan hastalar arasında yapılan unıvaryant analizde anlamlı olarak üre (p<0.01,OR=1,026), yaş (p<0.01,OR=1,073) yüksekliği ,istatiksel olarak anlamlı saptandı.Kreatinin klirensi (p<0.01,OR=0,972 ) düşüklüğü istatiksel olarak anlamlı saptandı.Multivaryant analizde anlamlı olarak üre (p<0.01, OR=1,039) yüksekliği istatiksel olarak anlamlı saptandı. Unıvaryant analizde c-peptit (p<0.01), kreatinin(p>0.05), proteinüri (p>0.05), glukoz (p>0.05), LDL(p>0.05), homa-ırc-peptit (p>0.05), HbA1c (p>0.05), cinsiyet (p>0.05) anlamlı saptanmadı. Multivaryant analizde c-peptit (p>0.05), kreatinin (p>0.05), proteinüri
(p>0.05), glukoz (p>0.05), LDL (p>0.05), yaş (p>0.05), cinsiyet (p>0.05), homa-ır (p>0.05), HbA1c (p>0.05) anlamlı saptanmadı (Tablo 4).
Tablo 4: Vasküler Nedenlerle Ex Olanlar ve Yaşayanlar Tablosu
Univaryant analize Multivaryant analize
OR %95 CI P value OR %95 CI P value C-peptit 1,108 0,983-1,249 0.094 0,987 0,715-1,361 0.934 Kreatinin 1,022 0,971-1,076 0.404 1,207 0,787-1,853 0.389 Proteinüri 0,999 0,993-1,006 0.865 0,985 0,967-1,002 0.089 Glukoz 1,001 0,999-1,004 0.283 1,000 0,994-1,006 0.959 Üre 1,026 1,017-1,034 <0.001 1,039 1,017-1,062 0.001 LDL 1,000 0,992-1,007 0.951 1,002 0,982-1,023 0.820 Yaş 1,073 1,046-1,100 <0.001 1,067 0,998-1,140 0.057 Cinsiyet 1,067 0,603-1,889 0.823 0,637 0,146-2,771 0.548 HOMA- IR(CP) 2,449 0,838-7,161 0.102 0,607 0,021- 17,898 0.772 HbA1C 1,113 0,990-1,251 0.074 1,102 0,798-1,521 0.556 Kreatinin klirensi 0,972 0,963-0,982 <0.001 0,994 0,951-1,040 0.797
Diğer nedenlerle ölen hastalar ve yaşayan hastalar arasında yapılan unıvaryant analizde anlamlı olarak c-peptit (p=0.011,OR=1,129), kreatinin (p=0.023,OR=1,063), proteinüri (p<0.001,OR=1,006), glukoz (p=0.022,OR=1,002), üre (p<0.001,OR=1,022), yaş (p<0,001,OR=1,056), c-peptit homa-ır (p=0.007, OR=3,049)yüksekliği istatiksel olarak anlamlı saptandı. Kreatinin klirensi (p<0.001,OR=0,971) düşüklüğü istatiksel olarak anlamlı saptandı. Multivaryant analizde proteinüri (p=0.009,OR=1,007) yüksekliği istatiksel olarak anlamlı saptandı. Unıvaryant analizde LDL (p=0.645), cinsiyet (p=0.094), HbA1c (p=0.497) anlamlı saptanmadı.Multivaryant analizde c-peptit (p=0.155), insülin direnci (p=0.167) kreatinin (p=0.959), kreatinin klirensi (p=0.149), glukoz (p=0.567), üre
(p=0.219), LDL kolesterolü (p=0.991), yaş (p=0.056), cinsiyet (p=0.056), HbA1c (p=0.312) anlamlı saptanmadı (Tablo 5).
Tablo 5: Diğer Nedenlerle Ex Olanlar ve Yaşayanlar
Univaryant analize Multivaryant analize OR %95 CI P value OR %95 CI P value C-peptit 1,129 1,029-1,239 0.011 0,825 0,633-1,075 0.155 Kreatinin 1,063 1,008-1,120 0.023 1,007 0,766-1,324 0.959 Proteinüri 1,006 1,003-1,010 <0.001 1,007 1,002-1,012 0.009 Glukoz 1,002 1,000-1,004 0.022 1,001 0,997-1,005 0.567 Üre 1,022 1,015-1,029 <0.001 1,011 0,994-1,028 0.219 LDL 0,999 0,993-1,005 0.645 1,000 0,987-1,013 0.991 Yaş 1,056 1,037-1,077 <0.001 1,041 0,999-1,086 0.056 Cinsiyet 0,693 0,452-1,064 0.094 0,718 0,273-1,888 0.502 HOMA- IR(CP) 3,049 1,348-6,894 0.007 0,980 0,952-1,009 0.167 HbA1c 1,034 0,939-1,139 0.497 1,111 0,906-1,362 0.312 Kreatinin klirensi 0,971 0,963-0,978 <0.001 0,979 0,951-1,008 0.149
5. TARTIŞMA
Diyabetes Mellitus, epidemik bir şekilde gün geçtikçe artış göstermektedir. Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) Tip 2 DM prevalansını 2000’li yılların başında iyi verisi olan ülkelerin verilerine dayandırarak toplumlara göre değişkenlik göstermesine göre %7-8 olarak açıklamıştır. DSÖ aynı zamanda DM’in insidans hızını da göz önüne alarak 2025 yılında Tip 2 DM prevalansının iki katına çıkmasını beklemektedir. Aynı veriler Türkiye’de yapılan ve diyabet prevalansına bakılan TURDEP çalışmasında da 1999 yılında dünya ile benzer olarak % 6.7 bulunmuştu. Fakat gerek tüm dünyada gerekse de ülkemizde 2010 yılında yapılan prevalans çalışmalarında Tip 2 DM’nin beklenenden çok hızlı arttığı görülmüş ve 2025 yılında DSÖ’nün öngördüğü rakamlara 20 yıl daha erken ulaşıldığı ve bu durumun pandemi seviyesinde olduğu kararına varılmıştır. Ülkemizde de 2010 yılında biten TURDEP-2 tarama çalışmasında da prevalansın %13.7’ye çıktığı görülmüştür (2-5). Uluslararası Diyabet Federasyonu (IDF) verilerine göre 2007 yılı itibarı ile Dünya’da 246 milyon diyabetli kişinin yaşadığı, bunların % 46’sının orta(40-59)yaş grubunda olduğu ve eğer önlem alınmazsa 2025 yılında diyabetli nüfusun 380 milyona ulaşacağı tahmin edilmektedir. Diyabetes Mellitus görülme sıklığının bu kadar artmış olması hem hastalarımızın morbidite ve mortalitesini belirgin artırmakta hem de ülke sağlık harcamalarında ciddi boyutta artışlara sebep olmaktadır. Tip 2 DM prevalansındaki bu artış beraberinde diyabetin mikro ve makrovasküler komplikasyonlarındaki artışıda beraberinde getirmiştir. Bu mikrovasküler komplikasyonlar içerisinde diyabetik nefropati ise retinopati ve nöropati’ye göre diyabetik hastanın yaşam kalitesini ve esas önemlisi süresini bozduğu ve kısalttığı için diğerlerinden daha çekinilen bir komplikasyondur. Makrovasküler komplikasyonlardan kardiyovasküler hastalıklar en önemli mortalite ve morbidite nedenidir. Yapılmış olan çalışmalar diyabetli kişilerde miyokard infarktüsü veya inme nedeniyle ölümlerin diyabeti olmayan kişilere göre 2-4 kat arttığını ortaya koymuştur (150).
Çalışmamıza alınan 1000 DM'li hastanın 146 (%14.6) tanesi tüm nedenlere bağlı ölmüştür. Kardiyovaskuler nedenlerle 36 (%3.6), malignite nedeniyle 17
(%1.7), serebrovaskuler nedenlerle 17 (%1.7), enfeksiyon nedeniyle 8 (%0.8), diğer nedenlere bağlı 13 (%1.3) hasta ölmüştür. Diyabetli hastaların yaklaşık % 65 i kardiyovaskuler nedenlere bağlı hayatını kaybeder. Bizim de çalışmamıza göre DM li hastalar daha çok kardiyovaskuler nedenlerle (%24) hayatını kaybetmiştir.
C-peptid düzeyi insüline eşit oranda üretilen, endojen insülin sekresyonunun belirteci olarak kullanılan ve insülin sentezinde oluşan bir maddedir. C-peptid beta hücre fonksiyonu için iyi bir göstergedir. B hücre sekresyonunda C-peptid düzeyinin tip-1 diyabetes mellitusun mikrovasküler komplikasyonlarını azaltıcı etkisi ile ilişkili olduğu ve C-peptidin vasküler ve nöronal disfonksiyon üzerine faydalı etkileri olabileceği düşünülmektedir. C-peptidin tip-2 diyabetes mellitustaki rolü tam olarak tanımlanmasa da bu hastalıkta beta hücre fonksiyonlarını azaltması sonucu insülin direncine katkıda bulunulduğu düşünülmektedir.
HEAL çalışmasında (151) meme kanserli hastalarda yüksek c-peptid düzeyi ile tüm nedenlere bağlı mortalite arasında doğrudan ilişki saptanmıştır. Tip 2 diyabetlilerde bu ilişkinin daha belirgin olduğu gözlemlenmiştir.
Vasıc ve arkadaşları (152) çalışmalarında İnsülin direnci ve c-peptid düzeyi arasında pozitif bir korelasyon olduğunu ve yüksek c-peptid düzeyinin hayvan çalışmalarında aterosklerozu hızlandırdığı gözlemlenmiştir.
Rask –Madsen ve arkadaşları (153) insülin direncinin, kardiyovasküler sistem hastalığı için bir belirteç ve risk faktörü olduğunu , myokard enfarktüsü ve inme için bir risk faktörü olabileceğini belirtmişlerdir.
Nikolus Marx ve arkadaşlarının (154)yaptığı c-peptit düzeyinin tüm nedenlere bağlı mortalite ve kardiyovaskuler nedenlere bağlı mortalite çalışması 2306 hasta ile yapılmış olup tüm nedenlere bağlı ölümlerde 440 (%19.1) hasta, kardiyovaskuler nedenlere bağlı ölümlerde 252 (%10.9) hasta mevcut. Tüm nedenlere bağlı ölenlerde c-peptid 1.46 kat kardiyovaskuler nedenlerle ölenlerde 1.58 kat mortalite riskini arttırdığını saptamışlardır. Bütün ek risk faktörleri düzeltildikten sonra tüm nedenlere bağlı 1.46 kat, kardiyovaskuler nedenlere bağlı ölümlerde 1.55 kat riski arttırdığını belirtmişlerdir. Dahası c-peptid yüksek konsantrasyonlarda olan hastalarda endotelyal disfonksiyon, ateroskleroz ve koroner lezyonların ciddi düzeyde olduğunu belirtmişlerdir.
Hirai FE ve arkadaşlarının (155) yaptığı WESDR isimli 16 yıllık prospektif çalışmaya 1980-1982 yıllarında 1370 diyabetli hasta alınmış. 1007 hasta 1984-1986 eklenmiştir. 16 yıllık izlem sonucunda tüm nedenlere bağlı 824 kişi iskemik kalp hastalığına bağlı 358 kişi, inme nedeniyle 137 kişi ölmüş. Çalışmanın sonucunda yüksek c-pepid düzeyi ve yüksek endojen insülin düzeyine sahip kişilerin tüm nedenli, iskemik kalp hastalığı ve inme mortalitesi açısından yüksek riske sahip olduğunu belirtmişlerdir.
C-peptit düzeyi mortalite gelişen grupta daha yüksek saptanmıştır.Ancak bu durum istatiksel olarak anlamlı bulunmadı.Çalışmamız c-peptit düzeyinin mortaliteyi öngörmede etkili bir parametre olmadığını düşündürmektedir.
Cheng-Chiech Lin ve arkadaşlarının (156) yaptığı 5 yıllık 573 tip 2 DM li hastanın alındığı proteinüri ve renal fonksiyonların mortalite üzerine etkisinin araştırıldığı çalışmada hastaların %8.8'i ölen hastalardır. Bu çalışmada proteinürinin GFR den bağımsız olarak tüm nedenlere bağlı mortalite riskini artırabileceğini belirtmişlerdir. Proteinürisi olan hastalarda kardiyovasküler ile ilişkili mortalite oranı GFR 60 ml/dk ve altında olanlarda GFR 90 ml/dk ve üzeri olanlara nazaran mortalite oranının 3 kat daha fazla olabileceğini, GFR 60-89 ml/dk arasında olan proteinürili hastalarda kardiyovaskuler risk açısından anlamlı farklılık olmadığını belirtmişlerdir.
J.M. Stephens ve arkadaşlarının (157) yaptığı proteinüri ve mortalite ilişkisini araştırdıkları çalışmaya 1188 tip1 DM'li, 3234 tip2 DM li hasta alınmış. Çalışmada proteinürinin tüm nedenlere bağlı mortalite riskini artırabileceğini belirtmişlerdir. Tip1 ve Tip2 DM li hastalar arasında anlamlı farklılık olmadığını belirtmişlerdir.
Sean f. Dineen ve arkadaşlarının (158) yaptığı insülin bağımlı olmayan diyabetli hastalarda mikroalbuminüri ve mortalite arasındaki ilişki inceleyen çalışmaya 2138 hasta alınmış ve 6.4 yıl izlenmiştir. Mikroalbuminürinin kardiyovaskuler mortalite ve morbidite, total mortalite ile arasında anlamlı bir ilişki olduğu belirtilmiştir.
Çalışmamıza göre DM li hastalarda proteinürinin başlaması tüm nedenlere bağlı ve non-vasküler nedenlere bağlı mortalite riskini arttırabileceği görülmektedir.
Çalışmamımızın sınırlılıklarını şöyle özetleyebiliriz. Sadece bir yıllık(2012) süre boyunca polikliniğimize başvuran hastalar çalışmaya alınmıştır. Veriler direkt olarak veri tabanından alınmıştır. Daha fazla hastanın alındığı uzun dönemli prospektif mortalite çalışmasından mortalite ile ilişkili daha etkin metabolik parametreler elde edilebilir. Mortalite nedenini araştırmak için olan yasal yetkimiz sadece ilimiz ile sınırlandığı için yaklaşık 55 hastanın ölüm nedeni bilinmemektedir. Ayrıca C-peptid düzeyinin renal yetmezlikli hastalarda arttığı bilinmektedir. Çalışmamızda C-peptid düzeyinin kreatinin klirensine göre ayarlanması yapılmamıştır