A acetilcolina pode atuar através de duas classes diferentes de receptores, os receptores nicotínicos e muscarínicos.
1.7.1.1 Receptores nicotínicos
Os receptores nicotínicos estão ligados a canais iônicos e sua ativação usualmente causa um influxo de íons de carga positiva resultando na despolarização da membrana, a qual pode ser detectada, por exemplo, como “potencial excitatório pós-sináptico” em neurônios pós-ganglionares. Receptores nicotínicos são formados por cinco sub-unidades homólogas ou
idênticas organizadas formando um íon de canal central (CONTI-TRONCONI et al., 1994; LINDSTRON, 2000). Existem múltiplas isoformas de receptores nicotínicos. Receptores nicotínicos musculares, localizados na placa terminal das junções neuromuscular são formados de duas subunidades α, uma β, uma γ e uma δ, embora os receptores nicotínicos neuronais parecem ser compostos de somente dois tipos diferentes de subunidades (α e β) ou de cinco subunidades α. Pelo menos dez diferentes subunidades α e quatro β foram identificadas até o momento e os neurônios expressaram α2-10 e β2-4 (CONTI-TRONCONI et al., 1994; SGARD et al., 2002). Dependendo da composição da subunidade, os receptores nicotínicos mostram diferentes cinéticas de ativação e inativação e variadas propriedades farmacológicas.
1.7.1.2 Receptores muscarínicos
Os receptores muscarínicos da acetilcolina medeiam a maioria das ações do neurotransmissor acetilcolina no sistema nervoso central e no sistema nervoso periférico assim como em orgãos de terminações nervosas parassimpáticas. Em mamíferos, cinco distintos subtipos de receptores muscarínicos (M1-M5) foram identificados, com cada subtipo de receptor sendo produto de um gen diferente (Quadro 3). Os receptores muscarínicos pertencem à superfamília de receptores de sete segmentos transmembranas, os quais ativam vias de transdução de sinais através de sua interação com o nucleotídeo guanina ligados a uma proteína heterotrimérica regulatória (proteína G). Os subtipos de receptores M1, M3 e M5 são eficientemente ligados à toxina pertussis através de subtipos de proteína Gαq/11 e Gα13, levando por exemplo, a ativação da fosfolipase C e fosfolipase D, enquanto os receptores M2 e M4 ligam-se preferencialmente a toxina pertussis ativando proteínas Gi e Go, levando a inibição da adenilato ciclase (CAULFIELD, 1993; RÜMENAPP et al., 2001).
Os diferentes subtipos de receptores muscarínicos mostram único mas não exclusivo, modelo de expressão no sistema nervoso central e orgãos periféricos, tais como o coração, glândulas exócrinas e tecidos musculares lisos (LEVEY et al., 1991, CAULFIELD, 1993). Estudos em camundongos geneticamente modificados faltando um dos subtipos de receptores muscarínicos tem identificado importantes, mas desconhecidas, funções de vários subtipos de receptores no sistema nervoso central e sistema nervoso periférico. Por exemplo,
os receptores muscarínicos M1 no sistema nervoso central são os principais mediadores da ativação da MAP-quinase induzida pela acetilcolina, um processo essencial para a memória (HAMILTON et al., 1997; HAMILTON; NATHANSON, 2001). A deficiência do receptor M1 também leva a uma significante elevação da transmissão dopaminérgica no estriado e um enorme aumento da atividade locomotora (GERBER et al., 2001; MIYAKAWA, 2001). Além disso, a deficiência de receptores M1 em camundongos apresenta um aumento da resposta para os efeitos estimulatórios da anfetamina (GERBER et al., 2001).
Os receptores muscarínicos do subtipo M2 contribuem para a mediação da antinocicepção central, e os camundongos knockout para este receptor mostram interrupção do tremor induzido pelo agonista e atenuação da hipotermia induzida pelo agonista (GOMEZA et al., 1999a). Além do mais, os receptores muscarínicos M2, são essenciais para a bradicardia dependente deste receptor e contribuem, embora somente em pequena extensão, para a contração induzida na base do estômago, bexiga urinária e traquéia (STENGEL et al., 2000).
Os receptores muscarínicos do subtipo M3 têm um papel chave na secreção salivar, contração da pupila e contração do músculo detrusor da bexiga em camundongos (MATSUI et al., 2000). De forma importante os receptores M3 estão envolvidos na regulação da ingestão da comida e apetite: camundongos deficientes para este tipo de receptor apresentam uma significante redução na ingesta de alimentos, redução do peso corporal e dos depósitos de gordura periférica (YAMADA et al., 2001b).
Como os receptores muscarínicos M1, os receptores M4, no cérebro, estão envolvidos na modulação da resposta dopaminérgica central: camundongos com deficiência de receptores M4 mostram um aumento na atividade locomotora basal e uma grande elevação na resposta locomotora após ativação de receptores dopaminégicos D1 (GOMEZA et al., 1999b). Os receptores M4, entretanto, parecem possuir um papel insignificante na regulação do tônus da musculatura lisa periférica (STENGEL et al., 2000).
Finalmente, os receptores muscarínicos da acetilcolina do subtipo M5 facilitam a liberação da dopamina induzida pelos receptores muscarínicos no estriado e modulam em ambos processos de recompensa e retirada da morfina (BASILE et al., 2002). Além disso, os
receptores M5 são requisitados na dilatação colinérgica de artérias e arteriolas sangüíneas cerebrais (YAMADA et al., 2001a).
Um aspecto geral dos receptores muscarínicos e de outros receptores ligados à proteína G é que eles são altamente regulados. Progressos impressionantes têm sido feitos no entendimento do mecanismo molecular que regula os sinais dos receptores muscarínicos. Como os receptores muscarínicos são largamente considerados como modelo para outros receptores ligados a proteína G, especialmente aqueles ligados às proteínas Gαi e Gαq/11, este conhecimento aplica-se a um grande número de outros receptores ligados à proteína G.
QUADRO 3 - Subtipos muscarínicos de receptores da acetilcolina Receptor Principais
localizações
Resposta celular Resposta funcional
M1 SNC: córtex, hipocampo Glândulas: gástrica, salivares, etc. ↑ IP3, DAG Despolarização Excitação (peps lento) ↑ condutância do K+ Excitação do SNC (?memória) Secreção gástrica M2 Coração: átrios
Músculo liso: TGI SNC: ampla distribuição ↓AMPc ↓ Condutância do Ca++ ↑ Condutância do K+ Inibição cardíaca Inibição neural Efeitos muscarínicos centrais (tremor e hipotermia) M3 Glândulas exócrinas:
gástricas, salivares, etc. Músculo liso: trato GI, olho Vasos sangüíneos: endotélio ↑ IP3 ↑ [Ca++] i
Secreção gástrica, salivar Contração do músculo liso GI
Acomodação ocular Vasodilatação
M4 ? Pulmão
SNC: corpo estriado
Igual ao M2 Aumento da locomoção
M5 SNC: expressão muito
localizada na substância negra
Glândulas salivares Íris/ músculo ciliar
Igual ao M3 Desconhecida
Fonte: Rang et al., 2004